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$: TERAPIA OSTEOFORMADORA EN OSTEOPOROSIS ... - … · fractura del 41% en columna y del 16% en FX no vertebrales vista en estudios SOTI y TROPOS . Ranelato de estroncio Estudio SOTI$
TERAPIA OSTEOFORMADORA EN

OSTEOPOROSIS

LO QUE HAY Y LO QUE VENDRA

DRA. AMANDA PAEZ TALERO

ENDOCRINOLOGA

HOSPITAL CENTRAL POLICIA NACIONAL

BOGOTA - COLOMBIA

Conflicto de interés

CONFERENCISTA EN TEMAS DE OSTEOPOROSIS

PARA :

ELI LILLY

SANOFI-AVENTIS

ROCHE

Terapia Osteoformadora

Lo que hay y lo que vendrá

1. Observaciones sobre la eficacia clínica de

Teriparatide en el tratamiento de la osteoporosis

posmenopáusica

2. Ranelato de estroncio- Eficacia antifractura

3. Nueva molécula: Romosozumab – estudios fase II

y III.

1 10

20

30

Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu

Gly

Lys His Leu Asn Ser Met Glu Arg Val Glu

Trp

Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His Asn Phe

50

40

60 70

80

- COOH

H2N-

Hormona paratiroidea humana

1-34 y 1-84

Proc Natl Acad Sci USA 1974;71:384-388

Acciones clasicas de PTH

PTH

PTH

Liberación

de Ca++

desde el

hueso

Reabsor.

Ca++ en

Riñones y

excreción

de fósforo

Sintesis

1,25 (0H)2 D3

Absorc. Ca++ Y PO4--

en Intestino delgado

Mantener los niveles Séricos de

Calcio

La paradoja de la PTH

• Modo y Dosis Efecto

• Infusión Continua Catabólico

• Dosis Alta

• Administración Intermitente Anabólico

• 1 vez por día

• Baja dosis

Mecanismo de acción

resúmen

PTH una vez al día:

•Estimula la formación de hueso nuevo

•Promueve un balance positivo en los sitios de

remodelado óseo

•Mejora la estructura ósea

•Mejora la resistencia ósea

PTH incrementa el grosor trabecular y

restaura la conectividad

Incremento del depósito óseo, Modelación

PTH incrementa la formación de nuevo hueso

con aumento del diámetro y resistencia

cortical

Teriparatida mejora la Arquitectura

Esqueletica

Pacientes tratados con

teriparatida 20µg

Mujeres, edad 65

Duración de tto: 637 días (aprox 21 meses)

Cambio BMD:

Columna lumbar: +7.4% (media del grupo = 9.7 ± 7.4%)

Cadera total: +5.2% (media del grupo = 2.6 ± 4.9%) Data from Jiang et al. JBMR 2003 (in press)

Evaluación basal Seguimiento Jiang UCSF

Ensayo de prevencion de fracturas

Diseño del estudio

Fase de Tratamiento Doble-ciego

Inyección

Fase de Run-in

Calcio

y

vitamina D

TPTD40 (n=552)

TPTD20 (n=541)

Meses 0 6 12 18 36 30 24

Placebo (n=544)

[Terminación temprana]

Neer et al. N Engl J Med 2001

n= 1,637


Caracteristicas basales (media ± SD)

Edad (años)

Años de postmenopausia

Tratamiento Previo OTP (%)

DMO columna lumbar (mg/cm2)

T-score columna lumbar

No. de fracturas vertebrales

Placebo

n=544

69 ± 7

21 ± 9

15

821 ± 172

-2.6

2.3 ± 1.8

TPTD20

n=541

70 ± 7

21 ± 9

16

820 ± 167

-2.6

2.3 ± 1.8

TPTD40

n=552

70 ± 7

22 ± 8

13

821 ± 172

-2.6

2.3 ± 1.8

Adapted from Neer et al. N Engl J Med 2001

Data on file, Eli Lilly and Company


Teriparatida Aumenta la DMO Lumbar

Lumbar Spine BMD - GHAC

Months

0 3 6 12 18 24

% c

ha

ng

e (

me

an

+/-

SE

)

0

2

4

6

8

10

12

14

16

Endpoint

Placebo

TPTD20

TPTD40

% c

am

bio

± S

E

*P<0.001 vs placebo Neer et al. N Engl J Med 2001

*

*

*

* *

*

* *

*

*

Placebo TPTD20 TPTD40

Months

*P<0.001 vs placebo

Ensayo de prevencion de fracturas Teriparatide Incrementa DMO de Cadera

Datos en archivo, Eli Lilly and Company

GHAC - Total Hip BMD

Months

0 12 24

% c

ha

ng

e +

/- S

E

-2

-1

0

1

2

3

4

5

6

Endpoint

Placebo

TPTD20

TPTD40

GHAC - Femoral Neck BMD

Months

0 12 24

% c

ha

ng

e +

/-S

E

-2

-1

0

1

2

3

4

5

6

Endpoint

Placebo

TPTD20

TPTD40

Total Cadera Cuello Femoral

*

*

*

* *

*

*

*

Placebo TPTD20 TPTD40

*P <0.001 vs. placebo

RR = riesgo relativo vs. placebo

Ensayo de prevencion de fracturas Efecto de Teriparatida sobre el Riesgo de Nuevas Fracturas

Vertebrales


New Vertebral Fractures

% o

f w

om

en

with

>

1 v

ert

eb

ral fr

actu

re

0

2

4

6

8

10

12

14

16

Placebo(64 / 448)

TPTD20(22 / 444)

TPTD40(19 / 434)

RR 65%* RR 69%*

%d

e m

uje

res c

on

>1 f

ractu

ra v

ert

eb

ral

*P <0.001 vs. placebo

RR = relative risk vs. Placebo

Ensayo de prevención de fracturas Efecto de Teriparatida sobre el Riesgo de Nuevas Fracturas Vertebrales

Moderadas o Severas


Moderate or Severe Fractures

% o

f w

om

en

with

>1

mo

de

rate

or

se

ve

re fra

ctu

re

0

2

4

6

8

10

Placebo(42 / 448)

TPTD20(4 / 444)

TPTD40(9 / 434)

% d

e m

uje

res c

on

>1 f

ractu

ras

mo

dera

da

s

o s

evera

s

RR 90%*

RR 78%*

Placebo

(42 / 448)

TPTD20

(4 / 444)

TPTD40

( 9 / 434)

3

3


Efecto de Teriparatida sobre el Riesgo de

Fracturas No Vertebral por Fragilidad


* P = 0.02 vs. placebo † P = 0.01 vs. placebo

RR = relative risk vs. placebo

Nonvertebral Fragility Fractures%

of

wo

me

n w

ho

ha

d>

1 f

rag

ility

fra

ctu

re

0

1

2

3

4

5

6

Placebo(30 / 544)

TPTD20(14 / 541)

TPTD40(14 / 552)

% d

e m

uje

res

co

n

>1

fra

ctu

ra f

rag

ilid

ad

RR 53%* RR 54%†

Ensayo de prevención de fracturas Estudio de Seguimiento

Kaplan-Meier Fracturas No Vertebrales por Fragilidad

Kaplan-Meier Curve for Nonvertebral Fragility Fracture Baseline of Fracture Prevention Trial to V3

Meses desde la aleatorización

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

0.00

0.02

0.04

0.06

0.08

0.10

0.12

0.14

0.16

Placebo

TPTD20

TPTD40

Valor P de rango Log = 0.009 *Muestra hasta un seguimiento medio de 50 meses

*

Datos en archivo, Eli Lilly and Company

Estudio de Prevención de Fracturas Estudio de Seguimiento

Ensayo de prevención de fracturas Eventos Adversos

Mareos

Náuseas

Cefalea

Calambres

Discontinuación

por EA

Placebo (n=544)

N (%)

33 (6)

41 (8)

45 (8)

6 (1)

32 (6)

TPTD20 (n=541)

N (%)

50 (9)*

51 (9)

44 (8)

17 (3) *

35 (7)

TPTD40 (n=552)

N (%)

44 (8)

98 (18)‡

72 (13) *

13 (2)

59 (11) †

* P<0.05, †P<0.01 , ‡ P<0.001 vs. Placebo

Neer et al. N Engl J Med 2001

• Teriparatida reduce:

65% todas las fracturas vertebrales

90% las fracturas vertebrales moderadas y severas

27% el dolor de espalda y en 57% el dolor grave en la espalda

53% las fracturas no vertebrales

Prolonga este beneficio clínico hasta 30 meses después de haber finalizado la terapia

Ensayo de prevención de fracturas

Conclusiones:

Reducción del riesgo de fractura vertebral con

teriparatide, determinado por medición

radiográfica cuantitativa y cualitativa.

Prevrhal S, Krege JH, Chen P, Genant H, Black

DM.

Curr Med Res Opin. 2009 Apr;25(4):921-8.

Análisis SQ de Genant

•Identifique , visualmente, vértebras anormales; •Diferencie las fracturas de otras deformidades por inspección visual; •Determine, visualmente, alteraciones morfológicas

• Deformidad en placas terminales (limites

horizontales); • Pérdida del paralelismo en placas terminales;

Curvatura de las corticales (limites verticales); • Pérdida de la continuidad con vértebras

adyacentes. Clasifique la gravedad de las deformidades vertebrales.

Normal

(Grade 0)

Wedge fracture Biconcave fracture Crush fracture

Mild fracture

(Grade 1, ~20-25%)

Moderate fracture

(Grade 2, ~25-40%)

Severe fracture

(Grade 3, ~40%)

Teriparatide en fracturas vertebrales nuevo

análisis

• Con ésta metodología el riesgo de fractura vertebral

por fragilidad se redujo en el grupo tratado con

teriperatide Vs el placebo en 84% (RR = 0.16,

p < 0.001).

• El riesgo de presentar 2 o mas fracturas vertebrales

también se redujo significativamente en 94% (RR =

0.06, p < 0.001).

• Las fracturas en el grupo de teriparatide fueron

menos severas que en el grupo placebo.

Prevrhal S, Krege JH, Chen P, Genant H, Black DM.

Curr Med Res Opin. 2009 Apr;25(4):921-8.

Relative Risk

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6

Pooled TPTD vs. Placebo

Pooled TPTD vs. Antiresorp

Pooled

E (TPTD20)

D (TPTD40/HRT)

C (TPTD40)

B (TPTD40)

B (TPTD20)

A (TPTD40)

A (TPTD20)

Favors TPTD Favors Comparator

Riesgo relativo de dolor de espalda

Nevitt et al., Osteoporos Int 2006;17:273-280

Slide Modified:

Review:

Reviewer Memo:

Source:

Memo: Feb 2006: new slide from ms slide kit.

Months since randomization

0 3 6 9 12 15 18 21 24

% o

f p

atie

nts

with

an

y b

ack p

ain

0

4

8

12

16

20

24

28

TPTD

COMPARATOR

Porcentaje acumulativo de dolor de espalda

*P-value from log-rank test for the divergence of back pain

between groups over entire time course

*P=0.001

Nevitt et al., Osteoporos Int 2006;17:273-280

Slide Modified:

Review:

Reviewer Memo:

Source:

Memo:

Feb 2006: new slide from ms slide kit.

Months

0 3 6 12 18 Endpoint

Pe

rce

nt

Ch

an

ge

in

BM

DM

ea

n ±

SE

0

2

4

6

8

10

Teriparatide

Alendronate

‡

‡

‡

‡

GIO - DMO de columna

alendronato N= 195 184 173 159 148 195

Teriparatida N= 198 183 178 170 156 198

‡P<0.001 Teriparatida vs. alendronato Saag KG et al. N Eng J Med. 2007

Meses

Punto final

GIO - DMO de cuello femoral

Months

0 12 18 Last measurement

Pe

rce

nt

Ch

an

ge

in

BM

DM

ea

n ±

SE

0

1

2

3

4

5

6 Teriparatide

Alendronate

*

*

†

*P<0.05; †P<0.01 Teriparatida vs. alendronato

alendronato N= 176 157 144 176

Teriparatida N= 185 167 156 185

Saag KG et al. N Eng J Med. 2007

Meses Ult. medida

GIO - Marcadores de recambio óseo

Months

0 1 6 18

Pe

rce

nt

Ch

an

ge

fro

m B

as

eli

ne

(Me

dia

n ±

IQ

R)

-100

-50

0

50

100

150

200

Teriparatide

Alendronate

‡

‡

‡

Serum PINP

Serum CTX

Months

0 1 6 18

-100

-80

-60

-40

-20

0

20

40

60

80

100

120

Teriparatide

Alendronate

‡

‡

‡

‡P<0.001 Teriparatida vs. alendronato PINP: N-terminal Propeptide of Type I Collagen

CTX: C-terminal Telopeptide of Type I Collagen


Meses

PINP Sérico

Meses

CTX Sérico

GIO - Número de pacientes con fracturas vertebrales y

no vertebrales

alendronato Teriparatida Valor P

Fractura Radiográfíca

Vertebral 10/165 (6.1%) 1/171 (0.6%) 0.004

Fractura vertebral

clínica 3/165 (1.8%) 0/171 (0%) 0.07

Fractura No vertebral 8/214 (3.7%) 12/214 (5.6%) 0.362

Fragilidad no vertebral 3/214 (1.4%) 5/214 (2.3%) 0.455


Conclusión

Con base en estos hallazgos y la fisiopatología

conocida de la osteoporosis inducida por

glucocorticoides, la teriparatida debe ser

considerada como una estrategia terapéutica

para pacientes en alto riesgo de fractura


Quién es el candidato ideal para teriparatide?

• “Osteoporosis avanzada en alto riesgo de fractura”

T-score

≤ -3.0

Edad

El paciente anciano

Mayor riesgo

Fractura previa

por fragilidad

GIO con

Alto riesgo

de fractura

Otras razones para considerar el uso de

teriparatide

• Fracturas que ocurran durante el tratamiento

con antirresortivos

• Pérdida significativa de masa ósea durante el

tratamiento con antirresortivos

• Intolerancia a bisfosfonatos u otros

antirresortivos

Quiénes no dében recibir teriparatide

• La siguientes categorias de pacientes tienen riesgo basal incrementado de osteosarcoma por lo que no deben ser tratados con FORTEO:

• Enfermedad de Paget ósea ó elevaciones inexplicadas de fosfatasa alcalina

• Población Pediátrica

• Antecedente de Radioterapia en esqueleto

• Pacientes con las siguientes condiciones no deben recibir FORTEO:

• Metástasis óseas ó historia de malignidad esquelética

• Enfemedades Metabólicas óseas además de osteoporosis

• Hipercalcemia Pre-existente

• Embarazo ó Lactancia

• Pacientes con riesgo incrementado para osteosarcoma

FORTEO USPI; 2002

Ranelato de estroncio

Mecanismo de acción

• Efecto dual capáz de estimular formación ósea y reducir

resorción. El efecto sobre marcadores de formación y

resorción es menor que el observado con teriparatide y

alendronato. Este efecto ha sido controvertido por varios

estudios.

• El aspecto mas controversial es el gran aumento de la DMO,

que puede deberse al cambio del calcio por el estroncio en el

hueso.

• A pesar de la controversia, es clara la reducción de Rx de

fractura del 41% en columna y del 16% en FX no vertebrales

vista en estudios SOTI y TROPOS


Estudio SOTI

1649 mujeres Placebo Estroncio Valor P

Fractura Radiográfíca

Vertebral 222 139

RR 0.49

p<0.001

DMO lumbar

cadera

+ 14.4%

+ 10% P<0.001

FAO Aumento 8.1%

CTX Redujo 12%

Meunier PJ et al. N Eng J Med. 2004;350:459


Estudio TROPOS (4932)

• Reducción de fracturas No vertebrales: 16%

• Reducción de riesgo de fractura Mayor: 19%

• Reducción de riesgo de fractura cadera: 36%

• En pacientes llevados a 10 años DMO

aumentó hasta el 20.2%


Seguridad

• Eventos adversos: Nausea

Diarrea

Cefalea

Dermatitis

• Aprobado por EMA en 2004

• No aprobado por FDA

• En 2013 EMA pone restricción por reporte de riesgo

• Infarto del miocardio : Riesgo relativo 1.9

• Trombosis venosa profunda : Riesgo relativo 1.5

• Tromboembolismo pulmonar: Riesgo relativo 1.7


Conclusiones

• Ranelato de Estroncio es un medicamento con

mecanismo de acción aún por establecer plenamente

• Tiene clara evidencia de reducción de fracturas

vertebrales y no vertebrales

• En relación con la seguridad se recomienda seguir

indicaciones de EMA y utilizar en pacientes con

osteoporosis con bajo riesgo cardiovascular

Romosozumab

• La esclerostina es una glucoproteina secretada por

los osteocitos con importante papel en la formación

osea.

• Inhibe la señalización del Wnt

• Inhibe la proteina morfogénica ósea

• Disminuye la proliferación y función de osteoblastos

• Disminuye la formación ósea.

• En pacientes con ausencia genética de esclerostina

se observa incremento de masa ósea.

• Un anticuerpo monoclonal contra la esclerostina ,

resultaría en aumento de la DMO.

Romosozumab

Blair J M et al. The International journal of biochemistry & cell biology 2007; 39: 1077-1081

Gracias

El Hueso es un Tejido Vivo

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