Tiroides 2013 clase 2
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UNIVERSIDAD CENTRAL DE VENEZUELA FACULTAD DE MEDICINA ESCUELA DE MEDICINA “LUIS RAZETTI” CÁTEDRA DE FISIOLOGIA Emilia Díaz 21 de marzo de 2013 HORMONAS TIROIDEAS PARTE II
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UNIVERSIDAD CENTRAL DE VENEZUELAFACULTAD DE MEDICINA
ESCUELA DE MEDICINA “LUIS RAZETTI”CÁTEDRA DE FISIOLOGIA
Emilia Díaz 21 de marzo de 2013
HORMONAS TIROIDEASPARTE II
HORMONAS TIROIDEAS
CONTENIDO PROGRAMÁTICO El eje hipotálamo-hipófisis-tiroides: TRH, TSH. Autorregulación. Adaptación de la tiroides a la deficiencia de yodo. Transportadores celulares de hormonas tiroideas. Mecanismo de acción y efectos fisiológicos de las hormonas
tiroideas. Importancia de las hormonas tiroideas en el desarrollo cerebral. Función de la glándula tiroides en el embarazo y en el recién
nacido
Efectos sobre los niveles en suero de
T3, T4, y TSH en ratas de la deficiencia
aguda en la dieta de iodo
DEFICIENCIA DE YODO
Autorregulación tiroidea
• Deficiencia de yodo: secreción preferencial de T3
• Exceso de yodo: inhibición de capación de I, síntesis y secreción de T4 y T3
• Efecto Wolff-Chaikoff: escape de efecto inhibitorio de exceso de yodo
Efecto Wolff-Chaikoff
0
1
2
3
10 25 100 250 500
Dosis de I estable
Cap
taci
ón
de
I (%
)
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
Org
anif
icac
ión
de
I (u
g)
Organificación
Captación
Efecto Wolff-Chaikoff
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
10 25 100 250 500
Dosis de I estable
Org
an
ific
ac
ión
de
l I(u
g)
0
50
100
I in
org
án
ico
(%
)
Organificación
I inorgánico
EXCESO DE YODO
Cinética de las iodotironinasIndicadorMetabólico
T4 T3 rT3
Conc. Total 10 g/dl 120 ng/dl 40 ng/dlConc. Libre 1,5 ng/dl 0,28 ng/dl 0,24 ng/dlPool (g) 800 46 40Vol. Distrib.(litros)
10 38 98
Tasa metab(L/d)
1 22 90
t ½ (días) 7 1 0,2
Papel de la T4 y la T3
en la regulación por retroalimentación
de la secreciòn de TRH y TSH
liver (L), kidney (K), thyroid (T) skeletal muscle (SM)cardiac muscle (CM)
somatostatina
TSHGlicoproteína (PM 28,000, 204 aa)15% carbohidratos)
• Secretada por las células tirotropas de la pituitaria anterior
• Principal regulador del estado morfológico y funcional de la glandula tiroides
• Se une al receptor de TSH receptor el cual se localiza en la membrana basal del tirocito
• Estimula todas las fases del metabolismo del yodo, incrementando la sintesis de hormona de los depòsitos asì como incrementado su liberaciòn dentro de una hora
Las mutaciones sin sentido reportadas hasta la fecha, se muestran en circulos producen la perdida de la funciòn
Park S M , Chatterjee V K K J Med Genet 2005
RECEPTOR DE LA TSH
Kondo et al. Nature Reviews Cancer 6, 292–306 (April 2006)
TIROCITO
En la pituitaria:
Niveles bajos de T3 o T4 produce:
• Incremento en la sintesis de TSH e hipertrofia de las celulas tirotropas
• Formación de tumores( las celulas no responden a niveles altos de T3 o T4)
• Liberación de TSH descontrolada• Hiperplasia de la tiroides y hiperreacitividad
Niveles elevados de T3 o T4 produce:
• Disminución de la sintesis de TSH• Las células tirotropas inactivas pueden
perder la capacidad de responder a niveles reducidos de T3 o T4
En la pituitaria:
TRH
• Sintetizada en los SON y PVN en el hipotálamo y en tejidos periféricos como páncreas, corazón, testiculos y prostata.
• Almacenamiento: eminencia media
• Vía portal: estimula tirotropo y lactotropo• Estimula la síntesis de TSH y PRL• Efecto sobre tirotropo es bimodal: 1. liberación de TSH almacenado2. síntesis de TSH Es la única hormona que interviene en la
regulación de la TSH
• Somatostatina regulador negativo de la síntesis de la preproTSH
Tripeptido modificado (piroglutamil-histidil-prolinoamida)Derivado de la molécula de pre-proTRH de 29 kd
Chiamolera, M. I. et al. Endocrinology 2009;150:1091-1096
Vias fisiológicas para la regulación de las neuronas productoras de TRH
cocaine- and amphetamine-regulated transcript
BULBORAQUÍDEO
MECANISMO DE ACCIÓN DE LAS HORMONAS TIROIDEAS
OATPorganic anion transporting polypeptide
MCT monocarboxylate transporter
Vías de entrada de T3 al SNC
Dio 2 Dio 3 mayor disponibilidad de T3
Dio 2 Dio 3 menor disponibilidad de T3
Warner y Mittag, 2012
Características de los transportadores específicos de las hormoanas tiroideas
Dayan CM and Panicker V (2009)
(SLC16A2)
BUSCANDO EL MECANISMO DE ACCIÓN DE LAS HT
Bases moleculares y bioquímicas de la acción de las THEn 1986 en los laboratorios de Vennström and Evans
realizan la identificacion, clonaje y caracterIzación de los receptores(TRs).
Tata, 2011
Son heterodímerosTR-RXR
La uniòn de T3 a su receptor(TR) causa la formaciòn de homo y hetorodìmeros
As dimers, the zinc fingers of the DNA binding domain slot into a hormone response elements (HRE) on the DNA helix. Along with other transcription factors (co-activators/repressors), they regulate gene expression.
CROMATINA NORMALNiveles basales de acetilación de las
Histonas y transcripción
-T3
CROMATINA REPRIMIDAHistonas des-acetiladas
no hay transcripción
+T3
CROMATINA ACTIVANiveles altos de acetilación de las
Histonas y transcripción
MECANISMOS DE ACCION NO GENÓMICOS DELAS HORMONAS TIROIDEAS
MECANISMOS DE ACCION NO GENÒMICOS YACCIONES RÁPIDAS DE LAS HORMONAS TIROIDEAS
MECANISMOS DE ACCION NO GENÒMICOS YACCIONES RÁPIDAS DE LAS HORMONAS TIROIDEAS
αVβ3
FUNCIONES DE LA HORMONAS TIROIDEAS
Tata, 2011
www.nature.com/clinicalpractice/cardio
These data are especially relevant in the context of the pathogenesis of neurological cretinism and for the consequences of maternal hypothyroxinemia
on fetal brain development
ONTOGENY OF T3 RECEPTOR IN THE HUMAN FETAL BRAIN
ontogenia
MECANISMOS MEDIANTE LOS CUALES LAS HT INCREMENTAN EL GASTO CARDÍACO
Los miocitos cardíacos expresan las isoformas alfa y beta del receptor de HT
RT alfa 1 es la principal isoforma fijadora de T3 en el corazón
Esta es la consecuencia principal de prácticamente todas sus acciones metabólicas. Esto se puede ver por:a) Aumento de la excreción de nitrógeno: que implica metabolismo de proteínas.b) Aumenta el catabolismo de grasas y proteínas.c) Aumenta la excreción de renal de la hexosamina y de ác. úricod) Aumento del Ca++, aumenta la Calciuria y ligera produce Osteoporosis.e) Aumenta el Débito Cardíaco (D.C.) y produce una vasodilatación cutánea.f) Mejora la absorción de Vit. B12.g) Favorece paso del Caroteno a Vit. D.
INCREMENTO DE LA PRODUCCIÓN DE CALOR
T3 es 10 veces más activa que la T4
INCREMENTO DE LA PRODUCCIÓN DE CALOR
UCP: uncoupling protein
ACCIONES DE LAS HT EN EL CEREBRO
Warner y Mittag, 2012
SOBRE EL SNC:a) Favorece la mielinización.
b) Favorece la encefalización y los mecanismos de integración
c) Aumenta la actividad simpática: porque aumenta las interconexiones favoreciendola transmisión nerviosa.
d) Mantiene el tono de los reflejos: porque mantiene activa la transmisión.e) Disminuye las proteínas del LCR
f) Activa la formación reticular ascendente: quiere decir que nos mantiene despiertos,HT SON DE SUMA IMPORTANCIA PARA EL DESARROLLO Y MANTENIMIENTO DE LAS
FUNCIONES CEREBRALES
EN EL METABOLISMO DE LOS CARBOHIDRATOS:a) Aumenta la absorción intestinal de glucosa
b) Aumenta el consumo de glucosa
c) Disminuye el glucógeno hepático
d) Aumenta la gluconeogénesis
e) Aumenta la secreción de insulina
f) Acelera la degradación de la insulina
EN RESUMEN FAVORECE NO SOLO LA PRESENCIA DE GLUCOSA, SINO SU MEJOR UTILIZACIÓN PARAGENERAR FUENTE DE ENERGÍA PARA EL METABOLISMO Y EL CRECIMIENTO..
EN EL METABOLISMO PROTÉICO:a) Aumento de la síntesis protéicab) Aumento del RNA.c) Aumenta la formación de algunas enzimas.d) Incremento del AMPc.
FAVORECE EL ADECUADO CONSUMO DE PROTEÍNAS, PRIMORDIALMENTE PARA FAVORECER ELCRECIMIENTO
Pruebas funcionales de la tiroides
• P de captación de I: depende de ingesta de I• Determinaciones séricas de T4T, T3T y T4 libre: RIA,
QIL• Tiroglobulina:IE doble anticuerpo• P de supresión de T3 (>50% de captación de I)• P. descarga de perclorato:defectos de organificación• Ab: antiTG, antiTPO, estimuladores e inhibidores de
TSH-R• Prueba de estimulación de TRH
gracias
BIBLIOGRAFIA
Web Site references can be accessed from www.medschool.co.za viz.:
• http://www.teaching-biomed.man.ac.uk/cattell/homepage.htm
• http://cpmcnet.columbia.edu/texts/guide/hmg21_0012.html• http://www.thyroid.ca/Guides/HG01.html
Additional Reading• Iodine• Autoregulation of Thyroid Gland
Bernal J (2007)
Control de la expresión de genes por los TR
REPRESIÓN
J Clin Endocrinol Metab, July 2005, 90(7):4322–4334
Esquema de las 3 rutas propuestas para la regulación porretroalimentaciòn de las hormonas tiroideas sobre la
neruonas TRH en el PVN del humano
Alkemade y col., 2005
Figure 1 The thyroid hormone pathway
Dayan CM and Panicker V (2009) Novel insights into thyroid hormones from the study of commongenetic variation Nat Rev Endocrinol doi:10.1038/nrendo.2009.19
Effects of single-gene inactivations related to the thyroid hormone pathway in knockout mouse models and humans
Dayan CM and Panicker V (2009) Novel insights into thyroid hormones from the study of commongenetic variation Nat Rev Endocrinol doi:10.1038/nrendo.2009.19
Table 3 Association of deiodinase SNPs and serum thyroid hormone parameters
Dayan CM and Panicker V (2009) Novel insights into thyroid hormones from the study of commongenetic variation Nat Rev Endocrinol doi:10.1038/nrendo.2009.19
Representación propuesta de la organización del dominio de
unión de la HT a la integrina αvβ3 en celulas U87MG
(glioma humano)
Davis P J et al. 2009;
Resumen de las acciones no genómicas de los análogos de las HT
iniciadas en la membrana plasmática o el citoplasma.
Davis P J et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2009
www.nature.com/clinicalpractice/cardio
