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Actualización Médica Periódica

Número 46 www.ampmd.com Marzo 2005

ACTUALIZACIÓN EN FARMACOTERAPIA Dr. José A. Arguedas Quesada

TIOAMIDAS: PROPILTIOURACILO Y METIMAZOL

Descripción general

as tioamidas comprenden al propiotiouracilo y al metimazol; en algunos países también se encuentra

disponible carbimazol, un derivado de metimazol que se transforma en esta última sustancia para ejercer su efecto farmacológico. El nombre de esta clase de sustancias se debe a que tienen en su estructura química un grupo tiocarbamida, que es esencial para su actividad farmacológica. También son conocidos como tioureas. Estos compuestos afectan la síntesis de las hormonas tiroideas, por lo que corrientemente son llamados fármacos antitiroideos. Como era de esperarse, se usan en el tratamiento de algunos estados de hipertiroidismo.

Mecanismo de acción Se requieren varios procesos para la síntesis y la liberación de las hormonas tiroideas

(Cuadro 1). Las tioamidas actúan interfiriendo con varios de esos pasos. La principal acción de las tioamidas es unirse a la peroxidasa tiroidea cuando el grupo hem de esta enzima se encuentra en estado oxidado; como resultado se inhibe la peroxidasa, que es la enzima que participa en la incorporación del yodo hacia los residuos tirosil de la tiroglobulina. Además, estos medicamentos bloquean el acoplamiento de las yodotirosinas (monoyodo- y diyodotirosinas) para formar yodotironinas (T3 y T4). El hecho de que su acción sea inhibir el proceso de síntesis de nuevas hormonas, y no la liberación de las hormonas previamente formadas y almacenadas en la glándula, explica que el efecto farmacológico de las tioamidas se manifieste clínicamente hasta 3 o 4 semanas después de iniciar su uso. Por otra parte, el propiltiouracilo inhibe la desyodación periférica de tiroxina (T4) hacia triyodotironina (T3), que es la forma activa de la hormona. Esta acción no ha sido descrita con metimazol.

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Cuadro 1

PRINCIPALES PASOS EN LA PRODUCCIÓN

DE HORMONAS TIROIDEAS ACTIVAS - Captación de los yoduros por la glándula

tiroides - Oxidación del yoduro y síntesis de

monoyodotirosina y diyodotirosina - Acoplamiento de las yodotirosinas para

formar tiroxina y triyodotironina - Proteolisis de la tiroglobulina con liberación

de tiroxina y triyodotironina - Desyodación periférica de T4 a T3

Finalmente, se ha propuesto que los fármacos antitiroideos pueden tener acciones Inmunosupresoras, pues se ha observado que la concentración sanguínea de inmunoglobulinas estimulantes de la tiroides disminuye en los pacientes con enfermedad de Graves tratados con estos compuestos. No obstante, no se ha podido establecer si este es un mecanismo de acción adicional

propio de las tioamidas, o si es sólo una consecuencia de la disminución del estado de hipertiroidismo.

Farmacocinética Las tres tioamidas se pueden administrar por la vía oral. Carbimazol es en realidad una prodroga, pues esta sustancia se metaboliza a metimazol después de su absorción. Las principales características farmacocinéticas de propiltiouracilo y de metimazol se mencionan en el Cuadro 2. Por su absorción limitada y por sufrir cierto grado de metabolismo hepático, la biodisponibilidad del propiltiouracilo varía entre 50 y 80%. Aunque sus vidas medias plasmáticas son cortas, la duración del efecto farmacológico de ambos compuestos es más prolongada debido a que se acumulan en la glándula tiroides. Por otra parte, la duración de su efecto farmacológico se alarga al aumentar las dosis.

Cuadro 2 ALGUNAS CARACTERISTICAS FARMACOCINÉTICAS DE LAS TIOAMIDAS

Propiltiouracilo

Metimazol

Absorción

Rápida e incompleta

Completa, pero a velocidad variable

Unión a las proteínas del plasma

75%

No

Acumulación en la tiroides

Sí

Sí

Vida media plasmática

1.5 horas

4 a 6 horas

Principal vía de eliminación

Riñón

Riñón

Paso por la placenta

Bajo

Aumentado

Concentraciones en la leche materna

Bajas

Aumentadas

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Tanto propiltiouracilo como metimazol pueden atravesar la barrera placentaria, pero el primero lo hace en menor grado debido a su mayor ligado a las proteínas del plasma.

Indicaciones y dosificación La principal indicación para el uso de los fármacos antitiroideos es en el tratamiento del hipertiroidismo de la enfermedad de Graves, ya sea como terapia definitiva o para controlar el trastorno en espera de la administración de yodo radioactivo. Por lo general, las tioamidas se usan en los casos con hipertiroidismo leve, con bocios pequeños o en quienes exista temor por el uso de radioyodo. Al no producir un daño permanente sobre la tiroides, las tioamidas tienen la ventaja de una menor posibilidad de hipotiroidismo post-tratamiento, en comparación con el yodo radioactivo. Sin embargo, también se asocian con una mayor tasa de hipertiroidismo recurrente, en especial en los casos con bocios grandes o en quienes los títulos de anticuerpos antitiroglobulina o antitiroperoxidasa permanecen elevados después de 2 años de tratamiento. El metimazol es 10 veces más potente que el propiltiouracilo, por lo que sus dosis son mucho menores. Una ventaja en la dosificación de metimazol es que pueden administrarse sólo una vez al día. Por lo general, la dosis inicial de propiltiouracilo es de 100 mg cada 8 horas, o 150 mg cada 12 horas; en las situaciones de hipertiroidismo severo puede ser necesario usar dosis de hasta 600 mg por día, en cuyo caso es preferible administrarlo cada 4 o 6 horas. La dosis inicial de metimazol suele ser de 30 o 40 mg una vez al día, pero puede aumentarse hasta 60 mg por día. Es inusual que se requiera de dosis diarias mayores de 400 mg de propiltiouracilo o 40 mg de metimazol, y en esos casos debe considerarse la posibilidad de falta de cumplimiento con el esquema prescrito.

Basados en los efectos inmunosupresores atribuidos a las tioamidas, se ha postulado que dosis mayores de estos compuestos podrían provocar una mayor tasa de remisión de la enfermedad de Graves en comparación con las dosis tradicionales. Sin embargo, esa hipótesis no ha sido corroborada por varios ensayos clínicos recientes, en los cuales el uso de dosis mayores no aportó ventajas adicionales, pero sí una mayor incidencia de efectos adversos. En el tratamiento de la enfermedad de Graves se recomienda continuar la terapia con una tioamida por 12 a 18 meses; es poco probable que se consiga una mayor tasa de remisión de la enfermedad prolongando todavía más el curso del tratamiento. Algunos estudios en Japón han reportado una mayor tasa de remisión de la enfermedad de Graves cuando se combina el antitiroideo con levotiroxina. El hecho de que propiltiouracilo inhiba la desyodación periférica de T4 a T3 es la razón por la que se prefiere elegir este compuesto, en lugar de metimazol, en los casos de tormenta tiroidea o de hipertiroidismo grave, situaciones en las que una menor velocidad de conversión hacia la forma activa de la hormona puede ser beneficiosa. El uso de tioamidas para tratar hipertiroidismo producido por otras causas es limitado. Pueden usarse para conseguir un estado de eutiroidismo antes de la cirugía en los casos de los nódulos tiroideos tóxicos solitarios. En cuanto a los bocios multinodulares, las tioamidas revierten el hipertiroidismo, pero con un 95% de recurrencias después de la suspensión del fármaco. Por razones obvias relacionadas con la fisiopatología y la historia natural de la enfermedad, no está indicado el uso de tioamidas para controlar las manifestaciones clínicas causadas por una liberación aumentada de hormonas tiroideas en los casos de tiroiditis.

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A pesar de que el inicio de su acción es rápido, los efectos de estos medicamentos sobre el estado de función tiroidea se hacen evidentes clínicamente hasta después de varias semanas; por lo tanto, deben combinarse con bloqueadores beta-adrenérgicos u otros fármacos para controlar los síntomas al inicio de la terapia. Por lo general, el estado de eutiroidismo se alcanza en el transcurso de unas 12 semanas de usar un antitiroideo; en los pacientes con bocio grande, sobre todo del tipo nodular, el tiempo para conseguir el estado de eutiroidismo puede prolongarse aún más. Es posible y necesario disminuir la dosis una vez que el paciente esté eutiroideo, manteniendo un tratamiento de sostén con la dosis más baja del antitiroideo que mantenga al paciente compensado. Finalmente, se ha planteado el uso de propiltiouracilo en el tratamiento de la hepatopatía alcohólica. Sin embargo, una revisión sistemática reciente con meta-análisis no demostró ninguna eficacia significativa con esa terapia en ninguno de los parámetros clínicamente importantes, tales como mortalidad, complicaciones de la hepatopatía o cambios histológicos en el hígado, por lo que se considera que no hay evidencias que justifiquen su uso en esa condición.

Efectos adversos Entre 1 y 7% de los pacientes tratados con propiltiouracilo o con metimazol presentan efectos adversos menores, tales como rash, urticaria, artralgias o molestias gastrointestinales; lo más frecuente es un exantema papular urticariano. No parece haber una diferencia significativa entre ambos compuestos en cuanto a esos efectos adversos; sin embargo, en el caso de metimazol la frecuencia con la que ocurren esos problemas parece ser dependiente de la dosis, mientras que con propiltiouracilo la relación con la dosis no es tan clara, y, por lo tanto, es probable que a dosis bajas la frecuencia de efectos adversos menores sea

mayor con propiltiouracilo. El efecto adverso más serio es la agranulocitosis, con una incidencia reportada entre 0.1-0.2% con metimazol, y de 0.4-0.5% con propiltiouracilo; en la mayor parte de los casos, esta complicación ocurre durante las primeras semanas o meses de tratamiento. Otros eventos adversos serios, tales como hepatitis y vasculitis, son poco frecuentes y ocurren principalmente asociados al uso de propiltiouracilo. También pueden ocasionar prurito, dermatitis alérgica, náusea y dispepsia, que pueden mejorar con tratamiento sintomático sin descontinuar el medicamento. Complicaciones raras de la terapia con metimazol son enfermedad del suero, ictericia colestásica, pérdida del gusto, alopecia, síndrome nefrótico e hipoglicemia. Con propiltiouracilo pueden ocurrir artritis, síndrome lúpico, anemia aplástica, trombocitopenia e hipoprotrombinemia.

Precauciones Siempre que se use un antitiroideo debe tenerse presente la posibilidad de que ocurra una lesión tóxica sobre la médula ósea, específicamente sobre la serie granulocítica. Sin embargo, la realización periódica de recuentos de leucocitos suele ser poco útil como medida de seguridad debido a que la agranulocitosis puede aparecer rápidamente. Lo más importante es que los pacientes tratados con una tioamida reporten la aparición de fiebre o de dolor de garganta, que suelen ser los síntomas iniciales de la agranulocitosis. En presencia de agranulocitosis debe suspenderse de inmediato el antitiroideo. No debe intentarse el tratamiento con otro medicamento de esta misma clase cuando haya ocurrido agranulocitosis o cualquier reacción alérgica seria, debido a la posibilidad de reacción cruzada. Para acelerar la recuperación se recomienda además el uso del factor estimulante de los

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granulocitos. Es posible que se detecte granulocitopenia leve, que puede ser causada por el hipertiroidismo o ser un estadío inicial de la toxicidad medular del fármaco; por lo tanto, esa condición debe ser manejada con prudencia y con vigilancia estrecha, que incluya la suspensión temporal del fármaco, mientras se identifica la causa del trastorno, y mediciones frecuentes del recuento de leucocitos en la sangre periférica. Por otra parte, el uso de antitiroideos durante el embarazo merece una consideración especial. A pesar de sus inconvenientes y posibles consecuencias sobre el producto, incluyendo hipotiroidismo y bocio, las tioamidas son los fármacos más adecuados para tratar el hipertiroidismo en el embarazo, pues el yodo radioactivo está absolutamente contraindicado. Por cruzar menos la placenta, se prefiere al propiltiouracilo sobre el metimazol, y deben usarse las dosis menores que sean eficaces, monitorizando los niveles de T4 y T3 libres para minimizar el riesgo de hipotiroidismo y bocio en el producto; debe además recordarse que los requerimientos del fármaco suelen disminuir al avanzar el embarazo. Finalmente, varios estudios retrospectivos y un ensayo clínico controlado reciente han indicado que el uso de propiltiouracilo previo al tratamiento con yodo radioactivo no es recomendable, pues en esas condiciones se reduce significativamente la eficacia de ese último tipo de tratamiento. En el caso de metimazol, hay estudios prospectivos que no han detectado ese inconveniente. Pero, independientemente del antitiroideo que se use, siempre debe suspenderse varios días antes de administrar el yodo radioactivo. La terapia excesiva con antitiroideos puede causar hipotiroidismo, en cuyo caso debe disminuirse la dosis de la tioamida. El

hipotiroidismo prolongado puede provocar aumento de tamaño del bocio.

Conclusión Las tioamidas se usan en el tratamiento del hipertiroidismo, principalmente en la enfermedad de Graves. La eficacia de propiltiouracilo y de metimazol es similar. Algunas diferencias en sus acciones y en su farmacocinética pueden implicar que se prefiera el uso de uno de ellos en determinadas condiciones clínicas, tales como el embarazo, la tormenta tiroidea y la necesidad de tratamiento posterior con yodo radioactivo. Agranulocitosis es un efecto adverso infrecuente, pero importante por sus implicaciones.

Bibliografía complementaria 1. Andrade VA, Gross JL, Maia AL. The effect of

methimazole pretreatment on the efficacy of radioactive iodine therapy in Graves’ hyperthyroidism: one-year follow-up of a prospective randomized study. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3488-93.

2. Atkins P, Cohen SB, Philips BJ. Drug therapy for hyperthyroidism in pregnancy: safety issues for mother and fetus. Drug Saf 2000;23:229-44.

3. Bonnema SJ, Bennedbaek FN, Veje A, et al. Propylthiouracil before 131I therapy of hyperthyroid diseases: effects on cure rate evaluated by a randomized clinical trial. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:4439-44.

4. Cooper DS. Antithyroid drugs in the management of patients with Graves’ disease: an evidence-based approach to therapeutic controversies. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:3474-81.

5. Imseis RE, Vanmiddlesworth L, Massie JD, et al. Pretreatment with propylthiouracil but not methimazole reduces the therapeutic efficacy of iodine-131 in hyperthyroidism. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:685-7.

6. Rambaldi A, Gluud C. Propylthiouracil for alcoholic liver disease. Cochrane Database Syst Rev 2002;CD002800.

7. Ruiz JK, Rossi GV, Vallejos HA, et al. Fulminant hepatic failure associated with propylthiouracil. Ann Pharmacother 2003;37:224-8.

8. Streetman DD, Khanderia U. Diagnosis and treatment of Graves disease. Ann Pharmacother 2003;37:1100-9.

9. Ten Holder SM, Joy MS, Falk RJ. Cutaneous and systemic manifestations of drug-induced vasculitis. Ann Pharmacother 2002;36:130-47.

10. Toft AD. Subclinical hyperthyroidism. N Eng J Med 2001;345:512-6.

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Palabras claves Arguedas propiltiouracilo ptu tioamidas tioureas metimazol carbimazol hipertiroidismo hormonas tiroideas t4 t3 peroxidasa yodotirosinas neutropenia agranulocitosis

Autoevaluación 1- El mecanismo de acción de las tioamidas comprende los siguientes procesos, excepto:

a) Inhiben la liberación de las hormonas tiroideas previamente sintetizadas b) Inhiben a la peroxidasa tiroidea c) Inhiben la incorporación del yodo hacia los residuos tirosil de la tiroglobulina d) Inhiben el acoplamiento de las yodotirosinas para formar yodotironinas e) En el caso de propiltiouracilo, inhibe la desyodación periférica de T4

2- Sobre el uso de fármacos antitiroideos en el embarazo:

a) Metimazol es menos tóxico que propiltiouracilo

b) Pueden producir hipotiroidismo y bocio en el producto

c) Su uso está totalmente contraindicado

d) Todas son correctas

e) Solo a y b son correctas

3- Los siguientes efectos adversos pueden ocurrir con el uso de tioamidas:

a) Hepatitis

b) Vasculitis

c) Artritis

d) Brote cutáneo

e) Todas son correctas

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4- Sobre la agranulocitosis que puede ocurrir asociada al uso de tioamidas:

a) Siempre es dosis-dependiente

b) Se establece lentamente

c) Se ha descrito con propiltiouracilo, pero no con metimazol

d) Ocurre en menos del 1% de los pacientes tratados

e) Ninguna es correcta

5- Cuando ocurre agranulocitosis asociada al uso de propiltiouracilo se recomienda:

a) Disminuir la dosis de propiltiouracilo b) Continuar el propiltiouracilo y dar tratamiento con factor estimulante de los granulocitos c) Suspender el propiltiouracilo y sustituirlo por metimazol d) No administrar ninguna tioamida e) Todas las anteriores pueden ser correctas, dependiendo de la situación clínica

Respuestas correctas:

1- a 2- b 3- e 4- d 5- d