TERAPIA DE INDUCCIÓN ¿ESTÁ JUSTIFICADA EN EL SIGLO XXI?
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TERAPIA DE INDUCCIÓN ¿ESTÁ
JUSTIFICADA EN EL SIGLO XXI?
Luis Alonso PulpónF.A.C.C. F.E.S.C.
Unidad de Trasplante CardíacoClínica Puerta de Hierro
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TERAPIA DE INDUCCIÓNTERAPIA DE INDUCCIÓNAnticuerpos -ATGAM® CD-2,CD4,CD5,CD8,CD11a,CD18 policlonales Equino
-ATG Fresenius® CD-2,CD4,CD8,CD5,ICR,ICAM1,LFA-1 Conejo
-ATG Merieux® CD2,CD4,CD8,CD18
Anticuerpos -OKT3 CD3 (fracción epsilón)monoclonales Murino
-Gw-235* CD3Humanizado-OKT-4A CD4Murino-Anti IL-2R (CD-25).AcAgTAC(CD-55)Simulect® (quimérico)Daclizumab (humanizado)
*En investigación
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TRATAMIENTOTRATAMIENTO DE DE INDUCCIÓNINDUCCIÓN..
EFECTOSEFECTOS- Reconocimiento HLAs clase II (D) T. linfocitos (R)- Eliminación de “células pasajeras” (HLAs clase II)- Endotelios dañados (HLAs clase II)- respuesta- Posible inducción tolerancia- Nefrotoxicidad de otros I.S. en situaciones bajo
gasto o I.R.
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TRATAMIENTO INDUCCIÓNTRATAMIENTO INDUCCIÓN..INCONVENIENTESINCONVENIENTES
Infección, CMV, etc. Neoplasias. Síndromes
linfoproliferativosEfectos secundariosMayor coste
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0
40
80
120
0 1 2 3 4 5Años
% S
uper
vivi
ente
s
+ ATG/OKT3 (n: 7670)
- ATG/OKT3 (n: 4934)
SUPERVIVENCIA CON Y SIN SUPERVIVENCIA CON Y SIN TRATAMIENTOTRATAMIENTO CITOLÍTICO CITOLÍTICO
Opelz G et al. Lancet 342: 1514-1516; 1993.
N: 12604
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-1,0 -0,5 0,0 0,5 1,0
TERAPIA CITOLÍTICATERAPIA CITOLÍTICAINFECCIÓN Y INFECCIÓN Y
SUPERVIVENCIASUPERVIVENCIAOKT3 Metaanálisis28 EstudiosN1881-993 control 888 OKT3
Carrier et al. Metaanalisis. Transpl Proc 24: 2986-2992; 1992.
Incidencia infección
Supervivencia
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Grupo control
-1,0 -0,5 0,0 0,5 1,0
Disminuye Aumenta
TERAPIA CITOLÍTICATERAPIA CITOLÍTICAINFECCIONESINFECCIONES
RATGHATG
HALG
No terapia CitolíticaNo T. citolíticaDoble terapia
OKT3 Metaanálisis28 EstudiosN1881-993 Control 888 OKT3
Carrier et al. Metaanalisis. Transpl Proc 24: 2986-2992; 1992
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INCIDENCIA DE LINFOMA NO INCIDENCIA DE LINFOMA NO HODGKINHODGKIN
“COLLABORATIVE TRANSPLANT “COLLABORATIVE TRANSPLANT STUDY”STUDY”
Régimen nTxH Linfoma % Riesgo relativo nº
Triple terapia 6.585 80 1,2 0,98CyA, AZA, STEATG/ALG/OKT-3 5.255 66 1,2 1,11
ATG/ALG 4.072 42 1,03 0,91OKT-3 1.183 24 2,02 3,12
Opelz G. et al. Lancet 342: 1514-1516, 1993.
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LINFOCITO T ACTIVADO
Cadena alfa(antígeno CD25, antígeno TAC)
Cadenas gamma y beta
Basiliximab Basiliximab (Simulect)(Simulect)
Receptor IL-2
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INMUNOPROFILAXIS CON INMUNOPROFILAXIS CON ANTI-CD25 MABSANTI-CD25 MABS
Propiedades Daclizumab (Zenapax ) Basiliximab (Simulect )
mAb tipo Humanizado QuiméricoNúm. inyecciones 5 2Dosis 1 mg/kg 20 mgRégimen 5 /15 días (0,2,4,6,8) 4 díasEficacia ++ ++Seguridad +++ +++Tolerabilidad Buena BuenaInmunogenicidad Baja Muy baja
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DACLIZUMAB DACLIZUMAB EN TRASPLANTE CARDÍACOEN TRASPLANTE CARDÍACO
28 DACN: 55 Aleatorizado
27 ControlDaclizumab: 24h. cada 2 semanas hasta 5 dosisMantenimiento: CyA MMF ester.Seguimiento: 1 añoTEST CRECIMIENTO LINFOCITARIO
ResultadoRechazo Grado 2 ISH LT DAC: 0,19 ep/pac
Control: 0,64 ep/pac Grado 3 A ISHLTDAC: 2 episodios
Control: 9 episodiosOKT3. Rescate 5 grupo control
1 grupo DAC
p:0,02
p:0,03
Beniaminovitz et al. N. Engl. J. Med. 2000: 342: 613-619.
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DACLIZUMAB.TIEMPO HASTA DACLIZUMAB.TIEMPO HASTA 11ERER EPISODIO DE RECHAZO EPISODIO DE RECHAZO
0
20
40
60
80
100
120
0 3 6 9 12
Grupo Daclizumab
Grupo control
P=0,04Periodo de inducción
P=0,44Periodo de postinducción
Meses postrasplanteBeniaminovitz. N Eng J Med 2000, 342: 613-9.
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PROGRAMA PROGRAMA DE TRASPLANTE CARDÍACO DE TRASPLANTE CARDÍACO
CPH 1984-2000CPH 1984-2000
N: 501 Pacientes: 489Retrasplantes: 12Multiorgánicos: 12
Edad (7-68 años) 46,8 ±13,6Sexo: V: 416 (83%) M: 85 (16,9)
Código urgente: 97 (19,5%)Seguimiento medio 52,8 ±47,1
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PROGRAMA DE TX CARDÍACO CPH 1984-PROGRAMA DE TX CARDÍACO CPH 1984-20002000
SUPERVIVENCIA ACTUARIALSUPERVIVENCIA ACTUARIAL
0102030405060708090
100
0 24 48 72 96 120 144 168
n: 485RTx: 12Sup Media> 15 años
Pob. riesgo 319 281 245 208 178 144 112 84 57 35 22 16 10 5 1
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INMUNOSUPRESIÓN CPHINMUNOSUPRESIÓN CPHInducción
Mantenimiento
Antirrechazo
ATG 7 días
CyA+
AZA+
PRED
Metilpred
3 x 1 g
Rescate: OKT3-7 días
OKT314
días5 mg
OKT37
días5 mg
OKT37 días2,5-5 mg*
CyA+MMF+PRED
Metilpred
3 x 500 mg
Rescate: OKT3-7 días
1984
1987
1990
1991
19921999
2000* Según contaje CD-3.
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TRATAMIENTO DE TRATAMIENTO DE INDUCCIÓNINDUCCIÓN
CPH 1984-2000CPH 1984-2000
Ninguno 40 8ATG 35 7OKT3 (1-14 días)* 405 82,2
OKT3-7 días 292OKT3-14 días 90
* Todos los pacientes que recibieron alguna dosis de OKT3.
n %
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TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN CON OKT-3CON OKT-3
DÍAS DE INDUCCIÓNDÍAS DE INDUCCIÓN
20001999199819971996199519941993199219911990198919881987
Nº
de p
acie
ntes
40
35
30
25
20
15
10
50
Días inducción
1-7
>7
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INDUCCIÓN CON OKT3INDUCCIÓN CON OKT3DÍAS DE INDUCCIÓNDÍAS DE INDUCCIÓN
40 22
292
90
0
50
100
150
200
250
300
350
0 3 7 14
8%4,4%
78%
18%
Días
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TRATAMIENTO DE INDUCCIÓNTRATAMIENTO DE INDUCCIÓNOKT3 DOS PAUTASOKT3 DOS PAUTAS
Grupo A OKT3 14 díasGrupo B OKT3 7 días
Grupo A Grupo B p n: 90 n: 292
Edad 42,2 ±14 49,4 ±12 <0,001Sexo F 7,6% 16,8%<0,05Código urgente 15,4% 20,2% nsEnf. de base Isquemia/MDI 1,01 0,99 nsT. isquemia 170,3 ±58 212 ±59 <0,001Seguimiento medio 79,8 ±45,2 42 ±30<0,001
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SUPERVIVENCIA OKT3. 2 SUPERVIVENCIA OKT3. 2 ESTRATEGIASESTRATEGIAS
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
0 24 48 72 96 120Meses
7 días14 días
Días inducción
Log Rank 0,03 ?%
supe
rviv
encia
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INDUCCIÓN OKT-3INDUCCIÓN OKT-3CAUSAS CAUSAS EXITUSEXITUS
OKT-3: 14 días
n: 83Exitus: 34
RA8,8%
FPI 5,8%
EVI17,6%
Infección11,4%
Cáncer20,5%
FMO5,8%
Otros 30,1%
OKT-3: 7 días
n: 286Exitus: 58
Otros 34,5%
RA10,3%
EVI5,1%
Infección17,5%Cáncer
8,6%
FMO24,1%
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Grupo A Grupo B p
Episodios 92 273 nsEpisodios/paciente 2,22 2,06 0,47Tiempo hasta 1er rechazo 22,7 ±2 16,7 ±7 <0,001
TRATAMIENTO DE INDUCCIÓNRECHAZO >3A
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Agente Total Grupo A Grupo BValor p episodios episodios/pacepisodios/pac
Bacterias 103 0,41 0,21 <0,001Virus 58 0,27 0,10 <0,001Hongos 7 0,11 0,19 0,92 nsProtozoos 10 0,7 0,1 0,002Sin filiar 4 0,2 0,06 0,22 ns
Total 182 1,69 0,66
TRATAMIENTO DE TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN. INDUCCIÓN. INFECCIONES INFECCIONES
OKT3 (14) VS OKT3 (7)OKT3 (14) VS OKT3 (7)
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TRATAMIENTO DE INDUCCIÓNTRATAMIENTO DE INDUCCIÓNY ENFERMEDAD VASCULAR DEL Y ENFERMEDAD VASCULAR DEL
INJERTOINJERTOOKT3 (14) OKT3 (14) VS.VS. OKT3 (7) OKT3 (7)
Grupo A % Grupo B% OKT3 (14) OKT3 (7)
E.V.I. 19 20,7 7 2,9
* Los seguimientos no son comparables.
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TRATAMIENTO DE TRATAMIENTO DE INDUCCIÓNINDUCCIÓN
CÁNCERCÁNCERTipo Grupo A Grupo B p
Cutáneo 7 32 0,23 nsLinfoma 0 3Otros tumores 8 4 0,22 ns
Total 15 39
Incidencia Total: 54/382 13.3%.
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INDUCCIÓN CON OKT3INDUCCIÓN CON OKT3CÁNCERCÁNCER
0
50
100
150
200
250
300
Cutáneo Linfoma NO Otros
Grupo A 14Grupo B 7
p: 023 p: 022
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TRATAMIENTOTRATAMIENTO DE DE INDUCCIÓNINDUCCIÓNLINFOMASLINFOMAS
Diagnóstico Inducción Meses desde Tx Evolución
1.PlasmocitomaExitusgástrico monoclonal OKT3 (7) 85 91 mesesde cel. B, EB+ rechazo
2.Linfoma cutáneopoliclonal cél. B OKT3 (7) 70 VivoEB+
3. Linfoma cavumpoliclonal cél. B OKT3 (3) 3 VivoEB+ (RADB)
Incidencia: 3/382 0.78%.
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TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN
OTROS TUMORES Tipo n Diagnóstico
meses desde Tx
Adenocarcinoma de vejiga 3 48-84-69Cáncer de pulmón 3 138-82-13Cáncer de páncreas 1 69Cáncer de laringe 1 23Leucemia mieloide 1 58Adenocarcinoma colon 1 14Sarcoma de Kaposi 2 3-3Tumores cutáneos 39 96 ±13
Total 51
A T O S
S. KAPOSI. CASO 1
A T O S
S. KAPOSI. CASO 2
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INDUCCIÓN CON OKT3PROBABILIDAD “LIBRE DE
CÁNCER”
0102030405060708090
100
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13Años
n: 388
Libre Ca 2 años: 98% 5 años: 96%
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PROBABILIDAD PROBABILIDAD ““LIBRE DE CÁNCER”LIBRE DE CÁNCER”
0
2
4
6
8
0 24 48 72 96 120 144
Meses
Prob
. de
tum
or
7 d
14 d
Log Rank 0.014
n: 296
n: 84
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CONCLUSIONESCONCLUSIONES• Mejor cursos cortos y dosis bajas de OKT3.• No diferencias en supervivencia, rechazo
agudo ni incidencia de tumores.• Mayor incidencia infecciones en relación con
duración de la exposición a OKT3.• Retraso en la aparición de 1er episodio de
rechazo en relación con días de inducción.• Tumores
- Baja tasa de linfomas.- No relación temporal salvo Kaposi.