TEMA 22: BASES CELULARES DE LA HIPOXIA Y ESTRÉS OXIDATIVO

Existen dos tipos de metabolismo, el anaerobio, dependiente de oxigeno y con una eficiencia muy baja y el aerobio, que depende del oxigeno y es mucho mas eficiente, ya que produce mucho mas ATP. Sin embargo, tiene como inconveniente la generación de radicales libres, qe son moléculas pequeñas que contienen oxigeno y nitrógeno.

En las etapas intermedias de reducción del oxigeno, entre el oxigeno molecular y el agua; el oxigeno no se ha reducido totalemente y, por tanto, tiene capacidad para seguir reduciéndose. El problema de los radicales libres es que al tener esta capacidad, se entiende que también tienen reactividad y pueden reaccionar realizando modificaciones con consecuencias negativas para la función celular. Las principales especies reactivas del oxigeno son los superoxidos, peróxido de hidrogeno,…

PRODUCTORES RNOS.

No solamente se producen radicales libres en la cadena de transporte electrónico; si no que hay otros en la propia mitocondria.

NADP oxidasa (NOX): se encuentra en la membrana plasmática. Utiliza directamente el oxigeno que acaba generando superóxidos.

NO sintasa (NOS): es una enzima que partiendo de la arginina produce un producto inestable, que deriva en NO y en un aminoácido (producto estable).

Los RNOS pueden reaccionar y combinarse entre ellos.

ESTRÉS OXIDATIVO.

Explosión respiratoria u oxidativa.

Los radicales libres se pueden utilizar para funciones productivas, como por ejemplo, como parte de la respuesta inmunitaria. Así, estas células inmunitarias tienen una gran capacidad para fabricar especies reactivas de oxigeno en respuesta a la presencia de los productos que sintetizan las bacterias (por ejemplo, los polisacáridos de la pared bacteriana). También pueden actuar contra las células tumorales.

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Es evidente que estos radicales libres tienen un papel fisiológico en la regulación del metabolismo, de la mitocondria, de las vías de señalización y del desarrollo, pero si se producen en exceso, tienen efectos perjudiciales para el ser humano. Por ello, existen mecanismos para controlar la producción de los adicales ibres y combatir las modificaciones oxidativas.

Por tanto, ha de existir un balance entre estrés oxidativo y antioxidantes.

ANTIOXIDANTES.

Enzimáticos :

Transforman las especies reactiva en especies menos reactivas o directamente en agua, como se realizaría en la mitocondria.

No enzimáticos :

Inhiben o disminuyen la producción de radicales. Evitan la formación de especies antes de que el oxigeno reaccione con otras biomoléculas esenciales del organismo. Los principales son el glutatión, las vitaminas A, C, E,…

ENZIMAS ANTIOXIDANTES.

Superóxido dismutasa (SOD): descompone el superóxido dando peróxido de hidrogeno (continua siendo una especie reactiva.

Catalasa (CAT): termina de reducir el peróxido de hidrogeno a agua.

Glutatión peroxidasa: el peróxido de hidrogeno también puede convertirse en agua mediante la acción catalítica de la glutatión peroxidasa, que actúa permanentemente en la oxidación de especies reactivas o como cofactor en el ciclo catalítico de algunas enzimas antioxidantes.

SISTEMA GLUTATIÓN.

Es un antioxidante no enzimático de bajo peso molecular.

Tiene dos funciones antioxidantes; como cofactor de la reacción catalítica o inhibiendo la formación de especies.

Tiene dos formas; la forma reducida (GSH), que es la que tiene capaz antioxidante o la forma dimerizada (GSSG) que es la especie oxidante.

La clave es la disponibilidad del NDAPH para producir glutatión.

GLUCÓLISIS y VÍA DE LOS FOSFATOS PENTOSA.

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Depende del flujo del aumento de la glucosa y de la pentosa; es decir, de la formación de pentosas para los ácidos nucléicos y formación de NADPH con la catálisis de Glu-6-P-OH.

Las células tumorales producen mucha glucólisis (por la vía de las pentosas). Las pentosas están formadas por ácidos nucléicos (de ahí que se dividan muy rápido) y por NADPH (son muy resistentes al estrés oxidativo).

RADICALES LIBRES.

Mantienen el equilibrio, un medio ni muy oxidado ni muy reducido. Forman niveles en donde no se produzca mucha reactividad.

Con una buena alimentación no es necesario tomar aditivos antioxidantes. Si es muy reducido (por tomar aditivos) bajan las defensas inmunológicas y el crecimiento.

6. Sistemas antioxidantes

Para contrarrestar el estrés oxidativo en las células y tejidos, el organismo a creado una serie de defensas antioxidantes, entre las que destacan enzimas antioxidantes y glutatión. Estas defensas están en variables cantidades dependiendo de la célula y tejido y tienen una efectividad variables según el tipo y lugar de generación de las especies reactivas de O2.

Moléculas: no transforman a las moléculas reactivas, lo que hacen es oxidarse con otras moléculas no vitales antes de modificar las vitales.

Enzimas: transforman las especies reactivas en otras no reactivas (ej.agua)

Superóxido dismutasa (SOD): produce una dismutación 2H*+O2- H2O2 Catalasa (Cat): dismutación 2H2O2 2H2O+O2. Glutación peroxidasa (GPX): reducción, antioxidante de bajo peso molecular no enzimático.

actúa la glutación reductasa(reducido) H2O2+2GSH ↔GSSG+2H2O (oxidado) actúa la glutación oxidasa

La función antioxidante de la Cat y la GPX es la misma, eliminar peróxidos, pero lo hacen de forma distinta. La Cat dismuta y la GPX reduce los peróxidos en una reacción acoplada a la oxidación del glutatión. La actividad de los dos aumenta cooperativamente, ya que la activación de uno solo puede ser ineficiente e incluso perjudicial para la sensibilidad de la célula al estrés oxidativo (que aumenta).

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El glutatión (GSH), o L-g-glutamil-L-cisteinil-L-glicina, és un tripéptido único y esencial que está en plantas, microorganismos y teixits de mamífers. Es el tiol de bajo peso molecular más abundante en las célules animales. Un residuo de cisteína permite que las sustancias electrofílicas, principalmenta radicals libres y especies reactives de O2 y N2, oxiden de forma no enzimática al GSH, que se dimeriza a disulfuro de glutatión (GSSG). El GSH participa en muchas reacciones intracelulares

NADPHNADP (gracias a la GSH reductasa) GSSHGSH (gracias a la GSH reductasa) ROOHROH+H2O (gracias a la GSH peroxidasa)

La clave es la disponibilidad del NADPH para producir glutatión.

7. Glucólisis y vía de los fosfatos de las pentosas

Depende del flujo del aumento de la glucosa y de la pentosa. Formación de pentosas para los ácidos nucleicos y formación de NADPH con la catàlisis de Glu-6-P-OH. Las células tumorales producen mucha glucólisis (por la vía de las pentosas). Las pentosas están formadas por ácidos nucleicos (de ahí que se dividan muy rápido) y por NADPH (son muy resistentes al estrés oxidativo). Esto es un problema para los fármacos tumorales que producen el estrés oxidativo.

8. Radicales libres

Mantienen el equilibrio, un medio ni muy oxidado ni muy reducido. Forman niveles en donde no se produzca mucha reactividad. Con una buena alimentación no es necesario tomar aditivos antioxidantes. Si es muy reducido (por tomar aditivos) bajan las defensas inmunológicas y el crecimiento.

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