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Título: Síndrome Hemolítico Urémico atípico

Title: Atypical Hemolitic Uremic Syndrome Autores: Miquel Blasco1, Santiago Rodríguez de Córdoba2, Josep M. Campistol Plana1

1. Servicio de Nefrología y Trasplante Renal, Hospital Clínic, Barcelona 2. Departamento de Medicina Celular y Molecular. Centro de

Investigaciones Biológicas (CSIC). Madrid Correspondencia:

Miquel Blasco Pelicano

Servicio de Nefrología y Trasplante Renal, Hospital Clínic

c/ Villarroel nº 170; CP: 08036; Barcelona

Tel: (34) 932275444

Fax: (34) 932275498

E-mail: miblasco@clinic.ub.es

Palabras clave: síndrome hemolítico urémico atípico; vía alternativa del complemento; terapia plasmática; eculizumab. Keywords: atypical hemolytic uremic syndrome; alternative pathway of complement system; plasma therapy; eculizumab.

Conflictos de interés: El Dr. Blasco, el Dr. Campistol y el Dr. Rodríguez de Córdoba han desarrollado actividades de consultoría y docencia para Alexion Pharmaceuticals. El Dr. Blasco y el Dr. Campsitol han participado en estudios esponsorizados por Alexion Pharmaceuticals.

2

Resumen El síndrome hemolítico urémico (SHU) es una entidad clínica caracterizada por

la presencia de trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopática y daño

renal, y en el que el estudio histológico demuestra la presencia de

microangiopatía trombótica (MAT). Tradicionalmente el SHU ha sido clasificado

en dos formas: el SHU típico, que ocurre más frecuentemente en niños y es

debido mayoritariamente a infecciones entéricas por bacterias productoras de

toxina Shiga (STEC-SHU); y el SHU atípico (SHUa) que se asocia en el 50-60%

de los pacientes con mutaciones en genes del sistema del complemento y que

tiene un peor pronóstico, causando en la mayoría de pacientes una insuficiencia

renal crónica terminal. En el trasplante renal, el SHU se manifiesta como

consecuencia de la recurrencia del SHUa o como un proceso de novo post-

trasplante. Durante los últimos años, numerosos estudios han puesto de

manifiesto que la desregulación del sistema complemento es la causa

responsable del daño endotelial que dispara el desarrollo de la MAT en la

mayoria de los pacientes con SHUa. Estos avances en el conocimiento de los

mecanismos fisiopatologicos responsables del SHUa, conjuntamente con la

aparición reciente de nuevas opciones terapéuticas, han permitido desarrollar

mejores estrategias para conseguir un diagnóstico precoz y un tratamiento

etiológico, que estan cambiando la historia natural del SHUa.

Esta revisión resumirá en primer lugar la entidad clínica del SHUa, para a

continuación centrarse en la desregulación de la vía alternativa del

complemento como responsable de dicha enfermedad. Finalmente, revisaremos

3

el diagnóstico diferencial y las opciones terapéuticas del paciente con

diagnóstico clínico de SHUa.

4

Abstract The hemolytic uremic syndrome (HUS) is a clinical entity characterized by

thrombocytopenia, non-immune hemolytic anemia and renal impairment.

Kidney pathology shows thrombotic microangiopathy (TMA) with endothelial cell

injury leading to thrombotic occlusion of arterioles and capillaries. Traditionally,

HUS is classified in two forms. Typical HUS, most frequently occuring in children

and caused by Shiga-toxin-producing bacteria (STEC-SHU), and atypical HUS

(aHUS). aHUS is associated with mutations in complement genes in 50 – 60%

of patients and has worse prognosis, with the majority of patients developing

end stage renal disease. After kidney transplantation HUS may develop as a

recurrence of aHUS or as de novo disease. Over the last years, many studies

have demonstrated that complement dysregulation underlies the endothelial

damage that trigger the development of TMA in most of these patients. These

advances in our understanding of the pathogenic mechanisms of aHUS,

together with the availability of novel therapeutic options, enable better

strategies for the early diagnosis and etiological treatment, that are changing

the natural history of aHUS.

This review will summarize the aHUS clinical entity and describe the role of

complement dysregulation in the pathogenesis of aHUS. Finally, we will review

the differential diagnosis and the therapeutic options available to a patient with

aHUS.

5

INTRODUCCIÓN El Síndrome Hemolítico Urémico (SHU) se caracterizada por la triada de

anemia hemolítica microangiopática (no inmune), trombopenia e insuficiencia

renal aguda1. La lesión anatomo-patológica responsable del cuadro y presente

en los diferentes territorios afectos es la microangiopatía trombótica (MAT),

caracterizándose por la presencia de trombos plaquetarios en la

microcirculación.

El 90% de los casos de SHU son causados por infecciones entéricas,

siendo la más frecuente la infección por Escherichia coli productora de Shiga

toxina (STEC-SHU o SHU típico). El la mayoria del 10% de los casos restantes,

el SHU se asocia con desregulación de la vía alternativa del complemento,

causante del daño endotelial que resulta en el desarrollo subsecuente de MAT.

Esta entidad se denomina Síndrome Hemolítico Urémico atípico (SHUa), una

enfermedad ultra-rara, grave, sistémica y con elevada morbi-mortalidad. El

hecho que la MAT sea una lesión común a múltiples enfermedades (generando

por tanto un amplio diagnóstico diferencial), su elevada variabilidad clínica (por

su carácter sistémico) y su baja incidencia, dificultan el diagnóstico del SHUa y

la elección del tratamiento.

Desde la primera comunicación por parte de Gasser en 19552 - pero

sobretodo los constantes avances en el estudio genético-molecular de la vía

alternativa del complemento realizados en las últimas décadas - han permitido

un mayor conocimiento fisiopatológico del SHUa. La identificacio y posterior

caracterizacion funcional de mutaciones y polimorfismos en distintos genes

codificando proteínas del complemento han revelado que el daño endotelial

6

mediado por sistema complemento es el principal evento en la fisiopatología del

SHUa. Este conocimiento fisiopatológico ha justificado la implementacion de

estrategias terapéuticas basadas en el bloqueo de la via terminal del

complemento que estan demostrando una elevada eficacia y seguridad respecto

al tratamiento convencional mediante terapia plasmática.

El objetivo principal de esta revisión es recoger los recientes avances en

los estudios fisiopatológicos, así como los últimos avances terapéuticos en el

tratamiento del SHUa. Ambos han permitido un mayor conocimiento de dicho

síndrome por parte de los clínicos (agilizando y optimizando su diagnóstico) y la

posibilidad de cambiar la historia natural de la enfermedad a través de la

instauración precoz de tratamientos etiológicos de alta eficacia.

ENTIDAD CLÍNICA EPIDEMIOLOGÍA:

El desarrollo del SHUa puede producirse en cualquier época de la

vida, no obstante se da con mayor frecuencia en niños y adultos jóvenes. El

debut se produce en un 60-67% de los casos en menores de 18 años3-6. No

existen diferencias significativas entre sexos, aunque cuando la enfermedad

aparece en la edad adulta tiene una mayor apetencia por las mujeres5,6. En

Estados Unidos su incidencia se estima en aproximadamente 1 a 2 casos por

millón de población/año7. En el ámbito europeo se desconoce la incidencia

exacta, no obstante, se han descrito más de 1000 casosnen diferentes series o

registros5-10 y en un estudio multicéntrico internacional reciente se observa una

incidencia de 0,11 casos/millón de habitantes entre 0 y 18 años11.

7

CLÍNICA:

La sospecha clínica inicial se establece ante la co-existencia de la triada:

anemia hemolítica microangiopática (no inmune), trombopenia y daño en

diferentes órganos diana1. El principal órgano afecto es el riñón1,12,

predominantemente en forma de insuficiencia renal aguda aunque el inicio

puede ser insidioso en hasta un 20% de los casos e incluso con función renal

preservada5. Puede aparecer también microhematuria y/o proteinuria

moderada. A pesar de la predilección por el endotelio de la microvasculatura

renal las manifestaciones extra-renales no son infrecuentes (20%-48% de los

casos)5,8,13; destacan la afectación del sistema nervioso central (síntomas extra-

renales más frecuentes)13, del sistema cardiovascular, gastrointestinal (siendo

la diarrea un síntoma inicial en hasta un 30% de los pacientes)14 y pulmonar5.

Debido a su condición sistémica el SHUa puede presentar gran variabilidad de

manifestaciones clínicas (ver tabla 1), dificultando en gran medida su

diagnóstico diferencial.

Los pacientes suelen presentar hipertensión arterial severa en el

momento del debut, probablemente en el contexto del daño endotelial

sistémico-renal y la retención hidro-salina (insuficiencia renal) 8,13,15,16. Los

hallazgos de laboratorio iniciales mostrarán signos de hemólisis intravascular

como son la elevación de los valores de lactato deshidrogenasa (LDH), el

consumo de haptoglobina, la presencia de esquistocitos en el frotis de sangre

periférica, un aumento en el recuento de reticulocitos y un test de Coombs

directo negativo (no inmune). La plaquetopenia (hallazgo común) puede no

8

estar presente, aunque la mayoría de pacientes experimentan un descenso

significativo respecto al recuento basal de plaquetas durante la evolución (>

25%).

LESIÓN ANATOMOPATOLÓGICA:

Ante dichos hallazgos clínicos la sospecha anatomo-patológica será la

presencia en los diferentes órganos afectos de MAT. Ésta lesión se caracteriza

por la presencia en la microscopía óptica de trombos en el interior de las

arteriolas y/o capilares glomerulares (formados por plaquetas y fibrina),

habitualmente con la acumulación de hematíes fragmentados en la luz, así

como ovillos glomerulares focalmente isquémicos o congestivos1. También

puede existir ensanchamiento subendotelial por acúmulo de proteínas y

material de lisis celular, desprendimiento de células endoteliales y

engrosamiento e inflamación de la pared vascular29 (Figura 1). En la

inmunofluorescencia pueden observarse depósito de fibrina o fibrinógeno en el

glomérulo, el mesangio y en la pared de los vasos. También puede observarse

la presencia de factores o fragmentos del complemento e inmunoglobulinas en

los capilares glomerulares30.

La biopsia renal, principal órgano afecto, no es imprescindible en el

diagnóstico del SHUa, por ser esta una entidad de diagnóstico clínico y

presentar la histología renal las lesiones características de MAT, que no son

patognomónicas de SHUa. No obstante, en pacientes adultos y tras estabilizar

el cuadro clínico y minimizar el riesgo de sangrado (control presión arterial,

recuperación cifra de plaquetas, diálisis en caso de ser necesaria) suele

9

recomendarse la práctica de una biopsia renal, ya que puede ser de gran

utilidad para confirmar el diagnóstico de MAT y sobretodo como valor

pronóstico11.

FISIOPATOLOGÍA:

El sistema del complemento es un componente fundamental del sistema

inmune innato con importantes funciones en la defensa contra las infecciones,

el procesamiento de complejos inmunes, la respuesta de anticuerpos y la

eliminación de restos apoptóticos. En las últimas décadas numerosos estudios

han establecido una estrecha asociación entre el SHUa y la presencia de

mutaciones en varios genes del complemento cuya consecuencia funcional es la

desregulación de la activacion del complemento y el daño tisular.

La activacion del complemento, a traves de la vía clásica (CP,mediada

por anticuerpos), de las lectinas (LP, mediada por carbohidratos) o la

alternativa (AP, activada constitutivamente), lleva a la formación de unos

complejos enzimáticos denominados C3-convertasas (CP/LP, C4b2a; AP,

C3bBb), cuya funcion es la activacion proteolitica de C3 en C3a y C3b. La

activación de C3 expone en la molecula de C3b un enlace tioester hiper-reactivo

que media su interacion covalente con la superficie sobre la que se ha activado

el complemento, etiquetandola (opsonización) para su eliminación mediante

fagocitosis por parte de macrófagos y polimorfonucleares. C3b es tambien un

componente de la C3-convertasa de la AP por lo que su generacion conlleva la

activación exponencial del complemento promoviendo la formación de más AP

C3-convertasas (loop de amplificación)31. La unión de una molecula adicional de

10

C3b a las AP C3-convertasas sobre las superficies celulares genera complejos

C3bBbC3b con actividad C5-convertasa. Dicho enzima escindirá la proteína C5

nuevamente en dos moléculas: C5a (potente anafilotoxina que media el

reclutamiento leucocitario) y C5b, que participará en el ensamblaje del

complejo de ataque de membrana que conduce a la lisis celular (C5b-C9).

Con el objetivo de evitar una hiperactivación descontrolada que lleve al

consumo total del complemento y cause daño a los tejidos propios, la activacion

del complemento está estrechamente controlada por proteínas reguladoras en

fase fluida (circulantes en plasma) y en las superficies celulares. El factor H

(FH) es el principal regulador de la AP del complemento tanto en fase fluida (a

nivel plasmático), como sobre las superficies celulares. FH ejerce su funcion

reguladora a dos niveles, acelerando la disociacion de los componentes C3b y

Bb de la AP C3-convertasa y actuando como cofactor de la serin proteasa factor

I (FI) para inactivar proteoliticamente la molécula de C3b en iC3b. El FI tambien

escinde la molécula de C3b en presencia de otros cofactores como la proteína

cofactor de membrana (MCP; CD46) o el receptor de complemento 1 (CR1,

CD35). Otras dos proteínas de membrana limitan la activación del complemento

sobre las superficies celulares: DAF (decay acceleration factor), mediante la

disociación de las C3- y C5-convertasas; y CD59 inhibiendo la formación del

complejo de ataque de membrana.

Entre un 40-60% de los pacientes con diagnóstico clínico de SHUa son

portadores de mutaciones y/o polimorfismos en genes que codifican proteinas

del complemento3-10. Diferentes ensayos han demostrado que dichas

mutaciones conducen a una desregulación de la AP del complemento, bien por

11

una pérdida/disminución de la actividad de las proteínas reguladoras

(mutaciones en CFH, CFI, MCP), bien por una actividad anormalmente elevada

de las C3-convertasas (mutaciones C3 y CFB; ganancia de función) y que esta

desregulacion afecta fundamentalmente la proteccion de las superficies

celulares al daño causado por el complemento .

Entre un 5-10% de los pacientes con SHUa son portadores de auto-anticuerpos

frente a FH32,33. Estos anticuerpos tienen elevada afinidad por la región C-

terminal del FH, comportando un déficit de función del FH, muy similar al

generado por las mutaciones en dicha región del gen de FH.

ES importnate señalar que el SHUa manifiesta una penetrancia

incompleta (aproximadamente un 50%) entre los portadores de mutaciones en

genes del complemento. Ello sugiere que para que se produzca patología deben

coexistir factores genéticos adicionales y/o factores ambientales que actuen

como disparadores o triggers (teoría de los multiple hits). Respecto a los

factores genéticos adicionales se ha identificado que entre un 5 y un 10% de

los pacientes con SHUa presentan más de una mutación en los genes del

complemento4,8,35. Ademas, se ha demostrado la existencia de variantes

geneticas frecuentes en la población normal (polimorfismos) de los genes de

MCP y CFH34,35 que aumenta la predisposicion a la enfermedad e incrementan la

penetrancia de la enfermedad en los portadores de mutaciones. Respecto a los

factores ambientales cabe destacar la identificación de una infección como

disparador del debut en al menos el 50% de los casos de SHUa8 (80% en las

cohortes pediátricas)4,5, siendo principalmente infecciones del tracto

respiratorio superior y gastroenteritis. Otros triggers descritos son la infección

12

por el virus de la influenza H1N136, varicela37, tóxicos endoteliales (cocaína,

inhibidores de la calcineurina, cisplatino), y el embarazo (80% asociados con el

periodo post-parto)38.

Aparte de mutaciones y polimorfismos en genes del complemento se han

identificado mutaciones en el gen que codifica trombomodulina (THBD), una

proteína anticoagulante que actúa como cofactor de la trombina y que tambien

regula la inactivacion del C3b mediada por el FI, se han asociado con SHUa

(Delvaeye et al., 2009). Aunque el análisis funcional de las mutaciones en THBD

asociadas con SHUa ha demostrado que los mutantes de trombomodulina

tienen alterada su actividad reguladora del complemento (Delvaeye et al.,

2009), se desconoce si los mutantes de trombomodulina asociados con SHUa

tiene también alterada la actividad anticoagulante y por lo tanto si alteraciones

del sistema de la coagulacion pudieran ser también relevantes en SHUa, como

ha sugerido un estudio reciente (Bu et al, 2013).

La busqueda de nuevos genes asociados con SHUa en pacientes sin mutaciones

en genes del complemento ha identificado mutaciones en homocigosis en el

gen que codifica la proteína diacilglicerol quinasa-ε (DGKE) (Lemaire te al.

2013). Aunque las consecuencias del deficit de DGKE no estan todavia

establecidas, recientemente se han identificado pacientes con mutaciones en

DGKE que ademas llevan mutations en otros genes previamente asociados con

SHUa, como THBD y C3 (Sánchez-Chinchilla et al, 2014), lo que sugiere que al

menos en algunos pacientes la desregulación del complement podria modular la

presentacion y evolucion de la enfermedad en portadores de mutaciones en

DGKE.

13

Pese a que el diagnóstico del SHUa es clínico (tras excluir otras causas

de MAT), es altamente recomendable realizar un estudio genético-molecular

completo de la vía alternativa del complemento, debiendo extraer las muestras

antes de iniciar cualquier tratamiento (especialmente la terapia plasmática).

Estos estudios ofrecen una información útil permitiendo relaciones genotípicas-

fenotipo tales como: estimar de forma individualizada el pronóstico de nuestros

pacientes, conocer la respuesta a diferentes tratamientos y el riesgo de

recurrencia de la enfermedad tras un trasplante renal. No obstante, el estudio

genético-molecular no debe nunca diferir el diagnóstico ni la aplicación de la

terapia más efectiva.

PRONÓSTICO:

El daño severo producido en la microvasculatura, así como el carácter

sistémico del SHUa conllevan una elevada morbi-mortalidad de la enfermedad.

El pronóstico varía en función de la edad en el momento del debut de la

enfermedad, del genotipo (mutación genética que presentan los pacientes) y de

la severidad del cuadro clínico. Se ha descrito que la mortalidad durante el

primer año tras el diagnóstico es superior en los niños que en adultos (6,7% vs.

0,8%)39, mientras que los adultos progresan con mayor frecuencia a la

insuficiencia renal crónica terminal (IRCT; 46 vs. 16 %)39. Tras 3 a 5 años del

debut, hasta un 48% de los niños y un 67% de los adultos desarrollan IRCT o

han fallecido8,39. Respecto al genotipo, los pacientes portadores de mutaciones

aisladas en MCP presentan un mejor pronóstico (el 6% a los 3 años8 y el 35% a

14

los 5 años desarrollan IRCT39). Por el contrario, pacientes con mutaciones en

CFH, CFI, C3 y CFB tienen un peor pronóstico. Entre los 3 y 5 años de

evolución, hasta un 77% de los pacientes portadores de mutaciones en CFH

desarrollan IRCT o mueren8,39. Similares porcentajes han sido descritos en

pacientes con mutaciones en CFI y C3 (60-70% mueren o desarrollan IRCT a

los 5 años) 8,39.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL: Ante la sospecha clínica y/o confirmación histológica de MAT se abre un

amplio abanico de posibilidades diagnósticas entre las que se incluye el SHUa.

La clasificación de las entidades clínicas que pueden cursar con MAT está en

constante revisión, no obstante parece imponerse la distinción entre MAT

primarias y secundarias, pudiendo existir solapamiento clínico y/o etiológico

entre ambas11.

MAT - PRIMARIAS:

a) SHU asociado a infecciones: La mayoría de casos de SHU (alrededor del

90%) se asocian a la infección por enterobacterias productoras de toxina

Shiga (STEC-HUS), siendo la más frecuente Escherichia coli serotipo

O157:H7 40. El SHU típico afecta habitualmente a niños, siguiendo un

buen pronóstico en la mayoría de casos (mortalidad < 5%; recuperación

completa en el 80%)41,42. No obstante, durante la epidemia producida

en 2011 en Alemania, se observó una elevada incidencia en adultos, con

manifestaciones clínicas severas y elevada mortalidad (E. Coli O104:4)43.

15

La toxina Shiga produce una lesión directa sobre el endotelio vascular

causando el desarrollo de MAT en estos pacientes.

Existen otras infecciones que pueden cursar con SHU como son:

Infecciones entéricas por Shigella y Campylobacter; Infección por

Streptococcus pneumoniae (productor de neuroaminidasa, toxina que

puede generar falsos positivos en el test de Coombs directo).

b) Púrpura trombótica trombocitopénica (PTT): Un déficit severo (< 5-10%)

en la actividad de la metaloproteasa ADAMTS13 (A Disintegrin And

Metalloproteinase with a ThromboSpondin type 1 motif, member 13), ha

sido identificada en el 48-90% de los pacientes con diagnóstico clínico de

PTT44. Dicho déficit en la mayoría de casos está causado por la presencia

de auto-anticuerpos, mientras que entre el 5-10% es debido a

mutaciones en ADAMTS13 (homocigotas o heterocigotas)45. Ante un

déficit severo de la actividad de dicho enzima los multímeros ultra-largos

de Factor de Von Willebrand no pueden ser escindidos en multímeros

menores, propiciando la formación de trombos de plaquetas en la

microvasculatura (MAT)46.

c) SHUa: La causa es una desregulación del complemento. Hasta en un 40-

60% de los pacientes se han identificado mutaciones en genes que

codifican proteínas del complemento1,3. Un 5-10% son portadores de

auto-anticuerpos frente a FH23,32,33. En la mayoría de casos existe un

factor precipitante o trigger8, que en el contexto de una susceptibilidad

16

genética llevan al daño endotelial mediado por complemento,

precipitando la aparición de MAT.

MAT - SECUNDARIAS:

a) Fármacos: Anticonceptivos orales, Mitomicina C, Gemcitabina,

Cisplatino, Inhibidores del factor de crecimiento endotelial (VEGF),

Anti-calcineurínicos (ciclosporina y tacrolimus), Interferon,

Valaciclovir, Inhibidores de m-TOR (mammalyan target of Rapamycin;

sirolimus, everolimus); Radiación ionizante; Ticlopidina; Clopidogrel.

b) Relacionados con el embarazo: SHU post-parto, Síndrome de HELLP,

PTT asociada a embarazo.

c) Relacionados con el trasplante: Trasplante médula ósea (Enfermedad

injerto contra huésped; MAT asociada al tratamiento de

acondicionamiento). Trasplante de órgano sólido (Rechazo agudo

humoral; Infecciones oportunistas: citomegalovirus, parvovirus B19,

virus BK; Toxicidad por anticalcineurínicos).

d) Enfermedades sistémicas: Lupus Eritematoso Sistémico (LES),

Síndrome antifosfolípido, Esclerodermia, Artritis reumatoide.

e) Relacionados con otras enfermedades: Virus inmunodeficiencia

humana (VIH), Hipertensión arterial maligna, Infección H1N1,

Aciduria metilmalónica con homocistinuria, Neoplasias, Infección por

citomegalovirus, Infección por virus Epstein-Barr.

17

Del mismo modo que frente a otras patologías, para abordar inicialmente

el diagnóstico de las MAT será imprescindible una detallada anamnesis (historia

clínica detallada, antecedentes personales y familiares, medicación habitual,

etc.) y exploración física completa (incluyendo en pacientes con hipertensión

arterial severa la práctica de un fondo de ojo). La presentación clínica y la edad

del paciente son de gran utilidad para la orientación inicial, aunque los signos y

síntomas de los diferentes tipos de MAT no son específicos1. El SHU típico o

STEC-SHU afecta predominantemente a niños (entre 6 meses y 5 años de

edad), debutando con afectación gastrointestinal en forma de dolor abdominal,

náuseas, vómitos y diarreas (inicialmente sanguinolentas), apareciendo

típicamente a los 4-10 días el fracaso renal agudo41,42. No obstante, en el SHU

típico se tiende a abandonar el concepto de SHU asociado a diarrea, ya que un

porcentaje elevado de pacientes ya no presentan diarrea en el momento de la

consulta y hasta un 30% de los pacientes con SHUa pueden debutar con dicha

clínica8. En neonatos y niños < 6 años el diagnóstico más frecuente es el de

SHUa, no obstante, deben descartarse también la aciduria metilmalónica47, la

PTT congénita y la infección por Streptococcus pneumoniae48 entre otras. En los

adolescentes y adultos jóvenes las MAT más frecuentes son el SHUa y la PTT

adquirida. La presentación clínica habitual de la PTT se caracteriza por una

importante afectación del sistema nervioso central, mientras que el SHUa suele

producir afectación renal severa, no obstante, hasta un 48% de los pacientes

con SHUa pueden presentar sintomatología neurológica13 y un 50% de los

pacientes con PTT afectación renal.

18

Debido al carácter sistémico de las diferentes causas de MAT su

presentación clínica puede ofrecer gran variabilidad, por ello tras la orientación

clínica inicial deben confirmarse los diferentes diagnósticos a través de un

conjunto de pruebas complementarias. En la tabla 2 proponemos un seguido de

pruebas requeridas para dicho propósito. Respecto al SHUa cabe remarcar que

su diagnóstico es clínico y se establecerá por exclusión de otras causas de MAT.

TRATAMIENTO TRATAMIENTO DE SOPORTE:

Todos los pacientes con sospecha clínica de MAT deberían ser

transferidos a un centro especializado con capacidad y amplia experiencia en

realizar terapias tales como diálisis, terapia plasmática y curas intensivas en

caso de ser requeridas. Será necesario un periodo inicial, que puede incluso

comprender días, para establecer el diagnóstico definitivo. En dicho periodo es

fundamental un tratamiento de soporte avanzado, habiendo demostrado una

reducción de la morbi-mortalidad de estos pacientes. Entre otros es

imprescindible un óptimo control de la presión arterial, el inicio de diálisis en

caso de estar indicada (mayoritariamente por hipervolemia, sintomatología

urémica y/o trastornos hidroelectrolíticos) y soporte transfusional de hematíes.

Por el contrario la transfusión de plaquetas está contraindicada (excepto en

pacientes con sangrado activo o cuando deba realizarse un procedimiento

invasivo con elevado riesgo de sangrado) ya que pueden empeorar el proceso

de MAT. Si el diagnóstico diferencial se encuentra entre PTT o SHUa,

deberemos extraer una muestra de sangre para futuros estudios (actividad

19

ADAMTS13 y estudio genético-molecular de la vía alternativa del complemento)

e iniciar de forma precoz e intensiva RP. Una vez establecido el diagnóstico

definitivo de SHUa podríamos suspender la técnica e iniciar eculizumab si se

estima oportuno.

TERAPIA PLASMÁTICA:

Pese a no existir ensayos clínicos prospectivos-randomizados, la terapia

plasmática (TP) constituyó durante décadas el tratamiento de elección frente a

SHUa al conseguir reducir la mortalidad en dicha entidad. Mediante la infusión

de plasma fresco congelado (FFP: fresh frozen plasma) se pretendía infundir

proteínas reguladoras de la vía alternativa del complemento

normofuncionantes49, mientras que con los recambios plasmáticos (RP) además

se buscaba eliminar las proteínas mutantes (disfuncionantes), los anticuerpos

anti-FH en caso de estar presentes, así como posibles disparadores de la

agresión endotelial (factores trombogénicos y/o inflamatorios), evitando las dos

principales complicaciones de la infusión de plasma (hipervolemia e

hiperproteinemia).

La mayor parte de la evidencia está aportada a través de registros

retrospectivos5,8, mostrando la TP tasas de recuperación completa hematológica

y renal inferiores al 50%. Pacientes con mutaciones en CFH tratados con TP

han conseguido únicamente recuperación completa en el 5% de los casos y

hasta un 37% de los pacientes desarrolla IRCT o muere8. Respecto a pacientes

con mutaciones en CFI, un 75% desarrollaron IRCT o murieron durante la

20

evolución pese a la TP8. MCP es una proteína no circulante (anclada en las

membranas celulares) por lo que la TP no se considera eficaz en pacientes con

mutaciones en dicha proteína (el 90% de los pacientes experimenta una

remisión completa, recibiendo o no TP)5,8. En los pacientes con anticuerpos

anti-FH el tratamiento con RP asociados a diferentes esquemas

inmunosupresores han demostrado una elevada eficacia23,50. Las evidencias en

pacientes con mutaciones en THBD, C3 y CFB tratados con TP son muy

escasas.

Se desconoce el esquema terapéutico más eficaz, no obstante, las guías

de consenso recomendaban un inicio precoz de la TP, que debía ser a la vez

intensa (sesiones diarias de RP usando 2 volúmenes plasmáticos en adultos y

100 mL/kg en niños) y mantenida (disminución lenta tras el control de la

hemólisis para prevenir la recurrencia de la enfermedad y la IRCT, sobretodo en

niños ante la presencia de infecciones).

ECULIZUMAB: La activación de la fase terminal de la vía alternativa del complemento es

fundamental para producir el daño endotelial que genera el desarrollo de MAT

en los pacientes con SHUa. Eculizumab, anticuerpo monoclonal recombinante

humanizado, es una Ig G2/4κ con elevada afinidad por la molécula de C5.

Uniéndose a dicha molécula, bloquea su escisión en C5a (potente anafilotoxina)

y sobretodo C5b, evitando de esta manera la formación del complejo de ataque

de membrana (C5b-C9), responsable final del daño endotelial.

Existen numerosos casos clínicos con el uso de eculizumab en pacientes

con SHUa en los tres escenarios posibles: debut de la enfermedad (riñones

21

nativos), recurrencia de la enfermedad y prevención/profilaxis de la recurrencia

(trasplante renal)14-17,19,20,22,51-65. Los resultados en dichos casos clínicos

sugieren que eculizumab es altamente eficaz en el tratamiento del SHUa (tanto

en riñones nativos como en trasplantados renales), consiguiendo una

recuperación hematológica completa en la mayoría de ellos y una recuperación

renal significativa en los pacientes con un uso precoz del fármaco. Por el

contrario, todos aquellos pacientes (un total de 4) que recibieron una única

dosis de eculizumab presentaron recurrencia del SHUa. Respecto al uso

preventivo/profiláctico post-trasplante renal, eculizumab puede constituir una

alternativa válida en aquellos pacientes con elevado riesgo de recurrencia y

pérdida del injerto.

Los resultados más determinantes en cuanto a eficacia y seguridad de

eculizumab provienen de dos ensayos clínicos (fase II) internacionales,

multicéntricos, prospectivos, abiertos, realizados en pacientes adolescentes y

adultos (≥ 12 años) con diagnóstico de SHUa, tanto resistentes a la TP (n=17

pacientes; estudio C08-002) como pacientes en tratamiento prolongado con TP

(n=20 pacientes; estudio C08-003)66. Los estudios fueron diseñados para su

análisis a las 26 semanas de tratamiento aunque la mayoría de pacientes

entraron en estudios de extensión (actualmente más de 3 años de

seguimiento). Se consiguieron tasas de normalización hematológica

(normalización en la cifra de plaquetas y LDH en al menos 2 mediciones

consecutivas) del 76% en el estudio de resistentes y del 90% en el de

tratamiento prolongado. Las tasas de pacientes libres de eventos de MAT

(endpoint definido como la no disminución en la cifra de plaquetas >25% del

22

basal y el no requerimiento de nuevas diálisis ni nuevas sesiones de TP) fueron

del 88% y del 80%. La TP pudo ser discontinuada en el 88% de los pacientes

en el estudio de resistentes y en la totalidad (100%) de los pacientes en

tratamiento prolongado. El tratamiento con eculizumab se asoció con una

mejoría del filtrado glomerular estimado (FGe) continua, significativa y tiempo-

dependiente en ambos estudios (resistentes TP: +31 ml/min/1,73 m2 , p =

0,0001; TP prolongada: + 6,1 ml/min/1,73 m2 , p = 0,0003). Hasta 4 de los 5

pacientes que requerían diálisis en el momento de ser incluidos en el estudio de

resistentes a TP consiguieron abandonar el tratamiento substitutivo renal. Un

concepto fundamental es la necesidad de una instauración precoz del

tratamiento con eculizumab. Ambos estudios demostraron que una intervención

precoz (un intervalo de tiempo menor entre el debut de la enfermedad y el

inicio del tratamiento con eculizumab) se asoció con una mayor probabilidad de

mejoría del FGe. Los pacientes que iniciaron el tratamiento únicamente 10 días

tras el debut del SHUa presentaron una mejoría del FGe de +59 ml/min/1,73

m2 de media, frente a los +7 ml/min/1,73 m2 (p = 0,03) en los que se demoro

entre 2 y 4 meses el inicio del eculizumab66. El uso de eculizumab también se

asoció con una mejoría significativa en la calidad de vida y únicamente se

reportaron 4 efectos adversos graves durante el estudio (peritonitis, infección

por influenza, hipertensión severa y trastorno venoso). No se observaron

diferencias significativas en la respuesta al eculizumab entre los pacientes con

mutaciones identificadas en las proteínas reguladoras del complemento y

aquellos en los que no se identificaron mutaciones. A raíz de dichos resultados

el uso de eculizumab en pacientes adultos y pediátricos con SHUa fue aprobado

23

por la Food and Drug Administration (FDA) en Mayo de 2011 y por la European

Medicines Agency (EMEA) en Agosto del mismo año.

El bloqueo de la fase terminal del complemento supone una

predisposición a sufrir infecciones por gérmenes encapsulados, aumentando

sobretodo el riesgo de infección por Neisseria menigitidis. Por ello, todos los

pacientes que vayan a recibir tratamiento con eculizumab deben ser vacunados

previamente frente a Neisseria meningitidis (vacuna tetravalente conjugada

frente a los serotipos A, C, Y y W135). Así mismo es necesaria una profilaxis

antibiótica frente a dicho germen hasta que la vacuna genere una adecuada

respuesta inmunitaria (aproximadamente 2 semanas en pacientes

inmunocompetentes). Algunos países como Francia recomiendan mantener

dicha profilaxis antibiótica durante todo el tratamiento con eculizumab en

pacientes pediátricos (como mínimo hasta estar disponible la vacuna frente al

serotipo B) por el riesgo de infección1.

Las dosis de eculizumab en ficha técnica para pacientes adultos son 900

mg semanales durante 4 semanas. Y a partir de la quinta semana la dosis de

mantenimiento pasa a ser de 1200 mg cada 2 semanas (dosis 30% mayor que

en la Hemoglobinuria Paroxística Nocturna, con el objetivo de un adecuado

bloqueo de la fase terminal del complemento). La dosis en pacientes pediátricos

y adolescentes se ajusta según el peso.

RECOMENDACIONES DE TRATAMIENTO:

Ante las evidencias reportadas, un grupo español de expertos en SHUa ha

publicado recientemente unas recomendaciones de tratamiento para pacientes

24

con elevada sospecha clínica de SHUa11. Dicho documento de consenso posee

la aprobación de la Sociedad Española de Nefrología (SEN), Asociación Española

de Nefrología Pediátrica (ANEP) y Sociedad Española de Trasplante (SET).

Tanto en pacientes pediátricos como en pacientes adultos con un diagnóstico

por exclusión de SHUa recomiendan el uso precoz de eculizumab como primera

opción terapéutica (haciendo especial énfasis en los pacientes pediátricos por

las complicaciones y dificultades asociadas a la terapia plasmática). En el caso

que el tratamiento con dicho fármaco se vea demorado, debería iniciarse de

forma precoz e intensiva RP hasta que esté disponible eculizumab (Figura 2).

Antes del uso del fármaco todos los pacientes deberán ser vacunados con la

vacuna tetravalente frente a Neiseria meningitidis (A, C, Y y W135) debiendo

los pacientes pediátricos recibir también vacunación frente a Haemophilus

influenzae y neumococo. Se recomienda profilaxis antibiótica concomitante en

pacientes pediátricos (amoxicilina o penicilina) durante toda la duración del

tratamiento con eculizumab (como mínimo hasta tener disponible la vacuna

frente a Meningococo B) y en pacientes adultos un mínimo de 2 semanas tras la

vacunación.

TRASPLANTE RENAL

MAT POST-TRASPLANTE RENAL:

La MAT puede desarrollarse tras el trasplante renal en el contexto de una

recurrencia de SHUa (en pacientes con IRCT secundaria a dicho síndrome) o

bien en forma de SHU de novo. En ambos supuestos la presentación clínica

puede ser muy variable, desde la triada clásica (anemia hemolítica

25

microangiopática, plaquetopenia e insuficiencia renal aguda), hasta el deterioro

agudo de la función renal sin manifestaciones hematológicas. Será

imprescindible la realización de una biopsia del injerto renal tras estabilizar al

paciente para realizar un diagnóstico certero y ofrecer una estrategia

terapéutica etiológica efectiva.

La incidencia del SHU de novo varía entre el 0,8 y el 14% de los

trasplantados renales67-68. Existen gran número de agresores endoteliales del

injerto renal que podrían contribuir al desarrollo de MAT en dichos pacientes

entre los que destacan: la terapia inmunosupresora (inhibidores de la

calcineurina68, inhibidores de m-TOR69 y la combinación de ambos70);

infecciones oportunistas (citomegalovirus71, parvovirus B1972, poliomavirus73);

daño por isquemia-reperfusión74; rechazo humoral agudo75 y otros menos

frecuentes (neoplasias; síndrome antifosfolípido). En una serie de 24

trasplantados renales se evidenció que hasta un 29% de ellos presentaban

mutaciones en CFH y CFI76, sugiriendo que determinados pacientes pueden

presentar susceptibilidad genética para el desarrollo de un SHU de novo. Una

vez establecido el diagnóstico mediante la biopsia y las pruebas

complementarias pertinentes (niveles de inmunosupresores; Serologías víricas;

monitorización inmunológica; etc.) deberá ofrecerse un tratamiento etiológico

precoz y específico para cada paciente y circunstancia (Figura 3).

Los avances en los estudios genético-moleculares de la vía alternativa del

complemento han determinado que el riesgo de recurrencia del SHUa tras el

trasplante renal y su pronóstico están íntimamente ligados a las anormalidades

genéticas que presentan los pacientes (Tabla 3). El documento de consenso

26

español11 recomienda que aquellos pacientes con IRCT secundaria a SHUa que

presentan una recurrencia de dicho síndrome tras un trasplante renal deben ser

tratados con eculizumab de forma precoz (Figura 3).

TRASPLANTE RENAL EN PACIENTES CON SHUa:

Dado que el pronóstico de un trasplante renal (riesgo de recurrencia y

pérdida del injerto) en pacientes con SHUa está directamente relacionado con

la anormalidad genética que presentan, todos los pacientes con IRCT

secundaria a SHUa deberán tener un estudio genético-molecular de la vía

alternativa del complemento antes de ser incluidos en la lista de espera para un

trasplante renal. En aquellos pacientes con elevado riesgo de recurrencia

(mutaciones: CFH, C3, CFB, CFI; títulos elevados de anticuerpos anti-FH) se

recomienda evitar la recurrencia del SHUa mediante una actitud profiláctica (RP

o eculizumab) o bien valorar un trasplante hepato-renal (ya que la mayoría de

proteínas reguladoras se sintetizan a nivel hepático). Por el contrario, en

pacientes considerados de riesgo bajo de recurrencia (mutaciones aisladas en

MCP o anticuerpos anti-FH negativizados) podría realizarse el trasplante renal

aislado.

27

CONCLUSIONES

El Síndrome Hemolítico Urémico atípico (SHUa) es una enfermedad

ultrarara, de afectación sistémica y elevada morbi-mortalidad asociada. La

causa es una desregulación en la vía alternativa del complemento que produce

daño endotelial, desencadenando el desarrollo de microangiopatía trombótica

(MAT) a nivel histológico.

Su debut puede producirse en cualquier época de la vida, debiendo

sospecharse ante hallazgos clínicos y pruebas complementarias que muestren

datos de anemia hemolítica microangiopática (no inmune), trombocitopenia y

afectación de diferentes órganos diana (especialmente el riñón). Su diagnóstico

es clínico, tras excluir todas las causas de MAT, aunque se recomienda un

completo estudio genético-molecular de la vía alternativa del complemento en

todos los pacientes (permitiendo establecer relaciones genotipo-fenotipo).

La introducción de la terapia plasmática en los años 80 supuso una

disminución importante de la mortalidad en los pacientes con SHUa, no

obstante, no ha demostrado un adecuado control del daño crónico orgánico.

Eculizumab, anticuerpo monoclonal frente a la fracción C5, bloquea la fase

terminal del complemento evitando la producción de inflamación por parte de

C5a, así como la formación del Complejo de Ataque de Membrana, responsable

28

final del daño endotelial en pacientes con SHUa. Recientes ensayos clínicos han

demostrado su eficacia y seguridad en pacientes pediátricos y adultos con SHUa

llevando a su aprobación por parte de las agencias reguladoras. Ante dichas

evidencias un grupo español de expertos recomiendan su uso como primera

línea ante pacientes con elevada sospecha clínica de SHUa.

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36

ANEXOS

Tabla 1. Manifestaciones clínicas asociadas al SHUa

Manifestaciones extrarenales

Sintomatología Referencias

Renales Insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal crónica, proteinuria, microhematuria.

5, 9, 15, 16, 19-22

Sistema nervioso central

Confusión, parálisis facial, disartria, afasia, disfagia, alteración nivel de consciencia, agitación psicomotora, convulsiones, infarto cerebral, coma.

5, 8, 13, 17, 18

Gastrointestinales Diarrea, dolor abdominal, vómitos, pancreatitis, diabetes mellitus, isquemia intestinal, hepatitis.

8, 14, 17, 23, 24

Cardiovasculares Hipertensión arterial, infarto agudo de miocardio, insuficiencia cardíaca, lesiones vasculares estenosantes.

8, 13, 15, 16, 23, 25,

Pulmonar Disnea, edema agudo de pulmón, hemorragia alveolar

5, 15

Otras Afectación ocular, insuficiencia adrenal, vasculopatía periférica.

26-28

37

Tabla 2. Pruebas complementarias en el diagnóstico diferencial del SHUa, adaptado de 1,11. 1. Infección por STEC Mustra fecal o frotis rectal para: Cultivo de STEC; PCR para

genes de Stx 0157:H7 y otros serotipos; ELISA y/o ensayo de cultivo celular Vero para suero Stx; Anticuerpos anti-LPS contra serotipos prevalentes.

2. Infección por neumococo Cultivo bacteriano de fluidos corporales estériles; DAT (test de

Coombs), prueba viral respiratoria; Radiografía de tórax; Citoquímica y cultivo de LCR en casos de meningitis por neumococo.

3. Déficit adquirido o Actividad plasmática de ADAMTS13 o cuantificación (ELISA) congénito de ADAMTS13 Detección anticuerpos inhibidores. 4. Alteraciones en la regulación C3, C4 (plasma/suero), CH50. FH, FI, FB (plasma/suero). del complemento Anticuerpos anti-FH. Expresión de MCP superficial en leucocitos. Análisis de mutación en FH, FI, MCP, C3, FB ± THBD ± DKED 5. Aciduria metilmalónica Cromatografía de aminoácidos en plasma/orina

(hiperhomocisteinemia; hipometioninemia; homocistinuria) Cromatografía de ácidos orgánicos en orina (aciduria

metilmalónica) Análisis de mutación del gen MMACHC 6. Embarazo Test embarazo; Enzimas hepáticos; Estudio actividad

ADAMTS13 y estudio genético-molecular vía alternativa complemento

7. Otros Serología y carga viral VIH; Cultivo y PCR H1N1; PCR

Citomegalovirus; PCR Virus Epstein-Barr; Despistage de neoplasias; Anticuerpos anti-nucleares; Anticuerpos anti-DNA; Anticuerpos anti-Scl70; Anticuerpos anti-coagulante lúpico; Anticuerpos anti-fosfolipasa; Fondo de ojo (HTA maligna).

ADAMTS13: a disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif, member 13; LPS: lipopolisacárido de membrana externa; Stx: toxina Shiga; DAT: prueba de antiglobulina directa; ELISA: ensayo por inmunoabsorción ligado a enzimas; FB: factor B del complemento; FH: factor H del complemento; FI: factor I del complemento; LCR: líquido cefalorraquídeo; MCP: proteína cofactor de membrana; PCR: reacción en cadena de la polimerasa; STEC: Escherichia coli productor de toxina Shiga; THBD: trombomodulina;VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.

38

Tabla 3. Características clínicas de pacientes con con SHUa dependiendo de la anormalidad genética, adaptado de 1,11.

Gen Riesgo de recurrencia Riesgo recurrencia post-TR

CFH 75-90% 75-90% CFI 10-30% 45-80% MCP 70-90% <20% C3 50% 40-70% CFB 3/3 sin IRCT 100% THBD 30% 1 paciente Anti-CFH 40-60% Mayor con títulos

elevados

Anti-CFH: anticuerpos anti-factor H del complemento; CFB: factor B del complemento; CFH: factor H del complemento; CFI: factor I del complemento; IRCT: insuficiencia renal crónica terminal; MCP: gen de la proteína cofactora de membrana; THBD: trombomodulina.

Figu

A. Trplaquede An

ura 1. Hist

rombosis intraetarios. D. Ar

natomía Patoló

tología re

agolmerularesrteriola con ocógica, Hospital

enal en pa

. B. Glomérucclusion compl Clínic, Barcel

acientes c

ulo isquémicoleta por trombona)

con diagn

o y retraído. bos. Imágenes

nóstico de

C. Arteria os cortesía del D

e SHUa.

cluida por trDr. M. Sole (S

39

ombos Servicio

Figu

ADAM

ura 2. Reca

MTS13: a dis1

comendacadaptado

sintegrin and13; RP: recam

ciones dede 11.

d metalloprotmbios plasm

tratamie

oteinase with áticos; SHUa

ento en pa

h a thrombosa: Síndrome

acientes c

spondin typehemolítico u

con SHUa

e 1 motif, merémico atípic

40

a,

ember co.

Figu

BK: vinmunurémi

ura 3. te

virus del polionosupresores; co atípico.

MAT poerapéutic

oma humano;RAH: rechazo

ost-trasplco, adapta

; CMV: citomo agudo humo

lante reado de 11.

megalovirus; IRoral; RP: recam

enal, alg.

RCT: insuficiembios plasmá

goritmo

encia renal crticos; SHUa: S

diagnóst

rónica terminSíndrome hem

41

tico-

al; IS: molítico