FACULTAD DE FARMACIA

UNIVERSIDAD COMPLUTENSE

TRABAJO FIN DE GRADO:

“EFECTOS EPIGENÉTICOS DE LA DIETA

MEDITERRÁNEA SOBRE MARCADORES DE

SÍNDROME METABÓLICO EN EL

EMBARAZO”

Autor: David Lorite Mingot

D.N.I.: 05313724-B

Tutor: Francisco José Sánchez-Muniz

Convocatoria: Febrero 2017

ÍNDICE

ÍNDICE .......................................................................................................................................... 1

RESUMEN .................................................................................................................................... 2

INTRODUCCIÓN .......................................................................................................................... 2

DEFINICIÓN DE SÍNDROME METABÓLICO ............................................................................. 2

PATOGÉNESIS DEL SM ............................................................................................................ 3

ORIGEN FETAL DEL SÍNDROME METABÓLICO ....................................................................... 3

PRINCIPALES MECANISMOS EPIGENÉTICOS .......................................................................... 6

OBJETIVOS ................................................................................................................................... 7

MATERIAL Y MÉTODOS ............................................................................................................... 7

DISEÑO Y ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA BIBLIOGRÁFICA ........................................................ 7

CRITERIOS DE SELECCIÓN ....................................................................................................... 7

RESULTADOS ............................................................................................................................... 7

DIETA MEDITERRÁNEA Y PROTECCIÓN FRENTE AL DESARROLLO DE SM ............................ 7

EFECTOS EPIGENÉTICOS DE LA DIETA MEDITERRÁNEA SOBRE MARCADORES DE SM. ....... 8

DISCUSIÓN ................................................................................................................................ 15

CONCLUSIONES ......................................................................................................................... 18

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ................................................................................................ 18

2

RESUMEN

Antecedentes. El Síndrome Metabólico (SM) tiene un origen multifactorial y no

completamente clarificado hasta el momento. Las modificaciones epigenéticas durante el

desarrollo fetal son un factor clave en el desarrollo del SM. Estas son inducidas por el ambiente

en el útero y, en particular, por la dieta materna. La Dieta Mediterránea ha mostrado ser un

patrón saludable de alimentación que protege frente al desarrollo del SM en adultos. Métodos.

Se realizó una revisión sistémica de la literatura científica publicada que relaciona SM con

Dieta Mediterránea y embarazo. Objetivos. Constatar la capacidad de la Dieta Mediterránea

durante el embarazo para, mediante mecanismos epigenéticos, proteger frente al desarrollo del

SM en la descendencia. Resultados. Existe evidencia científica que confirma esta hipótesis.

Sin embargo, los datos publicados no analizan el SM y la Dieta Mediterránea desde una

perspectiva global sino sus diferentes componentes por separado. Conclusiones. Aunque los

datos son prometedores, parecen necesarios estudios donde se analice la relación de todos los

componentes de la enfermedad y del patrón de Dieta Mediterránea en las diferentes etapas del

embarazo, para que pueda convertirse en una herramienta útil en la prevención del SM.

INTRODUCCIÓN

DEFINICIÓN DE SÍNDROME METABÓLICO

El Síndrome Metabólico (SM) es definido como un conjunto de factores de riesgo que se

asocian y predisponen a desarrollar diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) y enfermedad

cardiovascular (ECV) en aquellos individuos que los presentan (1). La primera definición

formal de SM aparece en el año 1998 por parte de la Organización Mundial de la Salud. Sin

embargo, desde entonces varias asociaciones internacionales han propuesto diferentes criterios

para el diagnóstico del SM. Ante la heterogeneidad existente, en 2009 varias asociaciones

internacionales de relevancia emitieron una declaración conjunta que proveyó un cierto

consenso internacional y que resultó en la “Definición Armonizada” del SM. Según esta

definición los factores presentes en el SM son obesidad (medida como circunferencia de

cintura), hipertrigliceridemia (≥150 mg/dl), colesterol transportado por lipoproteínas de alta

densidad (HDL) <40 mg/dl en los hombres y <50 mg/dl en las mujeres, presión arterial

≥130/≥85 mm Hg, y valores de glucosa en ayuno ≥100 mg/dl. Así, cuando 3 de estos 5 factores

aparecen conjuntamente se diagnostica SM (1, 2). Aunque sigue existiendo mucha

controversia, esta definición armonizada constituye una de las más aceptadas en la actualidad.

3

PATOGÉNESIS DEL SM

Existen muchos mecanismos involucrados e interrelacionados en la patogénesis de SM.

Sin embargo, la resistencia a la insulina (RI) parece ser un vínculo común para todos (1, 3).

Así, en un estado de obesidad hay mayores niveles de ácidos grasos libres (AGL) en plasma.

Estos inducen RI por varios mecanismos (ciclo Randle, acúmulos ectópicos en tejidos

diferente al adiposo, activación de señales pro-inflamatorias, estrés oxidativo y

disfuncionalidad mitocondrial) (1). Además, en un estado de RI disminuye el efecto inhibitorio

de la insulina sobre la lipolisis, aumentando, aún más, los niveles de AGL creándose, de este

modo, un círculo vicioso(1). La RI ejerce varios efectos sobre diferentes tejidos, que tienen

como resultado el desarrollo de las alteraciones presentes en el SM (figura 1).

ORIGEN FETAL DEL SÍNDROME METABÓLICO

Los factores desencadenantes de la aparición y el desarrollo del SM no han sido

esclarecidos hasta la fecha. Parece demostrado que la interacción con el ambiente a través de

FIGURA 1 PATOGÉNESIS DEL SM

La resistencia a la insulina (RI) condiciona una respuesta anormal de las células β del páncreas en la que se produce una respuesta aumentada de la segunda fase de liberación de la insulina que se traduce en un estado de hiperinsulinemia. Con el tiempo se produce un fallo de las células disminuyendo la respuesta ante los niveles de glucosa conduciendo a una situación de hiperglucemia. En los vasos sanguíneos un estado de RI provoca una disminución en la producción mediada por insulina del NO (vasodilatador) y un aumento en la secreción del factor vasoconstrictor endotelina 1(ET-1), conduciendo a un estado de hipertensión arterial (HTA). En RI se pierde la actividad inhibitoria de la insulina sobre la lipasa sensible a hormonas (LSH), aumentando de esta forma la lipolisis en el tejido adiposo y aumentando la libración de ácidos grasos libres (AGL) a la sangre. El hígado capta el exceso de AGL y sintetiza triglicéridos (TG) que son liberados, conduciendo a hipertrigliceridemia. Además, está aumentada la captación, por parte del hígado de las lipoproteínas de alta densidad (HDL), disminuyendo los niveles de estas lipoproteínas. En el hígado, en RI se pierde la actividad supresora de la insulina sobre la gluconeogénesis, conduciendo a una mayor liberación de glucosa (hiperglucemia) y dirigiendo el exceso de glucosa a la vía lipogénica.

4

los estilos de vida, incluyendo hábitos dietéticos y ejercicio, así como el perfil genético

influyen en la aparición y desarrollo del SM. Sin embargo, genética y estilo de vida, no parecen

poder explicar completamente la variabilidad en la aparición del SM. Así, en las últimas

décadas ha adquirido mayor aceptación la teoría del desarrollo fetal como proceso clave en el

origen del SM en la edad adulta (4-6). Barker y col., en los años 80 y 90, desarrollando la idea

preliminar de Forsdahl, llevaron a cabo varios estudios donde encontraron una relación inversa

entre el peso al nacimiento y el riesgo de padecer ciertas enfermedades de forma tardía como

ECV y DMT2. Estos autores fueron los primeros en proponer el origen fetal de las

enfermedades de la edad adulta (5, 6). El fenómeno responsable de este origen fetal de las

enfermedades es el conocido como “Plasticidad del Desarrollo”, es decir, la capacidad de un

organismo para cambiar su fenotipo en respuesta a los cambios del ambiente. Esta plasticidad

está ampliamente reconocida en la naturaleza y tiene su periodo crítico durante el desarrollo

intrauterino. Se producen cambios en el feto, modificaciones estructurales y funcionales en los

órganos y tejidos, adecuándose al ambiente que le transmite la madre, como un mecanismo de

respuesta adaptativa que asegure la viabilidad y supervivencia del nuevo ser en el ambiente

que le rodea (5). La nutrición materna durante el embarazo constituye un factor ambiental

crítico en este periodo, condicionando el desarrollo de la plasticidad fetal y determinando, así,

el riesgo de padecer enfermedades en la edad adulta. A este respecto destacan varios estudios,

como los realizados en una cohorte de nacidos durante la “Hambruna holandesa” en el invierno

de 1944. En esta cohorte se observa como los individuos cuyas madres sufrieron hambruna

durante el embarazo presentaron un bajo peso al nacimiento y mayor riesgo de obesidad , ECV,

RI y HTA en la edad adulta (6). En relación con este concepto hay desarrolladas varias

hipótesis como la del “fenotipo ahorrador” (thrifty phenotype) de Hales y Barker, según la

cual, en condiciones de una nutrición deficitaria durante el embarazo se produce una pérdida

estructural y funcional de las células beta del páncreas como un mecanismo que asegura la

viabilidad del feto, dando prioridad al crecimiento de órganos vitales como el cerebro. Como

consecuencia, en la edad adulta estos individuos tienen mayor propensión a desarrollar DMT2

(7). Sin embargo, no solo la desnutrición, sino también la sobrealimentación de la madre ha

sido relacionada, en varios estudios, con el aumento del riesgo de padecer enfermedades como

la obesidad o la diabetes. (4, 6). Los cambios originados por la plasticidad del desarrollo

pueden no proporcionar una ventaja inmediata para la supervivencia fetal, tal y como proponen

Gluckman y Hanson (8). De este modo se producen modificaciones en el fenotipo, mediados

por la nutrición materna durante el embarazo, que constituyen una “respuesta adaptativa

predictiva” (PAR) mediante la cual se ajusta el desarrollo a las señales del ambiente para

5

mejorar la viabilidad en etapas posteriores de la vida (8). Si los cambios de la plasticidad del

desarrollo se producen en respuesta a un ambiente que coincide con el que posteriormente se

desarrolle el nuevo ser, estos mejorarán la compatibilidad con el ambiente y aumentarán las

probabilidades de éxito y un correcto desarrollo. Si, por el contrario, no coinciden, se produce

una incompatibilidad que desencadenará la aparición de enfermedades (5, 6). Derivado de

estas premisas surgen algunas preguntas como ¿Cuáles son los mecanismos responsables de

las modificaciones que sufre el feto en respuesta a la nutrición materna durante el embarazo y

que predisponen a desarrollar SM a lo largo de la vida? ¿Cómo a partir de un mismo genoma,

se pueden expresar diferentes fenotipos en respuesta a los cambios en el ambiente? Aunque el

conocimiento sobre estos mecanismos es limitado, a día de hoy, cada vez hay más evidencias

de la existencia de procesos epigenéticos que regulan la expresión de los genes en función de

las condiciones ambientales (4-6) y, en concreto, de la dieta materna.

El término epigenética se refiere a cambios que se producen en la expresión de los genes

y que son persistentes y heredables, pero que no implican ningún cambio en la secuencia de

nucleótidos del ADN.

Varias experiencias en animales han demostrado la presencia de modificaciones

epigenéticas en la descendencia inducidas por la dieta durante el embarazo. Así, en los ratones

Agouti, se observó que las crías nacidas de madres que habían seguido una dieta modificada

durante el embarazo desarrollaban con menos frecuencia el fenotipo agouti (color amarillo del

pelaje y alteraciones metabólicas) que las de madres que habían seguido una dieta control. El

mecanismo subyacente en este fenómeno eran modificaciones epigenéticas en el locus del gen

implicado (4-6). Hasta la fecha se han realizado varios estudios de intervención en animales,

principalmente roedores, para estudiar el efecto de diferentes patrones dietarios durante el

embarazo (restricción de algún macronutriente, suplementación de micronutrientes,

sobrealimentación, sobre ingesta de grasas, alcohol etc.) encontrandose diversas

modificaciones epigenéticas relacionadas (9).

También se han realizado estudios en humanos que arrojan datos en la misma línea. Tal

y como señalan algunos autores, Heijmans y col. encontraron que, en los individuos que

durante la concepción estuvieron expuestos a la hambruna holandesa, el gen IFG2 presentaba

alteraciones epigenéticas que no aparecían en hermanos del mismo sexo no expuestos (5, 6).

Varias experiencias epidemiológicas en la última década, han encontrado diferentes

variaciones epigenéticas inducida por la dieta materna durante el embarazo (6, 9).

6

PRINCIPALES MECANISMOS EPIGENÉTICOS

Las modificaciones epigenéticas más estudiadas son el grado de metilación del DNA, la

modificación de histonas y los RNAs no codificantes.

-Metilación del DNA. Consiste en la adición de grupos metilo en la posición 5 de una

citosina la cual suele estar formando parte de un dinucleótido de citosina-guanina (CpG). Estos

dinucleótidos no están repartidos aleatoriamente por todo el genoma, sino que se concentran

en las regiones terminales 5’ de los genes, conocidas como “CpG islands”. La hipermetilación

de estas regiones se asocia al silenciamiento de la transcripción del gen. La metilación es

llevada a cabo por enzimas “metiltransferasas” (DNMTs) que requieren el aporte de grupos

metilo por parte de sustratos donadores. El principal donador de grupos metilo del organismo

es la S-Adenosilmetionina (SAM), íntimamente relacionado con el metabolismo de la

metionina y los folatos. Es un proceso dinámico a lo largo de la vida, especialmente durante

el periodo fetal (4, 6).

-Modificación (metilación y acetilación) de histonas. El DNA de las células se

encuentra empaquetado formando la cromatina cuya unidad básica es el nucleosoma. El

nucleosoma está formado por una región de la doble hélice del DNA que comprende unos 147

pares de bases, enrollada alrededor de un octámero de proteínas llamadas histonas. Estas

pueden sufrir modificaciones (metilación, acetilación, ubiquitanición, fosforilación) las cuales

determinan un estado más o menos activo de la cromatina definiendo, así, la capacidad de

expresión de los genes. La acetilación de histonas está relacionada con un estado activo de la

cromatina, mientras que la metilación, que ocurre en las lisinas, puede constituir un estado

activo o inactivo en función de que lisina esté modificada (4, 6).

-RNAs no codificantes. Son RNAs que se transcriben desde el DNA, pero que no se

traducen en proteínas. Participan en regular la expresión de genes (4). Se han definido muchos

subtipos de RNAs no codificantes entre los que destacan diferentes tipos de micro-RNAs, los

cuales buscan la secuencia nucleotídica complementaria en la zona del promotor del gen,

anclándose en ella y, por tanto, reduciendo la lectura y función del RNA.

La Dieta Mediterránea es considerada un patrón de alimentación saludable ya que ha

demostrado mejorar diferentes factores relacionados con la salud en diversos estudios (10). No

existe una definición concreta de Dieta Mediterránea. Se conoce como tal, al patrón dietético

característico de los países de la cuenca del Mediterráneo a mediados del Siglo XX. Está

basada en una elevada ingesta de vegetales y frutas frescas, consumo de cereales y nueces,

aceite de oliva virgen como casi exclusiva grasa culinaria y un consumo moderado de pescado

7

entre otras (11). De esta forma, la Dieta Mediterránea asegura un adecuado aporte de

micronutrientes, así como el consumo de una cantidad moderada de grasas con un bajo

contenido en grasas saturadas (AGS), y la presencia de ácidos grasos poliinsaturados (AGP) y

monoinsaturados (AGM). Existen, en la actualidad, varias líneas de investigación acerca de la

capacidad de la Dieta Mediterránea durante el embarazo como factor de prevención frente al

desarrollo de enfermedades a largo plazo en la descendencia.

Teniendo en cuenta las premisas expuestas, se plantearon los objetivos del trabajo.

OBJETIVOS

1. Constatar la adherencia a la Dieta Mediterránea durante el embarazo como factor de

protección frente al desarrollo de SM, o de sus componentes, en la descendencia.

2. Señalar los efectos epigenéticos del consumo de un patrón de Dieta Mediterránea

durante la gestación, sobre marcadores de SM en el feto.

MATERIAL Y MÉTODOS

DISEÑO Y ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA BIBLIOGRÁFICA

En este trabajo se presenta una revisión bibliográfica de la literatura científica en inglés y

español utilizando los motores de búsqueda PUBMED y Google Académico.

Los términos clave utilizados en inglés fueron Mediterranean Diet, epigenetics, pregnancy,

Metabolic Syndrome, PUFAS, MUFAS, Fatty acids, carbohydrates, micronutrients. Los

términos utilizados en español fueron las traducciones literales de los anteriores. El operador

booleano utilizado fue “AND” en todas las búsquedas. La búsqueda inicialmente se limitó a

publicaciones de los últimos 10 años, aunque, posteriormente, se incluyó, a modo de

excepción, alguna con mayor antigüedad con el objetivo de recoger la fuente original.

CRITERIOS DE SELECCIÓN

Fueron incluidos ensayos de experimentación animal, estudios de cribado y artículos de

revisión.

RESULTADOS

DIETA MEDITERRÁNEA Y PROTECCIÓN FRENTE AL DESARROLLO DE SM

Existe una fuerte evidencia del patrón de Dieta Mediterránea como factor de protección

frente a enfermedades metabólicas. Así lo demuestran una importante variedad de estudios

observacionales y de intervención realizados. El estudio de intervención con Dieta

Mediterránea “PREDIMED”, comprobó cómo los individuos asignados al consumo de Dieta

Mediterránea mantenían niveles de presión arterial más bajos y mejoraban el perfil glucídico

8

y lipídico. En otros estudios en voluntarios hipercolesterolémicos o con SM se ha comprobado

cómo la adherencia a la Dieta Mediterránea mejora factores de riesgo como el nivel de TG,

los niveles de HDL, presión arterial sanguínea, glucemia en ayuno, HOMA (homeostasis

model assessment), circunferencia de cintura o la proteína transportadora de retinol tipo 4

(RBP4)(12). Es plausible pensar que, si la Dieta Mediterránea protege frente al SM en la edad

adulta y, por otro lado, el desarrollo fetal determina la aparición de SM a lo largo de la vida,

la Dieta Mediterránea como patrón dietético durante el embarazo pueda constituir también un

factor de protección. Por cuestiones éticas, los estudios realizados en mujeres embarazadas

son mucho más escasos y son de tipo observacional. No obstante, los pocos estudios realizados

en mujeres gestantes arrojan resultados que confirman esta relación. Van den Broek y col.

encontraron en un estudio en más de 2500 madres alemanas que, aquellas que seguían durante

el periodo gestacional unos patrones dietéticos basados en consumo de vegetales, pescado,

aceites vegetales, cereales y nueces (patrón propio de la Dieta Mediterránea), parían niños con

menor índice de masa corporal e índice de masa grasa; al contrario de lo que ocurría con las

madres que seguían un patrón dietético en el que destacaban la margarina, los snacks y el

azúcar. Aunque los autores reconocen alguna inconsistencia en el diseño y los resultados (13).

Gesteiro y col encontraron que los niños nacidos de madres en las que el grado de adherencia

a la Dieta Mediterránea era mayor durante la gestación, presentaban niveles más bajos de

marcadores de resistencia a la insulina (HOMA-IR) (14) y de homocisteína (15), esta última

directamente relacionada con la presencia de SM (16-19). El peso al nacimiento ha demostrado

estar relacionado con el riesgo de padecer enfermedades en la edad adulta. Existe una curva

en forma de U que determina esta relación de forma que, niños con un bajo peso o con un peso

elevado al nacimiento tienen mayor riesgo de sufrir enfermedades como obesidad y diabetes

a la larga (4, 5). Aunque existe cierta controversia en los estudios, se han encontrado

asociaciones positivas entre adherencia a la Dieta Mediterránea durante el embarazo y peso al

nacimiento o, al menos, contrabalanceando los efectos negativos de algunos factores sobre el

mismo (11).

EFECTOS EPIGENÉTICOS DE LA DIETA MEDITERRÁNEA SOBRE MARCADORES DE SM.

Según la información obtenida no existen trabajos publicados sobre los efectos globales

epigenéticos de un patrón de Dieta Mediterránea en conjunto. Si hay publicaciones que

analizan los efectos epigenéticos sobre algún gen implicado en el desarrollo de SM, que el

consumo de ingredientes concretos durante el embarazo, algunos característicos del patrón de

Dieta Mediterránea, tienen en la descendencia.

9

INGESTA DE GRASA

Hasta la fecha se han llevado a cabo algunos estudios en los que se ha encontrado

relación entre el consumo de grasas durante el embarazo y modificaciones epigenéticas

relacionadas con el SM.

Las adipocinas son mediadores liberados por el tejido adiposo que afectan al metabolismo

de la glucosa y los lípidos. La adiponectina aumenta la captación de glucosa por el músculo y

reduce la gluconeogénesis. Los niveles circulantes de adiponectina están inversamente

relacionados con la RI y la aparición de componentes del SM (1). En el caso de la leptina,

aunque tiene un papel supresor del apetito a nivel hipotalámico y la ausencia de la misma

conduce a obesidad y RI (1), se ha propuesto un mecanismo por el cual niveles excesivos de

leptina en plasma pueden conducir a un desacoplamiento en su acción hipotalámica

produciendo una alteración en las vías de transducción de señales que se requieren para los

efectos de supresión del apetito. Además, la leptina actúa sobre receptores en las células β del

páncreas inhibiendo la liberación de insulina. Por ello, en estados de resistencia a la leptina se

asocian estados de hiperinsulinemia y obesidad (20).

Masuyama e Hiramatsu evaluaron, en ratones, los efectos de la exposición durante el

embarazo a una dieta con alto contenido en grasa (62%) sobre los genes de leptina y

adiponectina de su descendencia. Así, observaron en las crías una disminución en el nivel de

acetilación de histonas en el promotor del gen de la adiponectina, así como una disminución

en la expresión del mismo lo que se tradujo en niveles de adiponectina circulantes más bajos.

Del mismo modo hallaron un incremento en los niveles de metilación de histonas en el

promotor del gen de la leptina lo cual se tradujo en niveles más elevados de leptina circulante

(21).

La vía de señalización Wnt/β-catenina, está directamente involucrada en el desarrollo del

hígado y parece regular la adipogénesis y la funcionalidad de las células β del páncreas

pudiendo, una desregulación de la vía, favorecer la aparición de SM (22). Yang y col.

realizaron un ensayo en ratas en las que evaluaron en las crías las consecuencias de la

exposición durante el embarazo a dietas ricas en grasa (45%) principalmente compuesta por

ácidos grasos saturados (manteca de cerdo) sobre la vía de señalización Wnt/β-catenina. En

este experimento se detectó , en hígado, una disminución en los niveles de mRNA de Wnt1 y

de los niveles de β-catenina (la principal proteína efectora de esta vía) que se correlacionó

positivamente con una disminución en la acetilación de la histona 4 en el promotor de Wnt1y

un incremento en la metilación de la histona 3 en la lisina 9 de la región codificante (23).

10

La proteína PPARGC1A o PGC1α (peroxixome proliferator-activated receptor-gamma

coactivator 1 alpha) es un coactivador de múltiples factores de transcripción y es reconocido

su papel modulador de mecanismos claves en varios tejidos, que controlan la homeostasis de

la glucosa (24, 25). En el hígado aumenta la expresión de genes gluconeogénicos, en el

páncreas perjudica la secreción de insulina y media la apoptosis de las células β (24, 25), en el

músculo favorece la captación de glucosa (24) y, en el tejido adiposo marrón (BAT) está

involucrada en el desarrollo y la funcionalidad mitocondrial de los adipocitos marrones,

característica esencial de la actividad termogénica del mismo (26). La desregulación en la

expresión de PGC1α ha demostrado estar influenciada por mecanismos epigenéticos y estar

relacionada con la presencia de factores del SM como obesidad y DMT2. En un estudio en

humanos se encontraron cambios en la metilación del promotor de PGC1α acompañada de

menor expresión del gen y menor secreción de insulina en páncreas de personas diabéticas de

tipo 2 (27). Sookan y Pirola, encontraron una relación inversa entre el grado de metilación del

promotor de PGC1α en hígado y los niveles de mRNA en el mismo. Además, encontraron una

relación directa entre el grado de metilación del promotor y el marcador de RI HOMA-IR (28).

Por otra parte, la actividad termogénica del BAT implica gasto de energía y la ausencia de esta

capacidad se ha asociado con el desarrollo de obesidad en estudios en animales y humanos. La

hipometilación del promotor de PPARGC1A se ha correlacionado mayor expresión del

RNAm del mismo en tejido adiposo (26). Una dieta materna con elevado contenido en grasas

ha demostrado modificar la expresión de PGC1α de forma opuesta en dos estudios en ratas

(25, 29). Sin embargo, no se testaron sus efectos sobre el nivel de metilación del promotor.

En la RI y la DMT2 existe una actividad aumentada de la capacidad gluconeogénica del

hígado. Esto conduce a una sobre-producción de glucosa que altera la sensibilidad a la insulina.

En estudios en ratas gestantes alimentadas con una dieta con elevado contenido en grasas (45%

kcal), en especial de ácidos grasos saturados (17% kcal), se observó en las crías un aumento

en la expresión del enzima fosfoenolpiruvato carboxikinasa (PCK1) así como de varias

enzimas implicadas en la vía de la gluconeogénesis. Del mismo modo se comprobaron

variaciones en las histonas (acetilación y metilación) en diversas regiones del gen de PCK1.

Así, los autores concluyeron que una dieta rica en grasas, especialmente saturadas, durante el

embarazo tiene el potencial de programar la capacidad gluconeogénica de la descendencia a

través de modificaciones epigenéticas pudiendo contribuir, de este modo, al futuro desarrollo

de RI y DMT2 en la edad adulta (30).

Un déficit en las concentraciones tisulares y plasmáticas de AGP y, por tanto, de las

moléculas antiinflamatorias que de ellos se derivan (prostaglandinas, prostaciclinas, lipoxinas,

11

resolvinas, etc.) se ha asociado a un aumento en la incidencia de RI y SM (31). En la

disponibilidad de estos ácidos grasos es esencial la actividad de las enzimas desaturasas (5 y

6). Se ha comprobado en algunos estudios en ratas que recibían dietas hipergrasas durante el

embarazo que el nivel de AGP se correlacionaban con niveles de RNAm disminuidos de Fads2

(que codifica para la 6 desaturasa) y, a su vez, con una hipermetilación en la región promotora

del mismo. Estos estudios muestran que la exposición a cantidades elevadas de ácidos grasos

durante el embarazo tiene la capacidad de regular a la baja, mediante modificaciones

epigenéticas persistentes, la síntesis de AGP en la descendencia y que en estas modificaciones

influye más la cantidad total de grasa que el tipo de ácidos grasos (32-34). No obstante, el

número de estudios disponibles es escaso.

La literatura científica recoge suficiente evidencia de los efectos beneficiosos que el

consumo de AGP de la serie ω-3 tiene sobre la salud y, en concreto, sobre algunos factores

relacionados con el SM tales como resistencia a la insulina, HTA, dislipemia,

hipertrigliceridemia y obesidad. El consumo de ω-3 durante el embarazo parece tener efectos

protectores sobre dichos factores en la descendencia, tal y como han mostrado algunos estudios

como los de Hollander y col. y de Shomonov-Wagner y col. (citados por Leikin-Frankel, (35)).

Los mecanismos involucrados están poco clarificados hasta el momento. Se han realizado

algunos estudios que encuentran que podrían existir modificaciones epigenéticas regulando la

expresión de algunos genes tanto en la madre como en el feto, relacionados con el aporte de

dichos ω-3 en la dieta materna durante la gestación (35). Un estudio realizado por van Dijk y

col. en mujeres gestantes encontraron diferencias en el grado de metilación de algunas regiones

específicas en el DNA de los niños nacidos de madres que recibían un suplemento de ácido

docosahexaenoico (DHA) durante el embarazo de aquellas que no lo recibían. Si bien la

significancia funcional de dichas modificaciones no se estudió (36). Ho-Sun Lee y col.

comprobaron en gestantes mexicanas que la suplementación de la dieta durante el embarazo

con DHA se relacionaba con niveles aumentados de metilación en el promotor del factor de

crecimiento semejante a la insulina (insuline-like growth factor II; IGF2) en recién nacidos

prematuros (37). La hipermetilación en el promotor del gen podría relacionarse con una

disminución en la expresión de IGF2. Las concentraciones séricas de IGF2 aparecen

aumentadas en individuos obesos y podrían predisponer a la aparición de RI y diabetes (38)

por lo que la con DHA durante el embarazo podría implicar un mecanismo protector frente al

desarrollo de SM a lo largo de la vida de los hijos. Más adelante en este trabajo, se comentan

algunos estudios en los que se investiga la capacidad de reversión que la suplementación con

12

DHA durante el embarazo podría tener sobre los efectos causados por el déficit de algunos

micronutrientes. Niculescu y col. comprobaron en un estudio en ratas que la administración

del ácido alfa-linolénico (ALA) en diferentes proporciones, durante la gestación y la lactancia,

indujo modificaciones epigenéticas de Fads2. Así, se observaron cambios en la metilación de

la región promotora junto con cambios en la expresión de DNA metil transferasas, tanto en

hígados maternos como en los de la descendencia (aunque este estudio se centraba más en el

papel del suplemento con ALA durante la lactancia)(39). También existen indicios de que un

adecuado aporte de AGP de la serie ω-3 durante la gestación podría prevenir el desarrollo de

SM en la descendencia a través de mecanismos epigenéticos. No obstante, las implicaciones

de AGP ω-3 específicos (ALA, DHA y EPA) y de su interacción con los genes debe ser

estudiada de forma mucho más detallada.

El sistema del reloj circadiano regula las oscilaciones de las variables biológicas mediante

el control de la expresión de genes, en intervalos regulares de tiempo. En varios trabajos

científicos se ha encontrado que existe una relación entre la desregulación los genes del ritmo

circadiano (genes CLOCK) y el SM (40-42). En la desregulación de estos genes podrían

intervenir mecanismos epigenéticos condicionados por factores ambientales como la dieta.

De hecho, un estudio realizado en primates por Suter y col., encontró como la cantidad de

grasa contenida en la dieta durante el embarazo alteraba el grado de acetilación de la histona

3 en la lisina 14 (H3K14) a nivel del promotor del gen NPAS2, parálogo del gen CLOCK en

el feto (41). Por tanto, y siendo necesaria mucha más investigación al respecto, la Dieta

Mediterránea durante el embarazo, podría suponer un factor de protección frente al desarrollo

de SM en los hijos, gracias al característico patrón graso de la misma (moderado contenido

total y presencia de AGM y AGP como tipos principales) mediante modificaciones

epigenéticas de los genes involucrados en el ritmo circadiano.

Los AGM y AGP han demostrado en varios estudios, mayoritariamente in vitro, tener la

capacidad de modificar el grado de metilación del DNA. Basándose en estos conocimientos

previos, Milagro y col. investigaron, en mujeres adultas, la relación entre obesidad, SM y la

metilación de los genes CLOCK y si existía alguna relación con el consumo de AGPS y

AGMS, encontrando una relación inversa entre el grado de metilación en el promotor de genes

CLOCK y el consumo de AGMS y una relación directa con el consumo de AGPS. De esta

forma, los autores concluyeron que existen mecanismos epigenéticos relacionados con la

metilación del DNA a nivel de la región promotora de los genes CLOCK que estarían

involucrados en el desarrollo del SM, y que el tipo de ácidos grasos de la dieta AGM y AGP

es un factor de regulación de estos mecanismos (41). Aunque los resultados que se acaban de

13

exponer no suponen evidencia suficiente, podría especularse que los AGM y AGP de la dieta

tuvieran efectos semejantes sobre el sistema circadiano del feto al ser consumidos durante la

gestación.

INGESTA DE HIDRATOS DE CARBONO

Godfrey y col, en un estudio realizado sobre dos cohortes independientes de madres

embarazadas, encontraron como una ingesta baja de hidratos de carbono durante el embarazo

se relacionaba con un grado mayor de metilación en el promotor del gen del receptor X del

ácido retinoico (RXRA) en cordón umbilical y este, a su vez, con un mayor índice de masa

grasa en los hijos a la edad de 6 y 9 años. La hipermetilación del RXRA está asociada a una

disminución de su expresión y al desarrollo de obesidad en ratas (43). El RXRA forma

heterodímeros con una serie de receptores nucleares (PPARs, LXR) de forma que estos últimos

puedan unirse al DNA activando la expresión de sus genes diana. Los efectos de la actividad

transcripcional de PPARs y de LXR disminuyen las concentraciones circulantes de lípidos

evitando la RI mediada por estos. Así, mejoran la sensibilidad a la insulina, disminuyen los

TG y mejoran los niveles de HDL (44-46).

INGESTA DE MICRONUTRIENTES

El ciclo de moléculas de un carbono. El metabolismo de moléculas de un carbono

comprende un conjunto de reacciones bioquímicas en las que un grupo metilo es transferido

de unos sustratos a otros. El producto principal de este ciclo es la S-Adenosilmetionina (SAM),

sobre la cual actúan las enzimas metiltransferasas catalizando una reacción de transmetilación

y generando un grupo metilo disponible para ser utilizado en varias reacciones biológicas

(entre las que se encuentran la metilación del DNA o de histonas). Por esto, SAM es

considerado el principal donador, en el organismo, de grupos metilo. SAM es sintetizado a

partir de metionina la cual, a su vez, se forma a partir de homocisteína (Hcys) en una reacción

que requiere micronutrientes como el folato (vitamina B9) y la cobalamina (vitamina B12)

ambos obtenidos de la dieta. Así, los niveles de estos nutrientes regulan la disponibilidad de

grupos metilo y, por tanto, modifican la expresión de genes ya que determinan el grado de

metilación del DNA o de las histonas. Después de donar el grupo metilo, SAM es hidrolizado

a S-adenosil homocisteína (SAH) el cual se hidroliza a Hcys para completar el ciclo (47)

Varios estudios in vitro, en animales y en humanos han mostrado la capacidad que tienen

las alteraciones en el ciclo de moléculas de un carbono, debido a la deficiencia materna de los

micronutrientes ya mencionados, para provocar el desarrollo post-natal de factores de SM tales

como RI y obesidad, mediados por alteraciones en la metilación celular que podrían alterar la

expresión de genes clave (47, 48). Cuando los niveles de las vitaminas que participan en el

14

ciclo de moléculas de un carbono (folato y vitamina B12) son deficientes, las conversiones del

ciclo se ven alteradas, resultando en niveles elevados de Hcys, SAH y niveles más bajos de

SAM. Niveles elevados de Hcys y de SAH han sido relacionados con el desarrollo del SM o

de sus factores asociados (15-19, 49).

Ngo y col. realizaron un estudio in vitro en el que comprobaron cómo niveles elevados de

SAH afecta a la funcionalidad de los adipocitos en cuanto a la capacidad de captación de la

glucosa y lipolisis. Adipocitos expuestos a concentraciones elevadas de SAH presentan menor

capacidad de realizar dichas funciones. Los autores del estudio relacionaron estas alteraciones

con una disminución significativa en la expresión de algunos genes claves como son el CEBPα

(promueve el transporte de glucosa al adipocito en presencia de insulina) y el receptor x

retinoide α (RXRα), que forma dímero con el receptor nuclear PPARγ permitiendo las

acciones de este sobre la proliferación, diferenciación y funcionalidad en cuanto al

metabolismo lipídico y sensibilidad a la insulina de los adipocitos (50). Los investigadores

buscaron la presencia de modificaciones epigenéticas que subyacieran en la alteración en la

expresión de dichos genes y encontraron un aumento en la metilación de la lisina 27 de la

histona 3 (H3K27) en la región promotora, situación asociada a un estado inactivo de la

cromatina (48). La disfunción del tejido adiposo desempeña un papel prominente en el

desarrollo de la obesidad y de sus trastornos asociados tales como RI, ECV o diabetes (50).

Por tanto, la deficiencia en micronutrientes durante el embarazo podría aumentar el riesgo de

padecer trastornos relacionados con el SM en la edad adulta vía alteraciones epigenéticas que

provocan una disfunción del tejido adiposo.

En un estudio en ovejas, Sinclair y col, encontraron como una dieta materna deficiente en

folato y vit. B12 se traducía en niveles elevados de Hcys, un cociente SAM/SAH reducido, y

la aparición, en la descendencia de presión arterial elevada, RI y obesidad. Estos parámetros

clínicos alterados se correspondieron con alteraciones en el estado de metilación (hipo- e

hipermetilación) en promotores de varios genes en los hígados fetales (51).

Gesteiro y col. encontraron en un estudio en madres españolas, cómo los recién nacidos

de madres con un grado de adherencia mayor a la Dieta Mediterránea presentaban niveles más

bajos de homocisteína (15). El característico patrón dietético de la Dieta Mediterránea en el

que se incluyen el consumo abundante de frutas y verduras, en gran parte crudas, constituye

una fuente de folato que podría contribuir a una adecuada regulación del ciclo de un carbono,

disminuyendo así los niveles de homocisteína y constituyendo, de algún modo, un factor de

protección frente a las alteraciones epigenéticas derivadas de una desregulación del ciclo.

15

El papel de los micronutrientes durante el embarazo y sus implicaciones en el desarrollo

de SM en la descendencia ha sido testado también sobre otras dianas epigenéticas. Goodspeed

y col. estudiaron en ratas los efectos de una dieta suplementada en algunos nutrientes

esenciales (en los que se incluían ácido fólico y vit. B12 entre otros) durante el embarazo, en

un modelo de crecimiento intrauterino restringido (IUGR). IUGR ha demostrado provocar

alteraciones epigenéticas en la descendencia, las cuales confieren mayor riesgo de desarrollar

RI y otros desórdenes metabólicos en la edad adulta (52). Los autores comprobaron como una

suplementación con micronutrientes (los cuales desempeñan un papel fundamental en el ciclo

de un carbono) revertían los efectos de IUGR en el desarrollo de SM en la descendencia.

Además, analizaron las modificaciones epigenéticas en el factor de crecimiento semejante a la

insulina tipo 1 (IGF-1) el cual es el principal operador del desarrollo en las últimas fases de la

gestación y cuya expresión reducida está asociada con RI y aumento en la incidencia del SM

en la edad adulta. Encontraron que las dietas suplementadas en micronutrientes revertían la

hipermetilación en la región promotora de dicho gen causada por IUGR (53).

Previamente en este trabajo ya ha sido comentado el papel de los ácidos grasos durante el

embarazo y los efectos epigenéticos que estos involucran, así como la asociación de estos con

el SM. Como se expuso, es necesario indagar en el papel concreto de los diferentes tipos de

grasa puesto que, además de la cantidad total, la Dieta Mediterránea se caracteriza

especialmente por un tipo de grasa en concreto: AGM y AGP. En este sentido, y en relación

con el ciclo de moléculas de un carbono, se han publicado algunos trabajos que encuentran

como la suplementación de AGP ω-3 revierte los efectos que tiene, tanto en la expresión de

genes como en las modificaciones en cuanto a la metilación del DNA, el déficit o exceso del

ácido fólico y la vitamina B12 durante el embarazo. De esta forma, estos estudios muestran que

los AGP ω-3 juegan un papel importante en el ciclo de un carbono (54, 55).

DISCUSIÓN

Hoy en día, existe suficiente evidencia de que el origen del SM lo constituyen tanto la

predisposición genética del individuo como la interacción con el ambiente, que condiciona la

capacidad de que se exprese, o no, dicha predisposición genética. En este sentido, el periodo

del desarrollo intrauterino constituye un punto crítico puesto que, en él, se producen

modificaciones epigenéticas persistentes, que condicionarán la expresión genética en la vida

post-natal. Dichas modificaciones son provocadas por el ambiente que rodea al feto durante la

gestación. En este sentido, la alimentación materna, que condiciona los nutrientes de los que

dispone el feto, juega un papel clave tal y como han probado numerosos estudios en animales

16

y humanos realizados en las últimas décadas. Diferentes patrones alimentarios en la mujer

embarazada, tanto restrictivos como enriquecidos, han mostrado su capacidad para provocar

alteraciones fetales, mediadas por modificaciones epigenéticas, que acarrean modificación en

la expresión de varios genes y que se traducen en el desarrollo, en la edad adulta, de factores

de riesgo del SM. La Dieta Mediterránea es reconocida como un patrón de alimentación

saludable y, en numerosos estudios, tanto observacionales como de intervención, ha

demostrado constituir un factor de protección frente a la aparición y desarrollo del SM en

individuos adultos. Es plausible la hipótesis de que un grado de adherencia elevado a la Dieta

Mediterránea durante el embarazo constituya un factor de protección para la descendencia

frente al desarrollo de SM en la edad adulta. Los pocos estudios realizados en mujeres

gestantes arrojan resultados que validan esta teoría ya que se ha observado como la Dieta

Mediterránea durante el embarazo mejora algunos factores de riesgo de SM en la descendencia

como el HOMA-IR, los niveles de Hcys o el peso al nacimiento. Sin embargo, los estudios de

intervención con Dieta Mediterránea en embarazadas son escasos como para poder confirmar

dicha hipótesis. No obstante, existen numerosos estudios de intervención en animales

gestantes evaluando el papel de determinados componentes alimenticios. Se ha testado, sobre

todo en roedores, los efectos de una ingesta elevada de grasas, especialmente de grasas

saturadas, durante el embarazo encontrándose alteraciones en la expresión de determinados

genes, mediante modificaciones epigenéticas, que conducen al desarrollo de SM en la

descendencia. La Dieta Mediterránea se caracteriza, por un consumo moderado de grasas y

con un contenido especialmente bajo de grasas saturadas (15) por lo que podría constituir un

factor de protección frente a dichos efectos epigenéticos. Sin embargo, en cuanto a las grasas,

la Dieta Mediterránea se caracteriza, sobre todo, por el tipo de grasa. Así, es rica en AGM

(aceite de oliva) y AGP (pescados y frutos secos). Existe evidencia de los efectos beneficiosos

sobre la salud de estos ácidos grasos insaturados. Sin embargo, su papel durante el embarazo

ha sido poco testado. Hay algunas experiencias, también en animales, que han encontrado

modificaciones epigenéticas en la descendencia asociadas al consumo de este tipo de ácidos

grasos durante el periodo gestacional. Así, la suplementación con AGP de la serie ω-3 podría

suponer un factor de protección frente al desarrollo de SM, mediando modificaciones

epigenéticas sobre la expresión de algunos genes involucrados. También se ha visto como un

aporte adecuado de AGP ω-3 puede revertir los efectos nocivos del déficit de algunos

nutrientes y las modificaciones epigenéticas que llevan asociadas. Sin embargo, las

experiencias son escasas y algunas arrojan resultados contradictorios. El papel de los ácidos

grasos insaturados en la dieta materna debe ser estudiado mucho más en profundidad (10). La

17

Dieta Mediterránea proporciona un aporte adecuado de hidratos de carbono complejos.

Existen estudios que asocian un consumo bajo de hidratos de carbono durante el embarazo con

efectos epigenéticos sobre la expresión de receptores nucleares involucrados en el

metabolismo lipídico y glucídico, por lo que una adherencia mayor a la Dieta Mediterránea,

que asegure un aporte adecuado de hidratos de carbono durante el desarrollo fetal, podría

prevenir la aparición de factores del SM. Una característica fundamental de la Dieta

Mediterránea es el aporte de micronutrientes, tanto de folato (contenido en las frutas y

verduras), como de vitamina B12 (productos de origen animal) (10). Un déficit de estos

micronutrientes ha mostrado alterar el ciclo de moléculas de un carbono en la descendencia

(10), disminuyendo la disponibilidad de grupos metilo necesarios para numerosos procesos.

Así, la Dieta Mediterránea durante el embarazo, podría garantizar un adecuado

funcionamiento del ciclo de un carbono en la descendencia, manteniendo los niveles de

metilación adecuados que no alteren la expresión de genes que podrían desencadenar la

aparición del SM.

Así, los efectos epigenéticos de la Dieta Mediterránea durante el embarazo, provocan

modificaciones en el feto que pueden permanecer en la vida adulta, y que garantizan una

regulación adecuada de muchos genes involucrados en la aparición y desarrollo de SM. Sin

embargo, los marcadores epigenéticos del SM son múltiples y aparecen interrelacionados,

entre sí y con otros procesos, de forma que delimitar mecanismos epigenéticos concretos que

supongan marcadores inequívocos del desarrollo de SM es una ardua tarea que requiere de

futura investigación. En este sentido, existen pocos estudios hasta la fecha donde se haga

referencia al papel de la Dieta Mediterránea modulando genes obesogénicos durante el

embarazo y sus efectos sobre la descendencia. Destaca el estudio de Gesteiro y col (56). Estos

autores observaron que a pesar de que el niño portaba formas polimórficas del gen FTO, que

predispone en el adulto a la obesidad y síndrome metabólico (56, 57), los niveles de

marcadores de resistencia a la insulina eran normales cuando la madre había ingerido durante

el embarazo una Dieta con al menos 7 puntos sobre 13 que definían la adherencia a la dieta

mediterránea. Cuando la madre tenía poca adherencia a la Dieta Mediterránea, los neonatos

portadores de tales polimorfismos obesogénicos presentaban perfiles de niños prediabéticos al

nacer (56).

Del mismo modo, el papel de la Dieta Mediterránea como patrón global de alimentación,

y sus efectos durante el embarazo, deben ser más investigados ya que, a día de hoy, la mayoría

de los datos disponibles hacen referencia a ingredientes concretos y aislados presentes o

ausentes en la misma. Las investigaciones futuras deben hacer un esfuerzo en integrar todos

18

los elementos aislados para proporcionar evidencia de la utilidad de la intervención mediante

la Dieta Mediterránea durante el embarazo, como una herramienta en la prevención del

desarrollo de enfermedades metabólicas en la descendencia

CONCLUSIONES

- Un elevado grado de adherencia a la Dieta Mediterránea durante el embrazo constituye un

factor de protección frente al desarrollo de SM en los hijos.

- Los ingredientes de la Dieta Mediterránea provocan modificaciones epigenéticas en el feto

que modulan la expresión de genes involucrados en el origen y desarrollo del SM.

- Es necesaria más investigación que integre, de manera más completa, todos los marcadores

epigenéticos del SM y la capacidad de la Dieta Mediterránea en su conjunto para modular

dichos marcadores.

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