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FACULTAD DE FARMACIA

UNIVERSIDAD COMPLUTENSE

TRABAJO FIN DE GRADO

ENFERMEDAD CELÍACA Autor: Almudena Moral Pra Fecha: Junio 2019 Tutor: Fernando Escrivá Pons

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CONTENIDO1 RESUMEN...........................................................................................................................2

2 PALABRASCLAVE...............................................................................................................2

3 INTRODUCCIÓN..................................................................................................................3

4 OBJETIVOS..........................................................................................................................5

5 MATERIALYMÉTODOS......................................................................................................6

6 RESULTADOSYDISCUSIÓN................................................................................................6

6.1 Antecedentes..............................................................................................................6

6.2 Epidemiología.............................................................................................................6

6.3 Patogenia....................................................................................................................7

6.4 Manifestacionesclínicas.............................................................................................8

6.5 Gruposderiesgo:........................................................................................................8

6.6 Diagnóstico.................................................................................................................9

6.7 Tratamiento..............................................................................................................10

6.8 Formarefractaria......................................................................................................11

6.9 Complicaciones.........................................................................................................12

6.10 Áreasdeinvestigación..........................................................................................12

7 CONCLUSIÓN....................................................................................................................15

8 BIBLIOGRAFÍA...................................................................................................................16

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1 RESUMENLaenfermedadcelíacaesunaenfermedadautoinmuney sistémica,desencadenadaporelgluten,queafectaal1%de lapoblación.Secaracterizaporundañoanivel intestinalqueincluye: inflamación, atrofia de las vellosidades e hiperplasia de las criptas. Lasmanifestaciones clínicas pueden ser intestinales o extraintestinales, predominando lasprimerasenlosniñosylasúltimasenlosadultos.Existeunapredisposicióngenética,siendoimprescindibleparadesarrollarlaenfermedadlapresenciadelosalelosquecodificanparaHLADQ2oDQ8.

En las personas que padecen esta patología se originan, tras el consumo de gluten, unospéptidos resistentes a la degradación gástrica, intestinal y pancreática. Estos péptidosdesencadenanunarespuestainmunetantoinnatacomoadaptativa,contribuyendoambasaldañointestinal.

Eldiagnósticopuedeserserológico,genéticoomediantebiopsia.Conrespectoalserológicose analizan los niveles de anticuerpos antitransglutaminasa, antiendomisio y antigliadinadesamidada.

Elúnicotratamientoexistentehastaelmomentoconsisteenunadietasinglutenestrictadeporvida,aunqueseestándesarrollandootras terapiasqueseencuentranaúnenensayosclínicos.Lasmásdestacablesson:unavacuna,fármacosquemodulenlasunionesestrechasdel epitelio intestinal, terapia enzimática, infección por anquilostoma, inhibidores de latransglutaminasa 2, inhibidores de DQ2/DQ8, probióticos o polímeros secuestradores degluten.

ABSTRACTCeliacdiseaseisanautoimmuneandsystemicdisease,triggeredbygluten,whichaffects1%of the population. It is characterized by damage at the intestinal level that includes:inflammation,atrophyofthevilliandhyperplasiaofthecrypts.Theclinicalmanifestationscanbeintestinalorextraintestinal,withtheformerpredominatinginchildrenandthelatter inadults.Thereisageneticpredisposition,beingessentialtodevelopthediseasethepresenceofallelesthatencodeforHLADQ2orDQ8.

Afterglutenconsumption,peptidesresistanttogastric,intestinalandpancreaticdegradationoriginateinpeoplesufferingfromthispathology.Thesepeptidestriggerbothaninnateandadaptiveimmuneresponse,bothofwhichcontributetointestinaldamage.

Diagnosis may be serological, genetic or biopsy. With respect to serological levels ofantitransglutaminase,antiendomysiumandantigliadindesamidadaantibodiesareanalyzed.

Theonlyexistingtreatmentsofarconsistsofastrictgluten-freedietforlife,althoughothertherapiesarebeingdevelopedthatarestillinclinicaltrials.Themostnotableare:avaccine,drugs that modulate the narrow junctions of the intestinal epithelium, enzyme therapy,hookworminfection,transglutaminase2inhibitors,DQ2/DQ8inhibitors,probioticsorgluten-sequesteringpolymers.

2 PALABRASCLAVEEnfermedadcelíaca,gluten,transglutaminasa2,HLA-DQ2,tratamiento.

Celiacdisease,celiacsprue,gluten,transglutaminase2,HLA-DQ2,treatment.

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3 INTRODUCCIÓNEltrigo,lacebadayelcentenocontienenproteínasenelendospermaquesepuedenclasificardentrodecuatrogrupos:albúminas,globulinas,gliadinasygluteninas(1).

Elglutenenglobaatodaslasprolaminas(proteínasconaltocontenidodeprolina)deestoscereales, que se agrupan en dos fracciones: gliadinas, solubles en alcohol, y gluteninas,insolubles en alcohol; se caracterizan porque tienen altos niveles no solo de prolina sinotambiéndeglutamina.Losniveleselevadosdeprolinalashacenresistentesaladegradaciónporlasproteasasintestinales.Estasproteínassirvencomofuentedenitrógenoycarbonoparaelcrecimientodelaplántuladurantelagerminación.Lasgliadinascontienenlamayorpartede losproductos tóxicosyaquenosufrenunadegradación totalporpartede lasenzimasintestinales, pero sí una degradación parcial que origina una mezcla de péptidos; éstosconducenaunaumentodelapermeabilidadintestinaleinducenunarespuestainmunológica(1-5).

Cuandoingerimos lagliadinaseproduceunpéptidodeα-gliadinade33aminoácidos.Estepéptidopasaalaláminapropiaporunmecanismodesconocido,dondeseunealreceptordequimioquina CXCR3 y se produce la liberación de zonulina. Esta proteína activa señalesintracelularesqueabrenlasunionesestrechasintestinalesyaumentanlapermeabilidad.Estasunionessonestructurasdinámicasquecontrolan lapermeabilidadparacelularmediante lareorganizacióncitoesquelética(2).

Unavezqueelpéptidohaatravesado labarreraepitelial, laenzima transglutaminasa2 lodesamidaylodejaconcarganegativa.LamoléculaasímodificadaescapazdeactivarlinfocitosTCD4produciendounarespuestainflamatoria(6,7).

Elglutenpuedeproducirdiversasenfermedades:

• Enfermedadcelíaca:esunapatologíaautoinmuneysistémicacaracterizadaporunaintoleranciapermanentealglutenquesolosepuededarenorganismosgenéticamentepredispuestos; afecta principalmente al aparato digestivo, aunque no de maneraexclusiva. Por lo tanto se pueden presentarmanifestaciones clínicas tanto intestinalescomo extraintestinales en función de la edad a la que se haya diagnosticado. Lasintestinalespredominanenniñosylasextraintestinalesenadultos (1,8,9).

Para desarrollar la enfermedad celíaca es imprescindible que el paciente presente losalelosquecodificanparalasmoléculasHLA-DQ2y/oDQ-8(6,8,10).

Setratadeunaintoleranciaalglutenquecursaconunaatrofiadelamucosadelintestinodelgadosuperiorqueconsisteen:inflamacióncrónicaydifusa,atrofiadelasvellosidadesehiperplasiadelascriptas.Estosetraduceenunadisminucióndeláreadesuperficiedeabsorciónyporlotantoenunaabsorciónincompletadelosnutrientes(3,7,9).

Esunapatologíadecursocrónicoypermanente,cuyotratamientoconsisteensuprimirelgluten de la dieta durante toda la vida con el fin de prevenir la malignización, sucomplicaciónmásgrave(2,11).

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• Sensibilidadalglutennocelíaca:abarcaaaquellaspersonasquetienensíntomasqueremitentrasunadietasinglutenenausenciadeenfermedadcelíacaoalergiaaltrigo(12).

Lasmanifestacionesclínicassonigualesalasdelaenfermedadcelíacaysesabequesonproducidasporelgluten.Esporesoporloqueparadiagnosticarestaenfermedadhayquedescartarqueelpacientesufraenfermedadcelíacaoalergiaaltrigo(1,8,13).

Apesardelasimilituddelaclínicaconlaqueseproduceenlaenfermedadceliaca,sonmás comunes lasmanifestaciones extradigestivas, como erupciones cutáneas, fatiga odoloresarticulares(1).

La diferencia con la enfermedad celíaca consiste en que no suelen encontrarsealteracionesenlasbiopsiasintestinalesysoloel50%delospacientespresentanlosgenesquecodificanparaHLADQ2oDQ8.Ademáseldiagnósticoescomplicadoyaquenoexistenbiomarcadoresespecíficosparaestaenfermedad.Porlotanto,sediagnosticadescartandola presencia de enfermedad celíaca y alergia al trigo mediante pruebas serológicas ybiopsias(1,13).

Eltratamientotambiéneselmismo:unadietasingluten,quepuedeserparatodalavidaosoloduranteunperiododetiempodeterminado(1,13).

• Alergiaaltrigo:esunareaccióndehipersensibilidadmediadaporinmunoglobulinaE.Tras la ingesta de trigo aparecen los síntomas a los minutos-horas, que pueden serconsecuentesauncontactoporvíadigestivaocutánea.Enelprimercasopuedendarsesíntomas tanto cutáneos como respiratorios o digestivos y si es por vía cutáneapredominanlosdetipocutáneos(1,8).

EldiagnósticoserealizamedianteladeterminacióndeIgEensangre,pruebascutáneasopruebasdeprovocaciónconelalérgeno.Debenefectuarseenuncentrosanitarioydeformacontrolada,debidoalriesgodereacciónanafiláctica(1).

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ENFERMEDADCELÍACA SENSIBILIDADALGLUTENNOCELÍACA

ALERGIAALTRIGO

DESCRIPCIÓN Enfermedadautoinmuneysistémicacaracterizadaporunaintoleranciapermanentealglutenenindividuosgenéticamentepredispuestos.

Patologíacaracterizadaporsíntomasintestinalesyextraintestinalesenindividuosquenopresentanenfermedadcelíacanialergiaaltrigo.

ReaccióndehipersensibilidadmediadaporinmunoglobulinaEqueaparecetraslaingestadegluten.

GENÉTICA HLA-DQ2yDQ8(95%deloscasos)

Desconocida Nohaypredisposicióngenética

DAÑOINTESTINAL

Atrofiadelamucosadelintestinodelgadocon:inflamación,atrofiadelasvellosidadesehiperplasiadelascriptas.

Nosuelehaberdañointestinal.Avecespuedehaberunaumentodeloslinfocitosintraepiteliales.

Nopresenta(solopresenciadeeosinófilosenlaláminapropia)

SÍNTOMAS Tantointestinalescomoextraintestinales,enfuncióndelaedadenlaquesehayadiagnosticado.

Enniñospredominanlasintestinalesyenadultoslasextraintestinales.

Igualesquelasdelaenfermedadcelíaca,predominandolasextraintestinales.

• Contactoconelglutenporvíadigestiva:síntomascutáneos,respiratoriosydigestivos.

• Contactoconelglutenporvíacutánea:síntomascutáneos.

DIAGNÓSTICO Combinacióndelaclínica,estudiosserológicos,estudiosgenéticosyestudioshistológicos.

Descartarlaenfermedadcelíacaylaalergiaaltrigo.

DeterminacióndeIgEensangre.

TRATAMIENTO Dietasinglutendurantetodalavida.

Dietasinglutendurantetodalavidaoduranteundeterminadoperiododetiempo.

Eliminacióndeltrigodeladieta,antihistamínicos,cromoglicatosódicooinmunoterapia.

Tabla 1. Comparativa entre las diferentes enfermedades relacionadas con el gluten.

4 OBJETIVOSLosobjetivosdeestetrabajoson:

1. Llevaracabounestudiodelaenfermedadcelíacabasadoenunabúsquedadecarácterbibliográficomediantelacual,traslalecturayanálisisdetextosespecializados,redactarde forma sintética los conocimientos adquiridos y, a continuación, concretar lasprincipalesconclusiones.2. Analizar las líneas de investigación existentes cuyo objetivo es encontrar untratamientofarmacológicoparaestaenfermedad.

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5 MATERIALYMÉTODOSEl explorador de bibliografía utilizado para la realización de este trabajo fue GoogleAcadémico,yaquepermiteunabúsquedacientíficamásfiablequeotrosdecaráctergeneral,ordenalosresultadossegúnlascitasrecibidasyelíndiceHdelautor,yfacilitatantoelaccesocomolarecopilacióndeinformaciónalpermitirseleccionaraquellosartículosdisponiblesatravés de la Universidad Complutense y guardar las referencias mediante RefWorks. Loscriteriosdeinclusiónfueronlossiguientes:

• Accesibilidad:posibilidaddeteneraccesoaldocumentomediantelabibliotecadelaUCM.

• Idioma:inglésycastellano.

6 RESULTADOSYDISCUSIÓN6.1 Antecedentes

Laenfermedadfuedescritaporprimeravezhaceaproximadamente2.000añosporunmédicodeCapadociallamadoAretaeus,queladesignócomo“elquepadecedelintestino”.Nofuehasta1888cuandoelpediatrainglésSamuelGee,delHospitaldeSanBartolomeoenLondres,publicóOnthecoealiacaffection,trabajoenelquedescribíalaenfermedadceliacayenelquetambién reconocía que el término celíaco fue utilizado por primera vez por Aretaeus. Eltérminocelíacovienedelapalabragriegraκοιλιακοsquesignificaabdomen,enreferenciaaladistensiónabdominalquepresentabanlosniñosconestaenfermedad(2,14,15).

La causa fue descubierta en 1941 por el pediatra holandésWillian Dicke, quien observó,durante la Segunda Guerra Mundial, que los niños hospitalizados con diarrea crónica ydesnutriciónmejorabandelossíntomasalretirarleselglutendeladieta(16).

Alprincipioseconsiderabaqueeraunapatologíararayqueafectabasolamenteaniñosderazablanca,peroeseconceptohaevolucionado:en laactualidad seaceptaque sepuededesarrollaracualquieredadyencualquierraza(16).

6.2 Epidemiología

Setratadeunaenfermedadconunadistribuciónuniversaluniforme.Suprevalenciaesdel1%delapoblaciónconlastasasmásaltasenSueciayFinlandia(1,9,12,16).

Existeunamayorincidenciadecasosenlaprimeraylacuartadécadadelavidayafectamásamujeresqueahombresenunaproporción2/1(1,9).

Es una patología infradiagnosticada. Se estima que únicamente un 10% de los casos seencuentran diagnosticados (existen 5-10 casos que no lo están, por cada caso positivo),aunquelascifraspublicadasdependendelamaneraenquesebusquelaenfermedad(1,16).

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6.3 Patogenia

Laenfermedadcelíacarequieredelacombinacióndefactoresgenéticosyambientalesparaqueseinicie(11).

Laenfermedadnosedesarrollaanoserque lapersonapresentealelospara lasproteínasHLA-DQ2oHLA-DQ8,codificadasenelcromosoma6.Másdel95%delospacientesexpresanlaproteínaHLA-DQ2yelrestoHLA-DQ8.Lapresenciadeestosalelosesnecesariaperonosuficiente para desarrollar la enfermedad, ya que se estima que entre el 30 y 40% de lapoblacióngenerallospresentanmientrasquesoloel1%experimentalaenfermedadcelíaca.Un5%delosafectadosnoposeeestosantígenosdehistocompatibilidadporloquepuedehaber otros que aún desconocemos. La influencia genética se explica por la alta tasa deprevalencia(10%)entrelosfamiliaresdeprimergradoconenfermedadcelíaca(4,6,9,10).

Alingerirglutenhayciertaspartescomponentesdelagliadinaquenosedegradanyseformanpéptidos resistentes a la degradación por el jugo gástrico, pancreático e intestinal. Estospéptidosatraviesanlabarreraepitelialintestinalyaqueproducen,atravésdelazonulina,unaumentodesupermeabilidad.Acontinuaciónseproduceunarespuestainmunetantoinnatacomoadaptativa(16):

• Respuesta inmune adaptativa: las células presentadoras de antígenos quetienenmoléculasdelcomplejoprincipaldehistocompatibilidaddetipoIIDQ2oDQ8reconocenalospéptidosdegliadinanodigeridos.Acontinuaciónsonpresentadosalos linfocitos T CD4+ de la lámina propia, que se activan y producen citoquinasproinflamatoriastalescomointerferónγ,metaloproteasasofactordecrecimientodequeratinocitos, siento este último el causante del aumento de la proliferación deenterocitos. Los linfocitos T CD4+, además, activan células B que conducen a laproduccióndeautoanticuerposfrentealatransglutaminasatisular(4-6,16). La enzima transglutaminasa 2 desamida los péptidos de gliadina. Esta enzima sepresentaenmuchostejidosyórganosdiferentesydesamidalasglutaminasenácidoglutámico,aumentandoasíelpotencialdeuniónaDQ2/DQ8.Duranteesteprocesosegeneran anticuerpos frente a la transglutaminasa tisular a través de mecanismosdesconocidos(3,4,12).• Respuesta inmune innata: se caracteriza por una expresión aumentada deinterleucina15porpartedelosenterocitos.Estollevaalaactivaciónyproliferaciónde linfocitos intraepitelialescitotóxicosqueexpresanunreceptorespecífico,elNK-G2D.Estoslinfocitosactivadosdestruyencélulasdelepiteliointestinalquetenganensu superficie el complejomayor dehistocompatibilidadde clase IMIC-A,moléculainducidaporelestrés(5,6,16).

Esta respuesta inmune contribuye a que se produzca una hiperplasia de las criptas y unaatrofiadelasvellosidadesdelamucosadelintestinodelgado.

Existen también algunos factores ambientales que pueden acelerar la aparición de laenfermedad,comolaadministracióndeglutenantesdeloscuatromesesdeedad,lacantidaddeglutenenelmomentodelaintroducciónoalgunasinfeccionesgastrointestinalescomolascausadasporrotavirus.Lalactanciamaternaretrasalaaparicióndelaenfermedad.Sehavistoquelospacientesqueestánconlactanciamaternaenelmomentodeintroduccióndeglutenenladietatienenun50%menosdeposibilidadesdepresentarlaqueaquellosquenoloestán.

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Sehacomprobadoquelamaneraenlaqueseproduceelpartotambiéninfluye,siendolacesárealaquemásriesgoofrecealniñodedesarrollarlaenfermedadcelíaca;secreequeestoesdebidoaladiferenciadelamicrobiotabacterianaencontradaentreniñosconpartovaginalyaquellosconcesárea(6,11,12,16-18).

6.4 Manifestacionesclínicas

Laenfermedadcelíacaesunapatologíasistémica.Esporesoquelasmanifestacionespuedenser tanto intestinales como extraintestinales. Dichasmanifestaciones sonmuy variables ydependendelaedadalaqueseinicielaenfermedad(1,6,8,11).

Hayquetenerencuentaquelamayoríadelossíntomasseproducenporlamalabsorcióndenutrientes y esto puede ser causado por otras patologías que perjudiquen la absorciónintestinal,porloqueesimportanterealizarundiagnósticodiferencial(19).

En niños sonmás comunes lasmanifestaciones intestinales, siendo las predominantes lassiguientes:diarrea,pérdidadepesoyretrasodecrecimiento,denominándoseporellotríadacaracterística. También se puede producir hinchazón y dolor abdominal e inclusoestreñimiento(8,16).

Sin embargo si la enfermedad comienza en la edad adulta son más comunes lasmanifestacionesextraintestinales,producidasporladeficienciadenutrientesylainflamacióninducida por la respuesta inmune adaptativa que se propaga a otros órganos. Estasmanifestaciones son: anemia ferropénica (producida por una deficiencia de absorción delhierro),fatiga,osteoporosis(favorecidaporlamalabsorcióndecalcioyvitaminaD),dermatitisherpetiforme,urticaria,psoriasis,abortoespontáneoeinclusomanifestacionesneurológicas.Ladiarreaapareceenmenosdel 50%de lospacientes y lapérdidadepesonoes común(4,8,12,16).

Deacuerdoconloanteriormentedescritolaenfermedadcelíacaseclasificaen:

• Formatípica:consíntomasintestinales,eslaformamásfrecuenteenniños(14).

• Formaatípica:lacomúneneladulto,consíntomasintestinalesy/oextraintestinales(14).

6.5 Gruposderiesgo

Existenpacientesquepresentanmayorriesgodepadecerlaenfermedadysobreestoshayquetenerunmayoríndicedesospecha(9,14,16):

• Familiaresdeprimergradodeuncasoconfirmado(conunaprevalenciadel12%).Losfamiliares de primer grado que son homocigotos de HLA DQ2 tienen un riesgoparticularmentealto,conun26%deposibilidadesdedesarrollarenfermedadcelíaca(12).

• PacientesconalteracionesgenéticascomosíndromedeDown(conunaprevalenciadel5-12%),síndromedeTurner,síndromedeWilliams,etc.

• Pacientes con diabetes mellitus tipo 1 o enfermedades tiroideas, ya que estánasociadasconlosmismoshaplotiposHLAquelaenfermedadcelíaca(12).

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6.6 Diagnóstico

Paradiagnosticarlaenfermedadcelíacaesnecesarioqueelmédicosospechedesuexistenciaporlasmanifestacionesclínicasquepresentaelpaciente,porserfamiliardeprimergradodeunpacientecelíacoyaconfirmadooporperteneceraunodelosgruposderiesgo,teniendoen cuenta la amplia variedad de rasgos clínicos que puede presentar la enfermedad. Lasmanifestaciones clínicas pueden servir para sugerir un diagnóstico pero nunca paraconfirmarlo.Undiagnósticodefinitivoesunacombinacióndelaclínica,estudiosserológicos,estudios genéticos y la histología por medio de una biopsia intestinal, además de laobservacióndelamejoríadelasintomatologíatrasunadietasingluten(2,7,16).

Se recomienda realizar estas pruebas en pacientes con familiares de primer grado quepresenten la enfermedad, en diabéticos de tipo 1 si presentan síntomas que muestrenevidenciadeenfermedadcelíaca,yenpacientesconsíntomaspropiosdelaenfermedadoconsíntomasdemalabsorción,yaquelaenfermedadcelíaca,porlapérdidadelasuperficiedeabsorción,esunadelascausasmáscomunesdeesaalteracióncrónica(7,14).

Esimprescindiblerealizartodaslaspruebasmientraselpacienteestáconsumiendoglutenytener en cuenta que no existe ninguna que sea concluyente o que permita excluir laenfermedaddeformadefinitiva(2,7).

• Pruebasserológicas:actualmentesedisponendevariosmarcadoresserológicoscomo:anticuerpos dirigidos contra la transglutaminasa tisular 2 (TG-t), anticuerposantiendomisio(AEM)yanticuerposantigliadinadesamidada(8,10,14,16).

Enlospacientessintomáticosloprimeroquesedebehacereslamedidadelosanticuerposanti- transglutaminasa2 (anti-TG2)de tipo IgA,métododealtasensibilidad (90-98%)yespecificidad(94-97%).Entreel3yel7%delospacientesconenfermedadcelíacatienendeficiencia de IgA, es por eso por lo que en estos casos se debenmedir los mismosanticuerposensusformasIgG.Eseltestdeelecciónenmayoresde2años.Existenotrasenfermedades autoinmunes que se han relacionado con altos niveles de estosanticuerpos; por ello el diagnóstico debe confirmarse mediante la determinación deanticuerposantiendomisio(7,10,14,16).

Otrosanticuerposutilizadossonlosantiendomisio,quetienenaltasensibilidad(85-98%)perosobre todounaaltísimaespecificidad (97-100%)yaquereconocenepítoposde latransglutaminasa-2 específicos de la enfermedad celíaca. Pero no se debe utilizarúnicamenteestetestyaquepuedeteneruna interpretaciónsubjetivadebidoaquesuevaluaciónrequieredelautilizacióndeunmicroscopio(8,10,16).

Porúltimo,estánlosanticuerposfrentealospéptidosdegliadinadesamidadosquesondelaclaseIgG;sonútilescuandoelpacientetieneundéficitdeIgA,aunquesonmenosespecíficos que los anteriores. No es recomendable en pacientes mayores de 2 añosdebido a la baja especificidad (82-95%) y sensibilidad (75-90%). Esta prueba se utilizacuando losotrosanticuerpossonnegativosoenpacientesmenoresde2años,yaquesueleserelprimeranticuerpoenpositivizarse.(6-8,10,16).

• Pruebasgenéticas:el90%delospacientespresentanelHLA-DQ2yel5-10%restanteel HLA-DQ8. Se realiza la determinación de HLA-DQ2 y HLA-DQ8 cuando existendiscrepanciasentre losestudiosserológicosy loshistológicosyaque,siesnegativa,sepuededescartarlaenfermedadenlamayoríadeloscasos(8,10,16).

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• Biopsiaintestinal:labiopsiaesútilparaeldiagnósticoencasosdudososperohayquetenerencuentaquenoesimprescindiblelapresenciadeatrofiavellositariaparaconfirmareldiagnósticoyquedichaatrofiapuedepresentarseendiversosprocesos intestinales,como la enfermedad de Crohn o el linfoma intestinal entre otros. Hay que realizarlacuandoalmenosunode losanticuerposestáelevado,paraconfirmareldiagnósticoocuandolaclínicaesmuysugerenteaunquelosanticuerposseannegativos(10,14,16). Las biopsias se realizan mediante endoscopia, ya que permite ver el estómago y elduodeno. Suele ser necesario tomar variasmuestras debido a que la lesiónpuede serparcelar(14,16).Los cambios histológicos asociados son: un aumento de los linfocitos intraepiteliales,atrofiavellositariaehiperplasiadelascriptas(8).

Enlospacientesasintomáticosoenaquellosquepertenecenaungrupoderiesgoloprimeroarealizaresunestudiogenéticoyaquesiésteesnegativosepuedeexcluireldiagnósticoynoesnecesariorealizarmáspruebas.Sinembargo,siresultapositivosedebenllevaracabomedicionesserológicasyencasodedudapracticarunabiopsiaintestinal(10).

Lasbiopsiasseclasificananatomo-patológicamentesegúnladescripciónrealizadaporMarshen1992(16,20,21):

Ø Estadio0:Biopsianormal,sincambios.Ø Estadio1:Biopsiaconúnicamenteunaumentodelinfocitosintraepiteliales.Sepuedeobservarunalesióndetipo1enpacientesquesiguenunadietasinglutenperoqueaúningierencantidadesmínimasdegliadinaoenaquellosenlosquelaremisiónaúnnoestácompleta.Ø Estadio 2: Biopsia con hiperplasia de las criptas e inflamación en la láminapropia.Ø Estadio3:Biopsiaconatrofiavellositaria,quesesubclasificaenfuncióndelaintensidaddelalesiónen:leve(3a),moderada(3b)ointensa(3c).Ø Estadio4:Consisteenunalesiónhipoplásicamuyraraydifícildeobservar.

6.7 Tratamiento

Noexistetratamientofarmacológico.Elúnicoposibleesdietéticoyconsisteensuprimirdeladietalosalimentosquecontengangluten.Loprimeroqueseconsigueeslamejoríaclínicaalcabodeunosdíasodepocassemanas,acontinuaciónseproducelanormalizaciónserológicayporúltimolarecuperaciónhistológicaquepuedetardarmesesoañosenlograrse(2,6,10-12,16).

Ladietasinglutendebemantenerseestrictamenteydeporvidaperoesimportanteaclararque la cantidadde glutendebeestar pordebajodeundeterminadopuntode corte y nonecesariamenteausenteporcompleto.Lacantidadmáximadeglutenadmisible,determinadapor el Codex alimentarius, creado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) y laOrganización de Naciones Unidas para la Agricultura y la Alimentación (FAO), es de 20miligramosporkilogramodeproducto.Lospacientessuelentenerproblemas,yaqueescaromantenerestadietaypuedepresentarinconvenientessocialesencelebracionesocomidasfueradecasa(2,12).

Cada 6 a 12meses después de iniciar la dieta sin gluten se debenmedir los anticuerposespecíficosparaverlamejoríahastaquelosnivelessenormalicen(8).

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Conelseguimientodeestadietaseevitanlasposiblescomplicacionesderivadasdelconsumodegluten(10,11,16).

Son seguros los productos naturales nomanufacturados, como: frutas, hortalizas, carnes,tubérculos, leche,huevosopescados.Además,hayquetenercuidadoconelglutenocultoquepuedehaberenlaavena,salsas,medicamentosoenlascarnesprocesadas(10,12).

Se está investigando en diversas alternativas, como: uso de enzimas recombinantes quedigieran los péptidos tóxicos de gliadina, mejora de las uniones estrechas en el epiteliointestinalconfármacoscomoelacetatodelarazotide,unavacunaparainducirtoleranciaalglutenybloqueadoresdelaactividadinmunológica,inhibiendolasproteínasHLADQ2yDQ8olatransglutaminasatisular(12,16).

Si la dieta sin gluten no produce una mejoría clínica o histológica se debe revalorar eldiagnóstico inicial. También hay que considerar la probabilidad de que el paciente no seadhieraaladieta(6).

6.8 Formarefractaria

Ocurreenun5%delospacientesyconsisteenunapersistenciadelossíntomasydelaatrofiadelasvellosidadesintestinalesapesardecumplirestrictamenteladietasinglutendurantealmenos12meses.Paraasegurarsedequeseestáanteunaenfermedadcelíacarefractariahayquedescartarprimeramentequeelpacientesufraotraenfermedadquetambiéncurseconatrofiavellositaria(6,8,16,22).

Lafaltaderespuestaaladietasinglutenpuedeserdetipoclínicoohistológico.Enelcasodelaclínica,persistenciertossíntomascomodiarrea,dolorabdominalypérdidadepeso.Yenelcaso de la histológica persisten los daños producidos en lamucosa intestinal, observadosmediantelabiopsia.Lapersistenciadelaatrofiavellositariaseharelacionadoconunmayorriesgodetrastornoslinfoproliferativosydeldesarrollodeosteoporosis(12,16,23).

Estas formas refractarias se clasifican en dos tipos, en función del fenotipo linfocitariointraepitelial;eneltipo1existeunfenotiponormalyeneltipo2seencuentraalterado.Estaúltimaes lamásgravey laque llevaa lamayorcomplicaciónde laenfermedadcelíaca,ellinfomadecélulasTasociadoaenteropatía(6,16,18,23).

Lacausamáscomúnconsisteenunaingestamínimadeglutenenladietaquepasainadvertida(23).

Tratamiento:elprimerpasoesrealizarunaevaluacióndeladietadelpaciente,paraexcluirlaposibilidaddeunaingestainvoluntariadegluten.Enlamayorpartedeloscasosesnecesariountratamientoconglucocorticoides.Sielpacienteesresistentealglucocorticoidesepuedenutilizar inmunosupresores, pero no se han realizado ensayos controlados. Hay que tenerprecauciónconestos,puestoquepuedenenmascarar lossíntomasysignosdel linfomadecélulasTasociadoaenteropatíaycomplicarasísudiagnóstico(16,23).

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6.9 Complicaciones

Laingestacontinuadadeglutenyelretrasodiagnósticosonlosprincipalesfactoresqueserelacionan con la aparición de complicaciones, tales como un mayor riesgo de anemia,infertilidad,osteoporosis y linfoma intestinal. Pacientes conenfermedad celíaca tienenunmayorriesgodecáncerquelapoblacióngeneral,principalmentedecarcinomasesofágicosyfaríngeos,adenocarcinomasdeintestinodelgadoylinfomasnoHodgkinianosdecélulasBoTyaseanintestinalesoextraintestinales(4,6,8,9,16).

Además, las personas con enfermedad celíaca presentan mayor riesgo de padecerenfermedadesautoinmunes(12).

6.10 Áreasdeinvestigación

• Vacuna: gracias al descubrimiento de los epítopos del gluten responsables de larespuestainflamatoriasehadesarrolladolavacunaNexvax2,cuyoobjetivoescambiarlarespuestadeloslinfocitosTdeproinflamatoriosareguladores.Estudiandolamoléculadegliadina se descubrieron los péptidos que provocaban lamayor parte de la respuestainflamatoriaysedesarrollóconelloslavacuna,queconsisteentrespéptidossintéticosde15o16aminoácidos.SerealizóunestudioenratonestransgénicosHLA-DQ2positivosenlosquefueroninyectadosestospéptidosyseobservóquedisminuíaenelloslaproduccióndeinterleucina-2einterferónγ,asícomolaproliferacióndelinfocitosTCD4+(5,24-26).

AcontinuaciónserealizaronensayosclínicosqueseencuentranenfaseIIyseobservóquemuchosde lospacientes teníanefectosadversosgastrointestinales tras laprimeraadministraciónadosisaltas,talescomonáuseas,vómitosodolorabdominal(5,24,25).

Laslimitacionesdeesteestudiosondos:a)quesolosehanrealizadopruebasenpacientesHLA-DQ2positivos,siendonecesarioinvestigaralospacientesDQ-8positivos,yb)quelosobjetivos se centran en demostrar la seguridad, siendo necesario probar también laeficacia(5,24-26).

• Fármacosquemodulenlasunionesestrechasdelepiteliointestinal:

Acetatodelazarotide:octapéptidoderivadodeunatoxinasecretadaporVibrioCholeraequesediseñóparaserutilizadojuntamenteconunadietasingluten.Reduceeltransporteparacelulardeglutenalaláminapropia,alinhibirlaaperturadeunionesestrechasporbloqueo del receptor CXCR3 de zonulina, limitando la inflamación. Se han realizadoestudios en los que los pacientes fueron tratados al azar con acetato de lazarotide oplaceboy recibieron2,7gramosdeglutenaldíadurante6 semanas. Seanalizóen lospacienteslapermeabilidadintestinalmediantelarelaciónlactulosa/manitolenorina,lossíntomas clínicos aplicando una escala de calificación y también los anticuerposantitransglutaminasa. Se observó que el fármaco redujo la respuesta inmune y lossíntomas y fue bien tolerado, pero no se observaron diferencias en la relaciónlactulosa/manitolentreambosgrupos(5,26-28).

• Terapiaenzimática: lasgliadinas,por sualto contenidoenprolinayglutamina, sonresistentes a las enzimas digestivas. En base a ello se han diseñado endopeptidasasestables a pH gástrico que lo degradan en fragmentos no imnunogénicos. Las prolilendopeptidasas hidrolizan el extremo carboxilo terminal de los residuos internos de

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prolinaysepuedenencontrarenvariosorganismoscomobacterias,hongoso insectos(5,29,30).

La fórmula más avanzada que se está estudiando consiste en la combinación de dosproteasas,unaderivadadeSphingomonascapsulataquereconoceresiduosdeprolinayotraderivadadelacebadaquereconoceresiduosdeglutamina.EstesistemasedenominaALV003 y se ha observado, en ensayos clínicos de fase I y II, que disminuye el dañohistológicoenlospacientescelíacosalosqueseleshabíaadministradogluten;perofaltapordeterminarlacantidaddeglutenqueesseguroingerirenconjuntoconlaspeptidasas(5,26,29-31).

• Infección por anquilostoma: las infecciones crónicas, incluyendo las parasitariasintestinales,ayudanaregularelsistemainmuneyaprevenirenfermedadesautoinmunes.Se han realizado estudios sobre la utilizacióndehelmintos tales como tricocéfalos delcerdo(Trichurissuis)ylaanquilostomiasishumana(Necatoramericanus).Enunensayoclínico que incluía la infección experimental con Necator americanus se dividió a 20pacientesendosgrupos;unosrecibieronplaceboyenotrosfueinyectadavíasubcutáneala larva del parásito, una vez en la semana 0 y otra en la 12. En la semana 20 se lesadministró16gramosdeglutenaldíadurante5díasconsecutivosyseobservóquelossujetosqueestabaninfectadosporelhelmintoteníanunareduccióndelainflamacióndelamucosaintestinalcondisminucióndeinterferónγ,interleucina17einterleucina23,apesardequelasintomatologíaerasimilarenambosgrupos(5,26).

Añosmástardeserealizóotroestudioenelquedurante52semanasfueroninfectadoscon larvasdeNecatoramericanus12adultosconenfermedadcelíacaqueseguíanunadietasingluten,yselesfueadministrandoglutencadadíacondosisqueseincrementabanprogresivamente.Enesteensayoseobservóqueen lossujetosnohabíaapenas lesiónhistológica e incluso que se producía en ellos una disminución de los niveles deanticuerposantitransglutaminasa(5,26).

• Inhibidoresdelatransglutaminasa2:latransglutaminasa2juegaunpapelprincipalenlapatogeniadelaenfermedadcelíacadesamidandolospéptidosdegliadinanodigeridosparaaumentarasísuafinidadporlasmoléculasHLA-DQ2yHLA-DQ8,queseencuentranen células presentadoras de antígenos que activan a linfocitos T CD4+ y producen larespuestainflamatoria.Seestánrealizandoestudiosinvitrodeinhibidoresdeestaenzimaquepuedenserreversibles,irreversiblesocompetitivos(5,26).

Lacistaminaesun inhibidorcompetitivode la transglutaminasa.Seobservóqueal seradministradaenratonesbloqueabalaproliferacióndelinfocitosTencultivosexvivodetejidoduodenaldepacientesconenfermedadcelíaca(5,32).

Otro producto es el llamado KCCC009, inhibidor irreversible que ha sido estudiado enroedores.Estosestudiosdemuestranunabuenabiodisponibilidadoral,unavidamediacortaylainhibicióndelatransglutaminasaanivelintestinal(5,32).

Elproblemadeestaestrategiaesquelatransglutaminasaseencuentraenvariostejidosyjuegaunpapelimportanteenlainflamaciónyenlacicatrizacióndelasheridas.Esporelloqueseestá intentandoconseguir lamáximaespecificidadposibledemodoquesoloseinhibalatransglutaminasaintestinal(5,26).

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• InhibidoresdeDQ2/DQ8: lospéptidosdegliadinasonpresentadosa los linfocitosTporcélulaspresentadorasdeantígenosquetienenensusuperficiemoléculasHLADQ2oDQ8ytraselloseproducelarespuestainmuneadaptativa(4,5).

EsporestoquesehandiseñadoestructurasquepuedanbloquearestasmoléculasHLAydeestamaneraprevenir laactivaciónde los linfocitosT y la respuesta inmuneque seproduceenlospacientescelíacos.Elestudiodeestoscompuestosseencuentraenfasepreclínica.EstemétodosehainvestigadoenotrasenfermedadesasociadasamoléculasdeHLAperoelprincipalproblemaconsisteenconseguirquelosfármacoslleguenallugardeacción.Enelcasodelaenfermedadcelíacaestonosupondríaunproblemayaqueporvíaoralestoscompuestospodríanaccederconfacilidadalepiteliointestinal(5,26,33).

Elobjetivoesbloquearelsitiodeuniónde lospéptidosnodigeridosdegliadinaen lasmoléculasHLADQ2yDQ8.Comopuntodepartidaseutilizóunpéptidoprovenientedeladegradaciónparcialdelagliadina.Unodelosprincipalesobjetivoseneldiseñodeestosfármacos es conseguir queno sean ligandosde receptores de linfocitos T ya que si lofueranpodríanoriginarreaccionesdehipersensibilidad.Estoseintentalogrardiseñandopéptidosquedificultenestaunión,comoloscíclicos,quesesabequeesdifícilqueseanreconocidosporloslinfocitosT(33).

Paraeldiseñodeestosfármacossehanutilizadodiferentesestrategias.UnadeellaseslasustitucióndedosresiduosdeprolinaquenotienenimportanciaenlauniónaHLA-DQ2porresiduosdeazidoprolinayseobservóquedeestamanerateníanmásafinidadporHLA-DQ2.TambiénsediseñaronpéptidoscongruposaldehídoqueeranbloqueantesdeHLA-DQ2einhibidoresreversiblesdelatransglutaminasa2.Enlosestudiosinvitrosehacomprobadoquedisminuyelaproduccióndeinterferónγ,loquesignificaquereducelaactivaciónde los linfocitosT.Sinembargoestaestrategiatienealgunascomplicacionescomoconseguirqueelfármacoatravieseelepiteliointestinalylleguealaláminapropia,que es donde tiene que actuar, así como posibles efectos adversos: reacciones dehipersensibilidadyproblemasdeinmunosupresión(5,26).

• Probióticos:sehavistoquelospacientesconenfermedadcelíacasufrenunadisbiosis(pérdidademicrobiotaintestinal)peronosesabesiesunacausaounaconsecuenciadeesta. Los pacientes quepresentan la enfermedad, tanto activa comono activa, tienenconcentraciones reducidas de Bifidobacterium y aumentadas de Bacteroides; por esarazón existen estudios que han intentado investigar el papel de Bifidobacterium en lapatogénesisdelaenfermedadysehavistoqueestaespeciepuedereducirelaumentodelapermeabilidadintestinalproducidoporlospéptidosdegliadina,asícomoregularalabaja la respuesta inmune inflamatoria. Se ha realizado un ensayo clínico en el que 22adultosfuerontratadosaleatoriamenteconBiffidobateriuminfantisoplaceboalavezquese administraban 12 gramos de gluten al día. Se midió la permeabilidad intestinalmediantelarelaciónlactulosa/manitolenorinayseobservóquenohabíacambiosentreambos grupos, pero sí que los pacientes en tratamiento con la bacteria teníanmenossíntomasgastrointestinales.Tambiénseestávalorandoelusodeprobióticoscomofuentedeendopeptidasasparadegradar los fragmentosdeglutenquenosedigieren.CiertasespeciesdeLactobacilluscontienenunasendoproteasasqueactúansobreestospéptidosricosenprolinayglutamina.Atravésdeunestudiosehademostradoqueunproductofermentadoconharinadetrigoconglutencompletamentedegradadonoestóxicoparalos pacientes con enfermedad celíaca. Se ha desarrollado una mezcla de 8 bacterias

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llamadaVSL3quehademostradohidrolizarlospéptidosdegliadinanodigeridosytienecapacidad,mediantelaestabilizacióndelasunionesestrechas,demejorarlafuncióndelabarreraepitelial(5,34,35).

• Polímerossecuestradoresdegluten:sehanpropuestoparasecuestrarelglutenenelintestino y que de estamanera no acceda a la lámina propia, para que disminuya larespuesta inmune producida por los péptidos de gliadina no digeridos. Uno de estospolímeros es el BL-7010 (poli-hidroxietil-metacrilato-co-estireno-sulfonato), quemediante estudios con ratones se ha visto que reduce la formación de los péptidosinmunogénicosyaqueseuneconaltaeficaciaalagliadinaaunpHsimilaralquehayenelestómagoyenelduodeno.Sehacomenzadounensayoclínicoconestepolímerocuyaseguridadsehademostrado(5,26,35).

7 CONCLUSIÓNLaceliaquíaesunaenfermedadenlaqueseproduceunarespuestainmunológicatantoinnatacomo adaptativa como consecuencia de la ingesta de gluten. Esta respuesta conlleva laapariciónde lesiones intestinalesquedan lugar aunamalabsorcióndenutrientes, lo cualcausalamayorpartedelasmanifestacionesclínicas.

Laenfermedadcelíacaseencuentraclaramenteinfradiagnosticada,porloqueesimportanteundiagnósticoprecozdelamisma.Parapodersospechardesupresenciaesnecesariotenerencuenta lasvariadasmanifestacionesclínicasquepuedeproduciry,además,conocer losgruposderiesgo.Trasunasospechaclínicahayquerealizarladeterminaciónserológicadeanticuerposantitransglutaminasa2.Silaserologíaespositivasedebellevaracabounabiopsiaduodenal,nosiendonecesariaestaenlospacientespediátricosconmarcadoresensangremuyelevados,manifestacionesclínicasmuyevidentesyunestudiogenéticopositivo.

Noexiste tratamiento curativo. Laúnicaposibilidades elmantenimientodeunadieta singlutenestrictaydeporvida.Esporelloquehayvariaslíneasdeinvestigaciónabiertasparaencontrarunaalternativafarmacológica,talescomo:unavacuna,antagonistasdelazonulinaque reducen el transporte de gluten a la lámina propia, endopeptidasas que degradan elgluten en moléculas no inmunogénicas, infección con anquilostoma, inhibidores de latransglutaminasa2impidiendoladesamidacióndelagliadina,inhibidoresdeDQ2y/oDQ8paraque lospéptidosdegliadinanodigeridosnopuedanserpresentadosa los linfocitos,probióticosypolímerosqueseunenalglutenynopermitenqueaccedaalaláminapropia.

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