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TEMA 5 FORMACIÓN DE ENLACES CARBONO-CARBONO IV
5.1. Alquenos, arenos y heteroarenos nucleófilos
5.1.1. Reacciones de alquilación
5.1.2. Reacciones de acilación
5.1.3. Reacciones de adición y condensación con compuestos carbonílicos
5.2. Formación de ciclos
5.2.1. Ciclación intramolecular por interacción electrófilo-nucleófilo.
Reacción de Dieckmann
5.2.1.1. Adición de Michael en procesos de formación de anillos.
Anelación de Robinson
5.2.2. Reacción de cicloadición de Diels-Alder
5.1. ALQUENOS, ARENOS Y HETEROARENOS NUCLEÓFILOS
Hasta este momento se han discutido aquellos métodos de formación de
enlaces carbono-carbono que transcurren con nucleófilos que contienen una
carga neta negativa, es decir carbaniones. Existen, sin embargo, otro tipo de
especies nucleófilas que son moléculas neutras. Los alquenos, arenos y
heteroarenos se encuentran en esta categoría pero su utilidad sintética, a
excepción de la reacción de Frield-Crafts, es escasa en la formación de enlaces
carbono-carbono.
La presencia de un grupo donador de electrones (+M) sobre alquenos y
arenos produce un alto incremento en su carácter nucleófilo, y esta activación
permite que reaccionen con electrófilos más débiles que aquellos que intervienen
en la reacción de Friedel-Crafts.
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5.1.1. Reacciones de alquilación
En este apartado se analizará la alquilación de enaminas que es un
método de α-alquilación indirecta de aldehidos y cetonas en ausencia de bases
fuertes.
La alquilación con haluros de alquilo primarios inactivos transcurre con
dificultades, con excepción de los derivados de la β-tetralona que dan lugar a
productos de monoalquilación en altos rendimientos.
La utilización de haluros muy electrófilos tales como haluros de alilo,
bencilo o éteres, cetonas, ésteres y nitrilos α-halogenados conduce a derivados
sustituidos con gran facilidad.
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Cuando la enamina se forma en cetonas asimétricamente sustituidas, se
produce la enamina menos sustituida.
La explicación para este comportamiento reside en que el grupo alquilo en
posición α de la enamina formada, se encuentra fuera del plano en el que están
situados los grupos alquilo del átono de nitrógeno y, por tanto, disminuyen la
repulsión estérica que existiría cuando la enamina fuera la más sustituida, donde
los grupos alquilo son coplanares.
La α-alquilación de aldehídos vía enaminas resulta de utilidad sintética
limitada pues transcurre generalmente solo con haluros de alilo, ya que los
haluros de alquilo sencillos dan lugar a las sales cuaternarias. De hecho, los
haluros de alilo conducen a productos C-alquilados vía sal cuatemaria y posterior
transposición de Claisen.
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Las enaminas derivadas de aldehídos y cetonas reaccionan
fácilmente con olefinas electrófilas para dar lugar a compuestos
carbonílicos monoalquilados. La reacción transcurre a través de
intermedios zwitteriónicos que por transferencia de protón evolucionan a
la enamina monosustituida:
Cuando la enamina deriva de aldehídos α,α−disustituidos pueden
aislarse intermedios de tipo ciclobutánico.
5.1.2. Reacciones de acilación
Las reacciones de acilación de alquenos activados, arenos y
heteroarenos presentan una considerable importancia en síntesis. La
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mayoría de estas acilaciones son variaciones de la reacción de Friedel-
Crafts, como por ejemplo la reacción de Gattermann-Koch:
La reacción de Gattermann:
La acilación de enaminas, como la alquilación, se puede producir
tanto en el carbono como en el nitrógeno pero con la diferencia de que la
N-acilación es un proceso reversible y.las sales de N-acilamonio actuan
como agentes acilantes para originar productos de C-acilación. Estas
acilaciones suelen llevarse a cabo en presencia de una base, tal como la
trietilamina, para evitar que el protón del producto inicial de acilación
pueda protonar a la enamina que todavía no ha reaccionado.
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Ejemplos de acilación de enaminas son los siguientes:
Dentro de los métodos de formilación, la reacción de Vilsmeier- Haack-
Arnold que utiliza formamida N,N disustituida y cloruro de fosforilo, es quizás
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uno de los más útiles. El electrófilo de estas reacciones es el ion
clorometilenimonio:
Los arenos activados, heteroarenos y alquenos activados pueden
formilados por este método como por ejemplo:
Existen dos procedimientos de acilación de fenoles que son la
reacción de Reimer-Tiemann, que utiliza diclorocarbeno como electrófilo y
el proceso de Kolbe-Schmitt en el cual el electrófilo es el dióxido de
carbono.
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5.1.3. Reacciones de adición y condensación con compuestos
carbonílicos
Como se ha estudiado los aldehídos y cetonas sufren reacciones
de condensación en medio básico. Alternativamente puede utilizarse
medio ácido. El mecanismo involucrado en estas condiciones no puede
transcurrir mediante un nucleófilo carbaniónico sino a través de un enol
que ataca a la especie carbonílica protonada:
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Ejemplos de este tipo de reacciones son los siguientes:
Una reacción muy relacionada mecanísticamente y de gran
importancia en síntesis es la denominada reacción de Mannich en la que
el componente electrófilo no es un grupo carbonílico protonado sino un
ion metilenimonio. Este ión se forma in situ a partir de formaldehido y una
amina secundaria en presencia de ácido.
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El nucleófilo puede ser un enol, un areno activado o un
heteroareno π-excedente.
Los productos de la mayoría de las reacciones de Mannich,
denominados bases de Mannich son intermedios sintéticos muy útiles.
Las β−(dialquilamino) cetonas se convierten fácilmente por una
eliminación tipo Hofmann en vinilcetonas.
Las vinilcetonas son excelentes aceptores de Michael pero tienen
el inconveniente de ser inestables. Por tanto, la generación in situ a partir
de las bases de Mannich supone una variante muy conveniente de la
reacción de Michael.
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A veces no es necesario la adición de base, porque la
descomposición térmica de la base de Mannich genera una amina
secundaria que cataliza la reacción de Michael: Reacciones de
Michael térmicas.
5.2. FORMACIÓN DE CICLOS
El primero, e indudablemente el mayor grupo de reacciones que originan
ciclos comprende variantes intramoleculares de las reacciones en temas
anteriores en términos intermoleculares. En estos un anillo de n-eslabones se
forma por ciclación de una cadena de n átomos.
El segundo grupo de reacciones es intermolecular y supone la formación
simultánea de dos enlaces entre dos moléculas, en general diferentes. Tales
procesos se denominan cicloadiciones siendo la reacción de Diels-Alder el
ejemplo mejor conocido. Hay que tener cuidado en no confundir las ciclaciones
intermoleculares concertadas con las ciclaciones que consisten en dos etapas
separadas, siendo la segunda una reacción de ciclación.
El último grupo consta de las reacciones electrocíclicas que son
intermoleculares y mecanísticamente relacionadas con las cicloadiciones.
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Comparativamente con la ciclación, la apertura de anillos es un proceso
muy poco usado en síntesis aunque a veces sea útil en demasiados casos
como veremos más adelante.
5.2.1. Ciclación intramolecular por interacción electrófilo-nucleófilo. Reacción de Dieckmann
Muchas de las reacciones descritas anteriormente pueden ser
adaptadas a la formación de compuestos cíclicos como se muestra en los
siguientes ejemplos:
Esta reacción es el equivalente intramolecular de la acilación de Claisen
y se conoce corno la reacción de Dieckman
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Los compuestos heterocíclicos se preparan también por métodos
análogos y suponen generalmente la formación de un enlace carbono-
heroátomo con el heteroátomo como centro nucleófilo.
5.2.1.1. Adición de Michael en procesos de formación de anillos. Anelación de Robinson
La ciclación intramolecular que da título a este apartado supone la
interacción de un centro electrófilo y uno nucleófilo que están unidos ya por una
cadena de (n-2) átomos. Las propiedades de los centros reactivos son
consecuencia de la presencia de grupos funcionales adyacentes y la
construcción de la cadena de n átomos con dichos grupos situados
correctamente en un espacio tridimensional constituye la parte más difícil de la
síntesis.
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En este sentido la reacción de Michael en cualquiera de sus variantes es
particularmente útil ya que conduce a un producto en que dos grupos -M están
separados por, en general, tres átomos de carbono. Las condiciones básicas
usadas en la reacción de Michael sirven también para la reacción de
condensación posterior, que permite formar el anillo. Este tipo de reacciones se
conocen como anelación de Robinson.
La anelación de Robinson ha sido muy utilizada en síntesis de
esteroides y terpenos y como vemos, en ella, una cetona cíclica se convierte en
otra también cíclica con un anillo hexagonal adicional que posee un doble
enlace. En general esta síntesis se realiza con metilvinilcetona o uno de sus
precursores.
También es posible con 3-butin-2-ona y entonces el nuevo anillo de seis
miembros contiene dos dobles enlaces o con vinil-cetonas α-sililadas
RCOC(SiMe3)=CH2 en las que el grupo SiMe3 se abstrae fácilmente.
El uso de una base de Mannich en lugar de una enona en la reacción de
Michael fue introducido también por Robinson y a veces se llama a esta
reacción, adición Michael- Robinson.
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5.2.2. Reacciones de cicloadición de Diels-Alder
Todos estamos familiarizados con la reacción de Diels-Alder que
consiste en la interacción de un dieno conjugado (sistema de 4 electrones π)
con un monoeno o filodieno (sistema de 2 electrones π) que generalmente está
unido a un grupo (-M) atrayente de electrones, para dar un derivado del
ciclohexeno con buen rendimiento. Por ejemplo:
Este tipo de reacciones son ejemplos representativos de un gran grupo
de denominado reacciones pericíclicas o con control de simetría que por
interacción de los sistemas de electrones π de modo y vía un estado de
transición cíclico.
En términos de los orbitales frontera estas reacciones resultan de la
interacción entre el orbital molecular ocupado de más alta energía (HOMO) de
un componente y el orbital molecular desocupado de menor energía (LUMO)
del otro.
La reacción de Diels-Alder es una cicloadición [4π+2π] térmicamente
permitida y fotoquímicamente prohibida. Es estereoespecífica sin, respecto al
dieno al dieno y al dienófilo, por lo que la configuración de los productos de
partida es retenida en el producto final.
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Para que la reacción ocurra, el dieno debe ser capaz de adoptar la
conformación cisoide de modo que los dienos que existen en conformación
transoide fija como 1 no dan reacción de Diels-Alder.
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La cicloadición sin del dieno y el filodieno puede dar dos productos, el
endo 2a y el exo 2b.
Y normalmente el producto de adición endo predomina sobre el exo (en
este caso solo se aísla el endo). Esta preferencia se atribuye al solapamiento
adicional de los orbitales entre dos componentes en el estado de transición
endo que no ocurre en el exo.
Si al adoptar la conformación cisoide aparecen interacciones estéricas
desfavorables como en 3, entre un grupo metilo y un hidrógeno, la reacción
puede ser muy lenta.
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La reacción de Diels-Alder tiene gran importancia sintética debido a la
gran variedad de dienos y filodienos. Así, el dieno puede ser carbocíclico o
heterocíclico.
Los derivados del benceno no participan con facilidad en las reacciones
de Diels-Alder pues los aductos serían no aromáticos, pero los compuestos
policíclicos como el antraceno sí, ya que se forma un anillo bencenoide
adicional.
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El filodieno puede ser también de muy diversa naturaleza, desde
alquenos sencillos como el etileno que requieren alta temperatura y presión
para tener resultados satisfactorios, hasta alquenos conjugados con un grupo
atrayente de electrones que reaccionan con gran facilidad. Los alquinos,
incluyendo el bencino sustituyen a veces a los alquenos.
Los heteroátomos pueden también reemplazar al carbono en el filodieno.
Si el dieno y el filodieno son asimétrícos, la adición de Diels-Alder puede
ocurrir de dos modos y se obtiene una mezcla de aductos isómeros. Sin
embargo, en general, uno de los posibles aductos está fuertemente favorecido
con respecto al otro. Esta regiosetectividad se puede explicar también por la
teoría de los orbitales frontera, siendo el resultado global el siguiente:
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Como puede observarse, en ambos casos el producto metasustituído es
el minoritario y en algunas reacciones no se obtiene.
Incluso en aquellas ocasiones en que cabría esperar que la formación
del aducto orto estuviera muy desfavorecida por impedimento estérico, éste se
forma en proporciones considerables.
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