TEMA 11.- Modelo Bicompartimental. Administración ...

BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA. Modelo Bicompartimental. Tema 11-1

TEMA 11.- Modelo Bicompartimental. Administración intravenosa rápida.- Introducción. Justificación del modelo. El organismo considerado como 1 único compartimento (monocompartimental) es un modelo muy simple Se precisa un modelo que considere la existencia de un desfase en la distribución tras administración I.V.

ESPACIO VOLUMEN (LITROS) PORCENTAJE Fluido intracelular Fluido extracelular - Plasma - Fluido Intersticial Agua inaccesible -Transcelular Agua corporal total

23 19 3 6 8 2 42

33 27 4,5 9 11 2,5 60

La distribución en el organismo no es un proceso instantáneo y se relaciona con el flujo sanguíneo: • tejidos con elevado aporte sanguíneo: equilibrio instantáneo con la Cplasmática, Bien irrigados: flujo de sangre > 0,5 ml/g tej/min. (AGUA INTRACELULAR ACCESIBLE) • tejidos con menor aporte sanguíneo relativo <0,5 ml/g/min(menos irrigados) tardará más y se

corresponde con el AGUA INTRACELULAR PROFUNDA "Compartimento Central ó 1" (CC): Agua plasmática, liquido intersticial, agua tejidos fuertemente

irrigados "Compartimento Periférico ó 2" (CP): Tejidos y organos con menor flujo distribución más lenta

PLASMA FLUÍDOINTERSTICIAL

AGUAINTRACELULAR

PROFUNDA

AGUAINTRACELULAR

ASEQUIBLE

DEPOSITOS INTRA-

CELULARES

ME

TAB

OLI

TOS

EN

PLA

SMA METABOLITOS

EN TEJIDOS

AG

UA

TRA

NSC

ELU

LAR

PROTEÍNASPLASMÁTICAS

Lugar deAbsorción

Medicamentoen orina

Metabolitosorina

CONDICIONES BASALES EN UN HOMBRE TIPO DE 70 Kg ORGANO

O TEJIDO % PESO CUERPO

VELOCIDAD PERFUSION (ml/g/min)

% GASTO CARDIACO

FLUJO SANGUÍNEO (ml/min)

70%

Suprarrena. Tiroides Riñón Pulmones Higado Intestino Corazón Cerebro

0,03 0,03 0,4 0,7 2,3 8

0,5 2

5,5 5

4,5 4

1,5 0,7 0,7

0,55

0,2 1

22 100 27 2,5 4

14

25 50 1200 ml/min (700 Plasma) 5000 1350 organo más voluminoso 250 ml/min 750 ml/min

15% Piel Músculo

18 42

0,05 0,03

6 15

300 750

10% Tej. Adiposo Tej. Oseo

10 16

0,025 0,01

4 5

200 250

5% Ligamentos Cartílagos Faneras


Representación esquemática Modelo administración I.V. Como los principales órganos de Eliminación están en C.C. se considera que en general la eliminación se produce desde el CC (el fármaco que accede al CP debe retornar al CC para E)

K12 K21

C. CENTRAL

C. PERIFERICO

K13 Qc = Q de fármaco en el C. C. Vc = Vol C.C. Qp y Vp = Q y vol del C.P. K12 y K21 = cte de distribución K13 = cte de eliminación Qel = Q de fármaco eliminada

Tratamiento cinético La desparición del F del C.C. Eliminación

Distribución DISPOSICIÓN

K12 , K13 y K21 Microconstantes o Constantes Reales

α y β Macroconstantes o Constantes Híbridas Rápida y Lenta

α rige predominantemente el proceso inicial hasta estado estacionario de equilibrio β rige predominantemente el proceso una vez alcanzado el equilibrio α > β ya que α = ∑ Distribución a CP + Eliminación β = ∑ Distribución a CP y Retorno en Equilibrio + Eliminación Balance de materia en C.C. dQc/dt = dQc/dt = - K12 × Qc – K13 × Qc + K21 × Qp

GRADO PERDIDAS DISTRIBUCIÓN CP

GRADO PERDIDAS ELIMINACIÓN

GRADO GANANCIAS RETORNO DE CP

Representación semilogarítmica

0.0

0.4

0.8

1.2

1.6

2.0

0 5 10 15 20 25 30

Tiempo (h)

Log

Cp

(µg/

mL)

Fase Disposición en equilibrio β

Fase Disposición sin equilibrio α + β

Representación Cp/tiempo

0

10

20

30

40

50

60

70

80

0 5 10 15 20 25 30

Tiempo (h)

Cp

(µg/

mL)

e . ) - (

) - k( . C + e . ) - (

)k - ( . C =e . ) - ·(Vc) - k( . Q

+ e . ) - ·(Vc)k - ( . Q

=CVcQ t . -21ot . -21ot . -21ot . -21o

tt βαβα

βαβ

βαα

βαβ

βαα

=

) - (

)k - ( . CA 21o0 βα

α=

) - () - k( . CB 21o

0 βαβ

= e . B + e . A = C t . -o

t . -ot

βα

En el C. Periférico

GRADO PERDIDAS RETORNO

GRADO GANANCIAS DESDE C.C. dQc/dt =

e .

- k . Q

+ e . )k . Q

= Q t . -21ot . -21op

βαβααβ −

dQp/dt = K12 × Qc – K21 × Qp


En las paginas web siguientes puedes encontrar una buena visualización del modelo http://vam.anest.ufl.edu/simulations/secondorderstochasticsim2.html#sim

http://vam.anest.ufl.edu/simulations/secondorderfluidsystem.html#sim


Estimación de las constantes de disposición:Método de los Residuales 1.- Representación Cp/ tiempo se deduce vía de administración (no modelo) 2.- Calcular el log Cp y Representar log. Cp/tiempo se deduce modelo farmacocinética Línea recta desde el origen Monocompartimental Línea curva y luego recta Bicompartimental 3.- Crear la tabla correspondiente al modelo Bicompartimental


log B = log Bo - (β / 2.303) · t

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

1.2

1.4

1.6

1.8

2.0

0 5 10 15 20 25 30

Tiempo (h)

Log

Cp

(µg/

mL)

log A = log. Ao - (α / 2.303) · t

Ti (h) Cp (µg/mL) log Cp. log Cext(β) Cext(β) Cp-Cexp =Residuales log Res

T1 C1 T2 C2 ---- ----- Tn Cn

4.- Comenzando desde el último punto seleccionar los que están alineados sobre una recta estos puntos se encuentra en fase β en equilibrio de distribución 5.- Calcular la ecuación de la recta en fase β log Bt = log Bo – β/ 2,303 t Ordenada en el origen = log Bo pendiente = β/ 2,303 6.- Calcular el log de la Conc. extrapolada en β y la Cext(β) (tiempos no utilizados antes) para cada t se obtiene y y = log Cext(β) antilog y = Cext(β) 7.- Calcular los residuales de cada uno de los puntos de la primera parte de la gráfica (zona curva) Residuales = Conc. Plasmática - Cext(β) (α + β) – β = α 8.- Calcular log. Residuales y representarlos en la gráfica frente al tiempo línea recta Tiene que resultar una línea recta. En caso contrario el modelo no es correcto. 9.- Calcular la ecuación de la recta en fase α log A = log Ao – α/ 2,303 t Ordenada en el origen = log Ao pendiente = α / 2,303 10.- Ecuación Bicompartimental I.V. Ct = A0 · e- α · t + B0 · e- β · t

Cálculo de las Microconstantes

0

00

C·A·B β+α

=21k0

00

C·A·B

··β+α

βα=

βα=

2113 k

k

1321·kk=βα·132112 kkk ++=β+α

)()( 132112 kkk +−β+α=

e . -

) -k( . C + e . -

)k -( . C= C t . -21ot . -21ot

βαβα

ββα

α

Semivida biológica Generalmente α es rápida y por tanto β es la que tiene interés. Fase β es la que refleja la permanencia del F en el organismo ya que corresponde a la suma de los procesos de retorno desde CP en situación de equilibrio y de Eliminación Si se utiliza la K13 para calcular t1/2 error, ya que ésta solo representa la eliminación Fase α solo controla de forma predominante la D y E cuando se elimina con rapidez y no se retiene en depósitos no acuosos.

Lineal (beta)Lineal (alfa)

Log A0

Log B0


0.0

0.4

0.8

1.2

1.6

2.0

0 5 10 15 20 25 30

Tiempo (h)

Log

Cp

(µg/

mL)

Fase Disposición en equilibrio β

Fase Disposición sin equilibrio α + β

α0,693

1/2t =β

0,6931/2t =

13k0,693

1/2t =


Comparación entre las curvas Mono y Bicompartimentales: e t .Ke - . Co= C tMonocompartimental curva de los niveles plasmáticos/tiempo: 1 solo exponencial

Bicompartimental e . B + e . A = C t . -

ot . -

otβα

• la curva representativa de los niveles plasmáticos/tiempo dos exponenciales

Ao y Bo coeficientes exponenciales α y β exponenciales (constantes híbridas) estos valores son función de: Dosis, constantes de transferencia K12 , K13 y K21 • es posible determinar la concentración en el CP a partir de la del CC

(Cplasma) pero solo son valores promedio que alcanza el Fármaco en todos los tejidos y organos que forman este compartimento

Curva Niveles plasmáticos / TiempoMODELO BICOMPARTIMENTAL

0

100

200

300

400

500

600

0 5 10 15 20 25Tiempo (h)

Conc

entr

ació

n

Comp. CentralComp. Periférico

• la CCP puede ser mayor o menor que la Cp, dependiendo de K12 y K21 • la velocidad de Elinación no puede ser ≥ a la distribución al CP porque

en ese caso no se llegaría a distribuir, solo existiría Eliminación y por tanto el modelo sería monocompartimental

Relaciones entre las constantes

Cálculo del AUCa) Cálculo a partir de la ecuación por integración de la función:

b) Cálculo por

integración numérica (método de los trapecios): No llegamos a tomar muestras a t = ∞

AUC%20AUC 0tn∞∞ <


0

10

20

30

40

50

60

70

80

0 5 10 15 20 25 30Tiempo (h)

Cp

(µg/

mL

)

)t t( 2CC = AUC

tf

0n1n

1nntfo ∑ −

++

+

βC = AUC tf

tf∞

tf

AUCAUC = AUC tftf00

∞∞ +

.P.CenRETENCIÓNdedPosibilidakk

21

12 =

.P.CalACCESOdedPosibilidakk

13

12 =

.P.CenAPERMANENCIdedPosibilidakk

13

21 =

)e1·(B

)e1·(A

AUC t·0t·0t0

βα

βα−− −+−=

13

000 k

CBAAUC o=+=∞

βα

∫=t

0 tt0 dt·CAUCt·e·oBt·e·oAtC βα −+−=

k21 > k13 Retorno No Limita la E k21 < k13 Retorno Si Limita la E

k12 > k21 Vp>>Vc Agua profunda+ depósitosk12 ≈ k21 Agua intracelular profundak12 < k21 Monocompartimental

k12 > k13 tiempo para distribución k12 ≈ k13 volumen regular Vp k12 < k13 Monocompartimental


TEMA 12.- Modelo Bicompartimental (continuación) Volumenes de Distribución El concepto de Vd no tiene significación real anatomofisiológica Aquí 2 vol Vc y Vp y Σ = Vd

Distribución

Eliminación

C.P. Vp

C.C. Vc Cp

Solo Vc puede calcularse por procedimientos directos Vp y Vd siempre aproximados e indirectamente Los volúmenes sirven para determinar C en los diferentes compartimentos y lo que importa es determinar Q Además Qc y Qp se estiman a partir de Vc éste es el que tiene más importancia a) Vol distirbución en C.C. (Vc)

0C C

DV =13

00 k

CAUC =∞

∞=

013C

AUC·kDV A t = 0 solo distribución en C.C.

Unidades L ó L/Kg b) Vol distirbución en C.P. (Vp) No se puede tomar muestra del CP, pero se puede calcular de la siguiente forma: Cuando Cmáx en el C.P. la variación instantánea de F =cero estado de equilibrio estacionario P = concentración en el C.P

0Q·kQ·kdt

dQp21c12

p =−= Pt21Ct12p21 V·P·kV·C·kQ·k ==p21c12 Q·kQ·k =

C21

12P V·

kkV =P

tC

21

12 V·CPV·

kk

=

C u r v a N i v e l e s p l a sm á ti c o s / T i e m p o

0

1 0 0

2 0 0

3 0 0

4 0 0

5 0 0

6 0 0

0 5 1 0 1 5 2 0 2 5 3 0T ie m p o (h )

Cant

idad

(mg)

Q C e n tr a l

Q Pe r if é r ic o

Estado de equilibrio estacionario

Si se considera que no existe acumulación en C.P. se puede asumir P = Ct

Vol distirbución en organismo (Vd) Vd en estado de equilibrio estacionario

ee

CP

ee

eeee C

QQCQ

Vd+

==21

12

ee

C

ee

C

ee

P

ee

Cee k

k·CQ

CQ

CQ

CQ

Vd +=+= )kk1·(VcV

21

12d +=

Se conoce como Vdee y se calcula suponiendo Cee = Pee

)kk1·(VV·

kkVVVV

21

12CC

21

12CPCd +=+=+=

Es un valor puntual corresponde al punto EE en ese instante Vd es independiente de la eliminación Vd ≠ f(proceso eliminación)


Existen otras expresiones utilizables en determinados casos, c) Vol distirbución extrapolado (VdEXTRAPOLADO) Cuando no se conoce el trazado inicial de la curva y solo β y no k12, k21 y k13

0oExtrapolad B

DVd =Solo útil para convertir Cp en Q determinada en f (β) Q = VdExtrapolado · Cfase β d) Vol distirbución en función del área (VdAREA) También conocido como Vd en fase β Cuando se dispone de puntos para determinar AUC por trapecios Area total = Área fase (α) + área fase (β)

Consideraciones sobre Volumen de distribución Vd = Vc en el momento inicial (antes de distribución al C.P.) El Vd va aumentando desde que se inicia la distribución hasta alcanzarse el equilibrio (F se distribuye al C.P.) A partir de ese momento: • curvas terminales C.C. y C.P. discurren más o menos paralelas (fig. pág ant.) • relación constante Qorg/C • también constante el Vd, que equivale al Vdárea (es el Vd en estado de equilibrio de distribución) o Vd en

la fase monoexponencial terminal de la curva • En el Vdee no influye el proceso de Eliminación pero si influye la E ►en Vol inicial (Vc) ► en el de la fase monoexponencial de la curva Ct/ti

ββ AUC·DVd oExtrapolad =

βαB + A = AUC oo

o∞ ββ ·AUCB0 =

∞=

0Area

AUC·DVd

β

·k·V

C·k·D

AUC·DVd 13C

0

13

0Area βββ

===∞

13

00 k

CAUC∞

0C C

DV =21

13 k·k βα

=

·k

··V

·k·V

Vd 21C

13CArea β

βα

β==

βClp

=AreaVd

β·VdCl áreap =

Si se considera AUC0∞ Vol distribución área

βClp

CQVd ==

21

Ck

·V α=AreaVd

VdAREA

Vdee

Vinicial = VcVolu

men

Tiempo

VdAREA

Vdee

Vinicial = VcVolu

men

Tiempo


La relación VdAREA y VdEE ilustra sobre la bondad del ajuste Monocomp. respecto al Bicompartimental

( )21

C13

21

2112C

21

132112C

21

CArea k

V·k

kkk

·Vk

)kkk·(Vk

·VVd β

βα−+⎟⎟

⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛ +=

−++==

( )21

C13

21

12CArea k

V·k

kk

1·VVd β−+⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛+=

( )21

13CeeArea k

k·VVdVd

β−+= CeeArea VVdVd >>

)kk

1·(VcVd21

12ee +=

21

12

C

eekk

1V

Vd+=

)timentalMonocompar(1VC

Vdee ⇒=

.P.CenivosignificatóndistribuciVol01V

Vd

C

ee ⇒>−

CCPC

ee VV101V

Vd>>⇒<−

Cantidades De Fármaco En El Organismo

)QQ(DQAUCAUC

DQeAUC·Vc·KQeAUC·Vc·KQe

KVc

D

KC

AUCDosisQe

D·CCtV·CtQ

eCCP

0

t0

tt013t013

1313

00

0CC

=−=

===

===

==

∞∞

∞

∞∞

Curva Niveles plasmáticos / Tiempo

0100200300400500600

0 5 10 15 20 25 30Tiempo (h)

Can

tidad

(mg)

Q CentralQ EliminadaQ Periférico

Ejercicios de Farmacocinética BICOMPARTIMENTAL INTRAVASCULAR (Problema de clase)

Administración intravenosa rápida ("bolus") PROBLEMA DE CLASE 3.1.-

Las concentraciones plasmáticas que se obtuvieron en un paciente al que se le administraron por vía intravenosa 500 mg de un medicamento, fueron las siguientes.

Indica el modelo farmacocinértico compartimental que mejor explica los datos y calcula las constantes farmacocinéticas del mismo.

Calcula: a) el AUC, b) los volumenes de distribución, c) el aclaramiento, d) el periodo de ficacia de una dosis IV de 750 mg, sabiendo que la CME es 25 mg/ml,

f) representa gráficamente las cantidades de fármaco en el Compartimento Central, en el Periférico y Eliminada en función del tiempo, g) Se conoce que la absorción

de este fármaco por vía oral es del 80% y que su Ka es de 2 h-1.¿Cuál sería la ecuación Cp = f(t) si se administra por vía oral una dosis de 500 mg?

Tiempo Concentración Log Cp. Log Cext Cext Cp-Cexp Log Res AUCtntn+1 AUCo

& AUCot

(h) Cp (µg/mL) Residuales integración80,36

0,25 72,66 1,8613 1,4719 29,64 43,02 1,6336 19,13 19,13 18,880,75 56,00 1,7482 1,4526 28,35 27,65 1,4417 32,17 51,29 50,501,5 41,50 1,6180 1,4236 26,52 14,98 1,1756 36,56 87,86 87,083 28,30 1,4518 1,3655 23,20 5,10 0,7075 52,35 140,21 138,335 19,50 1,2900 1,2881 19,41 0,09 -1,0621 47,80 188,01 185,908 14,9 1,1732 1,1720 14,86 0,04 51,60 239,61 238,2416 7,15 0,8543 88,20 327,81 323,3724 3,6 0,5563 43,00 370,81 365,03

AUCtn&= Ctn/β 40,39 411,20 405,08

log B = 1.4816 - (β β β β / 2.303) · t

B0 = 30,31 µµµµg /mL

β β β β = 0,089 h-1

Ordenada= 1,4816Pendiente= 0,0387

log A = 1.6994 - (α α α α / 2.303) · t

A0 = 50,05 µµµµg /mL

α α α α = 0,770 h-1

Ordenada= 1,6994Pendiente= 0,3344

Co = Ao+Bo= 80,36

C t = 50.05·e-0.77· t

+ 30.31·e-0.089· t

K21 = (B0 · αααα + A0 · β)β)β)β) / C0 K21 = h-1

0,346 ACCESO K12 / K13= 1,59 t1/2 = 0.693 / ββββ (h) = 7,78

K12 = ( αααα + β)β)β)β) - (K21 + K13) K12 = h-1

0,315 RETENCIÓN K12 / K21= 0,91 t1/2 = 0.693 / K13 (h) = 3,49

K13 = C0 · αααα · ββββ / (B0 · αααα + A0 · β β β β) = α α α α · β /β /β /β / K21 (h-1

) K13 = h-1

0,198 PERMANENCIA K21 / K13= 1,74


log B = -0.0387·t + 1.4816

R20.9997 =

log A = -0.3344·t + 1.6994

R20.9980 =

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

1,2

1,4

1,6

1,8

2,0

0 5 10 15 20 25 30

Tiempo (h)

Lo

g C

p (

µg

/mL

) Lineal (beta)

Lineal (alfa)


0

10

20

30

40

50

60

70

80

0 5 10 15 20 25 30

Tiempo (h)

Cp

(µ

g/m

L)


0,0

0,4

0,8

1,2

1,6

2,0

0 5 10 15 20 25 30

Tiempo (h)Lo

g C

p (

µg

/mL

)

Página 1


Si damos valores a t en la ecuación Ct = f(t) que hemos obtenido por el método de residuales y comparamos los valores obtenidos con los del problema, podremos comprobar si el ajuste es bueno

CURVAS COMPARATIVAS DE DATOS OBSERVADOS Y AJUSTADOSTiempo CAJUSTADA COBS - CAJUS Diferencias

(h) (µg/mL) (Difer.)2

0,25 70,93 1,73 3,000,75 56,44 -0,44 0,191,5 42,28 -0,78 0,613 28,17 0,13 0,025 20,48 -0,98 0,958 14,96 -0,06 0,0016 7,28 -0,13 0,0224 3,57 0,03 0,00

Suma diferencias al cuadrado 4,80

b) Calcula el AUC

AUCo& = Ao/ α + Bo/ β = 405,08 µg ·h/ml AUCo

& (trapecios) = 411,20 µg ·h/ml

c) Calcula e/los Vol de distribución

Vc = D/Co (L) = 6,22 Vp = Vc · K12 / K21 (L) = 5,66

Vextrapolado = D / B0 (L) = 16,50 Varea = D / β · AUCo& (L) = 13,85 (AUCINTEGRACION) Varea = D / β · AUCo

& (L) = 13,64 (AUCTRAPECIOS)

Vd (ee) = Vc (1+( K12 / K21)) = 11,88d) Calcula el Cl plasmático

Cl = D/AUCINTEGRACION = L/h 1,23 Cl = D/AUCTRAPEDIOS = L/h 1,22 Clp = K13 * Vc = L/h 1,23

Clp= β*Varea =L/h 1,23 Clp= β*Varea =L/h 1,22e) Calcula el periodo de eficacia si la CME es 25 µµµµ g/ml y la Dosis 750 mg

Ao = Co (α- K21 )/( α − β) = D/Vc (α- K21 )/( α - β) = 75,07 Observando la gráfica se aprecia que cuando se alcanza esta concentración ya se ha finalizado la fase α

Bo = Co ( K21-β )/( α − β) = D/Vc (K21-β)/( α - β) = 45,47 log Bt = log B0 - (β β β β / 2.303) · t t = (log B0 -log Bt)·2.303/ββββ Log Bt = 1,6577 - 0,0387 t

Tiempo CpD=750 log Cp(h) (µg/mL) (D=750)

0,25 106,39 2,02690,75 84,66 1,92771,5 63,43 1,80233 42,25 1,62585 30,71 1,48738 22,44 1,351116 10,92 1,038424 5,35 0,7287

Bt = 12 µµµµg/ml 1,0792

t = 14,95

Niveles plasmáticos

0102030405060708090

0 5 10 15 20 25 30Tiempo (h)

Co

ncen

tració

n

(µg

/mL

)

Conc. Observada

Conc. Ajustada

Dosis = 750 mg

0102030405060708090

100110120

0 5 10 15 20 25 30

Tiempo (h)

Cp

(µ

g/m

L)

Dosis = 750mg

0,0

0,4

0,8

1,2

1,6

2,0

0 5 10 15 20 25 30

Tiempo (h)

Lo

g C

p (

µg

/mL

)

log 12 = 1.0792

t = 14.95

Página 2


f) Represnta gráficamente las cantidades de fármaco en el Compartimento Central, en el Periférico y Eliminada en función del tiempo

Tiempo Concentración AUCtntn+1 AUCo

t Q Periférico(h) Cp (µg/mL) D(AUCo

t/AUCK13 * Vc *AUCo D*(Cp./Co) Ct * Vc D-(Qc+Qel)

0 80,36 0 0 0 0 500 500 00,25 72,66 19,13 19,13 23,26 23,61 452,09 452,09 24,650,75 56,00 32,17 51,29 62,37 63,31 348,43 348,43 89,201,5 41,50 36,56 87,86 106,8 108,44 258,21 258,21 134,963 28,30 52,35 140,21 170,5 173,06 176,08 176,08 153,435 19,50 47,80 188,01 228,6 232,06 121,33 121,33 150,068 14,90 51,60 239,61 291,4 295,75 92,71 92,71 115,9416 7,15 88,20 327,81 398,6 404,62 44,49 44,49 56,9124 3,60 43,00 370,81 450,9 457,69 22,40 22,40 26,72

AUCtn&= Ctn/β 40,39 411,20 500,0 500,00 0 0 0,00

% AUCtn&= 9,8 < 20% AUCo

&

g) Se conoce que la absorción de este farmaco por vía oral es del 80% y que su Ka es de 2 h-1

.¿Cuál sería la ecuación Cp = f(t) si se administra

por vía oral una dosis de 500 mg?

Ao = (F*D/Vc)*Ka*(K21 - α)/(α-Ka)*(α−β) = 65,11 Ct = Ao e-α·t

+ Bo e-β·t

+ Ro e-k01·t

Bo =(F*D/Vc)*Ka*(K21 - β)/(β-Ka)*(β−α) = 25,38

Ro =(F*D/Vc)*Ka*(K21 - Ka)/(Ka-α)*(Ka−β) =-90,49 Ct = 65,11 e-0,77·t

+ 25,38 e-0,089·t

- 90,49 e-2·t

Ti (h) Cp0,25 23,645440670,75 40,096374691,5 38,216361573 25,671380365 17,645535538 12,5905174416 6,1105024524 2,99804877

Q Eliminada Q C. Central Curva Niveles plasmáticos / Tiempo

0

100

200

300

400

500

600

0 5 10 15 20 25 30

Tiempo (h)

Can

tid

ad

(m

g)

Q Central

Q Eliminada

Q Periférico

Administración ORAL 500 mg F=0,8

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

0 5 10 15 20 25 30

Tiempo (h)

Co

nc. p

lasm

áti

ca

Página 3

BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA. Modelo Bicompartimental. Tema 13-14 pag 1 de 8

TEMA 13.- Modelo Bicompartimental. Administración extravascular.- Fase de absorción con cinética de incorporación de orden uno. Modelo farmacocinético y balance de

materia. Expresion matemática. Características de las curvas extravasales. Cálculo de la

concentración máxima y del tmáx. Cálculo del área bajo la curva.

Modelo farmacocinético y balance de materia * administración e.v. -----> fase de A del fármaco cinética de orden uno

Qa= Cantidad remanente en lugar de absorción K01 = constante de A

ecuación que rige la evolución de la cantidad de fármaco en el COMPARTIMENTO CENTRAL dQc/dt = K01 × Qa - K12 × Qc + K21 × Qp – K13 × Qc

COMPARTIMENTO PERIFÉRICO: � dQp/dt = K12 × Qc - K21 × Qp

LUGAR DE ABSORCIÓN: � dQa/dt = - K01 × Qa Mediante transformadas de Laplace y a partir del balance en el C.C. se llega a la siguiente expresión

Ct = A0 e- αααα t + B0 e

- ββββ t + R0 e- ΚΚΚΚ01010101 t

Según la magnitud de las constantes, los coeficientes Ao, Bo y Ro tendrán signo positivo o negativo de acuerdo con el planteamiento del modelo Bicompartimental: α>β, α> K21 y K21>β


GRADO PERDIDAS ELIMINACIÓN

GRADO GANANCIAS RETORNO DE CP

GRADO GANANCIAS POR ABSORCIÓN dQc/dt


GRADO GANANCIAS POR PASO DEL C.C.

dQp/dt =

K01 K01

K12 K21

C. CENTRAL

C. PERIFERICO

αααα > K01> ββββ

αααα > ββββ> K01

K01> α > βα > βα > βα > β

RELACIÓN CONSTANTES

αααα > K01> ββββ

αααα > ββββ> K01

K01> α > βα > βα > βα > β

RELACIÓN CONSTANTES

Ao Bo Ro

))))((((−−−−++++++++

−−−−))))((((++++

−−−−−−−−

++++

))))((((

))))((((

++++−−−−++++

−−−−<<<<

−−−−++++−−−−

++++>>>>

a21

a21

kk

kk

))))((((++++−−−−−−−−

++++

))))((((++++−−−−−−−−

++++))))((((−−−−

++++++++

−−−−

))))((((−−−−++++++++

−−−−))))((((−−−−

−−−−++++

++++

))))((((++++++++−−−−

−−−−

( ) ( )ββββαααα····KKKKααααααααKKKK

01010101

21212121−−

−

( ) ( )ααααββββ····KKKKββββββββKKKK

01010101

21212121−−

−

( ) ( )ββββKKKK····ααααKKKKKKKKKKKK

0101010101010101

0101010121212121−−

−

SIGNO DE LOS COEFICIENTES (Modelo Bicompartimental E.V.)

Ao Bo Ro

))))((((−−−−++++++++

−−−−))))((((++++

−−−−−−−−

++++

))))((((

))))((((

++++−−−−++++

−−−−<<<<

−−−−++++−−−−

++++>>>>

a21

a21

kk

kk

))))((((++++−−−−−−−−

++++

))))((((++++−−−−−−−−

++++))))((((−−−−

++++++++

−−−−

))))((((−−−−++++++++

−−−−))))((((−−−−

−−−−++++

++++

))))((((++++++++−−−−

−−−−

( ) ( )ββββαααα····KKKKααααααααKKKK

01010101

21212121−−

−

( ) ( )ααααββββ····KKKKββββββββKKKK

01010101

21212121−−

−

( ) ( )ββββKKKK····ααααKKKKKKKKKKKK

0101010101010101

0101010121212121−−

−

SIGNO DE LOS COEFICIENTES (Modelo Bicompartimental E.V.)SIGNO DE LOS COEFICIENTES (Modelo Bicompartimental E.V.)

(((( )))) (((( )))) (((( )))) (((( )))) (((( )))) (((( ))))

ββββ−−−−αααα−−−−

−−−−++++

αααα−−−−ββββ−−−−ββββ

ββββ−−−−++++

ββββ−−−−αααα−−−−αααα

αααα−−−−====

−−−−ββββ−−−−αααα−−−− t·K

0101

0121t·

01

21t·

01

2101

Ct

01e·K·K

KKe·

·K

Ke·

·K

K·K·

V

D·FC

( )( )αββ

β

−−

−=

·K

K·K·

V

D·FB

01

2101

C0 ( ) ( )ββββ−−

−=

0101

0121010 KK

KKK

V

DFR

C ···

·α( )( )βαα

α

−−

−=

·K

K·K·

V

D·FA

01

2101

C0


Características de las curvas extravasales. La forma de las curvas depende del signo de los coeficientes Cuando la ecuación Ct=f(t) es Ct = A0 e

- α t + B0 e- β t - R0 e

- Κ01 t Las gráficas tienen este perfil Pero también corresponden al modelo bicompartimental gráficas

LAS CURVAS Log Cp/Tiempo PARECEN BIEXPONENCIALES y por tanto pueden conducir al error de considerar que el modelo es Monocompartimental, cuando: 1.- K21 ≈ K01 ya que se anula el 3º exponencial 2.- Sin anularse ningún exponencial cuando la función tiene 2 signos negativos

• α > K01> β y K21> K01 • α > β> K01 (Flip-Flop)

3.- Cuando la absorción es muy lenta (K01 es muy pequeña) y cuando se llega al máximo ya ha concluido la fase α Si comparamos las curvas Intravasculares y Extravasculares en el modelo Bicompartimental, se pueden deducir una serie de REGLAS PRÁCTICAS ►Cuanto más lenta sea la Absorción: * El tramo β más a la derecha * Ordenada origen de β mayor * Cmax menor y más roma * Tmáx más tarde ►Curva I.V. corta en el máximo a las E.V. (to=0) ►AUCEV = AUCIV si se A completa (toda la dosis)

relación entre AUCEV/AUCIV = F

Curva

Conc. plasmática/ Tiempo

0

50

100

150

200

250

0 5 10 15Tiempo

C.

pla

sm

áti

ca

Curva semilogarítmica

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

0 5 10 15Tiempo

Lo

g C

pla

sm

áti

ca


0

20

40

60

80

100

0 10 20 30

Tiempo (h)

Concentración plasma

0,0

0,4

0,8

1,2

1,6

2,0

2,4

2,8

3,2

0 5 10 15 20 25 30

Tiempo (h)

Log CpNiveles plasmáticos

0

20

40

60

80

100

0 10 20 30

Tiempo (h)

Concentración plasma

0,0

0,4

0,8

1,2

1,6

2,0

2,4

2,8

3,2

0 5 10 15 20 25 30

Tiempo (h)

Log Cp


Cálculo de la concentración máxima y del tmáx. Por interpolación en la gráfica. No hay solución matemática directa como en el modelo Monocompartimental, ya que aquí hay 3 exponenciales. Establecido el tmax se calcula en la ecuación el Cmax � Ct = A0 e

- α tmax + B0 e- β tmax - R0 e

- Κ01 tmax Cálculo del periodo de latencia.

Ct = A0 e- α t + B0 e

- β t + R0 e- Κ01 t

Cuando t = 0 � Ct = 0 y Ao + Bo ≈ Ro si no se cumple � puede que haya periodo de latencia, pero observar la tabla de datos: ¿a qué tiempo se tomó la primera muestra de sangre? De forma más precisa se puede calcular to mediante el grado de absorción La existencia de periodo de latencia afecta al cálculo del AUC Cálculo del área bajo la curva. Comprobar primero si hay o no periodo de latencia

- Por integración

Si hay periodo de latencia:

- Por trapecios

01

0000

K

RBAAUC −+=∞

βα

)1·()1·()1·( ·

01

0·0·00

01 tKttte

K

Re

Be

AAUC

−−− −−−+−= βα

βα

== ∫t

t

tdtCAUC

00 · ∫∫∫∫−−−−−−−−−−−−++++−−−−t

0 dt)·t·Ke·0Rt·e·0Bt·e·0A( 01ββββαααα

ββ

tftfi

toi

ito

tftfi

oi

io

CAUCAUCbieno

CAUCAUC −=−= ∑∑

=

=

∞=

=

∞

to

oototo

to

oo AUCAUCAUCqueloporAUCAUCAUC −=+= ∞∞∞∞


TEMA 14.- Cálculo de la constante de absorción por el método de retroproyección o residuales.

Cálculo de la constante de absorción por el método de la absorción acumulada o de Loo y Riegelman.

Período de latencia. Cantidades de fármaco en el organismo, eliminada y en los lugares de absorción. Residuales: Conc. Plasmática - Extrapol β = Residuales 1 Extrapol α - Residuales 1 = Residuales 2 (α + β - K01) - β = (α - K01) α - (α - K01) = K01 (α + β) - β = α β

Estimación de las constantes de Absorción y Disposición por Retroproyección 1.- Representación Cp/ tiempo � se deduce vía de administración (no modelo)

2.- Calcular el log Cp y Representar log. Cp/tiempo � se deduce modelo farmacocinético

3.- Crear la tabla correspondiente al modelo (Bicompartimental EV)

4.- Desde el último punto seleccionar los que están alineados sobre una recta (fase β)

5.- Calcular la ecuación de la recta en fase β log Bt = log Bo – β/ 2,303 t Ordenada en el origen (b) = log Bo pendiente (a) = β/ 2,303

6.- Calcular el log de la Conc. extrapolada en β y la Cext(β) (tiempos no utilizados antes) para cada t � se obtiene y y = log Cext(β) antilog y = Cext(β)

7.- Calcular Residuales = Conc. Plasmática - Cext(β) � (α + β) – β = α

8.- Calcular log. Residuales y representarlo frente al tiempo � línea recta

9.- Calcular la ecuación de la recta en fase α log A = log Ao – α/ 2,303 t Ordenada en el origen (b) = log Ao pendiente (a) = α / 2,303

10.- Calcular el log de la Conc. extrapolada en α y la Cext(α) (tiempos no utilizados antes) para cada t � se obtiene y y = log Cext(α) antilog y = Cext(α)

7.- Calcular Residuales 2 = Conc. Plasmática - Cext(α) – Residuales 1 � α - (α + K01) = K01

8.- Calcular log. Residuales 2 y representarlo frente al tiempo � línea recta

9.- Calcular la ecuación de la recta en fase Absorción log R = log Ro – K01/ 2,303 t

Ordenada en el origen (b) = log Ao pendiente (a) = K01 / 2,303

Ecuación Bicompartimental E.V. Ct = A0 · e- α · t + B0 · e

- β · t - R0 · e- K

01 · t

(((( )))) (((( ))))ββββαααα

ββββααααααααββββ

−−−−++++−−−−

−−−−++++====

010010

000100121 KBKA

··R·B·K·A·KK k . k= . k + k + k= + 2113122113 βαβα

-0,6

-0,1

0,4

0,9

1,4

1,9

0 2 4 6 8 10 12

Tiempo (h)

Log Cp

Fase βα + β

α+β

+ K

01

-0,6

-0,1

0,4

0,9

1,4

1,9

0 2 4 6 8 10 12

Tiempo (h)

Log Cp

Fase βα + β

α+β

+ K

01


Cálculo de la constante de absorción por el método de la absorción acumulada o de Loo y Riegelman.

Qa = Qc + Qp + Qe = Vc·C + Qp + K13·Vc·AUCot

Qe total = K13·Vc·AUCo

∞

Cálculo del Periodo de Latencia se puede calcular de forma más precisa La intersección de la recta de log(A∞-At) con la línea que corresponde al valor de la absorción máxima (A∞) Cantidad de fármaco en el organismo - En el Compartimento Central - Cantidad eliminada - Cantidad remanente en el lugar de absorción - Cantidad en el Compartimento Periférico

CC VCtQ ·=

t

t AUCVcKQe 013 ··=

FDA

AtAQrFD

A

AtQaQrDQa ····

∞

∞

∞

−==−=

QeQQaQ CCP −−=

∞∞

++=

013

013

··

···

AUCVcK

AUCVcKQpCVc

Q

Qt

t∞

∞

++=

013

013

·

·

AUCK

AUCKPC

A

At

t

Tiempo (h)

A∞∞∞∞ - At

At

AtA∞∞∞∞

Tiempo (h)

A∞∞∞∞ - At

At

AtA∞∞∞∞

Tiempo

Log A∞∞∞∞ - At

K01/2,303

Tiempo


K01/2,303

Log At

Tiempo


t0

Log A∞∞∞∞

Log A

Log At

Tiempo


t0

Log A∞∞∞∞

Log A


PROBLEMA DE CLASE Se administran intramuscularmente a un paciente 300 mg de un fármaco, cuya absorción por esta vía es del 90%. Analizada su sangre, se encontraron las siguientes concentraciones de fármaco a los tiempos indicados en la tabla. a) Calcular las constantes farmacocinéticas y explicar el modelo a que se ajustan los datos


0

5

10

15

20

25

0 2 4 6 8 10

Tiempo (h)

Tiempo(h) Cp (µg/ml)

0.1 14.38

0.25 23.39

0.5 22.86

0.75 17.58

1 12.85

1.5 7.49

2 5.5

4 4.2

6 3.68

8 3.4

10 3.1


-0.6

-0.1

0.4

0.9

1.4

1.9

0 2 4 6 8 10 12Tiempo (h)

Log Cp


0

5

10

15

20

25

0 2 4 6 8 10

Tiempo (h)

Tiempo(h) Cp (µg/ml)

0.1 14.38

0.25 23.39

0.5 22.86

0.75 17.58

1 12.85

1.5 7.49

2 5.5

4 4.2

6 3.68

8 3.4

10 3.1


-0.6

-0.1

0.4

0.9

1.4

1.9

0 2 4 6 8 10 12Tiempo (h)

Log Cp

log R = - 2.4713x + 1.8881R2 = 0.9989

Ti Cp Log. Cp log Cextr Cextr Cp-Cextr log R1 log Cextr2 Cextr2 Cextr2-R1 Log R2

(h) µg/mL (ββββ) (ββββ) (R1) (αααα) (αααα) (R2) (K01)

0,1 14,38 1,1578 0,7014 5,03 9,35 0,9709 1,7155 51,93 42,58 1,6292

0,25 23,39 1,3690 0,6981 4,99 18,40 1,2648 1,5782 37,86 19,46 1,2891

0,5 22,86 1,3591 0,6928 4,93 17,93 1,2536 1,3493 22,35 4,42 0,6454

0,75 17,58 1,2450 0,6874 4,87 12,71 1,1042

1 12,85 1,1089 0,6820 4,81 8,04 0,9053

1,5 7,49 0,8745 0,6713 4,69 2,80 0,4470

2 5,5 0,7404 0,6605 4,58 0,92 -0,0344

4 4,2 0,6232 0,6175 4,14 0,06

6 3,68 0,5658

8 3,4 0,5315

10 3,1 0,4914

Tratamiento de datos

log B = - 0.0215x + 0.7035 R2 = 0.9876

log A = - 0.9154x + 1.8070R2 = 0.9990

log R = - 2.4713x + 1.8881R2 = 0.9989

Ti Cp Log. Cp log Cextr Cextr Cp-Cextr log R1 log Cextr2 Cextr2 Cextr2-R1 Log R2

(h) µg/mL (ββββ) (ββββ) (R1) (αααα) (αααα) (R2) (K01)

0,1 14,38 1,1578 0,7014 5,03 9,35 0,9709 1,7155 51,93 42,58 1,6292

0,25 23,39 1,3690 0,6981 4,99 18,40 1,2648 1,5782 37,86 19,46 1,2891

0,5 22,86 1,3591 0,6928 4,93 17,93 1,2536 1,3493 22,35 4,42 0,6454

0,75 17,58 1,2450 0,6874 4,87 12,71 1,1042

1 12,85 1,1089 0,6820 4,81 8,04 0,9053

1,5 7,49 0,8745 0,6713 4,69 2,80 0,4470

2 5,5 0,7404 0,6605 4,58 0,92 -0,0344

4 4,2 0,6232 0,6175 4,14 0,06

6 3,68 0,5658

8 3,4 0,5315

10 3,1 0,4914

Tratamiento de datos

log B = - 0.0215x + 0.7035 R2 = 0.9876

log A = - 0.9154x + 1.8070R2 = 0.9990


Microconstantes: Relaciones entre las Microconstantes Semivida (t1/2 ) K21 (h

-1) = 0,274 ACCESO K12 / K13= 3,94 t1/2 (K21)(h) = 2,53

K13 (h-1) = 0,381 RETENCIÓN K12 / K21= 5,49 t1/2 (K13)(h) = 1,82

K12 (h-1) = 1,503 PERMANENCIA K21 / K13= 0,72 t1/2 (K12)(h) = 0,46

Periodo de Latencia Ao + Bo = 64,12 + 5,05 = 69,17 y Ro = 76,03 La primera toma de muestra es a los 6 minutos (0,1 h) No hay o es de nula importancia

b) Aclaramiento plasmático es necesario conocer F, aquí se dice que F= 0,9 se necesita calcular AUC AUCo

&=Ao/αααα + Bo/ββββ - Ro/ka

AUCo&= 119,10 (µg·h/mL)

Cl = D· F/AUC (L/h) = 2,24 L Clp = K13 Vc Clp = β AUCAREA

log B = -0.0215x + 0.7035

R2 = 0.9876

log A = -0.9154x + 1.8070

R2 = 0.9990

log R = -2.4713x + 1.8881

R2 = 0.9989

-0,6

-0,1

0,4

0,9

1,4

1,9

0 2 4 6 8 10 12Tiempo (h)

Log Cp

Fase β Fase α F. Absorción Ordenada 0,7035 Ordenada 1,8070 Ordenada 1,8810 Pendiente 0,0215 Pendiente 0,9154 Pendiente 2,4713

Bo = 5,05 µg/mL Ao = 64,12 µg/mL Ro = 76,03 µg/mLβ = 0,0495 h-1 α = 2,1082 h-1 Ka = 5,6914 h-1

k . k= . k + k + k= + 2113122113 ββββααααββββααααββββαααα

ββββαααα

. A + . B

. . C= koo

o13(((( )))) (((( ))))ββββ−−−−++++αααα−−−−

ββββαααα−−−−αααα++++ββββ====

010010

001001021 KBKA

··RK··BK··AK

Ti (h) Cp(µg/mL) AUCt(n-1)t

AUCot

0,1 14,38 0,72 0,72

0,25 23,39 2,83 3,55

0,5 22,86 5,78 9,33

0,75 17,58 5,06 14,39

1 12,85 3,80 18,19

1,5 7,49 5,09 23,28

2 5,5 3,25 26,52

4 4,2 9,70 36,22

6 3,68 7,88 44,10

8 3,4 7,08 51,18

10 3,1 6,50 57,68

AUCtn&=Ctn/ 62,61 120,29


c) Volúmenes de distribución: Vc = Cl /K13 = 5,89 Vp = Vc K12 / K21 = 32,31 L Cl / β = VAREA = 45,33 Vd ee = Vc (1+ K12 / K21 ) = 38,20 VEXTRAPOLADO = D·F/Bo = 53,44

d) Si se administrase una dosis de 500 mg por vía oral cuya F= 0,75 y la CME = 10 µg/mL. Calcular el periodo de eficacia

Ti(h) Cp log Cp

0 0 0,1 12,798 1,10715 0,25 23,147 1,3645 0,5 27,328 1,43661 0,75 24,704 1,39277 1,5 13,219 1,1212 3 6,5482 0,81612 5 5,5364 0,74323 8 4,7653 0,67809

Ct = 361,88 · e-2,108 · t + 7,08 · e-0,0495 · t - 368,96 · e-2,5 · t

( ) ( )βαα

α

−−

−=

···

·

01

21010 K

KK

VDF

AC

= 361,88 µg/mL

( ) ( )αββ

β

−−

−=

···

·

01

21010 K

KK

VDF

BC

= 7,08 µg/mL

( ) ( )ββββ−−

−=

0101

0121010 KK

KKK

VDF

RC ·

···

α = - 368,96 µg/mL

Administración ORAL 500 mg F=0,75

0

5

10

15

20

25

30

0 2 4 6 8 10 12

Tiempo (h)

Conc. pla

sm

ática

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