Terapia combinada en DM 2

Criterios de control y bases del tratamiento de la DM2

Dr. Javier LafitaServicio de EndocrinologíaHospital de Navarra

Riesgo Vascular en Navarra (RVN). Viñes JJ, Guembe MJ, González Diego P, Amézqueta C, Sobejano I, Grijalba A, Moreno C, Serrano M.Pamplona: Gobierno de Navarra, Anales del Sistema Sanitario de Navarra,2008; Monografía nº 4: 1-117.

Prevalencia de Diabetes Mellitus en Navarra

El 50% de los pacientes con diabetes tipo 2 tienen complicaciones en el momento del diagnóstico

1UK Prospective Diabetes Study Group. Diabetes Res 1990; 13:1–11. 2Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99–S102. 3The Hypertension in Diabetes Study Group. J Hypertens 1993; 11:309–317. 4Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94–S98. 5Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672–676.6Gray RP & Yudkin JS. Cardiovascular disease in diabetes mellitus. In Textbook of Diabetes 2nd Edition, 1997. Blackwell Sciences. 7King’s Fund. Counting the cost. The real impact of non-insulin dependent diabetes. London: British Diabetic Association, 1996. 8Mayfield JA, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S78–S79.

Retinopatía Diabética

Primera causa de ceguera en adultos1,2

Nefropatía Diabética

Primera causa de insuficiencia

renal terminal3,4

Enfermedad Coronaria

IctusIncremento mortalidad 2 – 4 veces por enfermedad CV y

ACV5

Neuropatía Diabética

Primera causa de amputación no traumática

de EEII7,8

8/10 individuos con diabetes muere por enfermedad CV6

Complicaciones de la diabetes

Vasculopatiaperiférica

2 a 4 veces aumento de la mortalidad cardiovascular y

de ictus

UKPDS Diabetes Tipo 2. . . Una Enfermedad Progresiva Efecto del Tratamiento sobre la HbA1c

Adapted from UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352:837-853.

9

8

7

6

00 3 6

6.2% límite alto del rango normal

Objetivo de la ADA

Acción de la ADA

9 12 15Años desde la randomización

ConvencionalIntensivo

Med

ian

a d

e H

bA

1c (

%)

Valores de la mediana (7.0% vs. 7.9%)

7.4%

8.4%

8.7%

6.6%

7.5%

8.1%

UKPDS 33. Control intensivo con sulfonilureas y/o insulina vs. tratamiento convencional

Evento RR Log Rank (p) Cualquier end-point 0,88 (0,79 – 0,99) 0,029

Muerte secundaria a diabetes 0,90 (0,73 – 1,11) 0,34Mortalidad global 0,94 (0,80 – 1,10) 0,44IAM 0,84 (0,71 – 1,00) 0,052Ictus 1,11 (0,81 – 1,51) 0,52Amputación o muerte por PVD 0,65 (0,36 – 1,18) 0,15

Microvascular 0,75 (0,60 – 0,93) 0,0099

Lancet 1998; 352: 837–53

Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes(UKPDS 35): prospective observational study

BMJ 2000;321;405-412

ADA (US)1

HbA1c < 7% IDF (Mundial)3

HbA1c < 6.5%

CDA (Canadá)4

HbA1c 7%

NICE (UK)5

HbA1c 6.5–7.5%

AACE (US)2

HbA1c 6.5% ALAD (Latino América)6

HbA1c < 6–7%

Australia8

HbA1c 7%

IDF (Región Oeste del Pacífico)7

HbA1c 6.5%

1ADA. Diabetes Care 2007; 30 (Suppl. 1):S4–S41. 2ACE/AACE Diabetes Road Map Task Force, 2005. Available at: www.aace.com/meetings/consensus/odimplementation/roadmap.pdf

3IDF Clinical Guidelines Taskforce, 2005. Available at: www.idf.org/webdata/docs/IDF%20GGT2D.pdf. 4CDA. Can J Diabetes 2003; 27 (Suppl. 2):S1–S152. 5NICE, 2002. Available at: www.nice.org.uk. 6ALAD. Rev Asoc Lat Diab 2000; 8 (Suppl. 1):101–167.

7Asian-Pacific Type 2 Diabetes Policy Group, 2005. Available at: www.idf.org/webdata/docs/T2D_practical_tt.pdf. 8NSW Health Department, 1996.

Las guías recomiendan mantener las cifras de HbA1c lo más próximas posible a la normalidad manteniendo el perfil de seguridad

Objetivo para HbA1c :

Recomendaciones de las guías

UKPDS: 10 años de seguimiento

Años

HbA1c

N.Eng.J.Med 2008; 359: 1577 - 1589

Mediana: 7,9 (6,8 – 9,2)

Mediana: 8,5 (7,3 – 9,7)Mediana: 8 (6,9 – 9,4)

UKPDS – 10 años después

NEJM 2008; 359:1577 - 1589

UKPDS – 10 años después

Medias de HbA1c, según el tiempo de evolución (Estudio GEDAPSNA) (años: 1998 – 2002 – 2006)

Año: p = 0,01Evolución: p < 0,001Interacción: p= 0,065

Medias de HbA1c, según tipo de tratamiento(Estudio GEDAPSNA) (años: 1998 – 2002 – 2006)

Año: p = 0,018Tratamiento: p < 0,001Interacción: p= n.s.

Conclusiones: - El control de la diabetes tipo 2 presenta un empeoramiento progresivo, a lo largo de la evolución, lo que obliga a escalonar correctamente el tratamiento

- Una mediana de glucemia de 201 (163 – 247) vs 222 (180 – 264), durante 15 años, consigue una reducción de complicaciones microangiopáticas del 7 al 40%. Seguido de un periodo de 8 años con mediana similar de glucemia de 205 (166 – 254), el grupo de control intensivo desde el diagnóstico presenta una menor mortalidad y disminución de algunas complicaciones macrovasculares, lo que de nuevo confirma la memoria glucémica

Position statement of the ADA and A.C.C.

Diabetes Care 2009; 32: 187 – 192

J.A.C.C. 2009; 53: 298 - 304

Position statement of the ADA and A.C.C.

Diabetes Care 2009; 32: 187 – 192

J.A.C.C. 2009; 53: 298 - 304

Conclusiones ADA – ACC 2009

• Puede mantenerse el objetivo de control de HbA1c < 7% o inferior en pacientes: con corta evolución de la diabetes, larga esperanza de vida, y sin enfermedad cardiovascular significativa.

• El objetivo debe ser menos estricto en pacientes con historia de hipoglucemias graves, esperanza de vida limitada, complicaciones micro o macrovasculares avanzadas o patologías asociadas que lo contraindiquen.

Diabetes Care 2009; 32: 187 – 192

J.A.C.C. 2009; 53: 298 - 304

¿De qué fármacos disponemos para el tratamiento oral de la diabetes?

Historia Natural de la Diabetes Tipo 2

Adaptado de R.M. Bergenstal, International Diabetes Centre

Glucosa en Plasma

En comparación al valor normal

-10 -5 00 5 10 15 20 25 300

100

200

Años

Riesgo de Diabetes Disfunción de la célula-

%

Glucosa en ayunas

Glucosa post-prandial

Nivel de Insulina

Resistenciaa la Insulina

Función de la célula

100

200150

300250

350

mg/dl

Principales lugares donde actúan los grupos de antidiabéticos orales

Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: WB Saunders; 2003:1427–1483; DeFronzo RA. Ann Intern Med. 1999;131:281–303; Inzucchi SE. JAMA 2002;287:360-372; Porte D et al. Clin Invest Med. 1995;18:247–254.

DPP-4 = dipeptidil-peptidasa 4; TZD=tiazolidindionas.

Absorción Absorción de glucosade glucosa

Secreción insuficiente Secreción insuficiente de insulinade insulina

Resistencia Resistencia a la insulinaa la insulina

Páncreas

↓Glucemia

Músculo y tejido adiposoHígado

Biguanidas

TZD Biguanidas

SulfonilureasMeglitinidas

TZD

Inhibidores de la α-glucosidasa

Intestino

Inhibidores de la DPP-4Análogos de GLP-1

Inhibidores de la DPP-4Análogos de GLP-1

Biguanidas

Importancia de la antropometría en el desarrollo de la Diabetes tipo 2

Masa grasa similar

Diabetes No Diabetes

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

0 1 2 3 4 5 6

Años

Pro

bab

ilid

ad li

bre

de

dia

bet

es

Int.

Control

Finnish Diabetes Prevention Study Group 2001

0

5

10

15

20

25

30

35

40

1 2 3 4

Años

Inc

ide

nc

ia a

cu

mu

lad

a d

e

dia

be

tes

(%

)

Placebo Metformina Diet-Ejer

Diabetes Prevencion Program Research Group 2002

Metformina

Mecanismo de acción: Activación de la AMP protein-quinasa; estímulo de la tirosina-quinasa del la subunidad β del receptor de insulina y del factor del crecimiento epidérmico intracelular. Incremento de los trasportadores de glucosa en fibroblasto

UKPDS – 10 años después Metformina

NEJM 2008; 359:1577 - 1589

Metformina

Clinica: Disminución de la producción hepática de glucosa y mejoría, probablemente indirecta, de la captación de glucosa.

Eficacia: descenso de HbA1c de 1 a 1,5 %. Rara hipoglucemia

Recomendación: Tratamiento inicial de la diabetes tipo 2, puede asociarse con el resto de fármacos

Contraindicaciones: - IRC (ClCr < 30)

- ¿IC?, ¿Respìratoria? o Hepática graves

- Edad > 80 años

Efectos secundarios: Digestivos (intolerancia total 5%)

Vigilar niveles de vitamina B12

¿Acidosis láctica ?

Endocrinología. H. de Navarra

Glitazonas: Mecanismo de acción

Receptores PPAR-γEndocrinología. H. de Navarra

Glitazonas: Mecanismo de acción

Adiponectina

Resistina

Angiotensina II

TNF

PAI-1

Ac. Grasos Libres

Leptina PPAR

Endocrinología. H. de Navarra

Glitazonas

Clinica: Potencian el almacenamiento de triglicéridos y lipogenesis

Mejoran la utilización de la glucosa

Incrementan el peso

Eficacia: descenso de HbA1c de 1 a 2 %. Rara hipoglucemia

Recomendación: Tratamiento asociado a Metformina, cuando ésta fracasa o en lugar de Metformina si intolerancia; sóla o asociada a secretagogos. No recomendada su utilización con insulina

Contraindicaciones: - Insuficiencia cardiaca grado I o superior

- Rosiglitazona no seguridad en C. Isquémica probada

- Hipertransaminasemia > 2,5 LAN

Efectos secundarios: Edemas e Insuficiencia Cardiaca

Anemia

¿Cardiopatía isquémica?

OsteoporosisEndocrinología. H. de Navarra

NEJM 2007; 356: 2457 - 2471

NEJM 2007; 356: 2457 - 2471

Metaanálisis Rosiglitazona y Riesgo Vascular

7

6

5

4

3

2

1

00 12 24 36 48 60

Inci

denc

ia a

cum

ulad

a (%

)

Infarto agudo de miocardio (Adjudicado)

Rosiglitazona

Control

Meses

0

7

6

5

4

3

2

1

012 24 36 48 60

Inci

denc

ia a

cum

ulad

a (%

)

Insuficiencia cardiaca congestiva (Adjudicado)

Rosiglitazona

Control

Meses

Home PD, et al. N Engl J Med. 2007 Jul 5;357(1):28-38.

RECORD: Kaplan-Meier análisis de objetivos secundarios. Interim analisys

NO DIFERENCIAS SIGNIFICATIVAS

> Con RSG; descrito en ficha técnica

Lancet 2005; 366: 1279 - 1289

Prevención cardiovascular con Pioglitazona

PROACTIVE study. Lancet 2005; 366: 1279 - 1289

Prevención cardiovascular con Pioglitazona

PROACTIVE study. Lancet 2005; 366: 1279 - 1289

GlinidasSulfonilureas

Mecanismo de acción de Sulfonilureas y Glinidas

Sulfonilureas

Mecanismo de acción: Estimulan la liberación de insulina

Clinica: Aumentan la secreción de insulina independiente de la glucemia, con reducción de glucemia basal y postprandial

Eficacia: descenso de HbA1c de 1 a 2 %.

Recomendación: Pacientes con intolerancia a Metformina o Glitazonas, como monoterapia. Asociado a ellas, cuando se deteriore el control, sobre todo postprandial. Pueden asociarse a insulina

Contraindicaciones: - Insuficiencia renal

- Alergia a Sulfamidas

Efectos secundarios: Hipoglucemias

Aumento de peso

Algunas pueden afectar el precondicionamiento cardiaco

Endocrinología. H. de Navarra

UKPDS – 10 años después

NEJM 2008; 359:1577 - 1589

Estudio ADVANCE – Resultados

NEJM 2008; 358:2560 - 2572

Glinidas: Repaglinida y Nateglinida

Mecanismo de acción: Estimulan la liberación de insulina, incluida la precoz

Clinica: Aumentan la secreción de insulina independiente de la glucemia, con reducción de glucemia basal y postprandial

Eficacia: descenso de HbA1c de 1 a 2 %.

Recomendación: Pacientes con intolerancia a Metformina o Glitazonas, como monoterapia (No Nateglinida). Asociado a ellas, cuando se deteriore el control, sobre todo postprandial. Pueden asociarse a Insulina.

Repaglinida: utilizable en insuficiencia renal moderada

Contraindicaciones: - No asociar a fibratos por riesgo de hipoglucemia

Efectos secundarios: Hipoglucemias (menos intensas en algunos trabajos)

Endocrinología. H. de Navarra