Sáenz-Campos D.

TIZANIDINA:

REVISION FARMACOTERAPÉUTICA.

Desirée Sáenz-Campos

Médico, especialista en Farmacología Clínica y posgraduada en Geriatría.Departamento de Farmacoterapia, Caja Costarricense de Seguro Social; Opto.Farmacología y Toxicología Clínica, Escuela de Medicina, Universidad deCosta Rica.

Dirección: Opto. Farmacoterapia, Tel. (506)222-18-78. Fax (506) 257-70-04.Oficinas Centrales CCSS, piso 12, San José de Costa Rica.

Recibido el 7 de setiembre de 1998 y aceptado para publicar el 25 de mayo de1999.

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RESUMEN

La tizanidina (Sirdalud®) es un agonista alfa2 central con actividad antiespásti­

ca. Es un fármaco para uso por via oral, con baja biodisponibilidad, extensa­

mente metabolizado, vida media corta (tl/2= 2-4 horas) y sus concentraciones

plasmáticas tienden a coincidr con la actividad clínica del producto. Está indi­

cado para disminuir el tono muscular en pacientes con disfunción del sistema

nervioso central, especialmente cuando la hipertonia o los efectos secundarios

de los otros antiespásticos limitan la reincorporación del paciente a sus activi­

dades habituales. Los pocos estudios que evalúan su eficacia se han realizado

principalmente en pacientes con esclerosis múltiple, lesiones de cordón espinal

o accidente vascular cerebral, comparan el fármaco con placebo u otros

antiespásticos (como diacepam) y han mostrado resultados variables. La ven­

taja que parece más claramente establecida gira en torno a una mejor tolerabi­

Iidad sistémica al fármaco, pero el impacto sobre el sistema cardiovascular

(principalmente hipotensión) permanece como un problema relevante para los

pacientes tributarios de la medicación.

Palabras clave: tizanidina, espasticidad, antiespásticos.

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INTRODUCCiÓN

La tizanidina es un fármaco descrito como agonista a2 central y está catego­rizado como un agente antiespástico, misma categoría que ostenta el dia­cepam, el baclofeno y el dantroleno. En este país, la tizanidina (Sirdalud®) sedispone de tabletas con 4 y 6 mg. Es un derivado imidazólico (Figura 1) estruc­tural y farmacológicamente relacionada con clonidina y con a-metildopa (1) ymuestra alta afinidad por los receptores a2 presinápticos [los que modulan laliberación del neurotransmisor], los de imidazolina, en neuronas localizadas anivel de cordón espinal y supraespinal (2), y por receptores opioides a nivelespinal. El compuesto muestra efecto miotonolítico tras dosis única o múltiple yefectos nociceptivos (2, 3).

El objetivo de este trabajo es presentar una revisión objetiva de diversa infor­mación terciaria sobre la tizanidina, con énfasis en su perfil farmacológico yterapéutico.

Figura 1. Fórmula estructural de tlzanidina.

FARMACODINAMIA

Con efecto sobre cordón espinal y neuronas cerebrales (especialmente detalla), la tizanidina ejerce una acción inhibitoria sobre la excitabilidad de lamotoneurona a-adrenérgica y disminuye la actividad refleja (especialmente lapolisináptica refleja).

Se describe que reduce la transmisión refleja espinal de las vías noradrenérgi­cas descendentes y selectivamente los estímulos nociceptivos reflejosatribuibles a la activación a2' posiblemente debido a la inhibición presinápticaen pacientes espásticos o a la modulación postsináptica recíproca y no reci­proca (2, 3).

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FARMACOCINÉTICA

Buena y rápida absorción por vía oral; alcanza una biodisponibilidad oral baja,en torno al 21-40% por gran metabolismo de 10 paso. Se distribuye amplia­mente, su volumen de distribución se estima en 2.4LJKg y muestra baja unióna proteínas plasmáticas (30%). Se elimina por biotransformación oxidativa y.excreción urinaria (53-70%) e intestinal (23-30%) en forma de metabolitos inac­tivos; pero también tiene excreción por leche como producto activo.

Conserva su comportamiento cinético lineal con dosis orales de 2-16 mg, elpico de concentración (tm ) a 0.75-2 hs tras la dosis oral y su tiempo de vidamedia (t1/2) es de 2.1-4.2'1':s (2,3, 4). Con formulación de liberación controla­da, t1/2 12.6 - 14-7 hs (para 6 y 12 mg, respectivamente). Tanto la absorcióncomo el metabolismo demostraron gran variabilidad entre sujetos (2). y sedescribe gran variabilidad de las concentraciones sanguíneas entre lospacientes (5); y el t1/2 y el área bajo la curva -disposición- se incrementannotablemente en caso de insuficiencia renal (2).

Muestra interacción relevante con fenitoína, pero no con alimentos o acetami­fonén (3). Otras interacciones importantes ocurren con alcohol u otros depre­sores de sistema nervioso central debido a que aumenta el efecto depresorcentral; con fármacos antihipertensívos porque potencializan el efecto hipoten­sor (evitar uso concomitante de agonistas a2)' y con los gestágenos orales,dado que disminuyen el aclaramiento de tizanidina hasta en un 50% (4).

VALORACiÓN CLíNICA

Los ensayos clínicos ponen en evidencia una amplia variación de resultadosentre los pacientes respecto a la eficacia, tolerabilidad a diversa dosis yrespuesta terapéutica (Tabla 1); aunado a que la espasticidad puede variar enseveridad de día en día, Jo cual afecta la interpretación de algunos resultados(3).

Para valoración clínica rutinaria de los efectos del fármaco, la evaluación deltono muscular es más sencilla y sensible que el monitoreo de los reflejos lum­bares; se aplica la escala ordinal descriptora "Ashworth", la cuantificación decambios en el tono muscular de reposo con el test del péndulo y la gradaciónde resistencia por actividad muscular voluntaria con el test de fuerza muscular(2); y también se reportan resultados a partir de variables subjetivas a cargo deprescriptores y pacientes (2). En general, parece evidente que tizanidina pro­duce una reducción dosis-dependiente de la espasticidad que se correlacionacon unas muy variables concentraciones plasmáticas de la droga (5).

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• En esclerosis múltiple: Según resume Nance (2) los estudios parecencoincidir en señalar que los pacientes mejoran significativamente -frente aplacebo- en el curso de 12 semanas experimentales; el número de espas­mos y episodios de c10nus se reducen significativamente, a pesar de queno hubo cambios significativos en el tono valorado por escala Ashworthcon tizanidina -pero si con placebo. Adicionalmente, el efecto de tizanidina-sobre espasmos y clonus- es casi el doble que el registrado con placeboal fusionar los resultados de 3 estudios. Al comparar tizanidina 16-20mg/dy baclofeno 50 mg/d en 30 pacientes durante 8 meses, pacientes e investi­gadores se inclinan a favor del primero.

• En lesiones de cordón espinal: Se han realizado varios estudios: El másgrande es un estudio randomizado, paralelo, multicéntrico, controlado conplacebo y doble ciego con n= 78 pacientes que completaron el estudio,recibieron dosis máxima de 36 mg/d de tizanidina y fueron evaluados conla escala Ashworth. El tono disminuyó significativamente y mejoró significa­tivamente el resultado del test de péndulo. Los efectos adversos más fre­cuentes fueron somnolencia, xerostomía y fatiga (2).

• En accidente vascular cerebral: es conocido que el tono muscular depacientes con secuelas neurológicas tras Infarto cerebral isquémico varíasegún la localización del daño y la duración del evento isquémico; al pare­cer, el tono espástico excesivo en área lumbar hemiparética interviene conel rendimiento motor y se ha reportado que la especificidad mejora contizanidina (2).

• Otros: Se ha empleado con resultados variables en dolor asociado a dis­función musculoesquelética crónica y otras condiciones como lumbalgiacon espasmo muscular paravertebral, cefalea, neuralgia del trigémino, dis­función articular osteoatrítica, tinitus, adicción a la heroína, síndrome rígido"stíff-marf. Sin embargo, no ha mostrado respuesta en caso de distoníacraneal o tortícolis espasmódica (1,2).

Además, se propone que la combinación de baclofeno con tizanidina podríaser de beneficio; sin embargo, la utilidad potencial de la combinación requiereinvestigación para ser sustentada (6). Por otra parte, se citan estudios queseñalan que ante la combinación de tizanidi~a con AINES (aintiinflamatorios noesteroidales) se obtiene una mejor tolerabiiidad gastrointestinal a los AINESque cuando se emplean solos para el manejo de lumbalgia o espasmos mus­culares de cuello y dorso; yeso se atribuye fundamentalmente a una reducciónde la secreción ácida gástrica (7. 8).

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TabJa 1. Eficacia de Hzanldlna (T) 0IBl en 3 tomas/día frente a pJacebo lPl ocfIaeepam [D) resunlda de ensayos randomizados a doble ciego. en pacientes

adultos (15-75 años) con espastlcidad (modificado de Wagstalf & Bryson 1997).

Diagnóstico Dosis-duración N· de pacientesInvestigadores (severidad de (periodo ajuste y evaluables

la espasticidad) mantenimiento)

lapierre y Paraparesis, T 5..32 mg/d, T28, P31cols 1987 (14). monoparesis x 18.4 mg/d

(mayoría (8 semanas)moderada-severa)

Nance y cols Lesión de cordón T < 36 mg/d, T38, P401994 (15). espinal (puntaje x 31.1 mg/d

;>2 en EA) (7 semanas)

Rinne 1980 (16). Esclerosis múltiple T 5..18 mg/d 31o mielopatía x 17 mg/d (ensayocrónica (mayoría (4 semanas) cruzado)moderad-severa)

Smith y cols Esclerosis múltiple T 5..18 mg/d, T 111, P 1091994 (17). (puntaje ;>2 en (12 semanas) (AIT, T=76 Y

EA, ó puntaje ;>2 P=83 completa-en EMTF) ron ensayo)

Grupo británico Esclerosis T 5..36 mg/d, T94, P 93para el estudio múltiple(mayoría x 30.7 mg/d (AIT, T=75 Y P=80de Tizanidina moderada-severa) (12 semanas) completaron en-1994 (18) sayo)

Comparación con diacepam -Bes y cols 1988 Hemiplejía T< 24mg/d, T 45,039(19) x 19.4mg/d

O E30 mg/d, x 19.5mg/d (8 semanas)

Rinne 1980 (16) Esclerosis T<d8 mg/d, T 15, O 15múltiple(mayoría x 14.3 mg/dmoderad!! -severa) 05..22.5 mg/d, x 15

mg/d (6 semanas)

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Tabla 1. Continuación...

Resultados

% pacientes mejorados

No responden

Mejoramiento Frecuencia dedel tono muse. espasmosEficacia T>P* No

responden

EvaluaciónglobalInvestigadorT>P*

No responden

T 42*, P 7tono muse: disminuciónleve T29% y P7%,moderada T13% y PO%

T63, P57Mejoría defínida comodisminución en puntaje

EA

T 71**, P 50Mejoría definida comodisminución en EA '"1

punto

T 82, D 83 (tono muse:disminución leve T33 vsD33%, marcada T49 vsD50%)T 60, D 60 (tono muse:disminución leve T27 vsD27%, marcada TO% vsD13%)

T>P***

T>P**

... con diacepam

T>P

n.d.

T>P*

n.d.

n.d.

PacientesT",PInvestigadorT>P**

Prescriptor/PacientesT>P*AsesorT",P

Investigador/pacientesT>P*

InvestigadorT~D

n.d.

EA~ escala Ashworth" EMTF~ espasmos musculares en tipo y frecuencia,AIT~ análisis por intención de tratar, n.d.~ no hay datos. *pro.05, **pEO.Ol,***pEO.OOO! versus plaCebo.

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TOLERABILJDAD

Con tizanidina. los efectos más comunes son boca seca, mareos y estupor; alparecer, estos efectos tienden a disminuir con el curso del tiempo (2). Se hareportado astenia, hipotensión, alteraciones en pruebas de función hepática(especiaimente transaminasas), náuseas, somnolencia, trastorno para hablar,disquinecia, alucinaciones y fatiga (2, 5).

El perfil de efectos adversos de tizanidina parece simiiar al reportado conbaclofeno o diacepam; pero la sedación, somnolencia y boca seca ocurren conmenos frecuencia tras la ingesta del primero (6).

Además, como con clonidina o a-metildopa, la presión arterial y la frecuenciacardiaca pueden disminuir. De hecho, tizanidina produce una disminución sig­nificativa de la presión arterial durante las primeras 4 horas tras la medicacióncon descenso máximo a las 2 horas, asi como del pulso durante las primeras 6horas postingesta en pacientes con esclerosis múltiple (5).

Se ha reportado tres muertes asociadas con la ingesta de la medicación (2),incluso una de un paciente con esclerosis lateral amiotrófica por hepatitis fulmi­nante tras recibir tizanidina 18 mg/d y oxacepam 30 mg en dias alternos.Lesión hepática grave ha sido reportada en un paciente que recibió 36 mg/d detizanidina por varios meses, además de polimedicación diversa (3).

En estudios controlados a doble ciego con medicamentos alternativos(baclofeno, por ejemplo) se informa que los pacientes, investigadores y fisiote­rapistas coinciden en señalar una mejor tolerabilidad global a tizanidina apesar de la disminución de la presión arterial (3); y, la debilidad muscular essubjetivamente reportada con menos frecuencia que con baclofeno (2,6).

INDICACIONES

La indicación médica aceptada es tratamiento de la espasticidad, para elmanejo de la hlpertonía muscular aguda e intermitente asociada con espastici­dad (resultante de una disfunción del SNC) (4-). No se emplea comotratamiento farmacológico de elección sino como un coadyuante en el manejode la espasticidad, en caso de lesiones del SNC, esclerosis o lesionesespinales. Se utiliza para el tratamiento sintomático de espasmos muscularesdolorosos asociados con condiciones musculoesqueléticas, debido a su acciónrelajante muscular central (9).

En resumen, está indicada para el tratamiento de la espasticidad debida aesclerosis múltiple o lesiones de cordón espinal, aunque "la presencia deespasticidad per se no es necesariamente una indicación para el tratamiento"(2).

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La administración de un agente antiespástico está indicado cuando la condi­ción permanece como un problema después de controlar o eliminar otros fac­tores agravantes, concomitantemente al uso de modaiidades físicas detratamiento (2). La actividad antiespástica de tizanidina es comparable en efi­cacia a diacepam y baclofeno, pero presenta una mejor tolerabilidad (2).

DOSIFICACiÓN

Para adultos ínicia con dosis bajas, unos 2 - 4 mg por vía oral tomado "hs', ycuidadosamente se aumenta hasta la dosis óptima según los efectosantiespásticos observados y el objetivo de tratamiento establecido antes de ini­ciar la terapia (2, 9). La dosis debe ajustarse individualmente en intervalos de 2- 4 mg cada dos a cuatro días, con la mayor cantidad por la noche dado quecon dosis altas los pacientes pueden experimentar sedación durante la primerahora postingesta (2,3). Puede prescribirse en intervalos de 6 - 8 horas debídoa que su corta t1/2 sugiere que la dosis diaria total debe repartirse en variastomas para mantener los efectos clínicos (5, 9).

La dosis de mantenimiento es aquella que alcanza el objetivo terapéutico conmínimos efectos colaterales en el curso de 2 a 4 semanas, usualmente selogra con unos 18 - 24 mg y un máximo de 36 mg/d (2). Es procedente individ­ualizar la dosis porque a "diferentes pacientes, diferente dosis' (6).

Se recomíenda un cuidado especial en el ajuste de la dosis para pacientes quetoman gestágenos orales o cursan con insuficiencia renal (debido al aumentode concentraciones plasmáticas de tizanidina). No se recomienda el uso con­comitante de otros agonistas a2-adrenérgicos (2); y es recomendable controlarla función hepática antes y durante el tratamiento con tizanidina.

No hay estudios que aseguren su seguridad y eficacia en niños o en mujeresembarazadas (1, 4), no debe emplearse en mujeres lactantes debido a que porsu liposolubilidad se excreta por leche (1).

DISCUSiÓN Y CONCLUSIONES

Es evidente que la espasticidad es susceptible de tratamiento y afortunada­mente se cuenta con diversas alternativas:

A) No farmacológicas: como son la microcirugia, aplicación de frío o calor yla electroestimulación entre otras; y la educación al paciente y cuidadorespara complementar la fisioterapia y la profilaxis de úlceras de decúbíto y deinfecciones urinarias como parte del manejo integral de pacientes afecta­dos con esta condición (3, 6, 10).

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B) Farmacológicas: si bien la actividad miorrelajante y la utilidad comoantiespástico del diacepam está ampliamente documentada (11, 12), exis­ten otras opciones farmacológicas que han sido pobremente caracteri­zadas para esta indicación (3).

los fármacos para tratar la espasticidad demuestran una eficacia terapéuticaequivalente (6, 13), están tipificados por diacepam, clonacepam (disponiblesen la Seguridad Social) y baclofeno, pero su uso se ve limitado por la apariciónde sedación, somnolencia y debilidad muscular.

Además, es importante considerar que los costos de adquisición de tizanidinason más altos con relación a ios otros agentes antiestásticos, pero resultadosde estudios farmacoeconómicos de costo-beneficio aún no están disponibles(6).

En conclusión, la actividad de tizanidina como agente antiespástico se diferen­cia de placebo, pero su eficacia no resulta mayor que la de otros agentes conla misma indicación (específicamente diacepam).

En el entorno de la Seguridad Social, la consideración del fármaco como unaalternativa en pacientes con espasticidad por disfunción central de etiologíadiversa surge, lógicamente, de la falta de respuesta antiespástica en pacientesque recibieron diacepam a dosis plenas; o bien, de la interferencia y limitaciónconsecuente a los efectos centrales del diacepam, en la reincorporación activadel paciente a la esfera laboral o a su actividad usual que provee la manuten­ción personal o familiar.

Como con muchos otros medicamentos, el uso óptimo de tizanidina parte deuna dosificación cuidadosamente individualizada y amerita una vigilancia cer­cana del paciente, a pesar de que el fármaco parece mostrar un perfil de tole­rabilidad más favorable que los otros agentes disponibles.

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