1

TOCILIZUMAB: el programa de desarrollo TOCILIZUMAB: el programa de desarrollo clínico más extenso en ARclínico más extenso en AR

1 http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/RoActemra/H-955-en6.pdf [20090331]2 http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/RoActemra/H-955-PI-es.pdf [20090326]

3http://www.emea.europa.eu [20090326]

Antes de la aprobación:

• > 4.000 pacientes con AR tratados con TOCILIZUMAB 1.

• Consistió en dos estudios Fase II, cinco Fase III y dos estudios de extensión en abierto, realizado en 39 países , con una distribución geográfica equilibrada

• Aspectos clave biológicos y clínicos identificados en una amplia variedad de poblaciones de pacientes con AR

Pacientes incluidos en estudios clínicos para la primera solicitud de

licencia biológica

TOCILIZUMAB1 Remicade3Humira3 Enbrel3 Orencia3

Pac

ien

tes

incl

uid

os

(N)

0

1,000

2,000

3,000

4,000

5,000

2

El programa Fase III más extenso en AR en una amplia El programa Fase III más extenso en AR en una amplia variedad de poblaciones de pacientesvariedad de poblaciones de pacientes

Población de Población de pacientespacientes

Número de Número de pacientespacientes

Grupo de Grupo de tratamientotratamiento

Criterio de Criterio de valoración valoración clínicaclínica

Duración del Duración del estudioestudio

Monoterapia con Monoterapia con FARMEFARMEAMBITIONAMBITION11

673673 Monoterapia Monoterapia con con TOCILIZUMAB TOCILIZUMAB frente a MTXfrente a MTX

Signos y Signos y síntomassíntomas

6 meses con 6 meses con extensiónextensióna largo plazo a largo plazo (ELP)(ELP)

MTX-IRMTX-IR

OPTIONOPTION22

623623 TOCILIZUMAB TOCILIZUMAB + MTX + MTX frente a MTXfrente a MTX

Signos y Signos y síntomassíntomas

6 meses con 6 meses con extensiónextensióna largo plazo a largo plazo (ELP)(ELP)

FARME-IRFARME-IR

TOWARDTOWARD33

1,2201,220 TOCILIZUMAB TOCILIZUMAB + FARME+ FARMEfrente a FARMEfrente a FARME

Signos y Signos y síntomassíntomas

6 meses con 6 meses con extensiónextensióna largo plazo a largo plazo (ELP)(ELP)

MTX-IRMTX-IR

LITHELITHE55

1,1901,190 TOCILIZUMAB TOCILIZUMAB + MTX + MTX frente a MTXfrente a MTX

Prevención del Prevención del daño articular y daño articular y la discapacidadla discapacidad

2 años + 3 años 2 años + 3 años de extensónde extensón(en curso)(en curso)

TNF-IRTNF-IR

RADIATERADIATE44

499499 TOCILIZUMAB TOCILIZUMAB + MTX + MTX frente a MTXfrente a MTX

Signos y Signos y síntomassíntomas

6 meses con 6 meses con extensiónextensióna largo plazo a largo plazo (ELP)(ELP)

1Jones G et al Ann Rheum Dis 2009 (Manuscrito aceptado para publicación). 2Smolen JS et al Lancet 2008;371(9617):987–97. 3Genovese M et al Arthritis Rheum 2008;58(10):2968–80. 4Emery P et al Ann Rheum Dis 2008;67(11):1516–23.

5Kremer JM et al Arthritis Rheum 2008;(SUPPL):59 ab L14

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

Población fallo a FARMEs: Respuesta ACR20, Población fallo a FARMEs: Respuesta ACR20, ACR50 y ACR70 a la semana 24ACR50 y ACR70 a la semana 24

***22

Placebo+ MTX

N=204

20 50 70

***59

***44

8 mg/kg+ MTX

N=205

20 50 70ACR

Placebo+ MTX

N=393

20 50 70

8 mg/kg+ MTX

N=398

20 50 70

***56

***32

***13

Placebo+ DMARD

N=413

20 50 70 20 50 70

8 mg/kg+ DMARD

N=803

***61

***38

***21

***p<0.0001, TCZ vs. placebo + MTX or DMARD

3

http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/RoActemra/H-955-PI-es.pdf [20090326]

27

11

2

27

10

2

25

9

3

**p<0.01***p<0.0001, TCZ vs. Placebo + MTX

Placebo+ MTX

(N=158)

4 mg/kg+ MTX

(N=161)

8 mg/kg+ MTX

(N=170)

***

***

10%

30%

50%

Placebo+ MTX(N=158)

4 mg/kg+ MTX(N=161)

8 mg/kg+ MTX(N=170)

***

4%

17%

29%

Placebo+ MTX(N=158)

4 mg/kg+ MTX(N=161)

8 mg/kg+ MTX(N=170)

**

1%5%

12% Res

po

nd

ers,

%

ACR20 ACR50 ACR70

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

También en población con fallo a Anti-TNFs, También en población con fallo a Anti-TNFs, mejoría en términos de respuesta ACRmejoría en términos de respuesta ACR

Aproximadamente la mitad de los pacientes incluidos en este estudio Aproximadamente la mitad de los pacientes incluidos en este estudio habían fallado habían fallado al menos a 2 tratamientos anti-TNFal menos a 2 tratamientos anti-TNF y únicamente en una baja y únicamente en una baja proporción de los mismos el fallo fue debido únicamente a toxicidades del proporción de los mismos el fallo fue debido únicamente a toxicidades del tratmiento anti-TNFtratmiento anti-TNF

PBO+ MTXn=121

0.8%0%

10%

20%

30%

40%

50%

PBO +DMARDn=322

8 mg/kg+ DMARD

n=716

Wk 242

3.4%

30.2%

MTXmonon=284

8 mg/kgmonon=286

Wk 244

Monoterapia

12.1%

33.6%

8 mg/kg+ MTXn=171

4 mg/kg+ MTXn=156

Wk 241

***27.5%

13.5%

8 mg/kg+ MTXn=315

4 mg/kg+ MTXn=304

PBO+ MTXn=212

Wk 243

1.7%

7.6%

30.1%

Anti TNF IRDMARD IR DMARD IR

Las tasas de remisión DAS28 son consistentemente altas Las tasas de remisión DAS28 son consistentemente altas en los distintos perfiles de pacientes en la Semana 24en los distintos perfiles de pacientes en la Semana 24

5

1Smolen JS et al Lancet 2008;371(9617):987-97 2Genovese MC et al Arthritis Rheum 2008;58(10):2968-80

3Emery P et al Ann Rheum Dis 2008;67(11):1516-23

4Jones G et al Ann Rheum Dis 2009***p<0.0001, TCZ vs. placebo + MTX or DMARD

Odds ratio: 5.8 (95% CI 3.3─10.4)

***

P =0.0001

6

Jones G et al Ann Rheum Dis 2009 (Manuscrito aceptado para publicación).

Pac

ien

tes

con

res

pu

esta

AC

R (

%)

*MTX naïve

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

TOCILIZUMAB 8 mg/kg (n= 191)

MTX (n= 190)

ACR20

=14.9

53.7

68.6

ACR50

=11.8

33.2

45.0

ACR70

=13.0

14.2

27.2

Único fármaco biológico aprobado que ha Único fármaco biológico aprobado que ha demostrado superioridad en monoterapia frente demostrado superioridad en monoterapia frente

MTXMTX : Tasas de respuestas ACR en la semana 24 : Tasas de respuestas ACR en la semana 24

*Subgrupo de pacientes nunca expuestos a MTX.

7

Superioridad en monoterapia frente a MTX: Superioridad en monoterapia frente a MTX: Remisión DAS28Remisión DAS28

1Jones G et al Ann Rheum Dis 2009 (Manuscrito aceptado para publicación). *Pacientes en la ampliación en abierto.

12.1

0

10

20

30

40

50

Tas

a d

e re

mis

ión

DA

S28

(%

)

MTX 24 semanas1

(n= 286)

33.6

TOCILIZUMAB 8 mg/kg24 semanas1

(n= 284)

(IC al 95%) = 5,8 (3,3–10,4)

88

La mejoría en signos y síntomas La mejoría en signos y síntomas ocurre de forma rápidaocurre de forma rápida

Las respuestas ACR20 se vieron ya en 2 semanas en todas las poblaciones de pacientes

FARME-IR

TOCILIZUMAB 8 mg/kg MTX

1Jones G et al Ann Rheum Dis 2009 (Manuscrito aceptado para publicación)2 Genovese et al Arthritis Rheum 2008;58(9SUPPL):S531-2 Ab 987

3Emery P et al Ann Rheum Dis 2008;67(11):1516–23.

Media de la respuesta ACR20 en el tiempo

TNF-IRNo tratados/sin MTX*

AMBITION 1

Pac

ien

tes

(%)

= infusiones

Sem 2 Sem 4

40

30

20

10

0

*Sin MTX previamenteo en los 6 meses previos a la aleatorización.

RADIATE 3

Sem 2 Sem 4

40

30

20

10

0

TOWARD 2

Sem 2 Sem 4

40

30

20

10

0

9

Normalización rápida y mantenida de la PCR Normalización rápida y mantenida de la PCR

En pacientes con enfermedad activa grave (DAS28 ~6,7) en el momento basal, TOCILIZUMAB normalizó la PCR en >90% de los

pacientes antes de 2 semanas

Tiempo (semanas)

PC

R, m

edia

(m

g/d

l)

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

3.5

LSN = 0,3

Placebo + FARME

MTX

TOCILIZUMAB 8 mg/kg + FARME

TOCILIZUMAB 8 mg/kg

Genovese et al Arthritis Rheum 2008;58(9SUPPL):S531-2 Ab 987

= infusiones

LSN = límite superior de la normalidad

Mejoría rápida del recuento articular:Mejoría rápida del recuento articular:Tender joint counts: OPTION y TOWARD Tender joint counts: OPTION y TOWARD

(ITT)(ITT)

24

Control

TCZ 8 mg/kg

TCZ 4 mg/kg

Semana

10

15

20

25

30

35

0 4 8 12 16 20 24

10

15

20

25

30

35

0 4 8 12 16 20

Ten

der

jo

int

cou

nt

Semana

1Smolen JS et al Lancet 2008;371(9617):987-97 2Genovese MC et al Arthritis Rheum 2008;58(10):2968-80

Placebo + MTX (n=393)

Data on file, F. Hoffmann-La Roche clinical study report: LITHE.

4

33

8

47

0

10

20

30

40

50

60

70

24 52Week

RoACTEMRA 8 mg/kg + MTX (n=398)

Pat

ien

ts (

%)

(n=315) (n=151) (n=269)

p<0.0001 p<0.0001

Numbers in parentheses are the total numbers of patients who reached the time points and had valid assessments*DAS28 <2.6

(n=211)

Kremer J, et al. Ann Rheum Dis 2009;68 (Suppl 3):122.

Las tasas de remisión DAS28 aumentan con el tiempo Las tasas de remisión DAS28 aumentan con el tiempo a las 52 semanas en pacientes con RI a MTX: estudio a las 52 semanas en pacientes con RI a MTX: estudio

LITHE.LITHE.

Un mayor numero de pacientes alcanza la remision Un mayor numero de pacientes alcanza la remision (DAS28 <2.6) con el paso del tiempo(DAS28 <2.6) con el paso del tiempo

Patients, %

3500

3000

2500

2000

1500

1000

500

0

Week

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168 180

100

80

60

40

20

0

Patients achieving LDA

Patients with valid assessments

Proportion of patients achieving LDA2889

2839

2658

24462385

2886 2231

21682104

1961

1754

1546

1211

916

571

344

1047 10461009 940

837681

510

330

22

563722

830951 959 1050

214

Pat

ien

ts (

n)

Patien

ts (%)

DCMI=4.0

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

0 4 8 12 16 20 24Tiempo (semanas)

Cam

bio

en

la

FA

CIT

--F

atig

a

DCMI, Diferencia clínica mínimamente importante

Placebo + FARME TCZ 8 mg/kg + FARME

Mejoría rápida y sostenida del cansancio: Mejoría rápida y sostenida del cansancio: Clínicamente significativa después de la 1 ª Clínicamente significativa después de la 1 ª

infusión infusión

13

Smolen J Intern J Rheum Dis 2008; 11(Suppl 1):A258abP2E-01

Tocilizumab puede revertir la anemia crónica Tocilizumab puede revertir la anemia crónica (población del estudio OPTION: ITT)(población del estudio OPTION: ITT)

* Se usan para el análisis los umbrales del límite inferior de normalidad (LIN) de hemoglobina

16

Hem

og

lob

ina

(x10

3 m

g/d

L)

15

14

13

12

11

Placebo + MTX TCZ 4 mg/kg + MTX TCZ 8 mg/kg + MTX

Tiempo (semanas)

Inicial <13 x103 mg/dl*

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22

16

15

14

13

12

11

Tiempo (semanas)

Inicial 13 x103 mg/dl*

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22

14

1Smolen JS et al Lancet 2008;371(9617):987–97

15

TOCILIZUMAB inhibió significativamente la TOCILIZUMAB inhibió significativamente la progresión radiológica en la Semana 52progresión radiológica en la Semana 52

Placebo + MTX (n= 393)

TOCILIZUMAB 8 mg/kg + MTX (n= 398)1.1

0.7

0.4

0.3

0.20.1

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

1.2

Puntuación Sharp–

Genant total

Puntuación de la

erosión

Puntuación del

EEA

Med

ia d

el c

amb

io c

on

res

pec

to a

l val

or

bas

al

p<0,0001

p<0,0001

p< 0,0174%

inhibición

Kremer JM et al Arthritis Rheum 2008;(SUPPL):59 ab L14EEA = estrechamiento del espacio articular

A los 2 años, se mantiene la inhibición de la progresión radiográfica Cambio desde la situación basal en el indice Total Sharp-Genant (TSS)(Extrapolación lineal – excluidos datos de post-rescate and post-retirada)

0

0.5

1.0

1.5

2.0

Cam

bio

med

io d

esd

e la

sit

uac

ión

ba

sal

2.5

TSS Indice de Erosión Indice de Estrechamiento

del espacio articular

Placebo + MTX TCZ 4 mg/kg + MTX TCZ 8 mg/kg + MTX

n= 294 343 353

294 343 353294 343 353

1.96

0.580.37

1.24

0.34 0.22

0.72

0.24 0.15

71%

81%

p<0.001

p<0.01

p<0.001

p<0.01p<0.001

p<0.01

A B C A B C A B C

A B C

Fleischmann R. et al. Arthritis Rheum 2009;60(10 Suppl); S238 (ab637) n= n

=

Resumen y conclusiones eficaciaResumen y conclusiones eficacia

• TCZ es un fármaco muy eficaz para la ARTCZ es un fármaco muy eficaz para la AR1-5.1-5.

• Tasas de remisión consistentes en todo tipo de pacientes (MTX naïve, Tasas de remisión consistentes en todo tipo de pacientes (MTX naïve, fallo a MTX, fallo a FAME, fallo a anti-TNF), tanto en monoterapia fallo a MTX, fallo a FAME, fallo a anti-TNF), tanto en monoterapia como combinado con MTX u otros FAMEs no biológicoscomo combinado con MTX u otros FAMEs no biológicos1-51-5..

• Único biológico que ha demostrado superioridad a MTX en Único biológico que ha demostrado superioridad a MTX en monoterapiamonoterapia44..

• Acción rápida y que aumenta con el tiempoAcción rápida y que aumenta con el tiempo7-87-8

• Eficacia sobre: signos y síntomas, calidad de vida e inhibición del daño Eficacia sobre: signos y síntomas, calidad de vida e inhibición del daño estructuralestructural1-51-5..

• Gran efecto sobre reactantes de fase y anemia inflamatoriaGran efecto sobre reactantes de fase y anemia inflamatoria1-51-5

1Smolen JS et al Lancet 2008;371(9617):987–97. 2Genovese M et al Arthritis Rheum 2008;58(10):2968–80. 3Emery P et al Ann Rheum Dis 2008;67(11):1516–23. 4Jones G et al Ann Rheum Dis 2009 (Manuscrito aceptado para publicación).

5Kremer JM et al Arthritis Rheum 2008;(SUPPL):59 ab L14. 6Boers y cols. 2009 (Manuscrito en preparación). 7Smolen JS et al Arthritis Rheum 2008;58(9SUPPL):S532 Ab 989.

8Ficha Técnica:< http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/RoActemra/H-955-PI-es.pdf>[20090326].

MTX-naïve/6 m MTX-free

DMARD-IR

TNF-IR

MTX-IR

24-sem signos y síntomas :AMBITION (N=673)1

24-sem signos y síntomas :TOWARD (N=1,220)2

24-sem signos y síntomas:RADIATE (N=499)3

24-sem signos y síntomas:OPTION (N=623)4

2-años daño estructural:LITHE (ongoing, N=1,196)5

1. Jones G, et al. Ann Rheum Dis 2009 [epub].2. Genovese M, et al. Arthritis Rheum 2008; 58:2968–2980.

3. Emery P, et al. Ann Rheum Dis 2008; 67:1516–23. 4. Smolen J, et al. Lancet 2008; 371:987–997.

5. Roche. Data on file. 6. van Vollenhoven RF, et al. ACR 24–29 October 2008; Poster 1670.

N=2,562 Incluidos

en la fase de extensión

a fecha de Octubre 20076

IR= respuesta inadecuada

El mayor programa en Fase III en AR que El mayor programa en Fase III en AR que investiga todas las poblaciones de investiga todas las poblaciones de pacientespacientes

Total

N= 4.205

pacientes

incluidos

N= 2.715 completaron

el estudio

Pacientes expuestosPacientes expuestos

Tocilizumab: perfil de seguridad Tocilizumab: perfil de seguridad predecible, comparable al de otros predecible, comparable al de otros biológicos y con guías claras sobre el manejo de los efectos adversos biológicos y con guías claras sobre el manejo de los efectos adversos

farmacodinámicosfarmacodinámicos

• Perfil de seguridad evaluado en el mayor y más completo programa Perfil de seguridad evaluado en el mayor y más completo programa clínico fase III realizado con un agente biológicoclínico fase III realizado con un agente biológico

• Las reacciones adversas más frecuentes con Tocilizumab fueron Las reacciones adversas más frecuentes con Tocilizumab fueron infecciones del tracto respiratorio superior, nasofaringitis, cefalea, infecciones del tracto respiratorio superior, nasofaringitis, cefalea, hipertensión y niveles aumentados de ALThipertensión y niveles aumentados de ALT11..

• La tasa de infección grave por 100 PA fue de 5,3 para Tocilizumab y 3,9 La tasa de infección grave por 100 PA fue de 5,3 para Tocilizumab y 3,9 para FAMEpara FAME11. .

– Sin aumentar en el tiempo (tasa de 3,9 por 100 PA en estudios a largo Sin aumentar en el tiempo (tasa de 3,9 por 100 PA en estudios a largo plazo)plazo)11

– Similares a la observadas con anti-TNFs (5,32 por 100 PA)Similares a la observadas con anti-TNFs (5,32 por 100 PA)2,32,3

– Bajas tasas de infecciones oportunistasBajas tasas de infecciones oportunistas11

1http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/RoActemra/H-955-PI-es.pdf

2Van Vollenhoven RF et al Arthritis Rheum 2008;58(SUPPLE9): S784-5;Abs 1670

3DDixon WG et al. Arthritis Rheum 2006;54(8):2368-76.

Tocilizumab: perfil de seguridad Tocilizumab: perfil de seguridad predecible, comparable al de otros predecible, comparable al de otros biológicos y con guías claras sobre el manejo de los efectos adversos biológicos y con guías claras sobre el manejo de los efectos adversos

farmacodinámicosfarmacodinámicos

• Se observaron elevaciones transitorias de transaminasas, neutropenia Se observaron elevaciones transitorias de transaminasas, neutropenia transitoria e hiperlipidemia, efectos relacionados con el mecanismo de transitoria e hiperlipidemia, efectos relacionados con el mecanismo de acción de Tocilizumabacción de Tocilizumab11. .

– En general, estas alteraciones no se tradujeron en manifestaciones En general, estas alteraciones no se tradujeron en manifestaciones clínicas y fueron en su mayoría reversibles.clínicas y fueron en su mayoría reversibles.

• Neutropenia grado III en ~ 3,0% de los pacientes, habitualmente Neutropenia grado III en ~ 3,0% de los pacientes, habitualmente transitoria y sin asociación a infeccionestransitoria y sin asociación a infecciones

• Sin incremento de los episodios cardiovasculares, con normalización Sin incremento de los episodios cardiovasculares, con normalización de niveles lipídicos bajo tratamiento con agentes hipolipemiantesde niveles lipídicos bajo tratamiento con agentes hipolipemiantes

• Elevaciones transitorias de ALT/AST en el 6,5% de pacientes (1,5% en Elevaciones transitorias de ALT/AST en el 6,5% de pacientes (1,5% en rama placebo+FAME)rama placebo+FAME)

– Recomendaciones para su seguimiento y manejo descritas en ficha Recomendaciones para su seguimiento y manejo descritas en ficha técnicatécnica11

1http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/RoActemra/H-955-PI-es.pdf

Tocilizumab: Inhibición de la IL-6Tocilizumab: Inhibición de la IL-6

• Primer inhibidor de IL-6, citoquina más abundante en el sinovium reumatoide y factor Primer inhibidor de IL-6, citoquina más abundante en el sinovium reumatoide y factor clave en la inflamación crónica y la inmunidadclave en la inflamación crónica y la inmunidad

• Fármaco eficaz con elevadas tasas de remisión consistentes en diferentes perfiles Fármaco eficaz con elevadas tasas de remisión consistentes en diferentes perfiles de pacientes.de pacientes.

• Único biológico que ha presentado superioridad frente a MTX en monoterapiaÚnico biológico que ha presentado superioridad frente a MTX en monoterapia

• Rápido inicio de acción y eficacia incremental en el tiempoRápido inicio de acción y eficacia incremental en el tiempo

• Beneficios adicionales en manifestaciones sistémicas de la AR (anemia, fatiga)Beneficios adicionales en manifestaciones sistémicas de la AR (anemia, fatiga)

• Perfil de seguridad predecible, comparable al de otros biológicos y con guías claras Perfil de seguridad predecible, comparable al de otros biológicos y con guías claras sobre como manejar los efectos farmacodinámicos observados con este fármacosobre como manejar los efectos farmacodinámicos observados con este fármaco