CASO CLÍNICO

Miguel Ángel Torrente MarchanteHemoterapia y hemostasia – Hospital Clinic

IV Jornada de Medicina Transfusional9 de mayo de 2013

ANTECEDENTES PERSONALES

MEDICACIÓN

Mujer 64 añosSanta María de Palautordera

ANTECEDENTES PATOLÓGICOS

Diltiazem. Cleboprida. Omeprazol. Simvastatina.

Esclerosis sistémica limitadaHipercolesterolemia

CUADRO CLÍNICONOVIEMBRE

…14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30

Dolor abdominalNáuseas, vómitos

DICIEMBRE1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 …

CUADRO CLÍNICO

IctericiaColuriaDisartria leve intermitente

NOVIEMBRE…14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30

DICIEMBRE1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 …

CUADRO CLÍNICONOVIEMBRE

… 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30

Disminución del nivel de conciencia

DICIEMBRE1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 …

NOVIEMBRE…14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30

DICIEMBRE1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 …

CUADRO CLÍNICONOVIEMBRE

… 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30

HOSPITAL SANT CELONI· GCS 10/15· Bilirrubina indirecta 2.5 mg/dL· Hemoglobina 65 g/L· Plaquetas 16 x 109

DICIEMBRE1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 …

NOVIEMBRE…14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30

DICIEMBRE1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 …

CUADRO CLÍNICONOVIEMBRE

… 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30

URGENCIAS HCP· GCS 9-13/15, oligúrica, febrícula· Analítica: LDH 2863 UI/dL, Hb 57 g/L, Plaquetas 6 x 109 /L, Creatinina 1.03 g/dL· Test de Coombs: negativo· Morfología SP: esquistocitos· TAC SNC: sin evidencia de hemorragia

DICIEMBRE1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 …

NOVIEMBRE…14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30

DICIEMBRE1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 …

UR

DIAGNÓSTICO SINDRÓMICONOVIEMBRE

… 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30

· Anemia hemolítica Coombs negativa· Plaquetopenia PTT· Afección neurológica +/- renal

DICIEMBRE1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 …

NOVIEMBRE…14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30

DICIEMBRE1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 …

UR

Se extrae muestra sanguínea para:· Actividad ADAMTS13· Anticuerpos anti-ADAMTS13

TRATAMIENTONOVIEMBRE

… 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30

Transfusión 1 pool de plaquetas, 1L de plasma y tres concentrados de hematíes.

DICIEMBRE1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 …

NOVIEMBRE…14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30

DICIEMBRE1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 …

UR

TRATAMIENTONOVIEMBRE

… 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30

Se coloca CVC y se inician recambios plasmáticos.Se inician corticoides 1mg/Kg·día

DICIEMBRE1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 …

NOVIEMBRE…14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30

DICIEMBRE1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 …

URAVI

EVOLUCIÓNNOVIEMBRE

… 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30

Actividad ADAMTS13 <5%Ac anti-ADAMTS13 positivos

DICIEMBRE1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 …

NOVIEMBRE…14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30

DICIEMBRE1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 …

URAVI

Recambios

Plaquetas ·109 6 32 37

GCS /15 9 15 15

post-RP 32 40

EVOLUCIÓNNOVIEMBRE

… 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30DICIEMBRE

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 …NOVIEMBRE

…14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30DICIEMBRE

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 …UR

AVI

Recambios

Plaquetas ·109 6 32 37 79

GCS /15 9 15 15 15

post-RP 32 40 82

SALA

EVOLUCIÓNNOVIEMBRE

… 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30DICIEMBRE

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 …NOVIEMBRE

…14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30DICIEMBRE

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 …UR

AVI

Recambios

Plaquetas ·109 6 32 37 79 53 20 13

GCS /15 9 15 15 15 15 15 9

post-RP 32 40 82 43 20 8

SALA

AVI

LDH 2374TAC SNC: sin sangradoRituximab 375mg/m2

Vincristina 1mg/m2

EVOLUCIÓNNOVIEMBRE

… 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30DICIEMBRE

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 …NOVIEMBRE

…14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30DICIEMBRE

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 …UR

AVI

Recambios

Plaquetas ·109 6 32 37 79 53 20 13 15

GCS /15 9 15 15 15 15 15 9 8

post-RP 32 40 82 43 20 8 10

SALA

AVI

Esplenectomía

EVOLUCIÓNNOVIEMBRE

… 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30DICIEMBRE

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 …NOVIEMBRE

…14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30DICIEMBRE

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 …UR

AVI

Recambios

Plaquetas ·109 6 32 37 79 53 20 13 15 15

GCS /15 9 15 15 15 15 15 9 8 --

post-RP 32 40 82 43 20 8 10 12

SALA

AVI

Crisis comicial post IQTAC cerebral: sin hemorragia levetiracetamEEG actividad lenta difusa + sedación

EVOLUCIÓNNOVIEMBRE

… 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30DICIEMBRE

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 …NOVIEMBRE

…14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30DICIEMBRE

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 …UR

AVI

Recambios

Plaquetas ·109 6 32 37 79 53 20 13 15 15 18 11

GCS /15 9 15 15 15 15 15 9 8 -- -- --

post-RP 32 40 82 43 20 8 10 12 14 19

SALA

AVI

N-acetilcisteína perfusión continua 150mg 1h / 75mg 4h diario.

EVOLUCIÓNNOVIEMBRE

… 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30DICIEMBRE

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 …NOVIEMBRE

…14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30DICIEMBRE1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26…

URAVI

Recambios

Plaquetas ·109 6 32 37 79 53 20 13 15 15 18 11 16 24

GCS /15 9 15 15 15 15 15 9 8 -- -- -- -- --

post-RP 32 40 82 43 20 8 10 12 14 19 27 19

SALA

AVI

QMT RV R

Esplenectomía

N-acetilcisteína

Corticoides

EVOLUCIÓNNOVIEMBRE

… 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30DICIEMBRE

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 …NOVIEMBRE

…14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30DICIEMBRE1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26

URAVI

Recambios

Plaquetas ·109 6 32 37 79 53 20 13 15 15 18 11 16 24 17 33

GCS /15 9 15 15 15 15 15 9 8 -- -- -- -- -- -- 15

post-RP 32 40 82 43 20 8 10 12 14 19 27 19 23 30

SALA

AVI

QMT RV R

Esplenectomía

N-acetilcisteína

Ventanas de sedación con mejoría del estado neurológico.LDH a 730 UI/dLHemoglobina 10g/dL

Corticoides

EVOLUCIÓNNOVIEMBRE

… 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30DICIEMBRE

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 …NOVIEMBRE

…14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30DICIEMBRE1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26

URAVI

Recambios

Plaquetas ·109 6 32 37 79 53 20 13 15 15 18 11 16 24 17 33 43 41 45 73 140

GCS /15 9 15 15 15 15 15 9 8 -- -- -- -- -- -- 15 14 15 15 15 15

post-RP 32 40 82 43 20 8 10 12 14 19 27 19 23 30 31 27 41 58 152

SALA

AVI

QMT RV R R

Esplenectomía

N-acetilcisteína

Corticoides

SALA

Actividad ADAMTS13: 45%Ac anti-ADAMTS13: negativos

EVOLUCIÓNNOVIEMBRE

… 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30DICIEMBRE

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 …NOVIEMBRE

…14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30DICIEMBRE1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26

URAVI

Recambios

Plaquetas ·109 6 32 37 79 53 20 13 15 15 18 11 16 24 17 33 43 41 45 73 140 275 268 256 248 221

GCS /15 9 15 15 15 15 15 9 8 -- -- -- -- -- -- 15 14 15 15 15 15 15 15 15 15 15

post-RP 32 40 82 43 20 8 10 12 14 19 27 19 23 30 31 27 41 58 152 218 251 239 239 218

SALA

AVI

QMT RV R R R

Esplenectomía

N-acetilcisteína

Corticoides

SALA

EVOLUCIÓNNOVIEMBRE

… 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30DICIEMBRE

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 …NOVIEMBRE

…14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30DICIEMBRE

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27UR

AVI

Recambios

Plaquetas ·109 6 32 37 79 53 20 13 15 15 18 11 16 24 17 33 43 41 45 73 140 275 268 256 248 221 205 222

GCS /15 9 15 15 15 15 15 9 8 -- -- -- -- -- -- 15 14 15 15 15 15 15 15 15 15 15 15 15

post-RP 32 40 82 43 20 8 10 12 14 19 27 19 23 30 31 27 41 58 152 218 251 239 239 218

SALA

AVI

QMT RV R R R

Esplenectomía

N-acetilcisteína

Corticoides

SALA

Alta a domicilio con tratamiento con corticoides 30mg/24h

COMPLICACIONESNOVIEMBRE

… 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30DICIEMBRE

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 …NOVIEMBRE

…14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30DICIEMBRE

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27UR

AVI

SALA

AVISALA

Ingreso 38 días

Síndrome confusional agudo

ITU nosocomial P. aeruginosa

Miopatía enfermo crítico / corticoidea

HTA por corticoides

SEGUIMIENTO

1 5 10 15 20 25 28Enero1 5 10 15 20 25 31

Febrero Marzo1 5 10 15 20 …

Trombosis de todo el sistema venoso profundo de la EII Inicio dalteparina

SEGUIMIENTO

1 5 10 15 20 25 28Enero1 5 10 15 20 25 31

Febrero Marzo1 5 10 15 20 …

Plaquetas 130 x109 /LHemoglobina 122 g/LDescenso prednisona 20mg/24h

SEGUIMIENTO

1 5 10 15 20 25 28Enero1 5 10 15 20 25 31

Febrero Marzo1 5 10 15 20 …

Plaquetas 293x109 /LHemoglobina 122 g/LDescenso prednisona a 10 mg/24hCambio HBPM a acenocumarol

SEGUIMIENTO

1 5 10 15 20 25 28Enero1 5 10 15 20 25 31

Febrero Marzo1 5 10 15 20 …

Plaquetas 323x109 /LHemoglobina 154 g/LDescenso prednisona a 5mg/24h

SEGUIMIENTO

1 5 10 15 20 25 28Enero1 5 10 15 20 25 31

Febrero Marzo1 5 10 15 20 …

Plaquetas 420 x109 /LDescenso prednisona a 2.5mg/24h

RESUMEN

Púrpura trombocitopénica trombótica con afección neurológica grave

Respuesta transitoria bajo tratamiento con corticoides y recambios plasmáticos

En remisión completa tras añadir segunda línea de tratamiento: rituximab + vincristina y esplenectomía

Papel atribuible a la N-acetilcisteína no valorable

PÚRPURA TROMBÓTICA TROMBOCITOPÉNICA

Un poco de historia

1925. Dr. Moschcowitz. Primera descripción de un caso deanemia, púrpura, y trombosis microvascular diseminada.

1966. Drs. Amoros y Ultmann. Revisión de 16 casos.Descripción de la pentada clásica de síntomas.

1976. Dr. Bukowski. Exsanguinotransfusión.

1991. Dra. Rock. Recambio plasmático.

2001. Identificación molecular de ADAMTS13.

DEFINICIÓN

Anemia hemolítica microangiopática, trombocito-penia, con o sin insuficiencia renal o alteracionesneurológicas, sin otra etiología como una infecciónsistémica u otra causa de microgiopáticatrombótica.

Lapszik ZG, Silva FG. Hemolytic uremic syndrome, thrombotic thrombocytopeniapurpura, and other thrombotic microangiophathies and coagulopathies. In Heptistall’sPathologiy of the Kidney, 6th ed. Philadelphia; 2007: 699-762.

EPIDEMIOLOGÍARegistro de Oklahoma TTP / SHU n=335 1989-2009

• Incidencia 4-5 / 1.000.000 · año

• Mujer y raza negra en caso de TTP idiopática o asociado a LES

• Mediana de edad 49 años.Terrell DR, Vesely SK, Lammle B, Kremer JA, George JN . ” Different disparities of gender and race among the thrombotic thrombocytopenic purpura and hemolytic-uremicsyndromes”. Am J Hematol. 2010. 3: 844–847

FISIOPATOLOGÍA

Tsai HM. ” The molecular biology of thrombotic microangiopathy”. Kidney International (2006) 70, 16–23

ENZIMA ADAMTS13

• Metaloproteasa. Escide los múltimeros del vWF.

• Déficit congénito: síndrome de Upshaw-Schulman.

• Déficit adquirido: PTT idiopática. Anticuerpos IgG contra ADAMTS13.

Sadler JE. ” Von Willebrand factor, ADAMTS13, and thrombotic thrombocytopenic purpura”. BLOOD, 2008; 112 (1).

CLÍNICA

PÉNTADA CLÁSICA (5%)

• Púrpura, plaquetopenia

• Anemia hemolítica microangiopática

• Alteración neurológica

• Disfunción renal

• Fiebre

George, JN . "Thrombotic Thrombocytopenic Purpura". N Engl J Med. 2006. 354: 1927–1935

CLÍNICA

• Síntomas gastrointestinales (69%)

• Alteraciones neurológicas (66%)

• Debilidad (63%)

• Hemorragias, púrpura (54%)

• Disnea (29%)

• Fiebre (23%)George, JN . "Thrombotic Thrombocytopenic Purpura". N Engl J Med. 2006. 354: 1927–1935

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

• Preclamsia, síndrome HELLP

• HTA maligna

• Fármacos: quinina, inhibidores de la calcineurina.

• Transplante de progenitores hematopoyéticos

• Infecciones sistémicas

• Neoplasias

George JN . ” How I treat patients with thrombotic thrombocytopenic purpura”. Blood . 2010. 116 (20): 4059–4069

TRATAMIENTO

PRIMERA LÍNEA

• Glucocorticoides 1mg/Kg·día

• Recambios plasmáticos

SEGUNDA LÍNEA

• Rituximab 375mg/m2 semanales x4

• Vincristina, ciclofosfamida, ciclosporina

• Esplenectomía (infrecuente)

Rock GA, Shumak KH, Buskard NA. "Comparison of plasma exchange with plasma infusion in the treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura.". N. Engl. J. Med, 1991. 325 (6): 393–7

“Remision in acute refractory and relapsing thrombotic thrombocytopenia purpura following rituximab is asociated with a reduction in IgG ab to ADAMTS13”. Br J Haematol. 2006. 136 (6):451-561

N-acetilcisteína

• Reduce multímeros de vWF

• Administración en ratones con dé-ficit de ADAMTS13 conlleva la resolu-ción de trombos previamente provoca-dos en vénulas mesentéricas

Chen J, et al. “N-acetylcysteine reduces the size and activity of von Willebrand factor in human plasma and mice”. J ClinInvest. 2011;121(2):593–603.

PRONÓSTICO

SUPERVIVENCIA

• Era pre-recambios plasmáticos: <10%• Actualmente: 80-85%• Peor pronóstico con títulos altos de Ac (> o = 2 BU/mL)

RECAÍDAS

• ADAMTS13 <10% se asocia a mayor riesgo de recaída (34% vs 4%)• Clínica más leve, en la mayoría de los casos cursa únicamente

plaquetopenia y necesita menor número de recambios plasmáticosÁlvarez A, Del Río J, Pujol M, De la Rubia J, Hernández M, Borrell M. “Newly diagnosed versus relapsed idiopathic thrombotic thrombocytopenic purpura: a comparison of presenting clinical characteristics and response to treatment”. Ann Hematol (2009) 88:973–978Kremer Hovinga JA, Vasely SK, Terrell DR, Lammle B, George JN. “Survival and relapse in patients with thrombotic thrombocytopenic purpura”. Blood, 2010. 115 (8)1500-1511

CONCLUSIONES

• Recambios plasmáticos como tratamiento básico.

• Importancia de la medición de ADAMST 13 para el diagnóstico.

• Diagnóstico diferencial con otras microangiopatías trombóticas.

• Tratamiento inmunosupresor como segunda línea. Esplenectomía infrecuente actualmente.