TOXICOLOGIA OCULAR

TOXICOLOGIA OCULAR LUIS ORTIZ PILCO 2011 TOXICOLOGIA OCULAR

Todos los frmacos son capaces de producir efectos BENEFICIOSOS y perjudiciales. Tipos de toxicidad farmacolgica Los efectos txicos de los frmacos pueden ser de dos tipos: Los RELACIONADO CON LA ACCIN FARMACOLGICA PRINCIPAL; p. ej. La hemorragia con los anticoagulantes. Los que NO ESTN RELACIONADOS CON LA ACCIN FARMACOLGICA, p. ej. El dao heptico con el paracetamol.

Los efectos en esta segunda categora suelen deberse a los metabolitos reactivos del frmaco y, a menudo, son ms graves. Mecanismos generales del dao y la muerte celular

El dao o la muerte celular inducida por frmacos suele deberse a los metabolitos reactivos del frmaco, que implican las interacciones no covalentes y/o covalentes con las molculas diana. (tabla 40.1). Las reacciones no covalentes incluye :

La peroxidacion lipidica, los radicales perxidos pueden producir hidroperxidos que pueden producir radicales perxidos adicionales y as sucesivamente. La generacin de radicales del oxigeno citotoxicos.

Las reacciones que provocan la deplecin del GSH, dando lugar al estrs oxidativo. La modificacin de los grupos SH en las enzimas clave (p ej. Los ATP asas Ca2+, la GSSG reductasa) y las protenas estructurales.

- Las interacciones covalentes que implican las macromoleculas celulares , p. ej. Formacin del compuesto de adicin entre la NAPBQI y el GSH (fig.40.1). La unin covalente a las protenas puede producir un inmunogeno; la unin al DNA puede provocar carcinognesis y teratognesis. Hepatotoxicidad

El dao heptico puede ser producido por los mecanismos generales de la lesin celular, el paracetamol es un ejemplo de muchos de estos mecanismos.

La precipitacin de los complejos de sales frmaco/bilis en el canalculo biliar puede producir ictericia obstructiva reversible.

Tambin pueden estar implicados mecanismos inmunolgicos. Dosis toxica de paracetamol.

IN Acetil p-benzoquinona imina Oxidacin de los grupos (NAPBQI)SN en los ATP-asas de Ca2+GSHcelulares

Compuesto Compuesto Peroxidacion De adicin de adicin lipidica Incremento NAPBOI-GSH NAPBQI sostenido protena en la (CA2+)

Deplecin de GSH Aumento en la permeabilidad de membrana Estimulacin Estrs de las enzimas oxidativo degradantes activiadas por Ca2+Oxidasas de funcin mixta P-450MUERTE CELULAR Nefrotoxicidad

El dao renal puede ser producido por los mecanismos generales de la lesin celular, que pueden provocar necrosis papilar aguda, p . Ej. El fenacetin.

La reduccin en las prostaglandinas vasodilatadoras compensadoras puede dar lugar a un incremento en la resistencia vascular renal y una disminucin de la funcin renal. Mutagenesis y carcinogenicidad

La mutagenesis implica la alteracin del genotipo de una clula mediante la modificacin covalente del DNA.La carcinognesis implica la alteracin de los protooncogenes o los genes supresores del tumor mediante la mutacin , se necesita ms de una mutacin. Los carcinognesis qumicos comnmente actan mediante la unin al N7 o el 06 de la guanina durante la divisin celular; la primera modificacin es probable que sea reparada por las enzimas de reparacin del DNA, la segunda no.

En el embrin de las hembras, las clulas germinales sufren varias divisiones rpidas y son, por tanto, muy vulnerables a los mutagenos, pero los efectos no se manifestaran hasta la siguiente generacin.

En el varn, la divisin de las clulas germinales ocurre durante toda la vida y la sensibilidad a los mutagenos est continuamente presente.

Los frmacos rara vez son mutagenos. Carcingeno primario Carcingeno secundario Promotor Metabolito reactivo Alteracin del DNA (mutacin)Expresin del oncogn Transformacin maligna Enzimas metabolizantes Secuencia de sucesos en la mutagenesis y la carcinogenesis Carcingenos Los carcingenos pueden ser:

GENOTOXICOS, es decir, que provocan mutaciones directamente (carcingenos primarios) o despus de la conversin a los metabolitos reactivos (carcinogenos secundarios).

EPIGENETICOS, es decir, que incrementan la posibilidad de que un mutageno pueda provocar cncer.. Los esteres de forbol poseen ambas acciones. Teratognesis y dao fetal inducido por frmacos

La teratognesis significa la produccin de malformaciones estructurales macroscpicas del feto, p. ej. La ausencia de miembros despus de la accin de la talidomida. Cerca del 1-5% de los defectos fetales congnitos se atribuyen a los frmacos administrados a la madre.

Pueden producirse malformaciones macroscpicas solo si los teratogenos actan durante la organognesis, la cual ocurre durante los tres primeros meses del embarazo. Agente EfectoTalidomida Focomelia, defectos del corazn, atresis intestinal, etc Penicilamina Piel laxa, etcWarfarina Nariz en silla de montar, retraso del crecimiento, defectos de los miembros, ojos, SNCCompuestos tiorueaHipotiroidismo, bocio Yoduros orgnicos Bocio congnito Corticosteroides Fisura palatina y catarata congnita; poco frecuente Androgenos Masculinnizacion en hembras Estrogenos Atrofia testicular en varones Estilbestrol Adenosis vaginal en fetos hembra, tambien cancer vaginal o cervical 20 aos despues. Agente EfectoAntoconvulsivantes fenitorina Fisura palatina, labio leporino, microcefalia, retraso mental. Trimetadiona Anormalidades faciales, paladar ojival, retraso del crecimiento. Valproato Defetos del tubo neural, p. ej. Espina bifida. Carbamacepina Retraso del crecimiento de la cabeza del feto. Frmacos citotoxicos (antagonistas del folato esp)Hidrocefalia, fisura paltina, defectos del tubo neural, etc. Aminoglucosidos Lesion en el octavo nervio craneal Tetraciclina Coloracin de huesos y dientes, disminucin del grosor del esmalte dental, dao en el crecimiento seo. Etanol Sndrome del alcoholismo fetal Retinoides Hidrocefalia, etc. Estadio Periodo de gestacin en el hombre Procesos celulares principales Afectado por Formacin del blastocisto Organognesis 0-16 das, 17-60 das aprox. Divisin celular Divisin migracin Diferenciacin Muerte Frmacos citotoxicos Teratognesis Histognesis y maduracin funcional 60 das hasta el fin Como antes Frmacos varios, p. ej. Alcohol, nicotina, frmacos antitiroideos esteroides Tabla 40.3: Naturaleza de los efectos farmacolgicos sobre el desarrollo del feto

Incidencia de las alteraciones fetales en el oeste de Europa despus de la introduccin y la retirada de la Talidomida

Reacciones alrgicas a los frmacos

Los frmacos o sus metabolitos reactivos pueden unirse de forma covalente a las protenas histicas para formar inmunogenos que inducen una respuesta inmunitaria (tabla 40.5). Un ejemplo es la penicilina que tambin puede ser inmunogenica mediante la formacin de polmeros. Las reacciones alrgicas inducidas por frmacos (hipersensibilidad) pueden estar mediadas por anticuerpos (tipos I, II, III) o mediados por celular (tipo IV). Las manifestaciones clnicas importantes incluyen:

El shock anafilctico (tipo I). Esta reaccin es amenazante de la vida, por la obstruccin respiratoria. Muchos frmacos pueden provocar esta situacin, la mayora de las muertes se deben a la penicilina.

Las reacciones hematolgicas (tipo II, III o IV). Estas , junto con los ejemplos de frmacos que las provocan, son la anemia hemoltica (sulfonamidas y metildopa), la agranulocitosis, que puede ser irreversible (sulfonamidas, cloramfenicol y metitiouracilo) y la trombocitopenia (quinina, heparina y digoxina). El dao heptico alrgico (tipo II, III). El metabolito reactivo del halotano se acopla a las enzimas hepticas para formar un inmunogeno.

Las erupciones cutneas (tipo I, IV). Estas reacciones ocurren con muchos frmacos, suelen ser del tipo IV y normalmente leves, aunque algunas pueden ser amenazantes de la vida.

El lupus eritematoso sistmico (principalmente tipo II). Esta reaccin implica la aparicin de anticuerpos dirigidos frente al material nuclear.

TOXICIDAD EN EL SISTEMA VISUAL HUMANO DE CORNEA RETINA HASS 2012

ELEMENTOS TXICOS QUE AFECTAN A LAS DIFERENTES ESTRUCTURAS OCULARES. Cornea La crnea puede ser daada por la exposicin tpica o sistmica a los medicamentos y productos qumicos.

CORNEA Un estudio que analiz a 600 productos qumicos inform que ms de la mitad de los materiales sometidos a prueba no caus irritacin (18 a 31 por ciento) o fue mnima (42 a 51 por ciento).

GRADO DE TOXICOLOGIA Tipo de sustancia cido base o miscelaneo. Ph del producto. Productos de pH extremos 2,5 11,5 son considerados como irritantes graves. Capacidad de unin con la clulas. Penetracin.

ACIDOS Los cidos con Ph de 2.5 puedes ser considerados muy perjudiciales 1. cido fluorhdrico. Penetra rpidamente el estroma corneal 2. cido sulfuroso. 3. cido sulfrico Presente en bateras de coches. 4. cido crmico. 5. cido clorhdrico. 6. cido ntrico. 7. cido actico.

ACIDOS Los iones H+ producen coagulacin de las protenas del epitelio y estroma impidiendo en cierta medida que el cido penetre limitando la lesin.

Necrosis coagulativa y deshidratacin hstica. En el estroma se agrupan los glucosaminoglicanos, produciendo una opacidad corneal. El cido puede ser rpidamente neutralizado por la lgrima o clulas de la conjuntiva.

Las lesiones suelen ser menos severas concidos que con bases

BASES O ALCALIS Los ms peligrosos en funcin de la frecuencia y gravedad de las lesiones son: 1. Amoniaco o hidrxido de amonio. 2. Hidrxido de sodio (leja), 3. Hidrxido de potasio 4. Hidrxido de calcio (cal) 5. Hidrxido de magnesio.

BASES O ALCALIS Penetra rpidamente Con los lpidos forma un jabn soluble que puede llegar hasta el estroma. El lcali mata cualquier tipo de tejido con el cual entra en contacto.

SINTOMAS Dolor desde sensacin de cuerpo extrao hasta dolor importante.. Disminucin de la agudeza visual. Blefarospasmo

AFECTACIN TISULAR Epitelio: Sufre un dao directo. (Clulas madre) Estroma: Se daa el estroma y comienza a entrar agua. Perdida de transparencia corneal. Endotelio: Se pierden las clulas endoteliales y se produce un edema irreversible llamado QUERATOPATA BULLOSA.

Cmara anterior: Se distorciona la red trabecular y se produce aumento de PIO.

EJEMPLOS DE CAUSTICACIONES Causticacin de grado II Causticacin con alta afectacion limbar

TRATAMIENTO MEDICO FASE PRECOZ Lavado para eliminar agente y disminuir Ph. En la consulta evaluacin con biomicroscopio. Fase inmediata y tarda Se busca en esta fase favorecer la epitelizacin. Usar Corticoides

TRATAMIENTO MDICO Se deben usar de forma intensiva las 2 primeras semanas la metilprednisolona al 1%.

Tambin debe usarse un antibitico para evitar una infeccin. Rifamicina, Tetraciclinas o Quinolonas.

TRATAMIENTO QUIRURGICO Transplante de membrana amnitica. Es muy til para: Favorecer la epitelizacin Aporta factores de crecimiento. Reduce la inflamacin. Reduce la cicatrizacin. Reduce la neovascularizacin y el dolor. Posee cierto efecto antibacteriano.

TRANSPLANTE CON MEMBRANA AMNIOTICA

TRATAMIENTO QUIRURGICO INJERTOS LIMBARES. Cuando existe deficiencia limbar. Se debe esperar 3 meses para reducir la inflamacin. QUERATOPLASTA LAMELAR Queratoplastia profunda est contraindicada por riesgo de vascularizacin y posterior perforacin.

CRISTALINO

Toxicidad en cristalino Corticoides Luz Naftalina Fenotiazinas

CORTICOIDES Son una variedad de hormonas del grupo de los esteroides (producidas por la corteza de las glndulas suprarrenales) y sus derivados . El tratamiento mediante corticoides a largo plazo tanto de uso sistmico como tpico causa cataratas en la regin subcapsular posterior del cristalino y progresan hacia la regin cortical a medida que crece la lesin.

CORTICOIDES Dos mecanismos por los cuales los corticoides pueden causar cataratas: Interrupcin del equilibrio electroltico del epitelio del cristalino debido a la inhibicin de Na_K_-ATPasa.

Reaccin entre las molculas de los corticoides con las protenas del cristalino denominadas cristalinas (reaccin entre el grupo carbonilo del esteroide y los grupos amino de la protena).

LUZ La luz y el UV inducen a una fotooxidacin que genera oxgenos reactivos y un dao oxidativo que se puede acumular con el tiempo. Los agentes de oxidacin ms importantes son la luz visible y la radicacin UV; particularmente UV-A (de 320 hasta 400nm) y UV-B (de 290 hasta 320 nm) siendo ms perjudicial la energa ms alta, UV-C (de los 100 hasta los 290 nm) y otras formas de radiacin electromagntica. No se han identificado los mecanismos a travs de los cuales la exposicin UV da lugar a la formacin de cataratas en el ser humano.

LUZ Carencias de los estudios: No se han tenido en cuenta las caractersticas biolgicas del cristalino humano. Animales de experimentacin; roedores o conejos, que son animales de ciclo nocturno no adaptados a niveles elevados de exposicin a la luz. En estas especies no existen muchos de los mecanismos protectores que posee el ojo humano. El tratamiento de los cristalinos aislados o de las protenas de los cristalinos mediante luz UV se suele realizar con concentraciones ambientales de oxgeno (21%) y no con los niveles bajos de oxgeno que se suelen detectar alrededor del cristalino in vivo (2% o menos).

LUZ La exposicin a rayos X tambin es un factor de riesgo para la aparicin de cataratas corticales y de cataratas subcapsulares en el ser humano.

La exposicin a largo plazo a la luz infrarroja tambin puede causar cataratas (catarata de los sopladores de vidrio).

Las microondas de energa alta tambin pueden dar lugar a cataratas por la lesin directa de las membranas de las clulas del cristalino.

NAFTALINA La naftalina (nombre commercial del naftaleno C10H8) es un slido blanco que se volatiliza fcilmente y se produce de forma natural cuando se queman combustibles (tambin llamado alquitrn y alcanfor blanco). La mayor parte de naftaleno se obtiene a partir de alquitrn de hulla, liquido marrn o negro de elevada viscosidad formado por la unin de hidrocarburos aromticos, bases nitrogenadas y fenoles. La exposicin accidental a la naftalina deriva en cataratas corticales y en una degeneracion retinal.

NAFTALINA Causas: El naftaleno es biotransformado a 1.2-dihidroxinaftaleno, que puede oxidarse a 1.2-naftoquinona, la cual compite con el glutatin oxidado, cuya reduccin es necesaria para mantener la homeostasis de la lente. Se metaboliza a un compuesto electroflico que se conjuga con la cistena del cristalino y produce inflamacin de las distintas capas de la lente y tumefaccin de sta.

FENOTIAZINAS Las fenotiazinas no son frmacos muy txicos, pero deben ser manejados con precaucin. Indicada para: Neuropsiquiatra (en el tratamiento de la esquizofrenia), Ciruga (como medicacin preanestsica), Medicina interna (como antiemticos), Obstetricia y ginecologa (como analgsicos y antieclmpticos).

FENOTIAZINAS Desde 1950 se conoce que los pacientes esquizofrnicos que reciban fenotiazinas como medicamento antipsictico desarrollaban depsitos pigmentados en sus ojos (cristalino) y en su piel. La pigmentacin empieza como depsitos TINY en la cara anterior del cristalino y progresa, incrementndose, hasta llegar a la crnea tambin. Las fenotiazinas combinadas con la melanina forman un producto fotosensible que reacciona con la luz solar, causando la formacin de depsitos. La cantidad de pigmentacin est relacionada con la dosis de la medicina que el paciente ha consumido.

NERVIO Y TRACTO PTICO

Toxicidad en NO y TO Acrilamida Disulfuro de carbono Epidemia cubana de neuropata ptica Etambutol

ACRILAMIDA Se usa en una variedad de productos industriales y de aplicaciones en el laboratorio, donde sirve como base para la produccin de los geles de poliacrilamida y de otros productos de poliacrilamida. La exposicin a la acrilamida produce una AXONOPATA DISTAL en el dimetro de los axones de los nervios perifricos y de la mdula espinal en los seres humanos y animales de laboratorio.

Los efectos visuales de la exposicin a la acrilamida ocurren a niveles de dosis suficientes para causar una neuropata perifrica sustancial.

DISULFURO DE CARBONO CS2 se utiliza en la industria para la fabricacin de rayn de viscosa, de tetracloruro de carbono y del celofn.

En el sistema visual, los trabajadores expuestos al disulfuro de carbono presentan una disminucin en la funcin visual acompaada de lesiones observables en la vascularizacin de la retina.

Algunos cambios que se producen en la funcin visual, en el caso de los trabajadores de rayn de viscosa son;

escotoma central, una depresin de la sensibilidad visual en la visin perifrica, atrofia ptica, alteraciones pupilares, visin borrosa y trastornos de la percepcin del color.

DISULFURO DE CARBONO Un estudio que consideraba a 123 trabajadores belgas de rayn de viscosa encontr una relacin estadstica entre el grado de exposicin al CS2, el dficit de la visin del color medido utilizando el Farnsworth-Munsell 100-hue, y las observaciones de excesos de microaneurismas observados mediante oftalmoscopia y fotografas de fondo de ojo (Vanhoorne, et al., 1996). Esta relacin no se observ en los 42 trabajadores que nunca estuvieron expuestos a niveles por encima del valor TLV de 31 de mg/m3.

EPIDEMIA CUBANA DE NEUROPATA PTICA Durante 1992 y 1993, ocurri una epidemia en Cuba en la que ms de 50.000 personas sufrieron de neuropata ptica, de neuropata perifrica autonmica y sensorial, de prdida de la audicin neural de altas frecuencias y de mielopata. (Se cree es la mayor epidemia de enfermedad neurolgica del siglo XX).

Los individuos afectados se caracterizaban por tener una baja agudeza visual bilateral, una percepcin impar del color, una sensibilidad al contraste impar, un escotoma central, palidez del disco ptico, y, en particular, la prdida de fibras nerviosas del haz papilomacular.

Epidemia cubana de neuropata ptica

CAUSA: El brote de la epidemia estaba vinculada a las DEFICIENCIAS NUTRICIONALES debido a la escasez de alimentos despus de una reduccin de la ayuda de la ex Unin Sovitica y continas sanciones econmicas que incluan los traslados de los alimentos y de medicamentos impuestas por los Estados Unidos.

Epidemia cubana de neuropata ptica Adems de la baja ingesta de alimentos, existen otros factores de riesgo para el desarrollo de la neuropata ptica que incluyen el consumo de tabaco, en particular, frecuente consumo de cigarros, y el alto consumo de yuca. Sadun (1998) postul que una alteracin mitocondrial, creada por la combinacin de una situacin de baja alimentacin y de exposicin a sustancias txicas, fue la responsable de los daos neurolgicos.

ETAMBUTOL Se usa ampliamente como un agente antimicobacterianos para el tratamiento de la tuberculosis. Produce alteraciones en el sistema visual como las discromatopsias, una disminucin de la la sensibilidad al contraste, la reduccin de la agudeza visual y la prdida del campo visual. Los primeros sntomas visuales parecen ser una disminucin de la sensibilidad al contraste y de la visin del color, aunque el ms frecuente es el deterioro del color rojo-verde.

Estas alteraciones del sistema visual suelen manifestarse despus de varios meses de tratamiento.

ETAMBUTOL Los sntomas se asocian principalmente con una de las dos formas de neuritis retrobulbar (es decir, la neuropata ptica).

La forma ms comn, visto en casi todos los casos, tiene que ver con las fibras centrales del NO y, normalmente, resulta en un escotoma central o paracentral en el campo visual asocindose con un deterioro de la visin de color rojo-verde y la disminucin de la agudeza visual, mientras que la segunda forma tiene que ver con las fibras perifricas del NO y por lo general resulta en un escotoma perifrico y prdida del campo visual.

RETINA Flujograma va de acceso lagrima Conducto nasolagrimal Doble va de nutricin Retinal y coroidal crnea sangre Barrera hematorretiniana Dercrece al acercarse NO Humor acuoso Iris-cuerpo ciliar coroides Arteria central de la retina Humor vitreo retina

Cloroquina e Hidroxicloroquina Anti-malrico AR LES 20-30% anomalia 5-10% perdida de la funcin irreversible . Catal J.A. Berniell Ciutat Sanitria i Universitria Bellvitge Retinopata cloroqnica Annals d.oftalmologia 2001;9(2):102-103

MECANISMO DE RETINOTOXICIDAD AFINIDAD MELANINA Capacidad de unin al EPR coroides cuerpo ciliar iris. www.intramed.net/ira

DIGOXINA Y DIGITOXINA

Estimulador cardiaco cardiotnicos afinidad de unin a protenas plasmticas un 5 y 10% daos irreversibles potentes inhibidores de Na+, K+, -ATPasa ERG si , su principal diana son los fotorreceptores onda a 25% de los pacientes.retinotoxicidad

MECANISMO DE RETINOTOXICIDAD escotomas alteraciones del color visin borrosa luz parpadeante fosfenos-fotopsias manchas coloreadas con halos circundantes mayor sensibilidad al deslumbramiento o glare fondo de ojo no cambios significativos

INDOMETACINA AINES Usos sistemicos Usos oculares Acta inhibiendo la sntesis de PG a travs de la inhibicin de la ciclooxigenasa Alteracin iatrognica-idioptica Afinidad por EPR-retinotoxicidad Dosis de 5 a 200 mg /dia

TAMOXIFENO Es un medicamento no esteroideo derivado del trifeniletileno anti-tumor Post menopausico tto 5 aos mujeres Trujillo Vlchez, R. Prez Martn,D Alcaide Garca, J. Rueda Domnguez ,Toxicidad ocular por tamoxifeno. Caso clnico y revisin de la literatura. Portalesmedicos.com/publicaciones/articles/1128/1/

MACULOPATIA MEDICAMENTOSA

PLOMO INORGNICO Saturnismo o plumbosis alucinaciones y agresividad En las fases iniciales se presentan los clicos saturninos Previa a la intoxicacin existe una etapa de contaminacin. Pequeas exposicines continuadas. 68

DAO OCULAR-SINTOMAS ambliopa Ceguera Neuritis Atrofia perifrica Alteraciones musculares Escotomas centrales Disminuciones progresivas de la funcin visual ERG mespicas escotpicas

REPORTES DE INTOXICACION degeneracin axonal macular y perimacular depsitos blanco amarillentos en capas

Metanol Bajo peso Solvente industrial Adulterar alcohol

MECANISMO DE RETINOTOXICIDAD Envenenamiento mitocondrial que inhibe la fosforilacin oxidativa cido formico o formaldehdos Va pulmonar o renal Retina y NO va oral, inhalatoria o cutnea

SIGNOS PANTOGNOMNICOS neuropata ptica Fotofobia Diplopa Fosfenos Escotoma AV Midriasis Prdida del reflejo fotomotor Edema papilar Ceguera por atrofia ptica irreversible.

Discromatopsias Retinopatias ojo de Buey Disminucin CV Atrofia EPR SIGNOS PANTOGNOMNICOS