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El proceso de la investigación clínica y epidemiológica

En la práctica de la medicina, el profesional sanitario debe tomar múltiples decisiones sobre la atención a sus pacientes, para lo cual necesita disponer de información de diferente naturaleza: cuál puede ser la causa de su problema, cuál es su pronóstico, qué estrategia diagnóstica es la más adecuada, qué tratamiento es más eficaz en su situación, qué infor-mación y recomendaciones puede proporcionarle para mejorar su estado de salud, etc. Además de tomar en consideración factores como las necesida-des y preferencias de los pacientes o las prioridades y recursos que tiene a su alcance, el profesional debe basar sus decisiones en información (evidencia) válida sobre los efectos de las distintas alternativas de actuación. La principal fuente de estas evidencias es la investigación clínica y epidemiológica.

Cada vez existe una mayor presión desde todos los ámbitos para pasar de un proceso de toma de decisiones basado en la tradición, la autoridad o las opiniones de los profesionales considerados exper-tos, a un modelo basado en evidencias científicas explícitas y contrastables empíricamente, proceden-tes de la investigación rigurosa, que conduzcan a la obtención de pruebas más objetivas (medicina basada en la evidencia).

Por tanto, la investigación biomédica es necesaria para el progreso de la medicina, ya que proporciona las pruebas en que basar la práctica clínica y me-jorar la calidad de la atención que se presta a los pacientes, y permite obtener información sobre la utilidad y eficacia de los procedimientos diagnós-ticos, terapéuticos y preventivos, así como sobre la etiología, la fisiopatología y los factores de riesgo de las enfermedades y problemas de salud.

La investigación supone también un valor aña-dido tanto para los profesionales (prestigio profe-sional y social, estímulo intelectual, sentimiento

de pertenecer a una élite, posibilidad de colaborar con otros colegas y otros profesionales expertos interesados en los mismos temas, etc.) como para los pacientes (beneficios derivados de los resultados de las investigaciones, mayor calidad de la atención, administración de intervenciones más efectivas, mayor supervivencia, mayor calidad de vida, etc.), para la comunidad (mejora de la situación de sa-lud, aumento de la esperanza de vida, etc.) y para el propio sistema sanitario (mayor calidad y eficacia de sus actuaciones, mayor eficiencia en el uso de los recursos, etc.).

MÉTODO CIENTÍFICO

El objetivo de cualquier ciencia es adquirir cono-cimientos desde una perspectiva que intenta no abordar solamente acontecimientos y situaciones aisladas, sino la comprensión de fenómenos des-de una óptica más generalizada. El problema es elegir un método adecuado que permita conocer la realidad, entendiendo como tal la referida a un determinado problema, evitando catalogar conoci-mientos erróneos como verdaderos. Es precisamente mediante la aplicación formal de los procedimientos sistemáticos que componen el método científico cómo el investigador pretende comprender, explicar, predecir o controlar determinados fenómenos.

Investigar es algo más que recoger y almacenar información. La investigación nace de la curiosidad y de las inquietudes personales, de la observación de hechos sin explicación lógica aparente o que contradicen las teorías aceptadas. Pero en todos los casos requiere establecer hipótesis y objetivos con-cretos y utilizar instrumentos de medida precisos y reproducibles con una metodología que permita

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contrastar empíricamente dichas hipótesis y rechazar o aumentar el grado de corroboración de las teorías aceptadas en ese momento.

Una investigación es un proceso sistemático, orga-nizado y objetivo, destinado a responder a una pre-gunta. El término sistemático significa que se aplica el método científico (fig. 1.1), de manera que, a partir de la identificación de un problema y la revisión de los conocimientos existentes, se formula una hipóte-sis, se define el objetivo del estudio y se recogen unos datos según un diseño preestablecido, cuyo análisis e interpretación conducen a unas conclusiones, la difusión de las cuales permitirá modificar o añadir nuevos conocimientos a los ya existentes, iniciándose entonces de nuevo el ciclo. Por organizado se entiende que todos los miembros de un equipo investigador siguen un mismo protocolo de estudio y aplican las mismas definiciones y criterios a todos los partici-pantes, actuando de forma idéntica ante cualquier duda. La palabra objetivo indica que las conclusiones que se obtienen no se basan en impresiones subjeti-vas, sino en hechos que se han observado, medido y analizado, intentando evitar cualquier prejuicio en la interpretación de los resultados.

El control de las condiciones de investigación es un elemento clave del método científico. Sin embar-go, los problemas que interesan a los investigadores son fenómenos complejos y difíciles de medir, que suelen representar los efectos de múltiples factores. Si se pretende aislar las relaciones entre fenóme-nos, el científico debe intentar controlar los factores que no están siendo investigados de forma directa, lo que resulta más difícil de conseguir en el mundo real que en un laboratorio. Por ello, el método cien-tífico aplicado a la investigación en seres humanos no solamente presenta limitaciones morales y éticas, dada la dificultad de controlar los múltiples factores que pueden influir, la complejidad del ser humano

como objeto de investigación y los problemas de medición de algunas de sus funciones.

El resultado de la investigación es conocimiento, pero para que el conocimiento generado por un estudio pase a formar parte de la ciencia, es necesario que se presente a la comunidad científica en una manera que permita juzgar su validez de una forma independiente. Así, las ideas producto de la intui-ción, la inspiración o la imaginación tienen un alto grado de subjetividad y suelen ser poco fiables. Para cruzar la frontera de la ciencia, deben trasladarse a un proyecto de investigación, que es evaluado por un comité independiente que se encarga de excluir aquello que no tiene sentido o que no puede con-siderarse ciencia. Si el proyecto pasa este filtro y la investigación se lleva a cabo, debe pasar otro, que es el de su revisión por expertos para decidir si tiene la calidad y el interés suficientes para ser publicada y poderse difundir entre la comunidad científica. Las publicaciones secundarias y la elaboración de revi-siones suponen un nuevo filtro, ya que seleccionan los mejores estudios y permiten contrastarlos con otras investigaciones. El paso del tiempo y la expe-riencia en la aplicación de los resultados se encargan de cribar los que pasan a formar parte del cuerpo de conocimientos vigente (fig. 1.2).

Por tanto, una adecuada gestión del conocimiento debe pasar por la promoción de la investigación útil (producción de información orientada a la resolu-ción de las incertidumbres asociadas a problemas de salud concretos), su adecuada diseminación (trans-ferencia del conocimiento a la práctica profesio-nal) y la formación de los profesionales sanitarios (capacitación técnica para interpretar, comunicar, compartir y utilizar dicho conocimiento). Sin un adecuado fomento de estos aspectos, difícilmente la investigación tendrá el impacto esperado en la práctica de la medicina.

Figura 1.1 Ciclo del método científico.

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PROCESO DE INVESTIGACIÓN

La investigación no es una actividad especialmen-te difícil, aunque requiere una actitud crítica y la capacidad de pensar con claridad y de una forma organizada, a la vez que ayuda a desarrollarlas. Al contrario de lo que muchos suelen creer, no necesita un extenso conocimiento de técnicas experimentales ni estadísticas, ni el dominio de un amplio vocabu-lario especializado.

El cuadro 1.1 resume los diez aspectos más im-portantes que un investigador se plantea y que le servirán de guía en el proceso de elaboración de un proyecto de investigación.

La investigación se inicia a partir de la identifica-ción de un problema o la generación de una buena idea, definiendo la pregunta concreta a la que el estudio pretende responder, expresada habitual-mente en forma de hipótesis de trabajo o de obje-tivo específico. Es importante que el investigador sea capaz de justificar, a partir de una revisión de la situación del conocimiento sobre el tema y del

establecimiento del marco teórico adecuado, la rea-lización del estudio, valorando su pertinencia y su viabilidad. El diseño de la investigación implica, en una primera fase, la selección del tipo de estudio más adecuado para responder a la pregunta planteada y la construcción de su estructura básica. Posterior-mente se concretarán los aspectos relacionados con

Figura 1.2 Filtro del conocimiento.

Cuadro 1.1 Principales aspectos que se plantean en relación con una investigación

1. Definir la pregunta con claridad 2. Escoger el diseño idóneo 3. Seleccionar la población de estudio adecuada 4. Calcular el número de individuos necesario 5. Medir las variables con precisión y exactitud 6. Planear la estrategia de análisis 7. Organizar el estudio cuidadosamente 8. Ejecutar el estudio con minuciosidad 9. Interpretar los resultados con precaución 10. Comunicar los resultados con rigor

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la población de estudio (criterios de selección de los participantes, número de sujetos necesario, procedi-miento de reclutamiento, formación de los grupos de estudio, etc.), las variables (variable de respuesta principal, otras variables que será necesario medir, instrumentos de medida, etc.), la recogida de datos y la estrategia de análisis.

Dado que la utilidad de una investigación de-pende en gran medida de que sus resultados sean aplicables en la práctica, es fundamental la correcta difusión del trabajo realizado en el ámbito adecuado y su inclusión en las bases de datos internacionales para que pueda ser identificado, localizado y eva-luado por los profesionales sanitarios. Por ello, los aspectos relacionados con la comunicación científica son también importantes.

FINALIDADES DE LA INVESTIGACIÓN

Esquemáticamente, puede considerarse que existen dos grandes categorías de investigación.

La primera corresponde a la investigación que busca ampliar los conocimientos existentes sobre la salud, la enfermedad o el proceso de atención sanitaria (p. ej., estimando la frecuencia con que aparece una enfermedad o describiendo sus carac-terísticas), cuya utilidad principal es la generación de ideas e hipótesis (investigación descriptiva). Este tipo de investigación se caracteriza por la ausencia de hipótesis de trabajo previas, y puede ser exclusi-vamente descriptiva, lo que supone la observación, descripción y catalogación de determinados hechos, o tener una orientación más exploradora, dirigida al descubrimiento de relaciones entre fenómenos. Si se utiliza el método científico para realizar las observaciones, los estudios descriptivos pueden ser muy útiles y suelen ser fundamentales como base del desarrollo de hipótesis.

La segunda categoría corresponde a la investiga-ción dirigida a evaluar las intervenciones realizadas para mejorar la salud, prevenir la enfermedad o impulsar los procesos de atención sanitaria, deter-minando sus efectos y contrastando las hipótesis de trabajo (investigación analítica). Este tipo de investi-gación parte de una hipótesis previa, y puede tener una orientación explicativa, que busca comprender el porqué de los fenómenos, o bien predictiva, en el sentido de que intenta hacer predicciones fiables y

brindar la posibilidad de controlar determinados problemas, a pesar de que, con los conocimientos y tecnologías disponibles actualmente, escapan a la comprensión absoluta.

Ambas categorías tienen en común el hecho de que el investigador trata de responder a la pregunta de investigación de una forma válida y precisa, di-señando el estudio de manera que disminuyan las probabilidades de existencia de errores que puedan conducirle a una respuesta equivocada. Es mejor tardar en incorporar conocimientos, aunque sean ciertos, que incorporar datos falsos.

ORIENTACIÓN DE LA INVESTIGACIÓN

Como veremos en los capítulos siguientes, a lo largo de todo el proceso de una investigación deben to-marse múltiples decisiones sobre muchos aspectos, como los criterios de selección de los participantes, la exclusión de determinados grupos de personas, el ámbito de realización o la duración del estudio, el seguimiento de los sujetos, etc., que condicionan la validez del estudio para responder a la pregunta de investigación y su utilidad para extrapolar o genera-lizar sus resultados.

La mayor parte de los estudios que se realizan en la actualidad, especialmente los dirigidos a evaluar la eficacia de los tratamientos, se diseñan con la finali-dad de obtener el mayor grado posible de control de las condiciones de la investigación, es decir, la mayor validez interna posible, por lo que existen importantes limitaciones a la hora de extrapolar sus resultados a la práctica clínica habitual.

Este problema es especialmente relevante si tene-mos en cuenta que los resultados de estas investi-gaciones son la base para la toma de decisiones en la práctica clínica, de manera que, aunque se insiste mucho en la necesidad de basar dichas decisiones en evidencias científicas, en la práctica se dispone de pocos datos de lo que ocurre en realidad en la población a la que se desea aplicar los resultados y en las condiciones reales de la práctica diaria.

Además, los principales retos actuales de la inves-tigación clínica, como las patologías crónicas, las actividades preventivas o los efectos a largo plazo de las intervenciones en poblaciones con problemas complejos o con comorbilidad, requieren una orien-tación más pragmática del diseño de los estudios.

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Bases metodológicas de la investigación clínica y epidemiológica

Esquemáticamente, la pregunta o hipótesis que se formula en un estudio puede hacer referencia a la frecuencia con que aparece una enfermedad o a la descripción de sus características (estudios descripti-vos), o bien a la estimación del efecto de un factor de estudio (una exposición o una intervención) sobre una enfermedad o una variable de respuesta (estudios analíticos). En todos los casos, el investigador trata de responder a la pregunta de forma válida y precisa. En otras palabras, el estudio se diseña para evitar cual-quier error en la respuesta al objetivo planteado.

TIPOS DE ERROR

En cualquier estudio se han de considerar dos ti-pos de posibles errores: el error aleatorio y el error sistemático.

Error aleatorio

El error aleatorio se debe al azar. Ocurre tanto por el hecho de que se trabaja con muestras de individuos, y no con poblaciones enteras, como por la variabili-dad inherente al proceso de medición de variables, ya sea por el instrumento de medida que se utiliza, por la propia variabilidad biológica o por la debida al observador.

Supongamos que se desea conocer el porcentaje de historias clínicas en las que están registrados los an-tecedentes familiares de cardiopatía isquémica. Para ello, se selecciona una muestra de historias clínicas, determinando el tanto por ciento que contiene la información de interés e infiriendo que el porcentaje observado en la muestra es el mismo que se encon-traría si se hubieran analizado todas las historias. Sin embargo, existe la posibilidad de equivocarse,

simplemente porque, por azar, se ha escogido una muestra de historias que no refleja de forma exacta el verdadero tanto por ciento. Esta posibilidad es tanto mayor cuanto menor es el tamaño de la muestra estu-diada. Si sólo se hubieran seleccionado diez historias clínicas, y en cuatro de ellas estuvieran registrados los antecedentes familiares de cardiopatía isquémica, podría inferirse que el porcentaje de historias en que constan dichos antecedentes es del 40%. Si se repitiera el estudio seleccionando otra muestra de diez historias, es muy posible que el tanto por ciento observado fuera diferente del 40% (una sola historia más o menos haría variar dicho porcentaje en un 10%). Es decir, existe una gran variabilidad inherente al muestreo. Esta variabilidad sería menor si, en lugar de diez historias, se hubieran seleccionado cien (una historia haría variar el resultado en un 1%), e incluso podría desaparecer si se estudiaran todas las historias clínicas. Éste es un ejemplo de error aleatorio debido al hecho de que se trabaja con muestras. La mejor estrategia para reducirlo sería aumentar el tamaño de la muestra.

El error aleatorio también puede producirse al medir las variables. Por ejemplo, las cifras de presión arterial presentan una gran variabilidad. Una forma de reducirla es medir la presión arterial en más de una ocasión y utilizar algún promedio de las diferen-tes medidas. Además, existen otras fuentes de varia-ción (momento del día, condiciones de la medición, tipo de esfigmomanómetro...) que también deben ser controladas mediante la estandarización de las condiciones de la medición y el entrenamiento de los observadores.

El error aleatorio está muy relacionado con el concepto de precisión. Una estimación o una medida es tanto más precisa cuanto menor es el componente de error aleatorio.

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Error sistemático

Un error sistemático, o sesgo, es un error en el di-seño del estudio, ya sea en la selección de los suje-tos (sesgo de selección) o en la medición de las varia-bles (sesgo de información), que conduce a una estima-ción incorrecta o no válida del efecto o parámetro que se estudia.

Sesgo de selección

El sesgo de selección puede aparecer al elegir una muestra que no represente de forma adecuada a la población de estudio o al formar los grupos que se van a comparar.

Ejemplo 2.1. Supongamos que se desea estimar la prevalencia de una enfermedad en los sujetos adultos residentes en un municipio (población de estudio). Para ello, se estudian los cien primeros sujetos que acuden a la consulta en un centro de salud (muestra estudiada). Obviamente, los sujetos que acuden a la consulta no son representativos de la población del municipio, ya que tienen una mayor probabilidad de estar enfermos, por lo que se obtendría una estimación sesgada de la prevalencia de la enfermedad.

Ejemplo 2.2. Supongamos que se estudia la rela-ción entre la aparición de cáncer de pulmón y la exposición previa al humo del tabaco. Se observa que el 90% de los sujetos con cáncer de pulmón ingresados en un hospital (casos) eran fumadores. Supongamos, además, que los individuos del grupo control se eligen entre los pacientes ingresados en el servicio de neumología, de forma que la mayoría de ellos padece limitación crónica al flujo aéreo (LCFA), y que el 88% había estado expuesto al ta-baco. Ante estos resultados se podría concluir erró-neamente que no existe asociación entre el tabaco y el cáncer de pulmón, ya que el tanto por ciento de fumadores es muy similar en ambos grupos. Sin embargo, la selección del grupo control no ha sido muy afortunada, ya que la LCFA está relacionada

con el tabaco, lo que enmascara su asociación con el cáncer de pulmón. En general, si se eligen como controles personas con enfermedades relacionadas positiva o negativamente con la exposición, se está introduciendo un sesgo de selección.

Los sesgos de selección también se pueden pro-ducir durante el seguimiento de los participantes si la probabilidad de desarrollar la enfermedad entre los sujetos que se pierden es diferente en cada uno de los grupos.

Ejemplo 2.3. Consideremos un estudio que com-para dos intervenciones (A y B), administradas cada una de ellas a un grupo de 100 sujetos, y que se pro-ducen 20 pérdidas durante el seguimiento en cada uno de los grupos (tabla 2.1). El porcentaje de éxitos con ambas intervenciones es del 50% entre los que finalizan el estudio, por lo que se podría concluir que poseen la misma eficacia. Sin embargo, entre las pérdidas, sólo el 1% de los sujetos que recibieron la intervención A fue clasificado como éxito, mientras que con la intervención B lo fue un 50%. Cuando se calculó el tanto por ciento total de éxitos resultó que la intervención B fue la más eficaz. Así pues, aunque el porcentaje de pérdidas sea el mismo en ambos grupos, se puede producir un sesgo de selección, ya que sus características son diferentes.

Otra situación que puede producir un sesgo de se-lección es la existencia de preguntas no contestadas, lo que suele ocurrir en las encuestas transversales.

Ejemplo 2.4. Supongamos un estudio en el que se desea determinar la prevalencia de consumo de tabaco entre los profesionales sanitarios de una determinada zona geográfica. Para ello, se selec-ciona una muestra aleatoria de 500 profesionales, a los que se les envía un cuestionario. Contestan 300 profesionales, de los que 75 (25%) reconocen que fuman. Si la prevalencia de consumo de tabaco entre quienes no han respondido es diferente de la que existe entre los que sí lo han hecho, la cifra

Tabla 2.1 Sesgo de selección debido a pérdidas de seguimiento (ejemplo 2.3)

Intervención A Intervención B

Eficacia entre los sujetos que finalizan el estudio

40/80 (50%) 40/80 (50%)

Eficacia entre los sujetos que no lo terminan

1/20 (5%) 10/20 (50%)

Total 41/100 (41%) 50/100 (50%)

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del 25% es una estimación sesgada de la verdadera prevalencia. En caso contrario, podría asumirse que las preguntas no contestadas no están relacionadas con el fenómeno de estudio (podrían considerarse aleatorias), de forma que la cifra observada sería una estimación no sesgada, aunque se habría producido una pérdida de precisión en la estimación debido al menor número de respuestas.

La única manera de asegurar que las pérdidas du-rante el seguimiento o las preguntas no contestadas no introducen un error sistemático en los resultados es evitar que se produzcan, o bien obtener informa-ción suplementaria que permita evaluar si los sujetos que se pierden o que no contestan difieren de los que finalizan el estudio.

Sesgo de información

El sesgo de información se produce cuando las mediciones de las variables de estudio son de mala calidad o son sistemáticamente desiguales entre los grupos. Las principales fuentes de este error son la aplicación de pruebas poco sensibles y/o específicas para la medición de las variables, o de criterios diag-nósticos incorrectos o distintos en cada grupo, así como las imprecisiones y omisiones en la recogida de los datos.

Ejemplo 2.5. Si en un estudio se mide el peso de los sujetos con una báscula mal calibrada, evidente-mente, se obtendrán medidas incorrectas, ya que se utiliza un instrumento de medida inadecuado.

Ejemplo 2.6. Consideremos un estudio cuyo objetivo es comparar el peso en función del sexo con una báscula bien calibrada. Sin embargo, la medición en los hombres se hace sin zapatos y en ropa interior, mientras que el responsable de pesar a las mujeres sigue un criterio diferente y efectúa la medición con zapatos y en ropa de calle. El pro-blema de este estudio es que se aplica un mismo instrumento de medida de forma diferente, según el grupo de estudio.

Ejemplo 2.7. Si se quiere estudiar si hay una asocia-ción entre la ingestión de alcohol y la hipertensión, y en los hipertensos se obtiene la información a partir de una entrevista personal, mientras que en los indi-viduos del grupo control se obtiene de las historias clínicas, es de esperar que en el primer grupo la infor-mación sea más exacta y sistemáticamente diferente de la obtenida en el grupo control, lo que sesgará los resultados. El problema de este estudio es que se usan instrumentos diferentes en cada grupo.

Por ello, las variables deben medirse con el ins-trumento adecuado, validado y bien calibrado, que debe aplicarse de la misma forma en todos los par-ticipantes del estudio.

Los errores sistemáticos, ya sean de selección o de información, a diferencia de lo que ocurre con el error aleatorio, no se atenúan al aumentar el tamaño de la muestra. De hecho, aunque se incluyan más in-dividuos, lo único que se logra con ello es perpetuar el sesgo. Además, un error de estas características, una vez introducido, es casi imposible de enmendar en la fase de análisis.

El error sistemático va muy ligado al concepto de validez. La estimación de un parámetro o de un efecto se considera válida si representa el verdadero valor del fenómeno que se desea medir.

GRUPO CONTROL

En los estudios analíticos se pretende estimar la aso-ciación o el efecto de un factor de estudio sobre una variable de respuesta; por ejemplo, qué reducción del colesterol sérico (variable de respuesta) se consigue con un determinado tratamiento hipolipemiante (factor de estudio). En estos diseños, además del grupo que está expuesto al factor de estudio, es nece-sario utilizar un grupo control que sirva de referencia sobre lo que ocurre en los sujetos no expuestos a dicho factor, de forma que puedan compararse los resultados obtenidos en ambos grupos. El siguiente ejemplo demuestra la necesidad del grupo control en estos estudios.

Ejemplo 2.8. En la década de 1950, un tratamiento para la angina de pecho que gozaba de gran po-pularidad entre los cirujanos era la ligadura de la arteria mamaria interna. Se pensaba que con ello se aumentaba el flujo sanguíneo hacia el miocardio. Cobb et al (1959) publicaron un estudio contro-lado, doble ciego, en el que a los individuos del grupo experimental se les practicaba la ligadura, mientras que a los del grupo control se les practicaba una incisión superficial sin ligarles la arteria, con el fin de que ni los pacientes ni los investigadores que evaluaban los resultados pudieran conocer si pertenecían a un grupo o al otro. En este estudio se observó la recuperación del 32% de los pacientes a quienes se había ligado la arteria y del 43% de los controles. Si no hubiera existido un grupo control se hubiera podido llegar a la errónea conclusión de que la ligadura era eficaz.

La función de un grupo control es estimar cuál sería el valor de la variable de respuesta en el caso de

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que no existiera asociación con el factor de estudio, por lo que debe formarse de manera que sea compa-rable con el grupo de estudio en todos los aspectos excepto en la exposición o el tratamiento que recibe. Así, en un ensayo clínico serviría para determinar la respuesta esperada en ausencia de la intervención, o en un estudio de casos y controles, para estimar el tanto por ciento esperado de sujetos expuestos si no existiera asociación con la enfermedad.

Efectos que controlar

Si no se utiliza un grupo control, es difícil saber si los resultados obtenidos son debidos al factor de estudio o a otros efectos que no se han controlado. A continuación se describen los principales efectos que se han de controlar cuando se diseña un estudio.

Efecto Hawthorne

El efecto Hawthorne es una respuesta inducida por el conocimiento de los participantes de que están sien-do estudiados. La participación en un estudio puede cambiar el comportamiento de los individuos tanto del grupo de estudio como del de control. El hecho de explicarles en qué consiste la experiencia, unido a que durante un tiempo deban visitar al médico con más frecuencia, puede hacer que los participantes alteren sus hábitos y obtengan una respuesta que no puede ser atribuida al factor de estudio.

Se describió por primera vez durante la década de 1920, cuando la Western Electric Company llevó a cabo una serie de experiencias en su fábrica Hawthorne de Chicago con el fin de determinar el efecto de la iluminación en la producción. Los grupos control trabajaron bajo una iluminación constante, mientras que en los grupos experimentales era variable, aumen-tada o disminuida. El resultado fue que la producción se incrementó no sólo en los grupos de estudio, con independencia de la intensidad de la iluminación, sino también en los grupos control. Parecía claro, pues, que el simple hecho de que los trabajadores sabían que eran vigilados supuso un aumento de la producción.

En los estudios sin grupo de comparación es muy difícil discernir entre el efecto de la intervención y el debido al hecho de saberse estudiado. Con un grupo de comparación, este efecto no se elimina, pero es de esperar que ocurra por igual en ambos grupos y, de este modo, es posible conocer cuál es el verdadero efecto de la intervención.

Ejemplo 2.9. Un ensayo clínico evaluaba dos es-trategias para reducir el número de peticiones de laboratorio y radiología solicitadas por los médicos residentes de primer año (Martin et al, 1980). Un

tercer grupo, al que no se le practicaba ninguna in-tervención, sirvió de control. Los residentes tenían conocimiento de la existencia del estudio y de cuál era su objetivo. Cuando se comparó el número de peticiones al inicio y al final del estudio de cada grupo, se obtuvieron diferencias estadísticamente significativas en todos ellos, incluido el de control, lo que sugería la existencia de un efecto Hawthorne. Sin embargo, al comparar los grupos entre ellos, se observó que los dos grupos de estudio tuvieron un descenso significativo en el número de peticiones en relación con el grupo control, lo que sugiere que las estrategias puestas en marcha fueron efectivas.

Efecto placebo

El efecto placebo se puede definir como la respuesta que se produce en una persona enferma como con-secuencia de la administración de un tratamiento, pero que no puede considerarse como un efecto específico del mismo. Por esta razón, cuando una enfermedad no tiene un tratamiento activo conoci-do o ampliamente aceptado y se quiere evaluar la eficacia de un nuevo fármaco, es importante que al grupo control se le administre un tratamiento lo más parecido posible al nuevo fármaco en todas las características, excepto en la actividad farmacológica, con el fin de controlar el efecto placebo. El hecho de tener un grupo control al que se administre un placebo permite aislar el verdadero efecto debido a la intervención. Sin grupo de comparación es im-posible diferenciar qué parte se debe al efecto del fármaco y cuál a otros.

Regresión a la media

Se entiende por regresión a la media la tendencia de los individuos que tienen un valor extremo de una variable a presentar valores más cercanos a la media de la distribución cuando esta variable se mide por segunda vez.

Los tratamientos, o intervenciones en general, se ensayan cuando una variable que expresa una enfermedad o un factor de riesgo presenta valores fuera de lo común, por lo que es posible que en subsecuentes mediciones los valores sean menos extremos, incluso en ausencia de una intervención eficaz. Así puede suceder, por ejemplo, cuando se seleccionan sujetos porque en una visita presentan un valor elevado de la presión arterial, y sin em-bargo, en visitas posteriores algunos tienen cifras más bajas simplemente por la variabilidad de la presión arterial, y no por un efecto del tratamiento en estudio.

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Ejemplo 2.10. En la primera visita del Hyperten-sion Detection and Follow-up Program (1979) para determinar si los posibles candidatos cumplían los criterios de selección, un grupo de participantes te-nía una media de tensión diastólica de 122,1 mmHg. En la siguiente visita, la media de tensión diastó-lica de estos mismos sujetos había disminuido a 114,7 mmHg, aunque la intervención aún no había empezado.

La regresión a la media es una fuente de muchos errores en la interpretación de los resultados de un estudio. Cuando los individuos se seleccionan según una característica que varía con el tiempo, el efecto que se halle en las siguientes mediciones puede de-berse a la variabilidad de la medida y no al efecto de la intervención. Cuando se dispone de un grupo de comparación, este fenómeno no desaparece, pero se controla, ya que es de suponer que sucederá en ambos grupos por igual.

Evolución natural

Cuando el curso habitual de una enfermedad tiende hacia su resolución, los esfuerzos terapéuticos pue-den coincidir con la recuperación observada, pero no ser su causa. De ahí la importancia de comparar siempre los resultados obtenidos en un estudio con los del grupo control.

La figura 2.1 resume la función del grupo control en distintas situaciones. La columna A muestra el efecto total observado en el grupo de estudio y sus respectivos componentes. La columna B corresponde a la situación en la que el grupo control recibe un placebo, por lo que es posible aislar perfectamente el efecto de la intervención. La columna C representaría la situación en la que, por las propias características

de la intervención (p. ej., la educación sanitaria), es imposible obtener un grupo control con placebo. Los integrantes del grupo control saben que están participando en un estudio y son controlados con la misma pauta de visitas y exploraciones, pero no se les administra la intervención. Por último, la co-lumna D ilustra la situación de un estudio en el que el grupo control no sabe que está siendo estudiado y, por tanto, sólo se controla la evolución natural de la enfermedad.

FACTORES DE CONFUSIÓN

Los estudios analíticos implican una comparación en-tre grupos. El principal requisito para que esta compa-ración sea válida es que los grupos sean similares en relación con las características que influyen sobre los resultados. A menudo, estas variables se distribuyen de modo desigual y es necesario corregir estas dife-rencias. Tomemos un ejemplo sencillo: los resultados de una investigación muestran que la incidencia de la LCFA es mucho mayor en hombres que en mujeres: ¿significa esta diferencia que el sexo es un factor de riesgo, o bien se puede explicar por el diferente hábito tabáquico entre hombres y mujeres? En este último caso, el tabaco sería un factor de confusión de la relación entre el sexo y la incidencia de la LCFA.

El fenómeno de confusión aparece cuando la asociación observada entre el factor de estudio y la variable de respuesta puede ser total o parcial-mente explicada por una tercera variable (factor de confusión) o, por el contrario, cuando una asocia-ción real queda enmascarada por este factor. Para que una variable se considere de confusión debe estar asociada tanto al factor de estudio como a la respuesta, y no debe ser un paso intermedio en la relación entre ellos.

Ejemplo 2.11. Supongamos un estudio hipotético de la asociación entre el consumo de café y el cáncer de laringe (tabla 2.2). A partir de los datos totales se estima que el porcentaje de expuestos entre los enfermos es del 58%, superior al 42% observado en-tre los controles, lo que sugiere una asociación entre el consumo de café y el cáncer de laringe. Sin embargo, al analizar los datos en subgrupos o es-tratos en función de si los sujetos eran fumadores o no, se observa que el tanto por ciento de sujetos expuestos al consumo de café es el mismo en los casos y en los controles, y desaparece la asociación. Así pues, la variable «fumador» actúa como un factor de confusión. Es un factor de riesgo del cáncer de laringe (respuesta) y está relacionado con la variable en estudio (consumo de café), ya que la proporción Figura 2.1 Función del grupo control.

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de controles fumadores que toman café habitual-mente (75:100) es mucho mayor que la proporción de los no fumadores (50:200).

Un factor de confusión puede sobrestimar o in-fraestimar un efecto.

Ejemplo 2.12. Consideremos un estudio en el que se evalúa la asociación entre el ejercicio físico y el infarto agudo de miocardio (IAM), partiendo de la hipótesis de que a más ejercicio físico, menor es el riesgo de sufrir un IAM. Una variable que po-dría ejercer de factor de confusión sería la edad. Por un lado, es más probable que los más jóvenes realicen más ejercicio (relación con la variable de estudio) y, por otro, que tengan un riesgo menor de desarrollar un IAM (relación con la enferme-dad). Si se cumplen estas condiciones, la edad ac-tuaría como un factor de confusión que tendería a sobrestimar el efecto protector del ejercicio físico sobre el IAM.

Ejemplo 2.13. Siguiendo con el ejemplo anterior, el sexo también podría ser un factor de confusión, ya que los hombres suelen realizar más ejercicio físico que las mujeres y, además, presentan un riesgo mayor de padecer un IAM. Así pues, la asociación protectora del ejercicio físico sobre el IAM quedaría infraestimada si no se tuviera en cuenta la diferencia en la proporción de hombres y mujeres que pudiera haber en la muestra.

En la situación más extrema, un factor de confu-sión puede invertir la dirección de una asociación: es la llamada paradoja de Simpson.

Ejemplo 2.14. Rothman (1986) presenta el siguiente ejemplo: «supongamos que un hombre entra en una tienda para comprarse un sombrero y encuentra una estantería con 30, 10 de ellos negros y 20 grises. Descubre que 9 de los 10 sombreros negros le van bien, pero que de los 20 grises sólo le van bien 17. Por tanto, toma nota de que la proporción de som-breros negros que le van bien es del 90%, mientras que la de los grises es sólo del 85%. En otra estantería de la misma tienda encuentra otros 30 sombreros, 20 negros y 10 grises. En ella, 3 (15%) de los som-breros negros le van bien y sólo 1 (10%) de los grises. Antes de que escoja un sombrero, la tienda cierra y él decide volver al día siguiente. Durante la noche, un empleado ha puesto todos los sombreros en una única estantería: ahora hay en ella 60 sombreros, 30 de cada color. El cliente recuerda que el día anterior la proporción de sombreros negros que le iba bien era superior en ambas estanterías. Hoy se da cuenta de que, aunque tiene delante los mismos sombreros, una vez mezclados, sólo el 40% de los sombreros ne-gros (12 de 30) le va bien, mientras que, de los grises, le va bien el 60% (18 de 30)». Aunque este curioso cambio es conocido como la paradoja de Simpson, no es realmente ninguna paradoja. Este fenómeno es análogo al de confusión, que puede distorsionar una asociación, incluso hasta el punto de cambiar su dirección.

La identificación de las variables que pueden ser potenciales factores de confusión es, a menudo, di-fícil. El conocimiento teórico sobre los mecanismos causales de la respuesta y la revisión de estudios que hayan abordado un objetivo similar serán de gran ayuda para conocer qué variables pueden ser

Tabla 2.2 Control de un factor de confusión. Estudio hipotético de la asociación entre consumo de café y cáncer de laringe (ejemplo 2.11)

Café (+) Café (−) Total

Datos globales

Enfermos con cáncer de laringe 175 (58%) 125 (42%) 300 (100%)

Controles 125 (42%) 175 (58%) 300 (100%)

Fumadores

Enfermos con cáncer de laringe 150 (75%) 50 (25%) 200 (100%)

Controles 75 (75%) 25 (25%) 100 (100%)

No fumadores

Enfermos con cáncer de laringe 25 (25%) 75 (75%) 100 (100%)

Controles 50 (25%) 150 (75%) 200 (100%)

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CapítuloBases metodológicas de la investigación clínica y epidemiológica | 2 |

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potenciales factores de confusión. Esta identificación es importante, ya que permitirá controlar el efecto de confusión en la fase de análisis. En el ejemplo 2.11, la determinación del consumo de tabaco (potencial factor de confusión) permitió realizar un análisis en estratos (fumadores y no fumadores), de tal forma que se controlaba su efecto. Ésta es una diferencia con los sesgos, que, una vez introducidos, no pueden controlarse en el análisis.

VALIDEZ INTERNA Y VALIDEZ EXTERNA

La validez interna se refiere al grado en que los re-sultados de un estudio son válidos (libres de error) para la población que ha sido estudiada. Los errores sistemáticos y los factores de confusión afectan a la validez interna de un estudio.

Por el contrario, la validez externa se refiere al gra-do en que los resultados de un estudio pueden ser extrapolados a poblaciones distintas a la estudiada o generalizados a otras más amplias.

La primera condición para que unos resultados puedan ser generalizados es que tengan validez interna. Algunos estudios se diseñan pensando en conseguir la máxima validez interna, aunque sea a costa de grandes limitaciones de la validez externa (estudios explicativos). En otras ocasiones, se desea tener la máxima validez externa (estudios pragmá-ticos), pero esta actitud no debe llevar a sacrificar la validez interna del estudio.

La generalización o extrapolación de los resul-tados no se hace a partir de un único estudio, sino que debe tener en cuenta si hipótesis similares, con-trastadas en poblaciones distintas y en ámbitos y áreas geográficas diferentes, conducen a resultados similares. Además, debe apoyarse en criterios de plausibilidad biológica que traten de explicar el mecanismo por el cual se produce un efecto deter-minado. Así pues, la generalización depende de la consistencia de resultados entre diferentes estudios y de mecanismos plausibles que expliquen de forma razonable un efecto, lo que a menudo implica la emisión de juicios de valor por parte de los propios investigadores.

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