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Revision

Terapia biologica en pacientes con miopatıa inflamatoria idiopatica

Albert Selva-O’Callaghan a,*, Manel Ramos Casals b y Josep M. Grau Junyent c

a Servicio de Medicina Interna, Hospital General Vall d’Hebron, Universitat Autonoma de Barcelona, Barcelona, Espanab Laboratorio de Enfermedades Autoinmunes Josep Font, CELLEX-IDIBAPS, Servicio de Enfermedades Autoinmunes, Institut Clınic de Medicina i Dermatologia (ICMiD),

Hospital Clınic, Barcelona, Espanac Grup de Recerca Muscular, Hospital Clınic, Institut D’Investigacions Biomediques August Pi I Sunyer (IDIBAPS) y Fundacio CELLEX, Universitat de Barcelona, Barcelona, Espana

I N F O R M A C I O N D E L A R T I C U L O

Historia del artıculo:

Recibido el 27 de octubre de 2013

Aceptado el 7 de noviembre de 2013

On-line el xxx

Palabras clave:

Miopatıa inflamatoria idiopatica

Terapia biologica

Miositis

R E S U M E N

El objetivo de este artıculo es estudiar la mayor evidencia cientıfica disponible sobre el uso de terapias

biologicas en pacientes con miopatıa inflamatoria idiopatica (dermatomiositis, polimiositis y miositis con

cuerpos de inclusion esporadica). En esta revision se analizan los principales estudios publicados

sobre la utilizacion de farmacos biologicos en sujetos con miositis, especialmente aquellos con un

diseno metodologico adecuado, que incluyen asignacion aleatoria y grupo control, y se discuten las

dificultades metodologicas inherentes a la rareza y heterogeneidad de estas complejas enfermedades.

Las evidencias disponibles en la actualidad no permiten todavıa situar a las terapias biologicas como un

tratamiento consolidado en pacientes con miositis, si bien su utilizacion constituye un recurso terapeutico

a valorar dada la escasez de tratamientos con eficacia probada en estas entidades. Es probable que la

publicacion de futuros estudios, algunos de ellos todavıa hoy en curso, contribuyan a mejorar esta situacion.

� 2013 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.

Biologic therapy in idiopathic inflammatory myopathy

Keywords:

Idiopathic inflammatory myopathy

Biologic therapy

Myositis

A B S T R A C T

The aim of this article is to study the evidence-based knowledge related to the use of biological therapies

in patients diagnosed with idiopathic inflammatory myopathy (dermatomyositis, polymyositis and

inclusion body myositis). In this review the leading published studies related to the use of biological

therapy in patients with myositis are analysed; mainly those with high methodological standards, that

means randomized and controlled studies. Methodological drawbacks due to the rarity and

heterogeneity of these complex diseases are also addressed. Up to now is not possible to ascertain

the biologics as a recommended therapy in patients with myositis, at least based in the current evidence-

based knowledge, although it can not be neglected as a therapeutic option in some clinical situations,

taking into account the scarce of effective treatments in those patients, especially in refractory myositis.

Future studies probably will help to better define the role of biological therapies in patients with

idiopathic inflammatory myopathy.

� 2013 Elsevier Espana, S.L. All rights reserved.

ww w.els evier .es /med i c in ac l in i c a

Introduccion

El concepto nosologico de miopatıa inflamatoria idiopatica(MII) comprende aquellas entidades de naturaleza adquirida quecursan con debilidad muscular y presentan de forma caracterısticaun infiltrado inflamatorio y necrosis celular en el tejido muscular.En este apartado se incluyen enfermedades diversas como ladermatomiositis (DM), la polimiositis (PM) o la miositis con

* Autor para correspondencia.

Correo electronico: aselva@vhebron.net (A. Selva-O’Callaghan).

Como citar este artıculo: Selva-O’Callaghan A, et al. Terapia biologica e2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.11.009

0025-7753/$ – see front matter � 2013 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reserv

http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.11.009

cuerpos de inclusion esporadica (MCIe), que tienen en comun lapresencia de un infiltrado inflamatorio muscular, pero que enocasiones, tal y como sucede en la MCIe, tienen comportamientoclınico, especialmente desde el punto de vista terapeutico, muydistinto1,2.

El tratamiento de los pacientes con miositis es complejo, enparte debido a la rareza de la enfermedad, que dificulta larealizacion de ensayos clınicos controlados, y tambien a ladificultad nosologica en su clasificacion y a su heterogeneidad.En una enfermedad en la que la morbimortalidad no esdespreciable, la carencia de recursos terapeuticos representa unproblema para el clınico.

n pacientes con miopatıa inflamatoria idiopatica. Med Clin (Barc).

ados.

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La piedra angular en el tratamiento medico de estas entidadesincluye la administracion de farmacos antiinflamatorios como losglucocorticoides, inmunomoduladores como los antagonistas de lacalcineurina, tacrolimus y ciclosporina, e inmunodepresores comoel metotrexato, la azatioprina o, mas recientemente, el micofeno-lato de mofetilo3–7. Con la disponibilidad en la ultima decada de lasterapias biologicas, de probada utilidad en algunas enfermedadesinflamatorias como la artritis reumatoide o las espondiloartropa-tıas, se ha intentado aplicar esta terapia a pacientes con otrasenfermedades sistemicas, entre las que se encuentran las MII6,7.

Terapia biologica

Se considera como terapia biologica el empleo de moleculasdisenadas de forma artificial, que comprenden anticuerposmonoclonales ya sean quimericos o humanizados, dirigidas contramoleculas especıficas consideradas responsables en mayor omenor grado de las manifestaciones propias de la enfermedad8.La primera diana fue el tumor necrosis factor a (TNF-a, «factor denecrosis tumoral a»), con un papel clave en el proceso de lainflamacion, y se disenaron farmacos quimericos contra estamolecula (infliximab y adalimumab), o contra el receptor celular(etanercept)9,10. Tambien se han utilizado anticuerpos monoclo-nales no humanizados frente al receptor CD20 de los linfocitos B, elrituximab, a los que ha seguido una pleyade de anticuerposmonoclonales humanizados frente a diferentes moleculas que deuna forma u otra participan en el proceso de disfuncioninmunologica, como el interferon (sifalimumab), la fraccion C5del complemento (eculizumab) o la interleucina (IL)-1b (gevoki-zumab), entre otros.

Dificultades en los ensayos clınicos en miopatıas inflamatorias

La mayorıa de los avances terapeuticos que se han producidodurante el siglo pasado, y tambien en lo que llevamos de este, sesustentan en resultados obtenidos a partir de ensayos clınicos. Es apartir de estos estudios, rigurosamente disenados, donde se puedegenerar la evidencia cientıfica en la que se sustentara laimplementacion de nuevas terapias. Esto es ası tambien en lasMII, aunque hay que tener en cuenta una serie de dificultadesinherentes a estas enfermedades11 y que a continuacion pasamos acomentar.

En primer lugar, uno de los aspectos mas importantes a tener encuenta es la baja incidencia y prevalencia de estas entidades, quesin lugar a dudas pueden catalogarse como enfermedades raras, yaque su incidencia es de alrededor de 5-10 nuevos casos por millonde habitantes/ano en diferentes lugares del planeta, tambien enEspana12. Ello dificulta la incorporacion de sujetos a estudio, y enocasiones obliga a agrupar pacientes que, aunque forman parte delgrupo de MII, son probablemente muy distintos, como las PM o lasMCIe. Incluso entre los pacientes con DM existen diferencias atener en cuenta en relacion con la respuesta terapeutica. Lasformas clınicas de DM amiopaticas, las que forman parte de ungrupo de superposicion en el que las DM se asocian a rasgos deotras enfermedades sistemicas como el lupus o la esclerodermia, olas DM asociadas a cancer, en las que el tratamiento de la neoplasiadificulta la interpretacion de los resultados, son grupos clınicos quepresentan un comportamiento diferente en relacion con eltratamiento o la valoracion de la respuesta terapeutica.

Aunque es cierto que algunos estudios bien disenados y conmetodologıa rigurosa han alcanzado resultados utiles en la practicaclınica, incluyendo pocos pacientes, como es el caso de lasinmunoglobulinas intravenosas13, otros estudios mas recientesadolecen de esta seleccion estricta, y ası la ausencia de eficaciaobtenida en estudios con asignacion aleatoria en terapiasbiologicas puede deberse a la inclusion de pacientes con diferente

Como citar este artıculo: Selva-O’Callaghan A, et al. Terapia biologica e2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.11.009

diagnostico (PM y DM), como ası pudiera haber ocurrido en elensayo clınico con rituximab recientemente publicado14,15.

Otro aspecto relevante para poder interpretar los resultados delos estudios sobre tratamiento en pacientes con MII hace referenciaa la dificultad de valoracion de los resultados obtenidos tras laimplementacion de un tratamiento u otro, ası como a la dificultaden la distincion entre conceptos como la actividad de laenfermedad y la presencia de secuelas, bien definidos, pero nosiempre diferenciados. Ası, los criterios de respuesta no estan hastala actualidad consensuados aun cuando se han realizado y sesiguen realizando importantes esfuerzos por organismos interna-cionales, como la International Myositis Assessment and Clinical

Studies Group (IMACS), para conseguir este consenso16–19; elreciente estudio coordinado por las 2 principales sociedadesinternacionales de reumatologıa, el ACR-EULAR Myositis Response

Project, es una buena prueba de ello. Esta heterogeneidad existenteen relacion con los criterios de inclusion y exclusion, la duracionmınima del ensayo, el concepto de miositis refractaria, el tipo deafectacion extramuscular concomitante y los procedimientos autilizar en el seguimiento, entre otros, ha dificultado alcanzarestrategias terapeuticas comunes, y es una limitacion importantede los estudios sobre miositis, incluso en los recientementepublicados. En la tabla 1 se recogen las principales guıas de practicaclınica a seguir en el planteamiento de ensayos clınicos enpacientes con miopatıa inflamatoria, y en la tabla 2, la definicion demejorıa clınica en pacientes con MII, segun IMACS20.

Evidencia cientıfica disponible

Desde que se empezaron a utilizar con exito las terapiasbiologicas en algunas enfermedades reumaticas, especialmente laartritis reumatoide y las espondiloartropatıas, por analogıa y ensituaciones clınicas graves donde los recursos terapeuticosexistentes eran insuficientes empezo un autentico goteo de casosclınicos en diferentes enfermedades sistemicas, y tambien en lasMII21. La utilizacion fuera de indicacion (off-label) de estosfarmacos genero unas expectativas hasta cierto punto infunda-das22, en parte debido al sesgo de publicacion, ya que la mayorıa delos casos o series cortas observacionales transmitıan un ciertooptimismo derivado del exito terapeutico casi invariablementeconseguido con estas terapias biologicas. Sin embargo, losresultados obtenidos a partir de estudios observacionales conmayor numero de casos o de ensayos clınicos controlados y condistribucion aleatoria no han confirmado, al menos de momento yde forma indiscutible, estas expectativas.

A continuacion se analizara la informacion clınica disponible delas principales moleculas utilizadas en terapias biologicas enpacientes con MII. En la tabla 3 se refleja un resumen de estosestudios.

Antifactor de necrosis tumoral a (infliximab, etanercept)

Existen datos que apoyan el papel de las citocinas proinflama-torias en el proceso de inflamacion cronico que tiene lugar en elmusculo de los pacientes con MII23. La deteccion en el tejidomuscular de la molecula proteica de TNF y de una mayor expresiondel ARN mensajero que participa en su sıntesis, junto a la presenciade un incremento de los valores sericos de su receptor soluble,son datos a favor de una posible implicacion del TNF en laetiopatogenia de las MII24–26. Parecerıa ası logico interpretar queun bloqueo de esta molecula o de su receptor soluble representarıauna estrategia util en el tratamiento de las MII que no responden aglucocorticoides y/o inmunodepresores; sin embargo, la expe-riencia clınica no parece ir en esa direccion.

Al margen de los casos clınicos y series cortas de casos enestudios observacionales, la informacion existente sobre la

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Tabla 1Guıas de consenso internacional recomendadas en el diseno de ensayos clınicos de diferentes tratamientos en pacientes con miositis

Area Recomendacion

1. Criterios de inclusion para entrar en un ensayo clınico Diagnostico de PM/PM juvenil o DM/DM juvenil definido segun criterios de Bohan y Peter50–52 (PM/PM

juvenil precisan de biopsia muscular); MCIe definida segun los criterios de Griggs; adecuada valoracion

de la actividad de la enfermedad, utilizacion de escalas validadas que permitan una definicion objetiva de

mejorıa

2. Criterios de exclusion Afectacion sistemica significativa en la que la participacion en el estudio comporte un riesgo inasumible

o secuelas importantes que impidan una correcta evaluacion

3. Subgrupos de MII a incluir en el estudio Las MAC, sındromes de superposicion, miositis asociadas a exposicion ambiental o MCIe deben

estudiarse en ensayos clınicos aparte de los pacientes con PM/PM juvenil o DM/DM juvenil

4. Tratamiento concomitante permitido Glucocorticoides a dosis estables o decrecientes; metotrexato u otros inmunodepresores a dosis

estables; fisioterapia de mantenimiento; evitar terapias alternativas o complementarias (suplementos

dieteticos, herboristerıa) que podrıan influir en la respuesta al farmaco estudiado

5. Duracion de la utilizacion de placebo Ocho semanas en adultos, hasta 6 semanas en ninos

6. Duracion del estudio Tratamiento activo durante 6 meses en DM/PM, 12 meses en MCIe; en MII juvenil, 5 meses en estudios de

fase I/II y 9 meses para estudios fase III; seguimiento de al menos 6 meses en todos los grupos de MII

7. Periodicidad de evaluacion durante el estudio Mensualmente en DM/PM, cada 2 meses en MCIe

8. Seguridad Segun los National Cancer Institute Common Toxicity Criteria

9. Definiciones de mejorıa Propuestas de la IMACS (ver conjunto de escalas propuestas) (ver tabla 2)

10. Criterios preliminares de empeoramiento 1) Empeoramiento global de � 2 cm en una escala visual de 10 cm valorado por el medico, y de la fuerza

muscular del 20% (MMT); o 2) empeoramiento de � 2 cm en una escala visual de 10 cm de actividad

extramuscular; o 3) empeoramiento > 30% en cualquiera de las 3 de 6 medidas de actividad establecidas

por la IMACS

11. Respuesta clınica completa Seis meses sin evidencia de actividad mientras recibe el nuevo tratamiento

12. Remision completa Seis meses sin evidencia de actividad en ausencia de tratamiento

13. Estratificacion de los pacientes En funcion del grupo clınico, duracion de la enfermedad, actividad extramuscular. Autoanticuerpos e

histopatologıa en adultos; en ninos, en funcion de calcinosis, ulceraciones gastrointestinales o cutaneas

DM: dermatomiositis; IMACS: International Myositis Assessment and Clinical Studies Group; MAC: miositis asociada a cancer; MCIe: miositis con cuerpos de inclusion

esporadica; MII: miopatıa inflamatoria idiopatica; MMT: Manual Muscle Testing; PM: polimiositis.

Tomada de Oddis et al.11.

Tabla 3Terapias biologicas en pacientes con miopatıa inflamatoria idiopatica

Farmaco Tipo de miopatıa Numero total

de pacientes

Tipo de estudio Resultado principal Referencia

bibliografica

Infliximab 1 DM/11 PM 12 Distribucion aleatoria, doble ciego

controlado con placebo

Sin diferencias significativas Coyle et al.28

4 DM/5 PM/4 MCIe 13 Observacional, no controlado Empeoramiento tras el tratamiento Dastmalchi et al.27

Etanercept 16 DM 16 Distribucion aleatoria, doble ciego

controlado con placebo

Sin diferencias significativas. Permite

disminuir la dosis de GC

The Muscle Study

Group29

Rituximab 76 DM/76 PM/48 DMJ 200 Distribucion aleatoria, doble ciego

controlado con placebo

Sin diferencias significativas. Un 83%

mejoro al final del estudio

Oddis et al.15

Sifalimumab 26 DM/25 PM 51 Ensayo clınico fase Ib. Distribucion

aleatoria, doble ciego controlado

con placebo

Correlacion positiva entre mejora > 15%

MMT y supresion de IFNGS

Higgs et al.40

Eculizumab 13 DM 13 Distribucion aleatoria controlado

con placebo

Sin diferencias significativas Takada et al.41

Alemtuzumab 13 MCIe 13 Estudio piloto, de prueba de concepto Reduccion de un 13% de perdida de la

fuerza muscular

Dalakas et al.42

Anakinra 6 PM/5 MCIe/4 DM 15 Observacional, sin grupo control Mejorıa del 57% Zong et al.47

Gevokizumaba DM/PM 40 Ensayo clınico fase II Distribucion aleatoria, doble ciego

controlado con placebo de prueba de

concepto

No disponible

DM: dermatomiositis; GC: glucocorticoides; IFNGS: interferon gene signature («expresion genica del interferon»); MCIe: miositis con cuerpos de inclusion esporadica; MMT:

Manual Muscle Testing; PM: polimiositis.aEnsayo clınico en curso.

Tabla 2Definicion de mejorıa clınica en pacientes con miopatıa inflamatoria idiopatica

Incluye mejora > 20% en al menos 3 ıtems del conjunto basico de medidas, sin que se observe empeoramiento > 25% en no mas de 2 ıtems, con la condicion de que

la fuerza muscular valorada a partir del MMT no puede ser uno de los ıtems que empeore

El conjunto basico de medidas comprende los siguientes 6 ıtems:

1. MMT-8, valora la fuerza muscular

2. Escala analogica visual, valoracion de la actividad de la enfermedad por el propio paciente o los padres de este en el caso de formas infantiles

3. Escala analogica visual, valoracion de la actividad de la enfermedad por el medico responsable

4. HAQ, ındice de discapacidad (tiene una forma para aplicar a las poblaciones infantiles, el C-HAQ) que completa el paciente

5. MDAAT, escalas analogicas visuales para evaluar de forma conjunta la actividad sistemica o extramuscular

6. Enzimas musculares (creatın fosfocinasa, aldolasa, alanın y aspartato aminotransferasa, lactato deshidrogenasa)

C-HAQ: Childhood-Health Assessment Questionnaire; HAQ: Health Assessment Questionnaire; MDAAT: Myositis Disease Activity Assessment Tool; MII: miopatıa inflamatoria

idiopatica; MMT: Manual Muscle Testing.

Fuente: International Myositis Assessment and Clinical Studies Group20.

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utilizacion de infliximab en pacientes con MII, a partir de ensayosclınicos con asignacion aleatoria, a doble ciego y controlados conplacebo, es escasa y hasta cierto punto decepcionante. Quizas hayainfluido el estudio publicado por el grupo de Lundberg27, en elInstituto Karolinska, en Suecia. En este estudio se analizo de formarigurosa a un total de 13 pacientes con MII, a los que se repitio labiopsia muscular tras la administracion de infliximab y que fueronestrictamente evaluados mediante escalas de la IMACS parcial-mente validadas. Los resultados fueron desalentadores, de talmodo que desaconsejaban la utilizacion de infliximab en pacientescon MII. De esta misma epoca es el unico estudio de distribucionaleatoria, doble ciego, y controlado con placebo, en el queparticiparon 12 pacientes con miositis (11 PM/1 DM), y que noencontro diferencias significativas en relacion con la principalvariable de estudio (mejora de un 15% en la fuerza muscular) alcomparar infliximab con la administracion de placebo; este estudiosolamente se publico como resumen de una presentacion a uncongreso28.

En esta misma lınea, un estudio multicentrico, con asignacionaleatoria, doble ciego y controlado con placebo, exploro enpacientes con DM la utilidad de etanercept, proteına de fusion delreceptor soluble del TNF-a que actua inhibiendo la activaciondel TNF-a. Los resultados fueron desalentadores, ya que solose pudieron incorporar 16 pacientes al estudio, y no solo no seobservaron diferencias entre la administracion de placebo yetanercept, sino que 5 de los 11 pacientes asignados a etanerceptpresentaron una exacerbacion del exantema propio de la DM.La exclusion por diversos motivos de 137 pacientes de un total de153 candidatos da idea de la dificultad inherente propia de este tipode pacientes, como se ha comentado con anterioridad. La buenanoticia fue que permitio de forma significativa disminuir masrapidamente la dosis de glucocorticoides sin que ello ocasionara unbrote de la enfermedad. Por tanto, etanercept sı parece ser unamolecula que podrıa actuar como «ahorradora» de glucocorticoi-des29,30.

Anti-CD20 (rituximab)

El tratamiento depletivo de celulas B a partir de la adminis-tracion de rituximab, anticuerpo monoclonal dirigido frente alantıgeno CD20 de los linfocitos B, de eficacia reconocida en eltratamiento de los linfomas de celulas B, ha demostrado tambiensu utilidad en el tratamiento de algunas enfermedades auto-inmunitarias, especialmente la artritis reumatoide y las vasculitiscon anticuerpos frente al citoplasma del neutrofilo. Recientementese han publicado unas recomendaciones del Grupo de Estudiode Enfermedades Autoinmunes (GEAS) de la Sociedad Espanola deMedicina Interna (SEMI), para su uso en la practica clınica enenfermedades autoinmunitarias sistemicas31.

En la ultima decada se han publicado casos clınicos aislados yseries cortas de casos en estudios observacionales32–37 que hastacierto punto mostraban la utilidad de esta terapia biologica en eltratamiento de las miositis refractarias. Asimismo, el que loslinfocitos B sean precursores de las celulas plasmaticas produc-toras de anticuerpos, que puedan actuar como celulas presenta-doras de antıgeno y que segreguen numerosas citocinasproinflamatorias, son algunos hechos aplicables tambien enpacientes con miositis, en los que se sustenta la posible eficaciade esta terapia biologica.

Todo esto animo a un grupo de investigadores a la realizacion deun estudio multicentrico (31 centros en EE. UU.), con distribucionaleatoria, doble ciego y controlado, especıficamente disenado paradeterminar la seguridad y eficacia de rituximab en pacientes conmiositis refractaria. Se asignaron un total de 200 pacientes con MII(DM y PM, adultos y formas juveniles) a recibir rituximab de formaprecoz (administracion del farmaco las semanas 0 y 1, y placebo las

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semanas 8 y 9) o tardıa (administracion de placebo las semanas 0y 1, y rituximab las semanas 8 y 9) con un seguimiento de44 semanas. Este ingenioso diseno permitıa, por un lado, compararla administracion de rituximab frente a placebo (semanas 0-8), y almismo tiempo, no negaba los posibles efectos beneficiosos delfarmaco a ninguno de los participantes. El resultado principal avalorar fue el tiempo que tardaron los pacientes en alcanzar ladefinicion de mejorıa segun los criterios del IMACS. Aunqueaparentemente los resultados fueron negativos al no conseguirdemostrar los investigadores diferencias entre ambos grupos lasprimeras 8 semanas (rituximab frente a placebo), hay que tener encuenta que al final del estudio (todos habıan recibido rituximab enalgun momento del estudio, antes o despues) un 83% de lospacientes habıan cumplido los criterios preestablecidos dedefinicion de mejora. Ası pues, es mas que posible que laadministracion de rituximab, aun en ausencia de resultadossignificativos frente a placebo, se incorpore de pleno derecho alarmamentarium terapeutico de los pacientes con miositis refrac-taria14,15.

Antiinterferon a (sifalimumab)

El papel del interferon en la patogenesis de las miositis parecebien establecido, ya que participa activamente en la persistencia dela actividad inflamatoria muscular, y favorece la infiltracion porcelulas inflamatorias y la regulacion al alza de los antıgenos declase I del complejo mayor de histocompatibilidad38,39. Laexistencia de valores elevados de esta molecula en el tejidomuscular de los pacientes con MII, ası como de valores plasmaticoselevados en suero, y lo que aun tiene un mayor valor, la presenciade un patron de expresion genica propio del interferon tipo I tantoen suero como en tejido muscular, apoyan un papel del interferonen la patogenesis de las miositis.

En este estudio en fase Ib40, y por tanto disenado para conocer latolerancia a distintas dosis del farmaco y la presencia de posiblesefectos adversos, se administro de forma aleatoria, controlada ya doble ciego, sifalimumab, un anticuerpo monoclonal frente ainterferon. Aun cuando el objetivo del estudio no era valorar laeficacia clınica, los datos obtenidos apuntaban a que los pacientescon una disminucion del patron genico propio del interferonpresentaban con mayor frecuencia una mejorıa de la fuerzamuscular superior al 15%. Es preciso, sin duda, disenar nuevosestudios que contribuyan a definir mejor el papel de esta moleculaen el tratamiento de las miositis.

Antifraccion 5 del complemento (eculizumab)

Eculizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado queactua contra la fraccion 5 del complemento inhibiendo suactivacion y, por tanto, la formacion del complejo de ataque demembrana C5b-9 de probada implicacion en la patogenesis de laDM. Un unico estudio de asignacion aleatoria, controlado conplacebo, comparo la administracion de eculizumab en 10 pacientesfrente a placebo en 3 casos41. Si bien a priori y desde una opticafisiopatologica la administracion de ese farmaco deberıa ser util, nose apreciaron diferencias significativas en cuanto a la mejora de lafuerza muscular (6% en los tratados con eculizumab y 26% en losque recibieron placebo), por lo que, de momento, se haabandonado esta opcion terapeutica.

Anti-CAMPATH-1 (alemtuzumab)

La MCIe es un caso especial dentro de las miositis. Se caracterizapor la existencia de un intenso infiltrado inflamatorio de linfocitosT citotoxicos con expansion clonal, junto a la presencia de vacuolasgranulares ricas en proteınas degenerativas. Para algunos serıa una

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miopatıa inflamatoria como tal, para otros serıa mas un procesodegenerativo con una respuesta inflamatoria reactiva. En cualquiercaso, parece claro que estos pacientes presentan sistematicamenteuna mala respuesta al tratamiento inmunodepresor2.

En un estudio piloto de prueba de concepto, Dalakas et al.42

estudiaron un grupo de 13 pacientes diagnosticados de MCIe yvaloraron si la administracion de un anticuerpo monoclonalhumanizado dirigido contra el CD52 –glucoproteına de superficieexpresada predominantemente en los linfocitos T maduros ymonocitos–se acompanaba de una mejora de la fuerza muscular encomparacion con la que presentaban antes de su administracion.Alemtuzumab consiguio reducir linfocitos preferentemente T nosolo en el recuento celular sanguıneo, sino tambien en losinfiltrados celulares linfocitarios que inicialmente se encontrabanen el tejido muscular y que desaparecieron en una segunda biopsiamuscular realizada tras la administracion del farmaco. Aun siendoresultados preliminares sin asignacion aleatoria ni a doble ciego, seobservo que la perdida de fuerza muscular producida en el anoanterior a la administracion del farmaco (14,9%) se redujo al 1,9%tras 6 meses de tratamiento. A lo largo de los siguientes 12 mesestras la suspension del farmaco la fuerza muscular empeorode nuevo un 11,6%, volviendo al ritmo de perdida de fuerzaobservado en estos pacientes antes de la administracion delfarmaco. No obstante, estos aparentemente buenos resultados hansido contestados y discutidos por la comunidad cientıfica,aduciendo una metodologıa inadecuada43.

Antiinterleucina I (anakinra)

El aumento en la expresion de IL-1, especialmente de susreceptores (IL-1R), en biopsias musculares de pacientes conmiopatıas inflamatorias44, ha abierto la posibilidad del uso defarmacos antagonistas a esta citocina, como el anakinra, enpacientes con MII. Estudios experimentales sobre un modelomurino de PM apoyan tambien la posible utilidad de farmacos anti-IL-145. El primer caso del uso de anakinra en un paciente conmiopatıa inflamatoria se publico en 2008 en una personacon sındrome antisintetasa46, con respuesta favorable. En 2013se han publicado los 2 primeros estudios no controlados en seriespequenas de pacientes. En el primero, Zong et al.47 tratan conanakinra a 15 pacientes refractarios a tratamientos convenciona-les; los autores evaluan la respuesta a los 12 meses mediante elındice de actividad del IMACS y mediante un ındice funcional, conuna respuesta favorable del 58 y 27%, respectivamente. El segundoestudio48 no ha demostrado eficacia en el tratamiento de 4pacientes con MCIe. Estos resultados abren la posibilidad de larealizacion de futuros estudios controlados que evaluen la eficaciadel bloqueo de la IL-1 en pacientes con miositis.

Experiencia del Grupo de Enfermedades AutoinmunesSistemicas (GEAS) de la Sociedad Espanola de Medicina Interna(SEMI) en terapia biologica en pacientes con miopatıainflamatoria idiopatica

El GEAS de la SEMI ha recabado la experiencia de los internistasespanoles en el uso de terapias biologicas en mas de 500 pacientescon enfermedades autoinmunitarias sistemicas refractarias atratamiento convencional por medio del registro BIOGEAS. Deellos, 47 pacientes presentaban una miopatıa inflamatoria(principalmente DM), tratada con rituximab en 36 casos y confarmacos anti-TNF en los 11 restantes49. Se observo una respuestaclınica completa en el 44% de los pacientes, siendo mayor enaquellos tratados con rituximab que en los tratados con anti-TNF(52 frente a 20%). A pesar de las limitaciones inherentes al disenono controlado del estudio, parece apreciarse en la practica clınicaun predominio en la utilizacion de farmacos anticelulas B frente a

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los dirigidos contra el TNF en pacientes con miopatıas inflama-torias refractarias.

Otros estudios en curso

Recientemente se ha iniciado un ensayo clınico en fase II, deprueba de concepto, de asignacion aleatoria, doble ciego ycontrolado, que analiza la posible eficacia de gevokizumab enpacientes adultos con DM o PM refractarios a tratamientoconvencional. Este estudio preve la inclusion de 40 pacientes de9 paıses y la participacion de un numero aproximado de 25 centroshospitalarios; esta previsto que finalice en 2015. Gevokizumab esun anticuerpo recombinante humanizado que se une a la IL-1bhumana y que actua regulando la activacion de sus receptores,resultando en una inhibicion de la actividad de la IL-1. En estudiosclınicos en fase I/II, el tratamiento con gevokizumab ha mostradoreducir los valores de la citocina proinflamatoria IL-6, ası como dela proteına C reactiva. Por lo que respecta a la MCIe, actualmente seesta investigando la eficacia de la proteına BYM338 en un estudiocontrolado con placebo donde se pretende revertir la atrofiamuscular propia de la entidad2.

Conclusiones

Las MII son entidades complejas y heterogeneas, y cuyotratamiento actual dista mucho de ser optimo en cuanto a sueficacia. El advenimiento de las terapias biologicas constituye unaoportunidad para mejorar las opciones terapeuticas de estas rarasenfermedades. Sin embargo, los resultados obtenidos hasta elmomento son hasta cierto punto desalentadores, sea porresultados negativos, sea por las dificultades metodologicasinherentes a estas enfermedades. La implementacion de ensayosclınicos bien disenados podra, sin duda, generar una mayorevidencia cientıfica que permita una optimizacion del tratamientode estas enfermedades.

Financiacion

Financiado en parte con la Beca FIS/2012-PI12-01320 del Fondode Investigaciones Sanitarias.

Conflicto de intereses

Los Drs. Albert Selva O’Callaghan y Josep M. Grau Junyentparticipan en el ensayo clınico internacional sobre gevokizumab.

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