Terapias avanzadas

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Sol Cortés de Miguel R4 H.U San Cecilio Granada TERAPIAS AVANZADAS

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Sesiones clínicas de la UGC de Farmacia

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Page 1: Terapias avanzadas

Sol Cortés de Miguel

R4 H.U San Cecilio Granada

TERAPIAS AVANZADAS

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medicamento TERAPIAS AVANZADAS

TERAPIA GÉNICA

TERAPIA CELULAR

SOMÁTICA

TERAPIA INGENIERÍA

TISULAR

Page 3: Terapias avanzadas

Novedad Complejidad científica y ética

UNIÓN EUROPEA

REGULACIÓN LEGAL

PARLAMENTO EUROPEO

Y EL

CONSEJO

2007

Reglamento (CE) nº 1394/2007 sobre medicamentos de terapia avanzada.

definiciones

clasificación

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Medicamento de terapia avanzada uno de los siguientes medicamentos de uso humano: de terapia génica, de terapia celular somática, o derivado de la ingeniería tisular.

Producto derivado de la ingeniería tisular el que contiene o está constituido por cels o tej obtenidos por ingeniería celular o tisular y tiene la capacidad de regenerar, reparar ó sustituir un tej humano, o se utiliza en personas o se les administra con ese fin. Puede contener cel o tej de uso humano, animal ó ambos, como también prod cels, biomoléculas, biomateriales, sust qcas, soportes ó matrices.

Medicamento combinado de terapia avanzada el que incorpora como parte integral 1 ó más prod sanitarios en el sentido de la Directiva 93/42/CEE, ó 1 ó más prod sanitarios implantables activos en el sentido de la Directiva 90/385/CEE. Su parte cel ó tisular debe también contener cels ó tejs viables o, cuando no sean viables, debe poder ejercer una acción en el cuerpo humano que se considere fundamental respecto de la de los productos sanitarios mencionados.

Medicamento de terapia avanzada de uso autólogo el que contiene tejs y céls procedentes del organismo del propio paciente, y que se le administra.

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Clasificación ATMP

Medicamento de terapia génica (GT, Gene Therapy) Medicamento de terapia celular somática (sCT; somatic Cell Therapy) Terapia de ingeniería tisular (TEP: Tissue Engineered Product)

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Medicamento terapia génica (GT)

Medicamento terapia celular somática (sCT)

-Incluye un principio activo que contiene un AN recombinante, o está constituido por él, utilizado en seres humanos, o administrado a los mismos, con la finalidad de regular, reparar, reemplazar, añadir o eliminar una secuencia genética.

– Sus efectos terapéuticos, preventivos o diagnósticos están directamente relacionados con la secuencia de ácido nucleico que contiene, o con el producto de la expresión genética de esta secuencia. – No se considera medicamento de terapia génica a ninguna vacuna frente a enfermedades infecciosas

-Contiene células o tejidos, o están constituidos por ellos, que han sido objeto de una manipulación sustancial de modo que se hayan alterado sus características biológicas, funciones fisiológicas o propiedades estructurales pertinentes para el uso clínico previsto, o por células o tejidos que no se pretenden destinar a la misma función esencial en el receptor y en el donante. – Se presenta con propiedades para ser usado por seres humanos, o administrado a los mismos, con objeto de tratar, prevenir o diagnosticar una enfermedad mediante la acción farmacológica, inmunológica o metabólica de sus células o tejidos.

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Terapia ingeniería tisular (TEP)

-Contiene células o tejidos modificados con propiedades para, o usados en, o administrados a seres humanos con el objetivo de regenerar, reparar o remplazar un tejido humano. -Puede contener tanto células viables como no viables. Se excluyen de esta categoría a aquellos productos que no contienen ninguna célula viable y que no actúa principalmente a través de una acción metabólica.

La clasificación de los diversos productos en una de estas tres categorías está sujeta a una serie de reglas.

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GT>TEP>sCT

En junio de 2009, el Comité de Terapias Avanzadas de EMEA adoptó su primera recomendación científica de clasificación de un medicamento de terapia avanzada.

se han ido clasificando

otras propuestas

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localizado genes relacionados con enfermedades como la HTA , la diabetes o la IC.

-Constituyen más del 80% de las más de 8.000 enfermedades raras descritas hasta ahora - Aunque su prevalencia individual es inferior a 1 caso por cada 2.000 habitantes, conjuntamente provocan el 5-8% de todas las hospitalizaciones infantiles y afectan gravemente a más de 35 millones de ciudadanos europeos

La modificación del material genético de una célula afecta tanto a la célula como a sus descendientes

Todas las integraciones cromosómicas poseen el potencial de alteración fortuita de material genético (mutagénesis) que puede derivar en oncogénesis u otros graves trastornos.

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Para ello, se emplean dos sistemas: – In vivo: Introducir directamente el gen en las células del tejido diana. – Ex vivo: Obtener células del paciente, tratarlas y volver a introducirlas (linfocitos T, hepatocitos, etc.).

Transferencia de material genético nuevo a células de un individuo dando lugar a un beneficio terapéutico para el mismo, consistente en corregir defectos genéticos, bloquear ciertas alteraciones moleculares nocivas (oncogenes) o sus efectos, y facilitar otros tratamientos (anular la resistencia a ciertos fármacos o incrementar la tolerancia a otros).

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Transfección: Adquisición de nuevo material genético por una célula humana, por incorporación de ADN adicional. Vectores: Sistemas que ayudan en el proceso de transferencia de un gen

exógeno a la célula, facilitando la entrada y biodisponibilidad intracelular del mismo, de tal modo que este pueda funcionar correctamente. Pueden ser víricos y no víricos. Eficiencia transfectiva: Capacidad relativa para transfectar

selectivamente a una población determinada de células.

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proceso de transformación carga

genética adicional

Infectan a casi todas las células Suelen dejar solo una copia en el

genoma Tienen una estructura genómica viral

bien conocida generalmente Todas las etapas del proceso son

controlables

el ADN viral puede insertarse en regiones esenciales del genoma celular (provocando la activación de oncogenes o de otros genes defectuosos),

pueden activar virus latentes o transformarse en virus patológicos,

al recombinarse con el genoma celular.

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Retrovirus Adenovirus V Adenoasociados Herpesvirus

Lugares preferentes

de inserción en el

genoma celular

Son fáciles de producir en

grandes cantidades y son

capaces de transferir genes de

forma eficiente en una amplia

cantidad de células y tejidos

Virus muy pequeños, de

organización muy simple ,

con un ADN lineal de

cadena sencilla y requieren

la coinfección con

adenovirus u otros para

replicarse

Pueden llevar grandes

secuencias de ADN extraño

insertadas

Permiten incorporar

secuencias específicas

para determinados

tejidos y marcadores

para comprobar

si las células han sido

transfectadas

Infectan células en fase no

proliferativa y pueden usarse

in vivo en ciertos casos;

además, permiten

la inserción de trozos grandes

de ADN (7 kb)

Tienen la virtud de facilitar

una expresión génica a

largo plazo en células que

no se dividen.

Al ser simples pueden

provocar menos respuesta

de la célula hospedadora

que del adenovirus

Establecern infecciones

latentes de larga duración

Sólo transfectan a

células en fase de

división

Pueden replicar in vivo en

ciertas células e activar la

síntesis de proteínas tóxicas e

inducir respuestas

inmunológicas e inflamatorias

frente a las células diana

Son difíciles de

desarrollar en grandes

cantidades.

Son enormemente diversos,

tanto en lo que se refiere al

tamaño de genoma,

organización del genoma, a

su contenido genético, a las

células sobre las que actúa,

a sus mec. patogenéticos

No pueden ser

utilizados en métodos

in vivo, porque son

peligrosos e inestables

en el torrente

sanguíneo.

Producen una expresión

sólo transitoria de los genes

transferidos al genoma: la

respuesta del hosp al virus

parece limitar la duración de la

expresión y la capacidad de

repetir la dosis.

La naturaleza de la

latencia viral es de

particular relevancia.

Por ello hasta el momento,

solo se han experimentado

con virus del herpes

simplex in vivo

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Complejos ADN-liposoma Bombardeo de partículas de ADN

Inserción directa de AN

- Variaciones en la eficiencia de

la expresión de los genes, por

diferencias de la rigidez de los

tejidos, de la procedencia del ADN

extraño y de la propia capacidad

de transcripción intrínseca

- Potencial a corto plazo, ensayos

en protocolos de vacunación, con

resultados positivos en la inyección

directa en el músculo del gen que

codifica la proteína de matriz del

virus de la gripe A.

- ADN o ARN puro circular y

cerrado covalent, dentro del tejido

deseado.

-Técnica factible solo para det

tejidos, como el muscular, pero es

simple, económ y no es tóxica.

-Tiene potencial para llevar largas

construcciones de ADN.

-Produce unos niveles y una

persistencia de la expresión de

genes demasiado corta (días).

- Podría tener potencial como un

procedimiento de vacunación, y

como expresión de genes a un

nivel bajo pero suficiente para

provocar una resp inmunológica.

Distrofia muscular de Duchenne,

- +

- - -

-

- -

- -

ENLACES

ELECTROSTÁTICOS

- No existe limitación para

el tamaño del plásmido

-No pueden replicarse o

recombinarse para dar

lugar a un virus infeccioso

- No provocan respuestas

inmunes o inflamatorias;

por tanto pueden usarse en

técnicas in vivo

- Hasta el momento no se ha

conseguido una eficiencia

transfectiva satisfactoria

- La expresión de los genes

insertados suele ser muy

transitoria.

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ADN no posee la capacidad de

introducirse en su tejido diana.

Azúcares Péptidos hormonas

técnicas de transferencia de genes mediante receptores

complejos de transfección

acidificación

Molec fusiógenas

Es posible en las células en crecimiento (especialmente células en cultivo) durante la división celular, cuando se rompe la envoltura nuclear

Las células en reposo : la mayor parte de las células del organismo

Moléculas tamaño < 9 nm DIFUSIÓN

Moléculas de tamaño entre 9 y 25 nm TRANSPORTE ACTIVO X POROS

necesita el reconocimiento de unas señales especiales llamadas señales de localización nuclear (NLS)

La mayoría de los complejos de transferencia son >25nm

Actualmente, esta etapa

del transporte nuclear es la más difícil de resolver

Si el vector ha de permanecer asociado al ADN hasta el interior del núcleo, su presencia ha de interferir con la transcripción del gen introducido (trasgen): los transportadores lipídicos catiónicos inhiben la transcripción cuando tienen un exceso de cargas positivas.

Otros elementos cruciales son el mantenimiento duradero del gen terapéutico en las células y la regulación de su expresión según las necesidades del organismo

Otros problemas

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En terapia génica, se han aprobado más de 1.400 ensayos clínicos en todo el mundo en estos 20 años de vida, desde que se inició el primero en 1989, con la participación de más de 5.000 pacientes.

2/3

10%

60% son EC en Fase I, algo más de un 3% están ya en fase III.

25% utiliza adenovirus y casi otro 25% emplea retrovirus, un 4% virus adenoasociados, un 7% liposomas y un 18% DNA desnudo.

El CÁNCER en 2 de cada 3 estudios, seguido de

enfermedades CV en un 9% y de las enfermedades monogénicas y las enfermedades infecciosas, ambas alrededor del 8%.

Gendicine®, (rAdp53), un adenovirus que expresa el gen supresor de tumor p53.

5% 6

EC

Enfermedades neoplásicas:

Células tumorales modificadas:

- Para inducir una respuesta inmunológica específica.

- Para incorporar genes productores de citocinas (IL, TNF, INF)

Linfocitos T modificados (inducción de citocinas).

Inserción de genes «suicidas» (activación de fárm).

Inserción de genes «protectores» (tolerancia a ciertos efectos adversos).

Inserción de genes represores de oncogenes.

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A medio plazo (5-10 años) se descifrarán las claves de la mayoría de las enfermedades genéticas monogénicas y buena parte de las Poligénicas las enfermedades de mayor prevalencia (hipertensión, asma, diabetes, aterosclerosis, esquizofrenia, etc.) son multifactoriales pero con un componente genético evidente.

Consideraciones sobre virus enclíticos: CHMP/GTWP/607698/085.

Estudios preclínicos previos al primer uso clínico de medicamentos de terapia génica: CHMP/GTWP/125459/066.

Seguimiento de pacientes tratados con medicamentos de terapia génica: CHMP/

GTWP/60436/077. Requerimientos científicos para la valoración del riesgo medioambiental de los

medicamentos de terapia génica: CHMP/GTWP/ 125491/068. Pruebas preclinical para transmission inadvertida de líneas germinales de

vectores de transferencia génica: EMEA/273974/059.

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1. Oligonucleótidos antisentido 2. Oligonucleótidos específicos 3. Ribozimas

1. Oligonucleótidos antisentido

Secuencias cortas de AN diseñados para unirse, de forma complementaria a secuencias específicas de

ADN (formación de ADN tríplex)

ARN (formación de heterodúplex ARN-ADN)

bloquea la traducción del

mensaje genético a proteína.

Tienen gran potencial terapéutico para inhibir la expresión de genes en patologías como el cáncer, enfermedades autoinmunes y enfermedades infecciosas como el SIDA.

Utilidad limitada por su rápida eliminación de la circulación sistémica y por la dificultad para acceder al núcleo celular.

Oblimersen o augmerosen (Genasense®) oligodesoxinucleótido G3139 antisentido del gen blc-2.

Autorizado para su empleo en clínica, si bien no con muy buenos resultados.

En estudio como tratamiento de leucemia linfocítica crónica, linfoma de células B y cáncer de mama.

Bloquea la producción de la proteína Bcl-2, implicada en la supervivencia de las células neoplásicas. El bloqueo genético de bcl-2 hace a estas células más sensibles a la quimioterapia.

Page 20: Terapias avanzadas

2. Oligonucleótidos específicos

3. Ribozimas

Permiten reparar genes con alteraciones estructurales conocidas (mutaciones puntuales) Se diseñan oligonucleótidos específicos para secuencias genómicas adyacentes al lugar de la

mutación, que forman enlace covalente con el nucleótido responsable de la mutación. La lesión selectiva del nucleótido mutado, desencadena el proceso celular de reparación del ADN que conduce a una normalización estructural y funcional del gen.

Son moléculas de ARN con actividad enzimática que producen rotura y ligazón de las cadenas en sitios específicos.

Diferentes centros catalíticos de ribozima han sido incorporados a

ARN (oligonucleótidos) antisentido, dándole la capacidad de aparearse con un ARN diana, provocando su corte e inactivación. Una vez que la diana ha sido cortada, el ribozima puede disociarse de los productos cortados y repetir el ciclo de unión, rotura y disociación, lo que constituye una evidente ventaja sobre los oligonucleótidos antisentido estándar.

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La terapia celular con CM consiste en el transplante de células diferenciadas, obtenidas a partir de CM, destinado a reparar tejidos en los que se ha perdido la funcionalidad celular.

El nº de enfermedades para las cuales está probada la terapia celular es pequeño, aunque se están tratando patologías sanguíneas e inmunológicas desde hace más de 50 años mediante transplantes de médula ósea (CM adultas) o de células de la sangre de cordón umbilical (CM fetales).

Más recientemente, están jugando un papel importante en algunos transplantes de tejidos, como los transplantes de piel o de córnea.

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El uso de la transferencia nuclear de la célula somática (SCNT) puede ser otra manera que las células madre pluripotent podrían ser aisladas.

En estudios con los animales usando SCNT, los investigadores toman una célula animal normal del huevo y le quitan el núcleo (estructura de la célula que contiene los cromosomas). El material dejado en la célula del huevo contiene los alimentos y otros materiales de la producción de energía que son esenciales para el desarrollo del embrión. Entonces, usando técnicas muy cuidadosas de laboratorio, una célula somática : una celula huevo o una célula de la esperma , se pone proxima al huevo de el cual el núcleo había sido quitado y los dos son fundidos.

La celula fundida resultante y sus inmediatos descendientes son totipotent y pronto formarán un blastocisto. Las células de la masa interna de este blastocisto se podían, en teoría, utilizar para desarrollar líneas pluripotent de la célula madre.

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Líneas celulares CELULAR

Las células madre

pluripotent permitirían probar en más tipos de células.

quemaduras, osteoartritis y artritis reumatoide

Lesión médula espinal

Enfermedades Parkinson, Alzheimer, Huntington

Diabetes Enfermedad cardíaca

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Antineoplásico ideal

Vehículo terapéutico que le permitiese llegar específicamente al tumor

No presentar problemas de inmunidad.

Estas condiciones pueden ser cumplidas por algunos tipos celulares del propio paciente.

CELULA TUMORAL

LINFOCITOS

PROGENITORES ENDOTELIALES

MACRÓFAGOS CÉLULAS NK

VEGF/FGF

FACTOR SDF-1 FACTOR SDF-1

+ IL-2 in vitro

cultivo Linfocitos activados

Efecto Antitumoral

Dosis IL-2 Nº cels administradas

terapias inmunomoduladoras, especialmente con melanomas

Page 25: Terapias avanzadas

se localizan preferentemente en las áreas tumorales.

Células tumorales infundidas se localizan en las lesiones metastásicas preexistentes.

Transduciendo estas células con genes suicidas o virus oncolíticos, se obtiene una remisión significativa de las lesiones tumorales.

Page 26: Terapias avanzadas

Podrían localizarse en las áreas tumorales.

CELS MADRE ENDOTELIALES

TUMOR AL CRECER NECESITA

VASCULARIZACIÓN

CELS MADRE MESENQUIMATOSAS

CELS PRECURSORAS NERVIOSAS

Transduciendo estas células con genes suicidas o virus oncolíticos

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Construir carne viva mediante la aplicación de los principios de la ingeniería y la combinación de materiales inertes con células

Las técnicas actuales para sustituir órganos (trasplantes y máquinas de diálisis renal) han salvado muchas vidas, siguen siendo soluciones imperfectas que suponen una pesada carga para el paciente.

Por el contrario, los tejidos biológicos obtenidos por ingeniería se crean a la

medida del paciente y son inmunocompatibles.

Page 28: Terapias avanzadas

Entre los primeros tejidos en ensayarse en humanos se encuentran la piel y el cartílago, debido a que no necesitan una extensa vasculatura interna.

La mayoría de los tejidos, en cambio, sí la necesitan.

cualquier tejido de más de unos cientos de micras de grosor necesita un sistema vascular, para absorber el oxígeno y los nutrientes

Esta dificultad para proporcionar suministro sanguíneo siempre ha limitado el desarrollo de tejidos creados por ingeniería y, por ello, han sido objeto de una abundante investigación que está comenzando a dar resultado.

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Lo ideal sería construir un tejido implantable a partir de las propias células de un paciente

Sin embargo, la capacidad de las células normales para multiplicarse en cultivo es limitada, lo que dificulta la obtención de suficiente tejido para un implante.

células madre adultas

paciente donante

Desarrollo de métodos para aislar las células

Inducirlas a proliferar

Diferenciarse para dar lugar a diversos tipos de tejido en cultivo.

Entorno a la medida del tejido que se pretende fabricar

En los órganos más complejos,los tipos celulares trabajan coordinados.

Para reproducir en el tejido artificial la funcionalidad deseada deben conservarse la microarquitectura del tejido natural, así como las posiciones relativas de las células entre sí.

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En 2008, varios productos derivados de la ingeniería tisular generaron ventas anuales de casi 1.500 millones de dólares.

La obtención de la autorización de comercialización por parte de la Agencias Reguladoras (EMEA en Europa, FDA en Estados Unidos) sigue siendo uno de los principales obstáculos, en parte porque las células obtenidas de personas distintas pueden no comportarse de la misma forma y porque los receptores pueden desarrollar diversas respuestas ante un mismo tipo de implante.

Esta impredecibilidad puede hacer que resulte difícil para las agencias reguladoras determinar si una estructura concreta creada por ingeniería es segura y eficaz.

Existen aspectos éticos y legales que distan mucho de estar resueltos y que generan importantes controversias

A pesar de todo, hasta el momento al menos 70 compañías han desarrollado o están desarrollando productos tisulares implantables, en los que las células originarias son suministradas por el mismo receptor del implante.

Andamiajes libres de células: materiales de soporte implantables o inyectables y componentes de la matriz del tejido.

Productos basados en células: células encapsuladas, agregados o láminas con un solo tipo de células, dispositivos de ayuda para órganos.

Tejidos enteros: vasos sanguíneos, cartílago, hueso, vejiga urinaria, músculo cardiaco, piel compleja.

Para ensayar productos químicos sin

utilizar animales.

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Ensayos de potencia para medicamentos inmunoterapeuticos basados en células para el tratamiento de cáncer: CHMP/BWP/271475/06

Medicamentos basados en células xenogénicas: CHMP/CPWP/83508/09

Medicamentos basados en células humanas: CHMP/410869/06

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