TRASTORNO

S DE LOS

LEUCOCITOS

LEUCOPENIA

TRASTORNOS

PROLIFERATIVO

S

T. P.

REACTIVOS

Leucocitosis

Linfadenitis

T.P.

NEOPLASIC

OS

Complicación :

Infecciones

graves

2.- Neoplasias mieloides:

Surgen de progenitores hematopoyéticos en sus etapas iniciales.

- Leucemias mieloides agudas:

- Síndromes mielodisplasicos

- Trastornos mieloproliferativos

3.- Histiocitosis:

Son lesiones proliferativas infrecuentes de macrófagos y células

dendríticas

1.- Neoplasias linfoides:

Tumores originados en los linfocitos B, linfocitos T y linfocitos

citoliticos naturales.

PROLIFERACION NEOPLÁSICA DE LINFOCITOS

• Factores etiológicos y patogenéticos en

las neoplasias leucocitarias

a.- Translocaciones cromosómicas y otras mutaciones

adquiridas:

- Los genes que han mutado de alguna u otra forma tienen a menudo una función

esencial para el desarrollo, crecimiento o supervivencia del homólogo normal de la

célula maligna.

Un ejemplo serian los denominados “MALTomas”, linfomas de linfocitos B, que con

frecuencia se asocian a translocaciones relacionados con los genes MALT1 o BCL10.

- Las oncoproteinas creadas por las aberraciones genómicas bloquean a menudo la

maduración normal. Son muchas las oncoproteinas que detienen la diferenciación a

menudo en un estadio en el que las células están proliferando con rapidez.

Es mas evidente en las leucemias agudas. Por ejemplo el gen BCL-6 codifica un

factor de transcripción que se expresa en los linfocitos B del centro terminal; las

aberraciones que regulen positivamente su expresión son muy frecuentes en

denominados tipos de linfomas derivados de los linfocitos B del centro germinal.

- Los protooncogenes están activados en las células linfoides por errores que se

producen durante el reordenamiento y diversificación del gen receptor del antígeno.

Entre las celulas linfoideas se producen mutaciones potencialmente oncogenas,

principalmente en los linfocitos B del centro germinal, cuando se intenta diversificar

el anticuerpo. (Modificaciones: cambio de clase por un lado y la hipermutación

somática)

b.- Factores genéticos hereditarios

Síndrome de Bloom, la anemia de Fanconi y la ataxia telangiectasia favorecen la

inestabilidad del genoma y tienen mayor riesgo de presentar una leucemia aguda.

c.- Virus

Virus 1 de la leucemia de linfocitos T humano (HTLV-1); virus de Epstein Barr (VEB); y el

Herpesvirus del Sarcoma de kaposi/ herpesvirus humano 8 (KSHV/HHV-8); se han visto

implicados como agentes causantes de tipos particulares de linfomas.

d.- Estimulación inmunitaria crónica (asociaciones patologías crónicas):

Asociaciones entre infección por H. Pylori y linfomas gástricos de linfocitos B; entre

enteropatía sensible al gluten y linfomas intestinales de linfocitos T; entre infección por VIH

y linfomas de linfocitos B de los centros germinales.

e.- Factores iatrogénicos

La radioterapia y algunas formas de quimioterapia que se utilizan para tratar el

cáncer aumentan el riesgo de neoplasias mieloides y linfoides en el futuro.

f.- Tabaquismo

Aumenta la incidencia de leucemia mieloide agua entre 1,3 y 2 veces.

I.- NEOPLASIAS DE PRECURSORES DE

LINFOCITOS B

- Leucemia/Linfoma linfoblastico agudo de linfocitos B

(LLA-B)

II.- NEOPLASIAS DE LINFOCITOS PERIFERICOS- Leucemia linfocítica crónica/Linfoma linfocítico pequeño

- Leucemia prolinfocitica de linfocitos B

- Leucemia linfoplasmocitario

- Linfomas esplénicos y ganglionares de la zona marginal

- Linfoma extraganglionar de la zona marginal

- Linfoma de las células del manto

- Linfoma folicular

- Linfoma de / mieloma de células plasmáticas

- Linfoma difuso la zona marginal

- Tricoleucemia

- Plasmacitoma de linfocitos B grandes

- Linfoma de Burkitt

III.- NEOPLASIAS DE PRECURSORES DE

LINFOCITOS T- Leucemia/Linfoma agudo de linfocitos T (LLA-T)

IV.- NEOPLASIAS DE LINFOCITOS T

LINFOCITOS CITOLITICOS NATURALES

PERIFERICOS - Leucemia prolinfocitica de linfocitos T

- Leucemia linfoblastica de gránulos grandes

- Micosis fungoide/ síndrome de Sezary

- Linfoma de linfocitos T periféricos, sin especificar

- Linfoma anaplásico de células grandes

- Linfoma angioinmunoblastico de linfocitos T

- Linfoma de linfocitos T asociado a enteropatía

- Linfoma de linfocitos T similar a paniculitis

- Linfoma de linfocitos T hepatoesplénico

- Leucemia/Linfoma de linfocitos T del adulto.

- Linfoma de linfocitos citoliticos naturales/T extraganglionar.

- Leucemia de linfocitos citoliticos naturales

V.- LINFOMA DE HODGKIN- Subtipos clásicos

- Esclerosis nodular

- Celularidad mixta

- Rico en linfocitos

- Con depleción linfocitica

- De predominio linfocitico.

CLASIFICACION DE LA

OMS:

ALGUNOS ANTIGENOS DETECTADOS MEDIANTE ANTICUERPOS

MONOCLONALES EN LAS CELULAS INMUNITARIAS

Nombre del antígeno Distribución celular normal

ASOCIADOS PRINCIPALMENTE AL LINFOCITO T

CD1 Timocitos y células de LangerhansCD3 Timocitos, linfocitos T madurosCD4 Linfocitos T cooperadores, subpoblación de timocitosCD5 Linfocitos T y una pequeña subpoblación de linfocitos BCD6 Linfocitos T citotóxicos, subpoblación de timocitos y algunos linfocitos

citoliticos naturales.

ASOCIADOS PRINCIPALMENTE AL LINFOCITO B

CD10 Prelinfocitos B y linfocitos B del centro germinal; también denominados CALLA.

CD19 Prelinfocitos B y linfocitos B maduros, pero no células plasmáticasCD20 Prelinfocitos B después de CD19 y linfocitos B maduros, pero no células

plasmáticasCD21 Receptor del VEB, linfocitos B maduros y células dendríticas folicularesCD23 Linfocitos B maduros activadosCD79a Prelinfocitos B y linfocitos B maduros medulares

Nombre del antígeno Distribución celular normal

ASOCIADOS PRINCIPALMENTE A MONOCITOS O MACROFAGOS

CD11c Granulocitos, monocitos y macrófagos; también expresados en las tricoleucemias

CD13 Monocitos y granulocitos inmaduros y madurosCD14 MonocitosCD15 Granulocitos; células de Reed- Sternberg y variantes.CD33 Progenitores mieloides y monocitosCD64 Células mieloides maduras

ASOCIADOS PRINCIPALMENTE AL LINFOCITO NATURAL

CD16 Linfocitos citoliticos naturales y granulocitosCD56 Linfocitos citoliticos naturales y una subpoblación de linfocitos T

ASOCIADOS PRINCIPALMENTE A LA CELULA GERMINATIVA Y A LA CELULA PROGENITORA

CD34 Células pluripotenciales germinativas hematopoyeticas y células progenitoras de muchos linajes

MARCADORES DE ACTIVACION

CD30 Linfocitos BV, Linfocitos T y monocitos activados; células de Reed- Stemberg y variantes.

PRESENTES EN TODOS LOS LEUCOCITOS

CD45 Todos los leucocitos; también conocido como antígeno leucocitario común (LCA)

1, 2.- NEOPLASIAS DE PRECURSORES DE LOS LINFOCITOS B Y T (los mas frecuentes y característicos)a.- Leucemia/ Linfoma linfoblásticos

agudos (LLA)La LLA es el cáncer mas frecuente en niños (85% son LLA-

B).Morfología:

- En las presentaciones leucémicas la medula es hipercelular y está llena de linfoblastos, que

reemplazan los elementos medulares normales.

- Los linfoblastos tienen un citoplasma basofilo escaso (normalmente agranular: carece de

gránulos) y núcleos algo mayores que los de los linfocitos pequeños.

- La cromatina nuclear es condensada y finamente punteada, y los nucléolos esta ausentes o

poco notorios (pequeños).

- En muchos casos la M. Nuclear esta subdividida con hendiduras profundas, lo que confiere un

aspecto convoluto.

- Se observa mitosis

- Los macrófagos dispersos que ingieren las células tumorales apoptosicas confieren un aspecto de

cielo estrellado.

Las tinciones histoquímicas también son útiles porque al

contrario que los mieloblastos, los linfoblastos son

mieloperoxidasa negativos y, a menudo contienen material

citoplasmático con tinción positiva con el ácido periódico y

colorante de Schiff.INMUNOFENOTIPO

Inmunotincion de TdT

(Desoxinucleotidil transferasa

terminal)

Se expresa únicamente en los

linfoblastos pre-B (LLA-B) y pre-T

(LLA-T)

CD 19 (panmarcador), CD 10, CD20

y cadenas pesadas de IgM en el

citoplasma

LLA pre B tardías mas maduras

Negativo para CD10 LLA pre B mas inmaduras

CD1, CD2, CD5 y CD7 y CD3, CD4

y CD8

LLA pre T tardíos

Negativos para CD3, CD4 y CD8 LLA pre T mas inmaduros

PATOGENIA MOLECULAR

(90% tienen cambios numéricos o estructurales en los cromosomas)

Mutaciones con aumento de funciones en el gen

NOTCH1 (gen esencial para el desarrollo de los

linfocitos T)

70% de las LLA-T

Mutaciones con perdida de función en genes PAX5,

E2A y EBF (genes necesarios para el desarrollo de los

linfocitos B) o una traslocacion t(12,21) que implica a

los genes TEL y AML1.

Fracción elevada de LLA-B

Hiperdiploidea y la Hipodiploidea Se ven únicamente en la

LLA-B

De acuerdo con el origen escalonado del cáncer las mutaciones aisladas no son

suficientes para producir una LLA

Las LLA-B con BCR-ABL positiva generan mutaciones con mayor frecuencia, un

fenómeno que se denomina inestabilidad genómica, que contribuye a la progresión

clínica y resistencia terapéutica de muchos tumores malignos agresivos.

a.- Leucemia Linfocitica crónica (LLC)/Linfoma linfocitico pequeño (LLP)

Estos 2 trastornos difieren solo en el grado de linfocitosis en sangre periférica. La LLC es la leucemia más

frecuente en adultos en el mundo occidental (media de 60 años). La LLP supone solo el 4% de los LNH

3.- NEOPLASIAS DE LOS LINFOCITOS B PERIFERICOS O MADUROS (los mas frecuentes y característicos)

Morfología:- Se observa en los G. Linfáticos el borramiento difuso de su arquitectura (a bajo aumento) por un

infiltrado predominante de linfocitos predominantemente pequeños (6-12 um de dm) con núcleos

redondeados, cromatina condensada y citoplasma escaso (a mayor aumento). Entremezclados se

ven linfocitos activados más grandes “Prolinfocito” que a menudo se reúnen en centros de

proliferación que contienen células mitóticamente activas: SON PATOGNOMICOS DE LA LLC/LLP

- La sangre periférica esta plagada de linfocitos redondeados pequeños con cromatina condensada y

citoplasma escaso. Un signo característico es la presencia de células tumorales rotas , alteradas en el

proceso de la obtención del frotis (células de frotis).

- La medula ósea casi siempre está afectada por infiltrados intersticiales o agregados de células

tumorales.

- Los infiltrados intersticiales se ven prácticamente en la pulpa esplénica blanca y roja y en los tractos

portales hepáticos.

INMUNOFENOTIPO

CD 19 y CD20 (panmarcador de células

B), así como de CD23 y CD5 La LLC/LLP tiene una

inmunodeficiencia diferenciadoEs típico encontrar una expresión de bajo

nivel de Ig de superficie (normalmente

IgM o IgM e IgD)

PATOGENIA MOLECULAR

Las traslocaciones cromosómicas son raras.

LLC/LLPHallazgos mas frecuentes son las deleciones 13q 14.3, 11q y

17q, y la trisomía 12q.

Los tumores con segmentos de Ig no mutados (los que podrían

tener un origen en los linfocitos B nativos), siguen una

evolución mas agresiva

Su crecimiento está limitado principalmente a los centros de proliferación, las células del

estroma de los C.P parecen estimular la actividad de varios factores que estimulan la

actividad del factor de transcripción NF-kB, quien promueve el crecimiento y la

supervivencia de la célula.

b.- Linfoma folicular

Es la forma mas frecuente de LNH indolente en EE.UUMorfología:- En la mayoría de los casos se observa un patrón de crecimiento

predominantemente nodular o nodular y difuso en los G.. Linfáticos afectados. (a bajo

aumento) donde se ven dos tipos de células principales en proporciones variables: 1)

Células pequeñas con perfiles nucleares irregulares o hendidos, con cromatina

condensada y citoplasma escaso denominados centrocitos (células hendidas

pequeñas: son las más frecuentes), mezclados con 2) células mas grandes con

cromatina nuclear abierta, con varios nucléolos , denominados centroblastos (a

mayor aumento)

- Se ve afectación en sangre periférica suficiente para producir linfocitosis (N menos

de 20000 células/mm3) en 10% de los casos- La afectación de la medula ósea se observa en el 85% de los casos y adopta típicamente la forma de

agregados linfoides paratrabeculares

- También es frecuente ver afectación de la pupila blanca del bazo (con nódulos prominentes) y de las triadas

portales hepáticas.

-

INMUNOFENOTIPO

Expresan CD19, CD20, CD10, Ig de superficie

y BCL6

Se parecen mucho a los linfocitos

B del centro germinal normales.

EL BCL2 se expresa en mas del 90% de los

casos

A diferencia de los linfocitos B del

dentro folicular normales, que son

BCL2 (-)

No se expresa CD5 A diferencia de la LLC/LLP y del

linfoma de las células del manto

PATOGENIA MOLECULAR

Su característica distintiva es una translocacion (14;18) en la

que se yuxtapone el locus Ig H en el cromosoma 14 y el locus

BCL2 en el cromosoma 18 --- Se ve en el 90% de los casos y

conduce a la sobreexposición de BCL2 (antagoniza la

apoptosis y favorece la supervivencia de las células del linfoma

folicular; a diferencia de los centros germinales normales)

Linfoma folicular

• Al igual que los linfocitos B normales del C.G, los

linfomas foliculares presentan hipermutación

continuada que promueve la transformación,

causando mutaciones puntuales o aberraciones

cromosómicas.

• La transformación histológica se produce en el 30-

50%, principalmente a linfomas difuso de linfocitos B

grandes (se reduce la supervivencia a menor de un

año)

c.- Linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG):

Es la forma mas frecuente de LNH (mediana 60 años, pero también en adultos, jóvenes y niños). Se

presenta como una masa que aumenta de tamaño con rapidez en una localización ganglionar o extraganglionar,

frecuentemente en el anillo de Waldeyer (amígdalas y adenoides). La afectación primaria o secundaria del hígado y bazo

pueden adoptar la forma de grandes masas destructivas. Son tumores agresivos rápidamente mortales sin tratamiento.

Morfología:- Las características más frecuentes son una célula relativamente grande

(normalmente con un dm 4 o 5 veces mayor que la de un linfocito pequeño) y

un patrón de crecimiento difuso.

- Con mayor frecuencia las células tumorales tienen un núcleo redondeado u

ovalado de aspecto vesicular debido a la marginación de la cromatina hacia la M.

Nuclear. En algunos casos con núcleos grandes multilobulares o hendidos

prominentes.

- Los nucléolos pueden ser 2 o 3 y se sitúan adyacentes a la M. Nuclear, o son

únicos y situados centralmente.

- El citoplasma es moderadamente abundante y puede ser pálido o basófilo.

INMUNOFENOTIPO

Expresan CD19 y CD20.Estos tumores de linfocitos B: LDLBG

Muestran una expresión variable de marcadores de

los linfocitos B del centro germinal como CD10 y

BCL6

La mayoría tienen Ig de superficie.

PATOGENIA MOLECULAR

El 30% contienen varias traslocaciones que tienen un punto de

fragmentación en el gen BCL6 del cromosoma 3q27. Se ha propuesto que

son subproductos inadvertidos de la hipermutación somática que dan

lugar a la sobreexposición del gen BCL6, lo que tendría varias

consecuencias importantes (provoca que las células se encuentren en

un estado proliferativo relativamente indiferenciado y además puede

silenciar la expresión p53 “el guardián del genoma” con lo cual previene la

activación de los mecanismos de reparación del ADN en los linfocitos B

del C.G que sufren hipermutación somática y la recombinación de cambio

de clase)

El establecimiento del perfil

citogenetico y de la

expresión génica y los

estudios

inmunohistoquimicos

indican que el LDLBG es

una entidad heterogénea.

Otra clase distinta, donde el 10- 20% se asocia a la traslocacion t (14:18),

que conduce a la sobreexposicion del la proteína antiapoptosica BCL2

(con frecuencia se produce por la transformación de tumores subyacentes

no reconocidos)

• SUBTIPOS ASOCIADOS CON HERPESVIRUS

ONCOGENOS

Linfoma de linfocitos B grandes asociados a inmunodeficiencia: Se

presenta en el marco de la inmunodeficiencia grave de linfocitos T (es

decir infección avanzada por VIH y trasplante oncogénico de la medula

ósea). Los linfocitos B neoplásicos se infectan por el VEB que tiene una

función patogénica grave.

Linfoma primario con derrame: Se presenta como un derrame

maligno pleural o ascitico, principalmente en pacientes con infección

avanzada por el VIH o ancianos. En todos los casos las células tumorales

están infectados con el virus KSHV/HHV-8 que parece tener un papel

causante.

d.- Linfoma de Burkitt

En conjunto son responsables de mas del 30% de los LNH en la infancia en EE.UU. La mayoría de

los

tumores se manifiesta en las localizaciones extraganglionares. El linfoma Burkitt es muy agresivo sin tratamientoMorfología:- Con bajo aumento en los tejidos afectados son evidentes numerosos

macrófagos diseminados que fagocitan los restos nucleares de las células

apoptosicas, que tienen abundante citoplasma claro que crea el patrón en

“cielo estrellado”

Con mayor aumento los tejidos afectados se desvanecen bajo un infiltrado

difuso de células tumorales linfoides de tamaño intermedio de 10-25 um de

dm, con núcleos redondeados u ovalados, cromatina grosera, múltiples

nucléolos pequeños y una cantidad moderada de citoplasma. Además el

tumor muestra un índice mitótico elevado y numerosas células

apoptosicas.

- Aspecto monótono (ausencia de variaciones significativas de la forma y

tamaño del núcleo)

INMUNOFENOTIPO

Expresan IgM, CD19, CD20, CD10 y BCL6 en su

superficie, un fenotipo compatible con el origen de

los linfocitos B del centro germinal.

Se trata de tumores de linfocitos B

maduros

Casi nunca expresa la proteína antiapoptosica BCL2 A diferencia de otros tumores

originados en el centro germinal.

Dentro de esta categoría se engloban:

El linfoma de Burkitt africano (endémico)

El linfoma de Burkitt esporádicos (no endémico)

Un subgrupo de linfomas agresivos que se presentan en sujetos infectados por VIH.

Los linfomas de Burkitt que se presentan en cada una de esas situaciones son

histológicamente idénticas,

pero difieren en algunas características clínicas, genotípicas y virológicas.

PATOGENIA MOLECULAR

Todas las formas de burkitt se asocian a translocaciones del

gen c-MYC en el cromosoma 8.

Linfoma de BurkittLos linfomas de Burkitt también tienen mutaciones que

inactivan la actividad p53 y lo que a su vez aumenta la

frecuencia de translocaciones c-MYC den los linfocitos del C.G

La configuración del VEB es idéntica en todos las células

tumorales dentro de cada caso individual, lo que indicaría que

la infección precede a la transformación.

El 5% aproximado de la LDLBG tiene traslocaciones c-MYC en este caso, los LDLBG son

difíciles de distinguir de un linfoma de Burkitt con los estudios diagnósticos

convencionales. Esta distinción es importante ya que cada uno recibe quimioterapias

diferentes. El Perfil de su expresión génica aporta un método mas exacto del perfil

para distinguir entre estos tumores en casos difíciles.

e.- Neoplasias de células plasmáticas y trastornos relacionados

Estas proliferaciones de linfocitos B contienen células plasmáticas neoplasicos

que prácticamente siempre segregan una Ig monoclonal o un fragmento.

Colectivamente (a menudo denominados discracias) son responsables del

15% de todas las muertes causadas por neoplasias linfoides.

La más frecuente y mortal de estas neoplasias es el mieloma múltiple.

La Ig monoclonal identificada en sangre se denomina componente M en

referencia al mieloma. Las células plasmáticas neoplasicas sintetizan una

cantidad excesiva de cadenas ligeras o pesadas junto a las IG completas (en

ocasiones solo se producen cadenas pesadas o ligeras).

Las cadenas ligeras libres son suficientemente pequeñas para ser excretadas

en orina, en cuyo caso reciben el nombre de proteínas de Bence-Jones. (Se

pueden detectar y medir CLL en orina o en sangre, estas ultimas son pruebas

nuevas y muy sensibles que se encuentran en periodo de evaluación)

Términos usados para describir las Ig anormales: Gammapatia monoclonal, disproteinemia y paraproteinemia.

Las siguientes entidades clínico- patológicos se asocian a gammapatias monoclonales :

El Mieloma múltiple (mieloma de células plasmáticas): es la gammapatia monoclonal mas importante,

se presenta como masas tumorales dispersas por todo el esqueleto. El mieloma solitario

(plasmacitoma) es una variante infrecuente que se presenta en una masa aislada en el hueso o partes

blandas. El mieloma quiescente se refiere a otra variante infrecuente que se define por la ausencia de

síntomas y un componente M elevado en plasma.

La macroglobulinemia de Waldenstrom es un síndrome en el que los niveles altos de igM provocan

síntomas relacionados con la hiperviscosidad de la sangre. Se presenta en adultos mayores,

principalmente asociado a un linfoma linfoplasmocitario

La enfermedad de cadenas pesadas es una gammapatia monoclonal rara que se ve asociada a

diversos trastornos como el linfoma linfoplasmocitario y un linfoma poco frecuente de la zona marginal del

ID que se presenta en poblaciones malnutridas. La característica mas frecuente es la síntesis y secreción

de los fragmentos libres de cadenas pesadas.

La amiloidosis primaria o relacionadas con células inmunitarias es consecuencia de una proliferación

monoclonal de células plasmáticas que segregan cadenas ligeras (normalmente del isotipo ) que se

depositan como amiloide. Algunos pacientes tienen un MM evidente.

Gammapatia monoclonal de significado indeterminado (GMSI): se aplica a los pacientes sin signos o

síntomas que tienen componentes M pequeños o moderadamente grande en su sangre. La GMSI es muy

frecuente en la tercera edad y presenta una tasa baja, pero constante, de transformaciones a

gammapatias monoclonales sintomáticas, principalmente a MM.

• ENTIDADES PATOLOGICAS PROPIAS (DISCRACIAS) MIELOMA MULTIPLE

Es una neoplasia de células plasmáticas que se caracteriza por la afectación multifocal del esqueleto. Aunque

predomina la enfermedad ósea se puede diseminar en etapas finales de su evolución hacia G. Linfáticos y lugares

extraganglionares como la piel. Principalmente se trata de una enfermedad de la tercera edad (incidencia máxima a

los 65-70 años)

Morfología:- En el estudio Rx las lesiones óseas aparecen como defectos en sacabocados (Normalmente de

1-4 cm de dm) . Las lesiones comienzan en la cavidad medular, erosionan el hueso esponjoso y

progresivamente destruyen la corteza ósea, causando fracturas patológicas. Macroscopicamente

consisten en masas tumorales blandas de aspecto gelatinoso y color rojo.

- La células medulares están reemplazadas principalmente por las células plasmáticas, pueden

predominar las de aspecto relativamente normal, plasmablastos con cromatina nuclear vesicular y un

nucléolo único prominente o las células multinucleadas de aspecto extraño con nucléolos

prominentes y goticulas citoplasmáticas que contienen Ig.

- Otra variante son las células flameas con citoplasma rojo brillante, las células de Mostt con múltiples

goticulas citoplasmáticas en racimos de uvas.

- Las inclusiones globulares se denominan cuerpos de Rusell (si son citoplasmáticas) o cuerpos

de Dutcher (si son nucleares)

- Frotis de sangre periférica---- Eritrocitos se plegan entre si: Signo de formación de pilas de monedas.

PATOGENIA MOLECULAR

Los genes de Ig en las células del mieloma siempre muestran signos de hipermutación somática.

La proliferación y supervivencia de las células del mieloma dependen de

varias citocinas, principalmente IL-6 (importante factor de crecimiento para

las células plasmáticas que producen las propias células tumorales y las

células del estroma residentes en la medula)

Se encuentran

concentraciones séricas

altas de IL-6 en pacientes

con enfermedad activa

Se estimula la expresión del RANKL (activador del receptor del ligando

NF-kB) por las células del estroma lo cual a su vez activa a los

osteoclastos.

Efecto neto : Descenso de

la reabsorción ósea, lo que

provoca hipercalcemia y

fracturas patologicas.Otros factores liberados por las células tumorales como los moduladores

de la vía Wnt son inhibidores potentes de la función de osteoblastos.

Reordenamientos que afectan al gen de las cadenas pesadas de Ig en

el cromosoma 14q32Los estudios sobre la

expresión génica sugieren

que el mieloma es una

entidad molecularmente

BASTANTE

HETEROGÉNEA

Las parejas de traslocaciones habituales son: FGFR3 en el

cromosoma 4p16, un gen que codifica un receptor de tirosina implicado

en el control de la proliferación celular, los genes ciclinas D1

reguladores del ciclo celular en el cromosoma 11q13 y ciclina D3 en

el cromosoma 6p21. (Las alteraciones de las ciclinas D son una

característica frecuente)

Otras anomalías en el cariotipo mas frecuentes Deleciones 13q

Características Clínicas:Reabsorción del hueso

Fracturas patologicas y dolor

crónico

Hipercalcemia consecuenteConfusión, debilidad, letargo,

estreñimiento y poliuria, y contribuye a

la disfunción renal

Descenso de la producción de Ig normales

INFECCIONES BACTERIANAS

RECURRENTES (Primera causa de

muerte)

Insuficiencia renal Segunda causa de muerte

99% la analítica revela valores elevados de Ig monoclonal en sangre (> 3g/dl; Ig G, Ig A) o

cadenas ligeras (proteínas de Bence Jones > 6g/dl) en orina. Se observan simultáneamente

en el 70% y en el 20% solo hay CLL. 1% son no secretores. Por lo tanto la ausencia sérica de

proteínas M detectables no excluye completamente el Dx

El diagnostico definitivo requiere el estudio de la medula osea

MIELOMA SOLITARIO (PLASMACITOMA)

El plasmacitoma óseo solitario evoluciona casi inevitablemente a mieloma múltiple,

pero puede tardar 10-20 años o más. Por el contrario los plasmacitomas extraóseos,

en particular los que afectan a las vías respiratorias superiores, se curan mediante la

resección focal.

MIELOMA QUIESCENTE

Las células plasmáticas ocupan el 10-30% de la celularidad medular y la concentración

sérica de la proteína M es > de 3g/dl pero los pacientes están asintomáticos.

Aproximadamente el 75% de los casos evoluciona a mieloma múltiple en un periodo

de 15 años.

GAMMAPATIA MONOCLONAL DE SIGNIFICADO INCIERTO (GMSI)

Es la discracia de células plasmáticas mas frecuentes. Los pacientes son sintomáticos

y la concentración sérica de proteína M es menor de 3g/dl. Alrededor del 1%

desarrollan una neoplasia sintomática de células plasmaticas, normalmente el mieloma

múltiple. Al parecer es una etapa inicial del desarrollo del mieloma.

LINFOMA LINFOPLASMOCITARIO

Es una neoplasia de linfocitos B en adultos mayores que normalmente se

presenta en la 6ta o 7ma década de la vida, es una enfermedad progresiva e

incurable.

- Aunque es portador de una similitud superficial con al LLC/LLP difiere de ella en

que una fracción sustancial de las células tumorales sufre la diferenciación

terminal a células plasmaticas.

- Con mayor frecuencia el componente de células plasmaticas segrega IgM

monoclonal, a menudo en cantidades suficientes para causar el Síndrome de

hiperviscosidad conocido como macroglobulinemia de Waldenstrom.

- A diferencia del mieloma múltiple, la síntesis de cadenas pesadas y ligeras esta

normalmente equilibrada, y las complicaciones derivadas de la secreción de CLL

(como la IR o la amiloidosis) es rara; y además no se observa destrucción ósea.

Morfología:

- La medula normalmente contiene un infiltrado difuso, escaso o intenso,

con una mezcla característica de células linfoides pequeños que muestran

grados variables de diferenciación de las células plasmaticas, en

proporciones variables, acompañado a menudo por hiperplasia de los

mastocitos.

- Utilizando la tinción positiva con el acido periódico y colorante de Schiff,

es frecuente ver inclusiones que contienen Ig en el citoplasma

(cuerpos de Rusell) o en el núcleo (cuerpos de Dutcher) en algunas

células plasmaticas.

- En el momento del Dx el tumor se ha diseminado hasta los G. Linfáticos,

bazo e hígado.

INMUNOFENOTIPO

El componente linfoide expresa marcadores de linfocitos B, como CD20 e Ig de superficie.

El componente de células plasmaticas segrega la misma Ig que se expresa en la superficie

de las células linfoides (normalmente se trata de una IgM, pero también puede ser una IgG

o una IgA)

PATOGENIA MOLECULAR

Carecen de translocaciones cromosómicas Linfoma

LinfoplasmocitarioLa anomalía citogenica mas frecuente es la deleción que afecta al

cromosoma 6q

e.- Linfoma de las células del manto:

Es una neoplasia linfoide poco frecuente que supone el 2,5% de los LNH en

EE.UU. Normalmente se presenta en la 5ta o 6ta década de la vida. Las células

tumorales se parecen mucho a laos linfocitos B normales de la zona del manto que

rodean los C.GMorfología:

- Las células tumorales ganglionares pueden rodear los centros germinales reactivos, lo que

confiere un aspecto nodular o borramiento difuso de la estructura del ganglio (bajo

aumento)

- Normalmente la proliferación consiste en una población homogénea de linfocitos

pequeños con perfiles nucleares irregulares, a veces con hendiduras profundas (núcleos

hendidos).

- Las células grandes que parecen centroblastos y los centros de proliferación están

ausentes lo que distingue el linfoma de las células del manto folicular y la LLC/LLP

respectivamente.

- En la mayoría de los casos, la cromatina nuclear se ha condensado, los nucléolos son

poco notorios y el citoplasma escaso,

- Es necesario el inmunofenotipado para distinguir esas variantes “blastoides” de linfoma de

las células del manto de la LLA.

INMUNOFENOTIPO

Expresan niveles altos de ciclina D1 (favorece la progresión de la fase G1 a la fase S

durante el ciclo)

La mayoría de los tumores también expresan CD19, CD20 y cantidades moderadamente

altas de Ig de superficie (normalmente IgM e IgD con cadenas ligeras o )

Normalmente son CD5+ y CD23- lo que facilita su distinción de la LLC/LLP.

Los genes IgH carecen de hipermutación somática, lo que apoya el origen en un linfocito B

nuevo.

PATOGENIA MOLECULAR

La sobreexposición de la ciclina D1 se debe a una

traslocación (11;14) que afecta al locus IgH en el

cromosoma 14 y el locus de la ciclina D1 en el cromosoma

11) ---- 70% de los casos

Linfoma de las células del manto

f.- Tricoleucemia:

Se trata de una neoplasia de linfocitos B rara, pero distintiva que constituye alrededor

del 2% de todas las leucemias. Sigue un curso indolente, el pronostico global es excelente.Morfología:

- La tricoleucemia debe su pintoresco nombre al aspecto de las células

leucémicas, que tienen proyecciones finas a modo de pelos que se

reconocen mejor en el microscopio con contraste de fases.

- En la frotis de sangre periférica habituales, los tricoleucocitos tienen núcleos

redondos, alargados o reniformes, y cantidades moderadas de citoplasma azul

claro con extensiones a modos de hebras o ampollas.

- La medula osea esta afectado por un infiltrado intersticial difuso de células con

núcleos alargados o reniformes, cromatina condensada y citoplasma pálido.

Estas células tienen unas fibrillas de reticulina por lo que normalmente no se le

puede aspirar (dificultad clínica que se le conoce como aspiración seca) y solo se

ven en las biopsias medulares.

- También suelen afectar las pulpas rojas esplénicas y las triadas portales

hepáticas

INMUNOFENOTIPO Y PATOGENIA MOLECULAR

Las tricoleucemias expresan típicamente panmarcadores linfociticos BCD19 y CD20, Ig de

superficie (normalmente IgG)

Expresan ciertos marcadores relativamente distintivos como CD11c, CD25 y CD103

Comprende un grupo heterogéneo de neoplasias que tiene fenotipos que se

parecen a los linfocitos T o linfocitos citoliticos naturales maduros. Suponen el

5-10% en EE.UU y Europa, pero son mas frecuentes en Asia.

4.- NEOPLASIAS DE LOS LINFOCITOS T PERIFERICOS Y LOS LINFOCITOS CITOLITICOS NATURALES (los mas frecuentes y característicos)

a.- Linfoma de linfocitos T periféricos, sin especificar

Morfología:- Ninguna característica morfológica es patognomica, pero algunos signos si son

típicos. Esos tumores borran difusamente los G. Linfáticos y están formados por una

mezcla pleomorfica de linfocitos T malignos de tamaño variable (pequeñas,

intermedias, y grandes, muchas de ellas con perfiles nucleares irregulares).

- A menudo se aprecia un infiltrado prominente de células reactivas, como eosinófilos y

macrófagos, atraídos probablemente por citocinas derivadas del tumor.

- También puede verse una neoangiogenia muy activa

INMUNOFENOTIPO

Muestran un fenotipo de linfocitos T maduros

Dx del linfoma de

linfocitos T periféricos sin

especificar requiere

inmunofenotipado

Normalmente expresan CD2, CD3, CD5 y receptores o para

los linfocitos T

Algunos también expresan CD4 o CD8

Se aceptan que estos tumores se originan en los linfocitos T

cooperadores o citotoxicos. No obstante muchos tumores tienen

fenotipos que no se parecen a ningún linfocito T normal conocido.

En casos difíciles en los que el Dx diferencial se encuentra entre el linfoma y un proceso

reactivo florido, puede usarse el análisis del ADN para confirmar la presencia de

reordenamientos del receptor de los linfocitos T clonales

b.- Linfoma anaplásico de células grandes (ALK positivo)

Morfología:- Este tumor esta compuesto típicamente por células anaplásicas grandes, algunas de ellas con

núcleos en herradura y citoplasma voluminoso (las denominadas células distintivas).

- Las células tumorales se agrupan sobre las vénulas e infiltran los senos linfoides, simulando el

aspecto del carcinoma metastasico.

- La inmunohistoquimica demuestra la presencia de la proteinuria de fusión ALK

INMUNOFENOTIPO

Se define por la presencia de reordenamientos del gen ALK en el

cromosoma 2p23

Linfoma anaplásico de

células grandes

La ALK no se expresa en los linfocitos normales ni otros linfomas por lo

tanto su detección en las células tumorales es un indicador fiable del

reordenamiento del gen ALK.

Los linfomas de linfocitos T con reordenamientos del ALK tienden a presentarse en niños o adultos

jóvenes afectando también a partes blandas y con un pronostico muy bueno (a diferencia de otras

neoplasias periféricas agresivas de los linfocitos T)

En adultos mayores se presentan tumores morfológicamente similares pero que carecen de

reordenamientos de ALK que tienen un mal pronostico, similar al del linfoma de linfocitos T periféricos

sin especificar.

c.- Leucemia/linfoma de linfocitos T del adulto

Esta neoplasia de linfocitos TCD4+ solo se observa en adultos infectados por

retrovirus tipo 1 de la leucemia de linfocitos T humana (HTLV-1). Se presenta

principalmente en regiones en las que el HTLV-1 es endémico.

Morfología:

- La aparición de las células tumorales varia pero es frecuente observar

células con núcleos multilobulados (en hoja de ”trébol “o en “flor”).

- Las células tumorales contienen provirus clonales HTLV-1, que parecen

desempeñar una función patógena fundamental

INMUNOFENOTIPO

Es interesante que el HTLV-1 codifique una proteína denominada Tax, que

es un potente activador del NF-B (lo cual potencia el crecimiento y la

supervivencia de linfocitos)

Leucemia/linfoma de

linfocitos T del adulto

d.- Micosis fungoide/Síndrome de Sézary

Ambos son manifestaciones diferentes de tumores indolentes de

linfocitos TCD4+ cooperadores que se alojan en la piel. Micosis fungoide:

- Clínicamente las lesiones cutáneas de la micosis fungoide

típicamente evolucionan siguiendo 3 etapas: una fase

premicotica inflamatoria, una fase de placas, y una fase tumoral.

- Histológicamente la epidermis y la parte superior de la

dermis están infiltrados por linfocitos T neoplasicos, que a

menudo tienen un aspecto cerebriforme debido al importante

plegamiento de la membrana hacia el interior.

- La progresión tardía de la enfermedad se caracteriza por la

diseminación extracutanea principalmente hacia los G. Linfáticos

y la médula ósea.

Sindrome de Sézary

- Es una variante en la cual la

afectación cutánea se

manifiesta como una

eritrodermia exfoliativa

generalizada. se observara

una leucemia de células de

“Sezary” asociada con

núcleos cerebriformes

característicos.

INMUNOFENOTIPO

Las células tumorales expresan típicamente la molécula de adhesión CLA

y los receptores de quimiocina CCR4 y CCR10, todos los cuales

contribuyen al alojamiento de los linfocitos TCD4+ normales hacia la piel

Micosis fungoide/

Sindrome de Sézary

e.- Leucemia linfocítica de gránulos grandes

Se conocen las variantes de linfocitos T y linfocitos citoliticos. En general los tumores

originados en los linfocitos T siguen un curso indolente, acuden con linfocitosis leve o

moderada y esplenomegalia; mientras que los linfocitos citoliticos maduros se comportan

mas agresivamente, con un patrón sutil con poca o ninguna linfocitosis ni esplenomegalia.

Morfología:

- Las células tumorales son linfocitos grandes con abundante

citoplasma azul y algunos gránulos groseros azurófilos, que se ven

mejor en el frotis de la sangre periférica.

- La medula contiene normalmente escasos infiltrados linfociticos

intersticiales que pueden ser difíciles de apreciar sin tinciones

inmunohistoquimicas

INMUNOFENOTIPO

Las variantes de linfocitos T son CD3+

Mientras que las leucemias de gránulos grandes de linfocitos citoliticos naturales son CD3- y

CD56+.