CURSOS CRASH Tercera edición

Lo esencial en Célula

y genética

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Autores de las ediciones primera y segunda:Emma Jones

Anna Morris

Ania L. Manson

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CURSOS CRASH Tercera edición

Lo esencial en Célula

y genética

Joanne Evans DPhil

Medical Student, Barts and The London School of Medicine and Dentistry, London, UK

Editor de la colección

Daniel Horton-Szar BSc (Hons), MBBS (Hons), MRCGP

Northgate Medical Practice Canterbury, Kent, UK

Asesor académico

Melanie Newport FRCP PhD

Reader in Infectious Diseasesand International Health, Brighton and Sussex Medical School, University of Sussex, Brighton, UK

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Edición en español de la tercera edición de la obra original en inglés Cell Biology and Genetics

Copyright © MMVIII, Elsevier Limited. All rights reserved.

Revisión científi ca:

Dr. Nuno Henriques Gil Jefe de Área de Genética Universidad San Pablo CEU Campus de Montepríncipe, Madrid

© 2011 Elsevier España, S.L. Travessera de Gràcia, 17-21 – 08021 Barcelona, España

Fotocopiar es un delito. (Art. 270 C.P.) Para que existan libros es necesario el trabajo de un importante colectivo (autores,

traductores, dibujantes, correctores, impresores, editores…). El principal benefi ciario de ese esfuerzo es el lector que aprovecha su contenido.

Quien fotocopia un libro, en las circunstancias previstas por la ley, delinque y contribuye a la «no» existencia de nuevas ediciones. Además, a corto plazo, encarece el precio de las ya existentes.

Este libro está legalmente protegido por los derechos de propiedad intelectual. Cualquier uso, fuera de los límites establecidos por la legislación vigente, sin el consentimiento del editor, es ilegal. Esto se aplica en particular a la reproducción, fotocopia, traducción, grabación o cualquier otro sistema de recuperación de almacenaje de información.

ISBN edición original: 978-0-7234-3421-4 ISBN edición española: 978-84-8086-731-3

Traducción y producción editorial: Diorki Servicios Integrales de Edición

Advertencia La medicina es un área en constante evolución. Aunque deben seguirse unas precauciones de seguridad estándar, a medida que aumenten nuestros conocimientos gracias a la investigación básica y clínica habrá que introducir cambios en los tratamientos y en los fármacos. En consecuencia, se recomienda a los lectores que analicen los últimos datos aportados por los fabricantes sobre cada fármaco para comprobar la dosis recomendada, la vía y duración de la administración y las contraindicaciones. Es responsabilidad ineludible del médico determinar la dosis y el tratamiento más indicado para cada paciente en función de su experiencia y del conocimiento de cada caso concreto. Ni los editores ni los directores asumen responsabilidad alguna por los daños que pudieran generarse a personas o propiedades como consecuencia del contenido de esta obra.

El editor

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La biología celular y la genética son temas que a menudo suscitan un gran temor en los estudiantes de medicina. Son fundamentales para todas las enfermedades y, sin embargo, debido al énfasis educativo actual en las habilidades de comunicación interpersonal en los últimos cursos académicos, cada vez reciben menos atención en los planes de estudios de pregrado. Ningún tema tiene por qué ser difícil, y este libro pretende presentar los materiales de una forma clara y concisa para facilitar la lectura y el proceso de aprendizaje basado en problemas, así como para eliminar algunas de las causas de ese miedo.

En los 5 años que han transcurrido desde la publicación de la segunda edición, se han producido cambios considerables en el mundo de la genética, la biología molecular y la biología celular. Muchos capítulos se han reorganizado y reescrito a fi n de tener en cuenta los numerosos cambios que han ocurrido en este campo vertiginoso y emocionante. El proyecto del genoma humano se completó en 2003 y los genomas de muchos otros organismos también han sido desentrañados, lo que ha dado lugar a los nuevos campos de la genómica, la proteómica, la metabolómica y la bioinformática. Numerosas tecnologías muy potentes, como el ARNi, albergan un futuro muy prometedor no sólo como herramientas de investigación, sino también como posibles tratamientos para muchas enfermedades genéticas.

Este libro se basa en las dos primeras ediciones y pretende no sólo ofrecer información esencial que ayudará a los estudiantes a triunfar en los exámenes, sino también destacar las áreas de estudio adicional para los estudiantes aplicados. Por ello, tanto si se ha comprado este libro para aprobar un examen como a modo de introducción en los temas más fascinantes de la medicina, espero que se disfrute con su lectura.

Joanne Evans

Los progresos en las ciencias básicas, en especial la genética, siguen avanzando a un ritmo exponencial. Los nuevos avances apasionantes derivados del proyecto genoma humano, junto con los avances paralelos en la tecnología, han llevado a un incremento en la identifi cación de genes de susceptibilidad para las enfermedades multifactoriales comunes. Además de mejorar nuestra comprensión de los mecanismos básicos de la enfermedad, este conocimiento se traducirá en benefi cios para los pacientes (p. ej., mediante el desarrollo de nuevos tratamientos) o la prevención de enfermedades a través de una mejor comprensión de los factores de riesgo y las interacciones entre genética y ambiente. La generación actual de estudiantes de medicina disfruta de una posición ventajosa para ser una de las primeras generaciones de médicos que apliquen los frutos de estos avances en la práctica clínica. Por tanto, una buena comprensión de los fundamentos de la genética y del funcionamiento de las células es fundamental, con independencia de la especialidad médica (en su sentido más amplio) que se ejerza. Hemos actualizado este libro para incluir los últimos avances, además de abarcar los aspectos básicos, con la esperanza de ofrecer un formato legible y útil. Esperamos que el intenso énfasis puesto en la relevancia clínica de estas materias inspire un entusiasmo permanente hacia este tema apasionante y fundamental.

Melanie Newport Asesora académica

Prefacio

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Prefacio

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Ha pasado más de una década desde que empezamos a trabajar en las primeras ediciones de la serie Cursos Crash, y unos 4 años desde que se publicaron las segundas ediciones. La medicina nunca se detiene, y el trabajo de mantener esta serie, importante para los estudiantes de hoy en día, es un proceso constante. En estas terceras ediciones se aprovecha el éxito de los libros anteriores y se incorpora una gran cantidad de material nuevo y revisado, manteniendo la serie actualizada con las últimas investigaciones y tendencias médicas en farmacología y en la mejor práctica actual.

Como es habitual, escuchamos las opiniones de los miles de estudiantes que utilizan los Cursos Crash y también hemos mejorado el diseño y la estructura de los libros. Al principio de cada capítulo se incluyen los objetivos de aprendizaje, y las secciones de autoevaluación se han mejorado y actualizado con los formatos modernos de los exámenes. También hemos trabajado para integrar puntos de importancia clínica en el material médico básico, que además de hacer más interesante el texto refuerzan los principios que se describen.

Aunque hemos revisado completamente los libros, hemos mantenido la base sobre la que se desarrolló esta serie: los Cursos Crash siempre te aportarán toda la información que necesitas en unos volúmenes de tamaño reducido, manejables, que integran las ciencias médicas básicas y la práctica clínica. Los libros siguen manteniendo el equilibrio entre claridad y concisión, y proporcionan sufi ciente información para los que aspiran a la excelencia. Los autores son estudiantes de medicina y médicos noveles que han realizado hace poco los exámenes a los que tú te estás enfrentando ahora, y la exactitud del material ha sido comprobada por profesores titulares universitarios del Reino Unido.

¡Te deseo todo lo mejor en tu futura carrera profesional!

Dr. Dan Horton-Szar Editor de la colección

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Agradecimientos

Me gustaría agradecer a todo el personal de Elsevier su estímulo constante y los numerosos «recordatorios» remitidos por ellos. Le doy las gracias a Munira Kadhim, de la MRC Radiation and Genome Stability Unit, por algunos cariotipos e imágenes de FISH sorprendentes, de los que no se han podido utilizar todos debido a la maquetación en blanco y negro. También quiero expresar un cálido agradecimiento a Mel Newport por toda su ayuda, orientación, paciencia, vino y croissants. Por último, quiero agradecer el apoyo de The Worshipful Company of Barbers y del Sir Richard Stapley Educational Trust, sin el cual llevar a cabo los estudios habría sido una tarea muy ardua.

Créditos de las fi guras

Figura 1.1, adaptada de Medical Microbiology, 3.ª ed., de C. Mims y cols., Mosby, 2004, fi g. 2.1

Figura 1.17, adaptada de Medical Microbiology, 5.ª ed., de P.R. Murray, M.A. Pfaller y K.S. Rosenthal, Mosby, 2005, fi g. 6.9

Figuras 2.1, 4.4, 4.6, 4.13-4.16, 4.27, 5.3, 6.2, 6.37, adaptadas de Human Histo-logy, 2.ª ed., de A. Stevens y J. Lowe, Mosby, 1997

Figura 2.3, microfotografías de microscopio electrónico reproducidas por cortesía del Dr. Trevor Gray

Figuras 3.10, 3.14, 5.14, 6.11, adaptadas de Medical Biochemistry, 1.ª ed., de J. Baynes y M. Dominiczak, Mosby, 1999

Figura 3.17, adaptada de Physiology, 4.ª ed., de R. Berne y cols., Mosby, 1998

Figuras 4.2, 4.5, 4.9, 4.12, 6.4, adaptadas de Medical Cell Biology Made Memo-rable, de R. Norman y D. Lodwick, Churchill Livingstone, 1999

Figuras 6.17, 6.28, 7.18, 8.6, 8.7 de Thompson & Thompson Genetics in Medicine, de R.L. Nussbaum, R.R. McInnes y H.F. Willard, WB Saunders, 2001

Figuras 6.18A, 8.20B, adaptadas de Clinical Medicine, 6.ª ed., de P. Kumar y M. Clark, WB Saunders, 2005, fi gs. 4.8, 6.40

Figuras 7.3A, 7.7, 7.9B, reproducidas por cortesía del Dr. Steve Howe

Figura 7.4 B, reproducida por cortesía del Dr. Ajay Mistry

Figuras 7.1, 7.11, 7.12, 7.19, 7.20, 7.25, 8.26, adaptadas de Emery’s Elements of Medical Genetics, 11.ª ed., de R. Mueller e I. Young, Churchill Livingstone, 2001

Figura 7.13, reproducida por cortesía de Linda E. Ritter

Figura 7.14, reproducida por cortesía del Dr. Paul Scriven, GSTT

Figura 7.21, reproducida por cortesía de la Dra. Kathy Mann

Figura 8.24, reproducida por cortesía del Dr. A. Stevens y el profesor J. Lowe

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Agradecimientos

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Figuras 8.30B, 8.32, adaptadas de Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease, 7.ª ed., de V. Kumar, A. Abbas y N. Fausto, WB Saunders, 2004, fi g. 5.26

Figuras 8.14 y 9.6, adaptadas de Emery’s Elements of Medical Genetics, 12.ª ed., de P. Turnpenny y S. Ellard, Churchill Livingstone, 2005, fi g. 21.4A

Figuras 6.19 y 9.10, adaptadas de Medical Genetics, 3.ª ed., de L. Jorde, J. Carey y M. Bamshad, Mosby, 2003, fi g. 13.9

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A mi familia (mamá, papá, Nan, Darren, Jonathan y Daniel), a mi maravilloso novio Barnaby y a todos los que me han ayudado a llegar donde estoy hoy, sobre todo al profesor Jim Parry (Swansea University) y al difunto profesor Sir Gareth Roberts (Oxford University). Estos dos últimos vieron algo en mí y mi capacidad que yo misma no podía apreciar, por lo que les estaré eternamente agradecida.

Dedicatoria

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Índice de contenidos

Prefacio ................................................................ v Agradecimientos ................................................ vii Dedicatoria .......................................................... ix Glosario ............................................................ xiii

Parte I: Principios de biología celular y genética molecular ....... 1

1. Biología celular y genética de los procariotas ......................................................3 Célula procariota .......................................... 3 Transferencia de material genético ............... 6 Replicación del ADN .................................... 7 Transcripción y traducción .......................... 10 Regulación génica ...................................... 13 Antibióticos ................................................ 14 Virus .......................................................... 18

2. Orgánulos eucariotas ....................................23 La célula eucariota ..................................... 23 Estructura y función de los

orgánulos de los eucariotas .................... 23 Diversidad celular de los

organismos pluricelulares ........................ 29

3. La membrana celular .....................................33 Estructura de la membrana celular .............. 33 Transporte a través de la

membrana plasmática ............................ 38 Potencial de membrana .............................. 42 Receptores ................................................. 45

4. La célula en funcionamiento ..........................53 Citoesqueleto y motilidad celular ................ 53 Lisosomas .................................................. 58 Interacción y adhesión celulares ................. 61

5. Macromoléculas ............................................73 Aminoácidos .............................................. 73 Proteínas .................................................... 78 Enzimas y energía biológica ........................ 82 Hidratos de carbono ................................... 86

6. Fundamentos de biología molecular y genética .....................................91 Organización del núcleo celular .................. 91

Ácidos nucleicos ......................................... 92 Empaquetado del ADN y cromosomas ....... 96 Replicación del ADN ................................ 102 Transcripción y síntesis de ARN

en eucariotas ........................................ 105 Traducción y síntesis de proteínas

en eucariotas ........................................ 109 Control de la expresión génica

y de la síntesis proteica ......................... 113 Procesamiento postraduccional

de las proteínas .................................... 113 Ciclo celular ............................................. 115 Mitosis y meiosis ...................................... 118 Daño y reparación del ADN ..................... 122

Parte II: Genética médica ....... 127

7. Genética molecular aplicada a la medicina ...............................................129 Técnicas de genética molecular ................ 129 Mapeo y caracterización de genes

de enfermedades humanas ................... 142 Proyecto genoma humano ....................... 148 Terapia génica .......................................... 149

8. Enfermedades genéticas ..............................153 Mutación ................................................. 153 Enfermedades monogénicas ..................... 156 Herencia poligénica y enfermedades

multifactoriales ..................................... 164 Genética del cáncer .................................. 167 Enfermedades cromosómicas ................... 173

9. Principios de genética médica .....................181 Genética de poblaciones y cribado

poblacional ........................................... 181 Valoración del riesgo y consejo genético .. 187 Consulta y elaboración de la

historia genética ................................... 190 Presentaciones habituales de las

enfermedades genéticas ....................... 190 Tratamiento de las enfermedades

genéticas .............................................. 192 Aspectos éticos en genética médica .......... 195

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Índice de contenidos

Parte III: Autoevaluación (disponible sólo en www.studentconsult.es)

Preguntas de elección múltiple (PEM)

Preguntas cortas (PC)

Preguntas para relacionar

Índice alfabético ........................................... 199

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Glosario

ADN recombinante Molécula de ADN creada in vitro que contiene elementos de más de una secuencia original, como un vector y un inserto.

Alelo Cada una de las formas alternativas de un gen o secuencia de ADN concreta en un locus determinado.

Aneuploidía Situación en la que el número de cromosomas de la célula no es un múltiplo exacto del número haploide. Las monosomías y trisomías son ejemplos de aneuploidía.

Árboles genealógicos Representaciones gráfi cas usadas para ilustrar la herencia.

Autosoma Cualquier cromosoma distinto a los cromosomas sexuales.

Autosómico dominante Rasgo o enfermedad que se produce cuando sólo está presente una copia de un polimorfi smo o mutación en un autosoma.

Autosómico recesivo Rasgo o enfermedad que se produce cuando están presentes dos copias de un polimorfi smo o mutación en un autosoma.

Biblioteca Colección de fragmentos clonados de ADN, tomados en conjunto, que representan todo el genoma de un organismo concreto. Mediante el uso de técnicas tradicionales, permiten el aislamiento y estudio de genes individuales.

Cariotipo Dotación cromosómica de una célula. En un cariotipo estándar, los cromosomas se disponen de forma convencional en un orden que depende del tamaño. Los cromosomas se distinguen individualmente por su tamaño, posición del centrómero y patrón de bandas. El cariotipo humano normal es 46, XY (varón) o 46, XX (mujer).

Célula Unidad básica de la vida. Para sobrevivir, cada célula debe mantener un ambiente interno que permita realizar sus reacciones bioquímicas esenciales a pesar de los cambios del ambiente exterior. Por tanto, la existencia de una membrana plasmática con una permeabilidad selectiva que rodea a una solución

acuosa concentrada de sustancias químicas es una característica presente en todas las células.

Clon Miembro de un grupo de células en el que todas portan la misma información genética y que derivan de un único ancestro por mitosis repetidas.

Complementario Fragmento de ácido nucleico creado en el laboratorio que tiene una secuencia exactamente contraria a una molécula de ARNm sintetizada en el organismo. El ARN complementario puede unirse estrechamente a su imagen especular de ARNm, lo que evita la síntesis de una proteína concreta.

Consultando Persona que solicita o que es remitida para recibir consejo genético.

Dominante ligado al X Rasgo (o enfermedad) que se produce cuando sólo hay una mutación de un polimorfi smo o mutación en un cromosoma X. Esto signifi ca que tanto los varones como las mujeres pueden expresar el rasgo o enfermedad, para lo que basta tener una sola copia del gen.

Enfermedad multifactorial Término usado para describir los trastornos en los que intervienen tanto los factores ambientales como los genéticos.

Exón Región de un gen que contiene ADN codifi cante para una proteína.

Expresividad variable Situación en la que una lesión genética produce un rango de fenotipos. Por ejemplo, la esclerosis tuberosa puede ser asintomática, con quistes renales inocuos, pero en la siguiente generación puede ser mortal debido al desarrollo de malformaciones cerebrales.

Fenocopia Alteración del fenotipo por los factores ambientales durante el desarrollo, de modo que se produce un fenotipo típico de un gen específi co (p. ej., el raquitismo debido a la carencia de vitamina D sería una fenocopia del raquitismo resistente a la vitamina D).

Fenotipo Características bioquímicas, fi siológicas o morfológicas observadas en un individuo

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Glosario

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que están determinadas por el genotipo y el ambiente en el que éste se expresa.

Gameto Célula reproductiva formada por meiosis y que contiene la mitad del número normal de cromosomas.

Genoma Dotación genética completa de una célula.

Genotipo Constitución genética de un individuo. También se usa para referirse a los alelos presentes en un locus.

Heredabilidad Grado en el que una característica está determinada por los genes.

Herencia poligénica Término utilizado para describir la herencia de los rasgos en la que infl uyen muchos genes situados en loci diferentes.

Heterocigoto Individuo o genotipo con dos alelos distintos en un locus concreto de un par de cromosomas homólogos.

Heterocigoto compuesto Individuo que tiene dos alelos mutantes distintos en el mismo locus.

Holoenzima Molécula completa de la enzima, que consta de todas las subunidades y cofactores.

Homocigoto Individuo o genotipo con alelos idénticos en un locus concreto de un par de cromosomas homólogos.

Hormona Molécula sintetizada por una célula endocrina que se libera al torrente sanguíneo y que actúa en receptores específi cos para producir su efecto.

Huésped Organismo usado para propagar una molécula de ADN recombinante (por lo general E. coli o S. cerevisiae ).

Inserto Fragmento de ADN ajeno que se clona en un vector concreto.

Intrón Sección de un gen que no contiene ninguna instrucción para la síntesis proteica.

Ligando Molécula, como una hormona o neurotransmisor, que se une al receptor y que se denomina primer mensajero.

Locus Posición de un gen en un cromosoma.

Micromatriz Conjunto amplio de moléculas de ácido nucleico o proteínas clonadas dispuestasen una matriz sólida (por lo general un portaobjetos de microscopio) que se usa para determinar la expresión génica y proteica en las células y tejidos.

Monosomía Dotación cromosómica en la que un miembro de un par cromosómico está ausente (p. ej., en el síndrome de Turner, la dotación es 45, XO).

Mutación Cambio hereditario permanente en la secuencia de ADN.

Neurotransmisor Molécula que se usa para transmitir los impulsos nerviosos a través de una sinapsis.

Operón Locus procariota que consta de dos o más genes que se transcriben como una unidad y que se expresan de forma coordinada.

Organismo Sistema capaz de autorreplicarse y autorrepararse. Puede ser uni o pluricelular. Los organismos unicelulares constan de una única célula capaz de realizar de forma independiente todas las funciones vitales. Los organismos pluricelulares contienen distintos tipos celulares, que están especializados en realizar funciones específi cas.

Penetrancia Proporción de individuos con un genotipo específi co que muestran el fenotipo previsto en unas condiciones ambientales defi nidas. El término suele usarse asociado a los trastornos dominantes.

Plásmido Molécula de ADN circular extracromosómico que se replica de forma autónoma. A menudo se utiliza en el laboratorio como vector para la clonación génica.

Pleiotropía La pleiotropía es un fenómeno en el que un gen es responsable de varios efectos fenotípicos distintos y aparentemente no relacionados, que pueden afectar a los sistemas implicados, así como a los signos y síntomas que aparecen.

Ploidía Término que se refi ere al número de dotaciones completas de cromosomas de una célula. Una célula haploide contiene una única dotación de cromosomas (p. ej., los gametos); una célula diploide tiene dos copias de cada cromosoma (p. ej., células somáticas); una célula poliploide contiene más de dos dotaciones cromosómicas (en ocasiones esto es fi siológico en las plantas y en algunas células animales, como los megacariocitos).

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Glosario

Polimorfi smo Aparición en una población de dos o más genotipos alternativos, cada uno con una frecuencia mayor de la que podría mantenerse sólo por mutaciones recidivantes. Un locus se considera de forma arbitraria como polimórfi co si el alelo menos común tiene una frecuencia de al menos 0,01. Cualquier alelo con una frecuencia menor se considera una «variante rara».

Probando Primera persona de un árbol genealógico en la que se identifi ca clínicamente la presencia de la enfermedad en cuestión.

Recesivo ligado al X Rasgo o enfermedad que se produce cuando un polimorfi smo o mutación de un gen situado en el cromosoma X provoca la expresión del fenotipo. Hay que recordar que las mujeres tienen dos cromosomas X, mientras que los varones tienen uno X y uno Y.

Replicación en círculo rodante Proceso de replicación de los ácidos nucleicos por el que se pueden sintetizar múltiples copias de moléculas circulares de ADN, como cromosomas y plásmidos bacterianos.

Sonda Fragmento de ADN monocatenario de secuencia defi nida que se marca con radiactividad o fl uorescencia.

Translocación Transferencia de un segmento de un cromosoma a otro.

Trisomía Situación en la que se poseen tres representantes de un cromosoma concreto, en lugar del par habitual (p. ej., como en el síndrome de Down o trisomía 21).

Vector Molécula de ADN capaz de replicarse en un huésped concreto, en el que puede insertarse ADN ajeno.

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