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FACULTAD DE FARMACIA

UNIVERSIDAD COMPLUTENSE

TRABAJO FIN DE GRADO

TIacuteTULO FARMACOLOGIacuteA DE LA

HEMOSTASIA ANTIAGREGANTES

PLAQUETARIOS

Autor Elena Calvo Moraleda

Fecha Julio 2020

Tutor Joseacute Antonio Romero Garrido

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Iacutendice

1 RESUMEN 3

2 OBJETIVOS Y METODOLOGIacuteA 3

3 INTRODUCCIOacuteN 4

31 iquestQueacute es la hemostasia 4

32 Trombosis 4

33 Desarrollo del proceso de agregacioacuten plaquetaria 6

4 RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN 6

41 Faacutermacos inhibidores de la siacutentesis de TXA2 7

411 Aacutecido acetilsaliciacutelico 7

412 Triflusal 9

42 Faacutermacos inhibidores de la agregacioacuten plaquetaria inducida por ADP 9

421 Antagonistas irreversibles del receptor P2Y12 de ADP 10

422 Antagonistas reversibles del receptor P2Y12 de ADP 13

43 Faacutermacos inhibidores de la glicoproteiacutena IIb-IIIa 14

431 Abciximab 15

432 Eptifibatida y Tirofibaacuten 15

44 Faacutermacos moduladores del monofosfato ciacuteclico intracelular (AMPc) 16

441 Inhibidores de fosfodiesterasas 16

442 Moduladores de ciclasas 17

5 CONCLUSIONES 18

6 BIBLIOGRAFIacuteA 18

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1 RESUMEN

Resumen La aterosclerosis es una de las principales causas de morbimortalidad en el mundo

Su etiologiacutea no estaacute del todo aclarada Sin embargo se ha demostrado que tras la rotura de la

placa ateroescleroacutetica los procesos de adhesioacuten activacioacuten y agregacioacuten plaquetarios juegan

un papel importante en la progresioacuten y en las complicaciones isqueacutemicas de las enfermedades

cardiovasculares cerebrovasculares y arteriales perifeacutericas Estos procesos plaquetarios

constituyen dianas terapeacuteuticas de intereacutes para el tratamiento de la trombosis arterial Para ello

se recurre a una amplia variedad de faacutermacos antiplaquetarios asiacute como al desarrollo de nuevos

antiagregantes plaquetarios

Palabras clave antiagregantes plaquetarios trombosis enfermedad cardiovascular y

cerebrovascular

Abstract Atherosclerosis is one of the main causes of morbidity and mortality in the world

Its etiology is not entirely clear Nevertheless after breakdown of the atherosclerotic plaque

platelet adhesion activation and aggregation processes have been demonstrate to play an

important role in the progression and ischemic complications of cardiovascular accident stroke

and peripheral arterial disease These platelet processes constitute relevant therapeutic targets

for the treatment of arterial thrombosis Therefore a wide variety of antiplatelet agents are used

as well as the development of new antiplatelet drugs

Key words antiplatelet drugs thrombosis cardiovascular disease and stroke

2 OBJETIVOS Y METODOLOGIacuteA

El presente trabajo se centra en profundizar en los mecanismos de accioacuten de los distintos

agentes antiagregantes plaquetarios empleados como base del tratamiento y prevencioacuten

secundaria de trastornos tromboacuteticos de origen arterial Para ello

Se ofrece una visioacuten detallada acerca de las distintas opciones terapeacuteuticas actuales

incluyendo su aplicacioacuten cliacutenica preferente y sus efectos secundarios

Se muestran alternativas terapeacuteuticas en situaciones de fracaso o resistencia al

tratamiento inicial

Se incluyen faacutermacos autorizados y comercializados en la uacuteltima deacutecada asiacute como

faacutermacos en desarrollo

Metodologiacutea Para el desarrollo de esta revisioacuten bibliograacutefica se ha realizado una buacutesqueda

sobre la situacioacuten actual de la farmacoterapia antiplaquetar Como fuentes se han empleado

diversos libros en formato electroacutenico de Farmacologiacutea Hematologiacutea y Fisiologiacutea Humana asiacute

como artiacuteculos en la red (procedentes de publicaciones hospitalarias revistas meacutedicas entre

otros) centraacutendose la revisioacuten en el mecanismo de accioacuten caracteriacutesticas indicaciones

terapeacuteuticas y reacciones adversas de los antiagregantes plaquetarios destacados en la uacuteltima

deacutecada

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3 INTRODUCCIOacuteN

31 iquestQueacute es la hemostasia

La hemostasia es el conjunto de mecanismos fisioloacutegicos que mantienen la sangre fluida e

impiden la peacuterdida de la misma debida a la rotura o dantildeo de un vaso sanguiacuteneo1 Ante esta

situacioacuten el proceso debe ser raacutepido efectivo y localizado en la zona afectada2 Consta de

cuatro pasos2-5

1 Espasmo vascular Cuando se dantildea un vaso sanguiacuteneo el muacutesculo liso de sus paredes

se contrae para reducir el flujo sanguiacuteneo y la presioacuten dentro del vaso de manera

temporal mientras se ponen en marcha el resto de mecanismos hemostaacuteticos

La vasoconstriccioacuten se puede deber al dantildeo directo sobre el muacutesculo liso a las

sustancias paracrinas liberadas por las plaquetas activadas y por el endotelio dantildeado y

a los reflejos desencadenados por los nociceptores

2 Formacioacuten del tapoacuten plaquetario Normalmente el endotelio del vaso sanguiacuteneo

separa las fibras de colaacutegeno de la sangre Al dantildearse la pared vascular el colaacutegeno

queda expuesto y entra en contacto con los elementos circulantes de la sangre en

especial las plaquetas Eacutestas se adhieren al colaacutegeno de la zona vascular dantildeada

(adhesioacuten plaquetaria) se activan cambian de forma y liberan el contenido de sus

graacutenulos (activacioacuten plaquetaria) Gracias a las sustancias liberadas y al cambio de una

forma discoide a la emisioacuten de pseudoacutepodos atraeraacute maacutes plaquetas a la zona afectada

que se uniraacuten a las anteriores formando el tapoacuten plaquetario (agregacioacuten plaquetaria)

Este proceso se veraacute en detalle maacutes adelante (ver apartado 33)

3 Formacioacuten del coaacutegulo El tapoacuten plaquetario (hemostasia primaria) recieacuten originado

es eficaz cuando el orificio generado en la superficie vascular es pequentildeo En caso

contrario intervienen las reacciones en cascada de la coagulacioacuten sanguiacutenea cuyo

producto final es la fibrina (derivada de la conversioacuten del fibrinoacutegeno por accioacuten de la

trombina) que refuerza y estabiliza el tapoacuten plaquetario formando un coaacutegulo

(hemostasia secundaria)6 Ver figura 2

4 Disolucioacuten del coaacutegulo Una vez reparado el vaso afectado se disuelve la fibrina del

coaacutegulo por accioacuten de la plasmina durante el proceso de fibrinoacutelisis

32 Trombosis

En condiciones normales (ausencia de dantildeo) las plaquetas repelen el endotelio vascular y se

repelen entre siacute Esto es debido a que las ceacutelulas del endotelio intacto secretan prostaciclina I2

(PGI2) a partir de liacutepidos de su membrana y oacutexido niacutetrico (Figura 1) Ambas sustancias actuacutean

como vasodilatadores e inhiben la activacioacuten y agregacioacuten de las plaquetas Ademaacutes las ceacutelulas

endoteliales presentan adenosinfosfatasa CD39 enzima encargada de la conversioacuten de

adenosindifosfato (ADP) en adenosinmonofosfato (AMP) y foacutesforo inorgaacutenico (Pi) pues las

plaquetas activadas liberan ADP que promueve la agregacioacuten plaquetaria157 De este modo se

impide que el tapoacuten plaquetario se extienda maacutes allaacute de la lesioacuten y se obstaculice el flujo

sanguiacuteneo

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Figura 1 Esquema del endotelio vascular en ausencia y presencia de dantildeo5

Sin embargo hay situaciones en las que se forma un tapoacuten hemostaacutetico en la superficie vascular

en ausencia de hemorragia Este proceso patoloacutegico se denomina trombosis Por eso al tapoacuten

hemostaacutetico se le conoce como trombo que altera el flujo sanguiacuteneo18 Se diferencian dos tipos

de trombos89

Trombo arterial o blanco por su composicioacuten rica en plaquetas leucocitos y pobre en

fibrina Se asocia fundamentalmente a la aterosclerosis ya que al desprenderse el

trombo o parte del mismo interrumpe el flujo sanguiacuteneo provocando isquemia o muerte

del tejido irrigado

Trombo venoso o rojo por su composicioacuten rica en fibrina eritrocitos y pobre en

plaquetas Se asocia fundamentalmente al estancamiento de la sangre venosa (eacutestasis

sanguiacutenea) generalmente en extremidades inferiores

Cuando un trombo (arterial o venoso) se desprende se forma un eacutembolo que puede seguir la

direccioacuten del flujo sanguiacuteneo hasta quedar atrapado en un vaso pudiendo originar diversas

patologiacuteas a nivel cardiaco (infarto agudo de miocardio) a nivel cerebral (accidente

cerebrovascular o ictus) a nivel pulmonar (embolia pulmonar) o afectacioacuten de otros oacuterganos

De ahiacute la importancia del empleo de faacutermacos antitromboacuteticos como11011

Antiagregantes Encargados de inhibir el proceso de activacioacuten o agregacioacuten

plaquetaria Previenen la formacioacuten de trombos en la regioacuten arterial Este grupo de

faacutermacos se desarollaraacuten en profundidad a lo largo de esta revisioacuten bibliograacutefica

Anticoagulantes Encargados de inhibir el proceso de formacioacuten de fibrina Previenen

la formacioacuten de trombos en la regioacuten venosa

Fibrinoliacuteticos Encargados de la degradacioacuten de la fibrina (disolucioacuten del trombo

establecido)

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33 Desarrollo del proceso de agregacioacuten plaquetaria

Como se ha expuesto anteriormente cuando se dantildea el endotelio vascular el colaacutegeno entra en

contacto con las plaquetas circulantes Ante esta lesioacuten las plaquetas se movilizan hacia la zona

afectada y se adhieren a ella (adhesioacuten plaquetaria) gracias a la interaccioacuten del complejo

GP IbIXV los receptores de colaacutegeno GP VI y GP IaIIa de la superficie plaquetar con las

fibras de colaacutegeno el factor de von Willebrand (FvW) y otras proteiacutenas adhesivas como

laminina vitronectina y fibronectina1612

A continuacioacuten se produce la activacioacuten plaquetaria en la que se pone en marcha una cascada

de transduccioacuten de sentildeales que lleva a la formacioacuten de segundos mensajeros responsables del

aumento del calcio intracelular y de la emisioacuten de pseudoacutepodos junto con la secrecioacuten del

contenido de los graacutenulos plaquetarios Las sustancias liberadas son epinefrina trombina

tromboxano A2 (TXA2) ADP serotonina (5-HT) colaacutegeno factor activador de plaquetas

(PAF) que actuacutean como agonistas originando una disminucioacuten de los niveles de

adenosinmonofosfato ciacuteclico (AMPc) un aumento de los niveles de calcio intracelular

acelerando asiacute la formacioacuten del tapoacuten plaquetario y atrayendo maacutes plaquetas hacia la zona16713

Como consecuencia del cambio morfoloacutegico de las plaquetas quedan expuestos mayor nuacutemero

de receptores entre los que destaca la glicoproteiacutena IIb-IIIa (integrina αIIbβ3)14 que reconoce

una secuencia aminoaciacutedica caracteriacutestica del fibrinoacutegeno15 Asiacute y en presencia de calcio112

se establece la unioacuten entre plaquetas (GP IIb-IIIa de la plaqueta A ndash fibrinoacutegeno ndash GP IIb-IIIa

de la plaqueta B) es decir la agregacioacuten plaquetaria1616 Ver Figura 2

Figura 2 Esquema del proceso de agregacioacuten plaquetaria y de coagulacioacuten9

4 RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN

Los antiagregantes plaquetarios son faacutermacos cuyo objetivo es inhibir la funcioacuten plaquetaria

(solos o en combinacioacuten) y suponen una parte importante de la terapia cardiovascular actual814

en situaciones de riesgo de episodio obstructivo coronario yo cerebral cirugiacutea vascular diaacutelisis

o prevencioacuten de trombosis venosa profunda16-18

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Los antiagregantes plaquetarios a desarrollar se clasifican de la siguiente manera1913

Faacutermacos inhibidores de la siacutentesis de TXA2

- Inhibidores de ciclooxigenasa (COX) aacutecido acetilsaliciacutelico y triflusal

Faacutermacos inhibidores de la agregacioacuten plaquetaria inducida por ADP (antagonistas

del receptor P2Y12 de ADP)

- Antagonistas irreversibles del receptor P2Y12 de ADP ticlopidina clopidogrel y

prasugrel

- Antagonistas reversibles del receptor P2Y12 de ADP ticagrelor cangrelor y

elinogrel

Faacutermacos inhibidores de la glicoproteiacutena IIb-IIIa

- Antagonistas del receptor GP IIb-IIIa intravenosos abciximab eptifibatida

tirofibaacuten

Faacutermacos moduladores del monofosfato ciacuteclico intracelular (AMPc)

- Inhibidores de fosfodiesterasas dipiridamol cilostazol

- Moduladores de ciclasas epoprostenol iloprost

41 Faacutermacos inhibidores de la siacutentesis de TXA2

En el proceso de agregacioacuten plaquetaria (apartado 33) se ha comentado que durante la

activacioacuten se produce un incremento del calcio intracelular Este aumento estimula viacuteas

metaboacutelicas en las que intervienen fosfolipasas que amplifican la activacioacuten plaquetaria y con

ello una mayor adhesioacuten y agregacioacuten12 Es el caso de la fosfolipasa A2 (PLA2) que actuacutea sobre

la fosfatidilcolina liberando aacutecido araquidoacutenico (precursor de prostaglandinas)13 El aacutecido

araquidoacutenico (AA) es metabolizado por la enzima COX formando derivados de

prostaglandinas (PGG2 y PGH2) que por accioacuten de la tromboxano sintasa lleva a la formacioacuten

de TXA2 potente agonista plaquetario con efecto proagregante y vasoconstrictor A partir del

AA tambieacuten se genera PGI2 (con acciones antagoacutenicas al TXA2) que inhibe la agregacioacuten

plaquetaria y es vasodilatador al estimular la adenilciclasa (aumento de AMPc)11213

411 Aacutecido acetilsaliciacutelico

El aacutecido acetilsaliciacutelico (AAS) actuacutea de forma selectiva e irreversible sobre la enzima COX en

concreto sobre la isoforma constitutiva (COX-1) en mayor medida que sobre la inducida

(COX-2) inhibiendo asiacute la conversioacuten del AA en la PGH2 (precursora del TXA2) Esta

inhibicioacuten se debe a la acetilacioacuten de una serina del sitio activo de la enzima (serina 529 para

COX-1 y serina 516 para COX-2)19

Como las plaquetas son elementos formes anucleados dicha inhibicioacuten persiste durante toda la

semivida circulante de la plaqueta (7-10 diacuteas)8131417-20 a diferencia de las celulas endoteliales

que son capaces de sintetizar de novo la enzima13 La recuperacioacuten de la funcioacuten plaquetaria

normal se debe al recambio plaquetario ya que a diario se renuevan entre el 10-15 de las

plaquetas normalizaacutendose la hemostasia a los 2-3 diacuteas de interrumpir el tratamiento20

Se ha demostrado que dicha inhibicioacuten tiene lugar a dosis bajas de faacutermaco (75-325 mgdiacutea)1317

predominando su accioacuten sobre la COX-1 plaquetar y sin alterar la siacutentesis de PGI2 (efecto

antiagregante)814 dependiente de COX-2111

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Este faacutermaco se administra por viacutea oral y se absorbe raacutepidamente a nivel del tracto

gastrointestinal Presenta una vida media de 03 horas ya que raacutepidamente es hidrolizado a aacutecido

saliciacutelico metabolito con cierta accioacuten que compite con el faacutermaco de partida1131920

Indicaciones terapeacuteuticas Faacutermaco de primera eleccioacuten en pacientes de alto riesgo para la

prevencioacuten secundaria de enfermedades isqueacutemicas cardiovasculares cerebrovasculares y

arteriales perifeacutericas113 Autorizado y comercializado en Espantildea como tratamiento de larga

duracioacuten bajo prescripcioacuten meacutedica21

Reacciones adversas Dosis-dependientes y localizadas principalmente a nivel del tracto

gastrointestinal Debido a su mecanismo de accioacuten se inhibe la siacutentesis de PGI2 que contrarresta

la secrecioacuten aacutecida del estoacutemago causando naacuteuseas pirosis dolor epigaacutestrico uacutelcera

gastroduodenal o hemorragia digestiva1115 Por ello estaacute contraindicado en pacientes que

presenten uacutelcera peacuteptica activa1 asiacute como alergia al principio activo trastornos hemorraacutegicos

o de la coagulacioacuten por riesgo de hemorragia generalizada13 y en pacientes menores de 16 antildeos

en el transcurso de infecciones viacutericas (gripe o varicela) por la posibilidad de sufrir el Siacutendrome

de Reye1 Se debe tomar con precaucioacuten en pacientes con antecedentes de uacutelcera peacuteptica o

dispepsia17 afecciones hepaacuteticas o renales estado de hipovolemia (por el riesgo de toxicidad)15

asmaacuteticos (riesgo de broncoespasmo) y durante el embarazo

Resistencia A pesar de ser el faacutermaco de primera eleccioacuten en siacutendromes coronarios agudos

hay pacientes que incluso a dosis terapeacuteuticas adecuadas sufren episodios coronarios

recurrentes relacionados con una inhibicioacuten antiplaquetaria deficiente24 Este hecho se conoce

como resistencia cliacutenica al AAS y estaacute estrechamente relacionada con la variedad

interindividual25 La prevalencia de este fenoacutemeno no se ha determinado auacuten por completo ya

que se produce entre un 1 y un 60 de los pacientes tratados24 No obstante siacute se ha podido

establecer la correlacioacuten entre la resistencia al AAS y el aumento del riesgo de accidentes

cardiovasculares y cerebrovasculares en comparacioacuten con pacientes que responden

adecuadamente al tratamiento gracias a diversos estudios prospectivos y retrospectivos25

Los mecanismos de resistencia al aacutecido acetilsaliciacutelico son diversos A continuacioacuten se

enumeran en funcioacuten de su relacioacuten con la enzima COX-1222425

- Mecanismos relacionados con COX-1 incumplimiento terapeacuteutico dosis prescritas

inadecuadas baja absorcioacuten uso concomitante de AINEs polimorfismo de la enzima

COX-1

- Mecanismos no relacionados con COX-1 aumento de TXA2 no vinculado a COX-1

niveles elevados de FvW P-selectina o ADP estreacutes disfuncioacuten endotelial inflamacioacuten

polimorfismo de la glicoproteiacutena IIb-IIIa (alelo PIA2) metabolismo acelerado con

aumento de prostaglandinas vasoconstrictoras derivadas del AA (por ejemplo PGF2) y

situaciones cliacutenicas como obesidad hipertensioacuten arterial dislipemia diabetes

insuficiencia cardiaca congestiva o angina inestable

Los pacientes resistentes al AAS tambieacuten se conocen como metabolizadores ultrarraacutepidos Se

caracterizan por tener una actividad enzimaacutetica en la metabolizacioacuten de faacutermacos superior a la

habitual de manera que los niveles plasmaacuteticos de AAS formados son menores de los

requeridos para una adecuada inhibicioacuten de la agregacioacuten plaquetaria26

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Interacciones El riesgo de sangrado y sus complicaciones puede aumentar con el uso

concomitante de antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) como el ibuprofeno indometacina

ketoprofeno o naproxeno22 El ibuprofeno es un inhibidor reversible de la COX e interfiere en

la unioacuten del AAS a su diana produciendo una interaccioacuten de tipo farmacodinaacutemico De esta

manera cuando el ibuprofeno se libera la COX ya no puede ser inhibida porque gran parte del

AAS se ha eliminado por su corta vida media siendo menos eficaz como cardioprotector23

Al ser un AINE el ibuprofeno tambieacuten potencia el efecto gastrolesivo del AAS Como

alternativa en pacientes de alto riesgo cardiovascular se deben emplear analgeacutesicos que no

afecten a la agregacion plaquetaria por ejemplo paracetamol

412 Triflusal

El triflusal es un faacutermaco de investigacioacuten espantildeola16 y anaacutelogo del AAS que presenta un grupo

trifluorometano en su estructura1115 Carece de actividad analgeacutesica antiinflamatoria y

antipireacutetica pero al igual que el AAS inhibe selectivamente la COX-1171820 sin afectar al

metabolismo del aacutecido araquidoacutenico en las ceacutelulas endoteliales119 Ademaacutes inhibe la

fosfodiesterasa del adenosinmonofosfato ciacuteclico (AMPc) y del guanosinmonofosfato ciacuteclico

(GMPc) limitando la movilizacioacuten de calcio y la agregacioacuten plaquetaria dependiente de los

mismos15171920 Asimismo el triflusal estimula la enzima oacutexido niacutetrico sintasa que aumenta la

produccioacuten de oacutexido niacutetrico con efecto vasodilatador y antiagregante en mayor proporcioacuten que

el AAS19

El triflusal por su mecanismo de accioacuten muacuteltiple presenta un perfil terapeacuteutico similar al del

AAS pero con un perfil de seguridad maacutes favorable1719 Se administra por viacutea oral con una

biodisponibilidad superior al 80 y una unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticas del 100 Su vida media

es 05 horas ya que se metaboliza raacutepidamente a aacutecido 2-hidroxi-4-trifluorometilbenzoico

(HTB)1115 por desacetilacioacuten El HTB generado es un metabolito activo con accioacuten

antiagregante y semivida superior a las 24 horas que potencia el efecto del triflusal19

mantenieacutendose a partir de los 8-10 diacuteas de tratamiento1

Indicaciones terapeacuteuticas El triflusal se emplea en la prevencioacuten secundaria de enfermedades

isqueacutemicas cardiovasculares cerebrovasculares y arteriales perifeacutericas en situaciones de

resistencia al AAS o en pacientes geriaacutetricos115 y a una dosis de mantenimiento de 300-600

mg al diacutea11718 Ha sido autorizado y comercializado en Espantildea como tratamiento de larga

duracioacuten bajo prescripcioacuten meacutedica21

Reacciones adversas Similares a las del aacutecido acetilsaliciacutelico y otros AINEs11 Sin embargo

diferentes estudios sentildealan que el triflusal provoca menor incidencia de hemorragia y mayor de

dispepsia113 Algunos autores sentildealan que tambieacuten puede ocasionar fotosensibilidad15

42 Faacutermacos inhibidores de la agregacioacuten plaquetaria inducida por ADP

El segundo grupo de faacutermacos antiplaquetarios se encuentra relacionado con el

adenosindifosfato (ADP) y sus correspondientes receptores P2X P2Y1 y P2Y12 plaquetares1

Los receptores P2Y1 se relacionan con la viacutea de sentildealizacioacuten Gq-PLC-IP3-Ca2+ que inducen

cambios conformacionales en el receptor e inician la agregacioacuten plaquetaria a traveacutes de la

movilizacioacuten del calcio En cambio los receptores P2Y12 tras ser activados por ADP se

acoplan a la proteiacutena G inhibidora (Gi) que inhibe la enzima adenilato ciclasa

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Como consecuencia disminuye la concentracioacuten de AMPc intracelular y se produce una menor

inhibicioacuten de la activacioacuten plaquetaria dependiente del mismo14 Ademaacutes se generan otros

procesos intracelulares como la liberacioacuten del contenido de los graacutenulos siacutentesis de TXA2 y

activacioacuten del receptor de la glucoproteiacutena IIb-IIIa originando una amplificacioacuten de la

agregacioacuten y la estabilizacioacuten del tapoacuten plaquetario27

Seguacuten estudios farmacoloacutegicos la estimulacioacuten de los receptores P2Y1 y P2Y12 es necesaria

para generar la activacioacuten plaquetaria aunque los efectos provocados por el ADP se producen

principalmente sobre los receptores P2Y12 El bloqueo de dicho receptor es fundamental para

inhibir la activacioacuten y agregacioacuten e impedir la formacioacuten del trombo plaquetario27

421 Antagonistas irreversibles del receptor P2Y12 de ADP

4211 Ticlopidina

La ticlopidina pertenece a la familia de las tienopiridinas de primera generacioacuten que inhiben de

manera irreversible la agregacioacuten plaquetaria dependiente del ADP Se administra por viacutea oral

y se caracteriza por una biodisponibilidad elevada14 una unioacuten del 95 a proteiacutenas plasmaacuteticas

entre las que destaca la albuacutemina13 y una semivida breve de 24 a 33 horas20 para la dosis uacutenica

y de hasta 14 diacuteas tras dosis repetidas13 La administracioacuten reiterada del faacutermaco propicia una

disminucioacuten de la expresioacuten de receptores P2Y12 en lugar de una disminucioacuten de la afinidad del

ADP por su receptor11

La ticlopidina es un profaacutermaco que requiere activacioacuten hepaacutetica por el citocromo P-450 dando

lugar a la formacioacuten de su metabolito activo responsable de establecer un puente disulfuro a

traveacutes de su grupo tiol con un residuo libre de cisteiacutena de la regioacuten extracelular del receptor

P2Y121415 Para causar la inhibicioacuten irreversible de dicho receptor se requiere una dosis de

250 mg cada 12 horas Al ser un faacutermaco de comienzo de accioacuten lento (de 3 a 7 diacuteas para

alcanzar su efecto maacuteximo) en ocasiones se emplean dosis iniciales de 500 mg para que su

efecto sea maacutes raacutepido89

Indicaciones terapeacuteuticas Su uso estaacute relacionado con la prevencioacuten secundaria de la

enfermedad cerebrovascular recurrente especialmente en accidente isqueacutemico transitorio

deacuteficit neuroloacutegico isqueacutemico reversible o ictus menor1418 Tambieacuten en la prevencioacuten de

accidentes tromboemboacutelicos coronarios en pacientes con claudicacioacuten intermitente y en

prevencioacuten y correccioacuten de las alteraciones plaquetarias inducidas por hemodiaacutelisis o circuitos

extracorpoacutereos18 Se puede emplear a dosis bajas (100-250 mg diarios) y en combinacioacuten con

AAS en la prevencioacuten de la trombosis de endoproacutetesis coronarias19

Reacciones adversas Debido a sus efectos adversos la ticlopidina es un faacutermaco de

diagnoacutestico hospitalario21 cuyo uso debe limitarse a pacientes que no toleren el AAS o en

quienes haya fracasado el mismo917 Entre sus reacciones adversas destacan los trastornos

hematoloacutegicos como agranulocitosis leucopenia y trombocitopenia lo que ha limitado su uso

A pesar de su baja incidencia (1 caso de cada 1600-4800 pacientes) tras la colocacioacuten de un

stent puede causar siacutendrome hemoliacutetico ureacutemico y puacuterpura trombocitopeacutenica tromboacutetica14 que

revierten tras cesar su administracioacuten Por todo ello la ticlopidina ha sido desbancada por otros

faacutermacos tienopiridiacutenicos181114 aun estando autorizada y comercializada en Espantildea21

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En un 20 de los pacientes causa alteraciones gastrointestinales (naacuteuseas dispepsia y diarrea)

en un 5 hemorragia y en un 1-2 neutropenia grave9111314 Como es un faacutermaco de

eliminacioacuten renal se debe emplear con precaucioacuten en pacientes con insuficiencia renal y por

las alteraciones sanguiacuteneas graves que origina estaacute contraindicado en pacientes con

antecedentes de agranulocitosis leucopenia o trombocitopenia1

4212 Clopidogrel

El clopidogrel es un faacutermaco tienopiridiacutenico de segunda generacioacuten que ha sustituido a la

ticlopidina por ser maacutes potente (8-10 veces) y tener un perfil toxicoloacutegico maacutes seguro

(su incidencia de reacciones adversas sanguiacuteneas es 12 veces menor)11 Ademaacutes presenta una

vida media de aproximadamente 8 horas132028 y un inicio de accioacuten maacutes raacutepido que la

ticlopidina gracias al empleo de una dosis de carga (600-900 mg)2027

El clopidogrel es un profaacutermaco administrado por viacutea oral que se hidroliza por esterasas

intestinales en un 85 El 15 restante sufre un proceso de biotransformacioacuten hepaacutetica por

varias isoformas del citocromo P-4501417 en dos pasos sucesivos destacando la isoforma

CYP2C19 del mismo19 En el primer paso la oxidacioacuten es dependiente de CYP1A2 CYP2B6

y CYP2C19 y en el segundo de CYP2C19 CYP3A4 CYP3A5 y CYP2B626 El metabolito

activo generado (SR 26334) es un derivado carboxiacutelico13 que actuacutea selectivamente sobre el

receptor de ADP plaquetario P2Y12 inhibiendo la agregacioacuten durante toda la vida de la

plaqueta127

Este hecho condiciona que en caso de cirugiacutea programada el paciente deba interrumpir el

tratamiento al menos cinco diacuteas antes de la intervencioacuten1920 Sin embargo en situaciones de

cirugiacutea de urgencia el efecto del faacutermaco se puede revertir mediante transfusioacuten de plaquetas19

Indicaciones terapeacuteuticas Este faacutermaco se emplea en la prevencioacuten secundaria de episodios

vasculares isqueacutemicos como infarto de miocardio ictus o enfermedad arterial perifeacuterica1718 es

decir aplicaciones similares a las del AAS Ha sido autorizado y comercializado en Espantildea

como tratamiento de larga duracioacuten bajo prescripcioacuten meacutedica21

El clopidogrel se utiliza en monoterapia en accidente cerebrovascular a una dosis de 75 mg

diarios14 como alternativa al AAS en pacientes intolerantes resistentes con episodio vascular

oclusivo previo o enfermedad arterial perifeacuterica sintomaacutetica

Asimismo la combinacioacuten de clopidogrel y AAS estaacute indicada en siacutendrome coronario agudo

sin elevacioacuten del segmento ST (SCASEST)9141627 angina inestable1427 tras angioplastia

colocacioacuten de endoproacutetesis coronarias141627 e infarto agudo de miocardio con elevacioacuten del

segmento ST (IAMCEST)927 como muestran varios ensayos cliacutenicos a gran escala141727

Dicha combinacioacuten de faacutermacos se usa inicialmente a una dosis de carga de 300 mg seguida

de una dosis de mantenimiento de 75 mg de clopidogrel19 y dosis bajas de AAS seguacuten las

recomendaciones de julio de 2004 del National Institute for Health Care Excellence (NICE)1

Se emplea en un intervalo miacutenimo de un mes y maacuteximo de un antildeo en pacientes con riesgo

moderado o alto de nuevo episodio cardiovascular114 a expensas de un aumento considerable

del riesgo de hemorragia incluida la gastrointestinal1

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Reacciones adversas Entre otras se encuentran neutropenia y puacuterpura trombocitopeacutenica

tromboacutetica a pesar de ser menos frecuentes que con ticlopidina Tambieacuten se puede producir

diarrea811 exantema8 y rash cutaacuteneo15 Seguacuten el estudio CAPRIE (Clopidogrel Versus Aspirin

in Patients at Risk of Ischemic Events) el rash cutaacuteneo aparece en un 026 de pacientes en

tratamiento con clopidogrel frente al 01 en pacientes tratados con AAS15

Resistencia Como sucede con el aacutecido acetilsaliciacutelico la hiporrespuesta al clopidogrel

concierne a varios mecanismos como son baja adherencia al tratamiento dosis inadecuadas

interacciones farmacoloacutegicas factores de riesgo cardiovascular o polimorfismos geneacuteticos24

Una limitacioacuten importante del clopidogrel se basa en su variedad interindividual de respuesta

de manera que la terapia de inhibicioacuten plaquetaria fracasa entre un 5 y un 40 de los pacientes

tratados27 y como consecuencia tiene un mayor riesgo de nuevos episodios cardiovasculares19

Esto se debe a polimorfismos en la isoforma CYP2C19 del citocromo P-450 que interviene en

ambos pasos del proceso de activacioacuten metaboacutelica9 Se da en mayor proporcioacuten en personas

que presentan el alelo CYP2C192 de peacuterdida de funcioacuten2427 comparado con aquellas que

presentan el alelo normal CYP2C191 Otros alelos como CYP2C193 CYP2C194

CYP2C195 entre otros tambieacuten pueden sufrir eventos tromboacuteticos por una deficiente accioacuten

del faacutermaco1423 Por ello se plantea conocer el perfil farmacogeneacutetico de los pacientes tratados

con clopidogrel para revelar aquellos que presenten polimorfismos de menor respuesta al

faacutermaco14 y ante esta situacioacuten recurrir a alternativas terapeacuteuticas como prasugrel o

ticagrelor24

Interacciones Otra limitacioacuten del clopidogrel es su baja respuesta como antiagregante debido

a interacciones farmacoloacutegicas Se ha visto que este hecho es relevante con faacutermacos que se

metabolizan por las mismas viacuteas que el clopidogrel Claro ejemplo de ello son los inhibidores

de la bomba de protones (IBPs) como el omeprazol o esomeprazol empleados a menudo con

el clopidogrel para evitar complicaciones gastrointestinales2326

Seguacuten el estudio OCLA (Omeprazole Clopidogrel Aspirin) el omeprazol disminuye los niveles

del metabolito activo del clopidogrel29 incluso espaciando 12 horas la toma de ambos

medicamentos30 Ademaacutes el omeprazol y el esomeprazol son inhibidores de la isoforma

CYP2C19 lo que aumenta el riesgo de fracaso en la inhibicioacuten plaquetaria23 y de aparicioacuten de

episodios aterotromboacuteticos2729 No existen datos suficientes que muestren incidencia de nuevos

eventos cardiovasculares en pacientes tratados con clopidogrel y otros inhibidores de la bomba

de protones2326

A pesar de que otras isoformas del citocromo P-450 tambieacuten intervienen en la oxidacioacuten del

faacutermaco parece ser que sus polimorfismos no influyen tanto como los de CYP2C19 Sin

embargo un pequentildeo estudio en pacientes tratados con atorvastatina (faacutermaco inhibidor

competitivo de CYP3A4) y sometidos a intervenciones coronarias percutaacuteneas mostroacute un

menor efecto antiagregante del clopidogrel27 Aunque actualmente se desconoce su

trascendencia en resultados cliacutenicos114

4213 Prasugrel

El prasugrel es una tienopiridina de tercera generacioacuten aprobada por la Agencia Espantildeola del

Medicamento en 2009 bajo prescripcioacuten meacutedica121

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A diferencia del clopidogrel todo el prasugrel absorbido se activa metaboacutelicamente14 Para ello

sufre una hidroacutelisis por carboxiesterasas intestinales27 y posteriormente un solo proceso de

oxidacioacuten por CYP3A42028 CYP2B62028 CYP2C9 y CYP2C1928 El metabolito activo

generado una tiolactona23 conocida como R-13872715 presenta una vida media superior a la

del metabolito activo de la ticlopidina y clopidogrel que inhibe irreversiblemente la agregacioacuten

plaquetaria dependiente del receptor P2Y12119 De esta manera la raacutepida produccioacuten del

metabolito activo16 mejora el perfil farmacocineacutetico y farmacodinaacutemico del prasugrel respecto

a las tienopiridinas de generaciones anteriores

Por ello el efecto del prasugrel es maacutes intenso14 completo y con menor variedad interindividual

de respuesta111619202731 Se consigue a menores dosis que los faacutermacos anteriores en concreto

a dosis de mantenimiento de 10 mg al diacutea20 durante 12 meses28 con dosis bajas de AAS1 En

caso de que se necesite una inhibicioacuten maacutes raacutepida se emplea una dosis de carga de 60 mg92028

Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Sus aplicaciones cliacutenicas se centran en la

profilaxis de episodios tromboacuteticos arteriales en pacientes sometidos a una intervencioacuten

coronaria percutaacutenea como consecuencia de siacutendromes coronarios agudos127 y

preferiblemente en ausencia de tratamiento anterior con otras tienopiridinas28 Seguacuten el estudio

TRITON-TIMI-38 (Trial to assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing

Platelet Inhibition with Prasugrel-Thrombolysis in Myocardial Infarction) el perfil de paciente

adecuado para este faacutermaco es aquel que ha sufrido un infarto agudo de miocardio con elevacioacuten

del segmento ST o diabeacuteticos242831

No obstante el prasugrel presenta un mayor riesgo de hemorragias graves comparado con el

clopidogrel1627 sobre todo en pacientes con un peso inferior a 60 kg una edad superior a

75 antildeos24 o que padezcan disfuncioacuten renal debieacutendose utilizar con precaucioacuten y a una dosis de

5 mg1431 en ellos Estaacute contraindicado en individuos con accidente isqueacutemico cerebral

previo924 por su mayor probabilidad de sangrado

422 Antagonistas reversibles del receptor P2Y12 de ADP

4221 Ticagrelor

El ticagrelor es el primer faacutermaco de la familia de las ciclopentiltriazolopirimidinas aprobado

por la Agencia Europea del Medicamento en 2010 y autorizado en Espantildea desde 2011121

Se administra por viacutea oral y presenta una semivida plasmaacutetica de 7-85 horas20 Tiene un inicio

de accioacuten raacutepido y causa una inhibicioacuten de la agregacioacuten plaquetaria mayor maacutes predecible14

y menos variable192028 que los antagonistas irreversibles del receptor P2Y122027

Los faacutermacos ciclopentiltriazolopirimidiacutenicos se diferencian de los tienopiridiacutenicos en que

no son profaacutermacos por lo que no precisan de conversioacuten metaboacutelica15 sino que actuacutean como

antagonistas directos de los receptores P2Y12 de ADP11927 Su efecto es reversible y

no repercute en la vida de las plaquetas recuperaacutendose la agregacioacuten plaquetaria normal tras

3-5 diacuteas en lugar de 7-10 diacuteas como en las tienopiridinas2028

Otra ventaja del ticagrelor es su viacutea de excrecioacuten (no mayoritariamente renal puesto que

tambieacuten se elimina por heces) de manera que no es necesario reducir su dosis en caso de

pacientes con insuficiencia renal1928

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Indicaciones terapeacuteuticas El ticagrelor constituye una nueva opcioacuten en la prevencioacuten de

episodios aterotromboacuteticos en pacientes con siacutendrome coronario agudo116 seguacuten el ensayo

cliacutenico de fase III PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes)272831 a una dosis de

90 mg cada 12 horas y con dosis bajas de AAS hasta un maacuteximo de un antildeo2028

Reacciones adversas Este faacutermaco se asocia con mayor tasa de sangrado (no relacionado con

bypass coronario27 por lo que se desaconseja su uso en pacientes con historia previa de

hemorragia intracraneal) disnea2831 aumento de los valores de creatinina y aacutecido uacuterico

seacutericos27 siacutencope28 y pausas ventriculares superiores o iguales a 3 segundos2728

4222 Cangrelor

El cangrelor es una ciclopentiltriazolopirimidina de uso hospitalario21 cuyo objetivo es

disminuir la incidencia de episodios tromboacuteticos cardiovasculares1 Fue autorizada en Espantildea

en 2018 tras su aprobacioacuten por la Agencia Europea del Medicamento en 201521 Como es un

faacutermaco de administracioacuten intravenosa27 a dosis de 4 μgkgmin no sufre efecto de primer paso

hepaacutetico (conversioacuten metaboacutelica) teniendo que ser activo en el momento que se administra Su

vida media es breve (entre 2 y 5 minutos)2028 al ser raacutepidamente desactivado por

ectonucleotidasas plasmaacuteticas27 y recuperaacutendose la funcioacuten plaquetaria entre 1-2 horas despueacutes

de suspender el goteo intravenoso19

Por su estructura el cangrelor genera una inhibicioacuten plaquetaria elevada potente y reversible

en los receptores P2Y122027 Estaacute indicado en pacientes que necesitan una intervencioacuten

coronaria percutaacutenea en situaciones de raacutepida inhibicioacuten plaquetaria128 en pacientes intubados

o con alteraciones digestivas como eacutemesis frecuente19 Se emplea con AAS a dosis bajas y es

de gran intereacutes en aquellos pacientes sin tratamiento actual con otros antagonistas de los

receptores P2Y12 de ADP o cuando eacutestos no esteacuten disponibles1

4223 Elinogrel

El elinogrel es un faacutermaco que actualmente estaacute en ensayo cliacutenico1 por lo que auacuten no estaacute

autorizado ni comercializado en Espantildea Dentro de los inhibidores directos y reversibles del

receptor P2Y12 se encuadra en la familia de las sulfonilureas32 Se caracteriza por

administrarse a diferencia de los faacutermacos anteriores por viacutea oral o intravenosa siendo su vida

media de 12 a 14 horas y de 50 minutos respectivamente202732 En el caso de la foacutermula

intravenosa las plaquetas recuperan su actividad al cabo de 24 horas32 de modo que podriacutea ser

una nueva alternativa terapeacuteutica en pacientes con enfermedad coronaria estable que responden

mal al clopidogrel27

43 Faacutermacos inhibidores de la glicoproteiacutena IIb-IIIa

La exposicioacuten y activacioacuten de la glicoproteiacutena IIb-IIIa favorece la formacioacuten del agregado

plaquetario independientemente del estiacutemulo por el que se haya iniciado dicha activacioacuten y

bloqueando el uacuteltimo paso del proceso tromboacutetico132 Constituyen una diana terapeacuteutica de

gran intereacutes en siacutendromes coronarios agudos15 o en circunstancias que precisen de una raacutepida

intervencioacuten coronaria percutaacutenea1

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Actualmente los faacutermacos inhibidores de la glicoproteiacutena IIb-IIIa comercializados se

administran por viacutea intravenosa Las formas farmaceacuteuticas orales se encuentran en diversas

etapas de desarrollo cliacutenico9

431 Abciximab

El abciximab es un fragmento Fab de un anticuerpo monoclonal de origen murino y

humanizado814 que actuacutea de forma irreversible sobre el receptor Gp IIb-IIIa plaquetario con

una alta afinidad y baja velocidad de disociacioacuten11 Ademaacutes interfiere en la unioacuten del

fibrinoacutegeno y del factor de von Willebrand32 evitando la formacioacuten del agregado plaquetario13

No presenta especificidad por la integrina αIIbβ31432 por lo que tambieacuten se vincula con el

receptor de vitronectina plaquetario (integrina ανβ3)913 y con otros receptores de ceacutelulas

endoteliales miocitos del muacutesculo liso y gloacutebulos blancos (receptor leucocitario Mac-1)32

Es un faacutermaco intravenoso de uso hospitalario que fue revocado en 2019 y en la actualidad

no estaacute comercializado21 El abciximab sigue una farmacocineacutetica bicompartimental13

la fraccioacuten del faacutermaco no unida al receptor presenta una vida media breve en torno a 15-30

minutos20 mientras que la semivida de la fraccioacuten unida al receptor es superior mantenieacutendose

asiacute la antiagregacioacuten durante 4-6 diacuteas11332 tras interrumpir la infusioacuten intravenosa Debido a

sus caracteriacutesticas farmacocineacuteticas su efecto es difiacutecil de revertir por lo que en situaciones de

hemorragia grave o cirugiacutea de urgencia se recurre a la transfusioacuten de plaquetas131432

Indicaciones terapeacuteuticas El abciximab fue autorizado como antiagregante plaquetario en

intervenciones coronarias percutaacuteneas en pacientes de alto riesgo19 con o sin colocacioacuten de

endoproacutetesis Se emplea en inyeccioacuten en bolo a razoacuten de 025 mgkg seguido de un goteo de

0125 μgkgmin durante 12 horas1420 y en combinacioacuten con AAS y heparina1817 en la

prevencioacuten de obstruccioacuten vascular tras angioplastia1618

Reacciones adversas Se ha observado que un 5 de los pacientes tratados con abciximab han

desarrollado anticuerpos frente al faacutermaco a partir de las 4-6 semanas de su administracioacuten13

debido a su capacidad inmunogeacutenica832

Sin embargo su efecto secundario maacutes destacado es el aumento del riesgo de hemorragia114

siendo necesario un estrecho control de los paraacutemetros plaquetarios1 Al igual que en las

tienopiridinas la trombocitopenia aparece en una proporcioacuten entre 1-5 de los pacientes

tratados con abciximab debido a la aparicioacuten de neoepitopos inducidos por este faacutermaco14

aunque revierte despueacutes de transfusioacuten plaquetaria1315

432 Eptifibatida y Tirofibaacuten

Otros inhibidores del receptor IIb-IIIa son las moleacuteculas intravenosas sinteacuteticas eptifibatida y

tirofibaacuten de uso hospitalario y autorizadas y comercializadas en Espantildea desde 199921 Son

faacutermacos antagonistas de tipo competitivo reversibles y de bajo peso molecular basados en las

secuencias de aminoaacutecidos caracteriacutesticas del fibrinoacutegeno113 Concretamente eptifibatida es un

heptapeacuteptido ciacuteclico anaacutelogo a la cadena δ del fibrinoacutegeno9 que presenta la secuencia KGD

(lisina-glicina-aacutecido aspaacutertico) en lugar de la RGD (arginina-glicina-aacutecido aspaacutertico) del

fibrinoacutegeno131432 En cambio tirofibaacuten es una moleacutecula no peptiacutedica que mimetiza la secuencia

RGD14

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Ambos son faacutermacos especiacuteficos con alta afinidad y elevada velocidad de disociacioacuten de la

glicoproteiacutena IIb-IIIa11 sin afectar al receptor de vitronectina como sucediacutea con el

abciximab914

Presentan una semivida plasmaacutetica de dos horas20 y como sus efectos son dosis-dependientes

es necesaria una perfusioacuten continua viacutea intravenosa32 La inhibicioacuten plaquetaria disminuye tras

interrumpir la administracioacuten del faacutermaco recuperaacutendose la funcioacuten plaquetaria normal a partir

de 4-6 horas Asimismo su efecto es dependiente de la concentracioacuten plasmaacutetica1 y faacutecilmente

reversible tras infusioacuten de plaquetas en pacientes con funcioacuten hepaacutetica y renal normales13

Indicaciones terapeacuteuticas Similares a las del abciximab ya que se emplea en pacientes que

padecen siacutendromes coronarios agudos sin elevacioacuten del segmento ST (SCASEST)17 y en

intervencioacuten coronaria percutaacutenea junto con AAS y heparina81416 Eptifibatida se usa a una

dosis de carga de 180 μgkg seguida de una administracioacuten endovenosa lenta de 2 μgkgmin20

hasta un maacuteximo de 96 horas1417 En cambio tirofibaacuten se utiliza inicialmente en un bolo de

04 μgkgmin durante 30 minutos y con una dosis de mantenimiento de 01 mgkgmin20 de

12 a 24 horas tras angioplastia1417

Reacciones adversas Semejantes a las del abciximab salvo la capacidad inmunogeacutenica puesto

que son moleacuteculas sinteacuteticas Son faacutermacos eliminados por viacutea urinaria y a diferencia del

abciximab14 se debe tener precaucioacuten en pacientes con insuficiencia renal ya que disminuye

su aclaramiento renal y aumenta su vida media plasmaacutetica15

44 Faacutermacos moduladores del monofosfato ciacuteclico intracelular (AMPc)

Dentro de los faacutermacos relacionados con el AMPc se encuentran los inhibidores de la enzima

fosfodiesterasa y los moduladores de la ciclasa19

441 Inhibidores de fosfodiesterasas

La enzima fosfodiesterasa (PDE) cataliza la conversioacuten del AMPc y GMPc en sus respectivas

moleacuteculas no ciacuteclicas En las plaquetas se expresan las isoformas PDE-2 PDE-3 y PDE-5 Las

dos primeras actuacutean sobre el AMPc y el GMPc mientras que PDE-5 hidroliza uacutenicamente el

GMPc1

4411 Dipiridamol

El dipiridamol es un derivado pirimidiacutenico oral con propiedades vasodilatadoras a nivel

coronario y con cierto efecto antiagregante plaquetario13

Su mecanismo de accioacuten es muacuteltiple

1 Inhibicioacuten de la enzima fosfodiesterasa cuya consecuencia es un aumento de la

concentracioacuten intracelular de AMPc y GMPc1914

2 Bloqueo de la captacioacuten de adenosina A2 endotelial plaquetaria y eritrociacutetica914

De esta manera se genera un aumento local de la concentracioacuten de adenosina A2 que

estimula la enzima adenilato ciclasa plaquetaria y como resultado produce un aumento

de AMPc11517

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Sea por un mecanismo u otro la elevacioacuten de los niveles de AMPc plaquetario estimula la

siacutentesis de prostaciclina (mediada por la enzima adenilato ciclasa) que interfiere en el proceso

de agregacioacuten plaquetaria13

Indicaciones terapeacuteuticas El dipiridamol no se emplea en monoterapia ya que su efecto

antiagregante se obtiene a altas dosis Por ello en lugar de actuar como inhibidor actuacutea como

modulador de la agregacioacuten plaquetaria en combinacioacuten con otros faacutermacos que intervienen en

la hemostasia11 Se utiliza combinado con AAS a dosis bajas para la prevencioacuten secundaria de

isquemia en accidentes cerebrovasculares891720 Tambieacuten estaacute indicado en la prevencioacuten de

eventos tromboacuteticos en pacientes con proacutetesis valvulares cardiacuteacas o bypass coronarios

(superficies diferentes al endotelio vascular) junto con AAS16 o anticoagulantes orales19141718

Reacciones adversas Se deben principalmente a sus efectos vasodilatadores como la cefalea

generalmente autolimitada811

4412 Cilostazol

El cilostazol es un inhibidor selectivo del subtipo cardiovascular de la fosfodiesterasa III (PDE-

3A)15 Por su mecanismo de accioacuten aumenta los niveles de AMPc disminuye los niveles de

calcio intracelular y favorece la vasodilatacioacuten91617

Se trata de un faacutermaco de diagnoacutestico hospitalario21 desde 2013 como consecuencia de una

serie de reacciones adversas cardiovasculares y hemorraacutegicas recogidas por el Sistema Espantildeol

de Farmacovigilancia1 Es activo por viacutea oral con una semivida de 11 horas y una pauta

posoloacutegica de 100 mg dos veces al diacutea20 Se metaboliza por CYP3A4 y CYP2C19 originando

un metabolito anhidro y el 4rsquo-trans-hidroxi-cilostazol con unas potencias de hasta siete y cinco

veces superior respectivamente en comparacioacuten con el cilostazol23

Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Por su efecto vasodilatador mejora la

sintomatologiacutea de las extremidades inferiores de pacientes con claudicacioacuten intermitente191720

Sus reacciones adversas son generalmente infrecuentes aunque destaca la cefalea asociada al

efecto vasodilatador las palpitaciones y la diarrea15

442 Moduladores de ciclasas

La prostaciclina y el oacutexido niacutetrico son moduladores de ciclasas propios del organismo que

catalizan la conversioacuten de ATP y GMP en AMPc y GMPc respectivamente Por ello se han

desarrollado anaacutelogos de prostaciclina con potente efecto vasodilatador1

4421 Epoprostenol

La prostaciclina sinteacutetica I2 conocida como epoprostenol es un faacutermaco intravenoso20 de uso

hospitalario21 que actuacutea sobre los receptores de prostanoides fosfato situados en el endotelio

vascular y en las plaquetas8 estimulando la enzima adenilato ciclasa Como consecuencia se

produce un aumento del AMPc intraplaquetario11 y la consiguiente vasodilatacioacuten e inhibicioacuten

de la agregacioacuten plaquetaria

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Presenta una vida media de tres minutos aproximadamente20 y como en condiciones

fisioloacutegicas es inestable se debe administrar en infusioacuten intravenosa continua8 a una dosis de

2-4 ngkgmin20

Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Se emplea principalmente para el

tratamiento de la hipertensioacuten pulmonar Sin embargo es una alternativa a la heparina cuando

estaacute contraindicada para evitar la formacioacuten de trombos durante la hemodiaacutelisis11720 Debido a

su potente efecto vasodilatador puede causar reacciones adversas tales como cefalea

rubefaccioacuten8 eritema18 hipotensioacuten y taquicardia compensadora118

4422 Iloprost

El iloprost es un anaacutelogo de prostaciclina maacutes estable que el epoprostenol1117 pero con el

mismo mecanismo de accioacuten Se utiliza en menor dosis a razoacuten de 05 ngkgmin20 Entre sus

aplicaciones cliacutenicas destaca el tratamiento de la tromboangeitis obliterante (enfermedad de

Buerger) y arteriopatiacutea perifeacuterica en situaciones donde esteacute contraindicada la revascularizacioacuten

en el siacutendrome de Raynaud1617 como sustituto de la heparina en teacutecnicas de depuracioacuten

extrarrenal20 y en la prevencioacuten e incluso curacioacuten de uacutelceras digitales16

5 CONCLUSIONES

El aacutecido acetilsaliciacutelico yo el clopidogrel son los faacutermacos de eleccioacuten en el tratamiento y la

prevencioacuten secundaria de accidentes arteriales tromboacuteticos Sin embargo un porcentaje

destacado de pacientes sufren nuevos eventos cardiovasculares o cerebrovasculares a pesar del

correcto cumplimiento de la terapia pautada por lo que son necesarios nuevos estudios que

permitan acotar el intervalo de pacientes afectados Ante esta situacioacuten de resistencia se recurre

a otras opciones terapeacuteuticas como la combinacioacuten de distintos principios activos o a los nuevos

antagonistas del receptor P2Y12 (prasugrel ticagrelor y cangrelor)

Por ello es preciso realizar ensayos cliacutenicos que comparen la eficacia y seguridad de los nuevos

faacutermacos desarrollados con respecto a sus predecesores asiacute como seguir investigando dianas

farmacoloacutegicas que inhiban selectivamente el proceso de agregacioacuten plaquetaria a menores

dosis efectivas y sin aumentar (o con el miacutenimo) el riesgo de sangrado

6 BIBLIOGRAFIacuteA

1 Lorenzo P Moreno A Leza JC Lizasoain I Moro MA Portoleacutes A Velaacutezquez

Farmacologiacutea baacutesica y cliacutenica [Internet] 19ordf ed Madrid Meacutedica Panamericana 2018

[citado 22 de marzo de 2020] p 695-714 Disponible en httpswww-medicapanamericana-

combucmidmoclcorgVisorEbookV2Ebook9786078546084token=04a0bc43-2c59-48e8-9e12-

76872305b61dPaginaPortadaVistaIndiceBusqueda

2 Derrickson B Tortora GJ Principios de Anatomiacutea y Fisiologiacutea [Internet] 15ordf ed

Madrid Meacutedica Panamericana 2018 [citado 22 de marzo de 2020] p 668-694

Disponible en httpswww-medicapanamericana-

combucmidmoclcorgVisorEbookV2Ebook9786078546121token=1f4aa2ba-0280-47b5-bdca-

3d08de080eadPaginaPortadaVistaIndiceBusqueda

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Iacutendice

1 RESUMEN 3

2 OBJETIVOS Y METODOLOGIacuteA 3

3 INTRODUCCIOacuteN 4

31 iquestQueacute es la hemostasia 4

32 Trombosis 4

33 Desarrollo del proceso de agregacioacuten plaquetaria 6

4 RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN 6

41 Faacutermacos inhibidores de la siacutentesis de TXA2 7

411 Aacutecido acetilsaliciacutelico 7

412 Triflusal 9

42 Faacutermacos inhibidores de la agregacioacuten plaquetaria inducida por ADP 9

421 Antagonistas irreversibles del receptor P2Y12 de ADP 10

422 Antagonistas reversibles del receptor P2Y12 de ADP 13

43 Faacutermacos inhibidores de la glicoproteiacutena IIb-IIIa 14

431 Abciximab 15

432 Eptifibatida y Tirofibaacuten 15

44 Faacutermacos moduladores del monofosfato ciacuteclico intracelular (AMPc) 16

441 Inhibidores de fosfodiesterasas 16

442 Moduladores de ciclasas 17

5 CONCLUSIONES 18

6 BIBLIOGRAFIacuteA 18

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1 RESUMEN

Resumen La aterosclerosis es una de las principales causas de morbimortalidad en el mundo

Su etiologiacutea no estaacute del todo aclarada Sin embargo se ha demostrado que tras la rotura de la

placa ateroescleroacutetica los procesos de adhesioacuten activacioacuten y agregacioacuten plaquetarios juegan

un papel importante en la progresioacuten y en las complicaciones isqueacutemicas de las enfermedades

cardiovasculares cerebrovasculares y arteriales perifeacutericas Estos procesos plaquetarios

constituyen dianas terapeacuteuticas de intereacutes para el tratamiento de la trombosis arterial Para ello

se recurre a una amplia variedad de faacutermacos antiplaquetarios asiacute como al desarrollo de nuevos

antiagregantes plaquetarios

Palabras clave antiagregantes plaquetarios trombosis enfermedad cardiovascular y

cerebrovascular

Abstract Atherosclerosis is one of the main causes of morbidity and mortality in the world

Its etiology is not entirely clear Nevertheless after breakdown of the atherosclerotic plaque

platelet adhesion activation and aggregation processes have been demonstrate to play an

important role in the progression and ischemic complications of cardiovascular accident stroke

and peripheral arterial disease These platelet processes constitute relevant therapeutic targets

for the treatment of arterial thrombosis Therefore a wide variety of antiplatelet agents are used

as well as the development of new antiplatelet drugs

Key words antiplatelet drugs thrombosis cardiovascular disease and stroke

2 OBJETIVOS Y METODOLOGIacuteA

El presente trabajo se centra en profundizar en los mecanismos de accioacuten de los distintos

agentes antiagregantes plaquetarios empleados como base del tratamiento y prevencioacuten

secundaria de trastornos tromboacuteticos de origen arterial Para ello

Se ofrece una visioacuten detallada acerca de las distintas opciones terapeacuteuticas actuales

incluyendo su aplicacioacuten cliacutenica preferente y sus efectos secundarios

Se muestran alternativas terapeacuteuticas en situaciones de fracaso o resistencia al

tratamiento inicial

Se incluyen faacutermacos autorizados y comercializados en la uacuteltima deacutecada asiacute como

faacutermacos en desarrollo

Metodologiacutea Para el desarrollo de esta revisioacuten bibliograacutefica se ha realizado una buacutesqueda

sobre la situacioacuten actual de la farmacoterapia antiplaquetar Como fuentes se han empleado

diversos libros en formato electroacutenico de Farmacologiacutea Hematologiacutea y Fisiologiacutea Humana asiacute

como artiacuteculos en la red (procedentes de publicaciones hospitalarias revistas meacutedicas entre

otros) centraacutendose la revisioacuten en el mecanismo de accioacuten caracteriacutesticas indicaciones

terapeacuteuticas y reacciones adversas de los antiagregantes plaquetarios destacados en la uacuteltima

deacutecada

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3 INTRODUCCIOacuteN

31 iquestQueacute es la hemostasia

La hemostasia es el conjunto de mecanismos fisioloacutegicos que mantienen la sangre fluida e

impiden la peacuterdida de la misma debida a la rotura o dantildeo de un vaso sanguiacuteneo1 Ante esta

situacioacuten el proceso debe ser raacutepido efectivo y localizado en la zona afectada2 Consta de

cuatro pasos2-5

1 Espasmo vascular Cuando se dantildea un vaso sanguiacuteneo el muacutesculo liso de sus paredes

se contrae para reducir el flujo sanguiacuteneo y la presioacuten dentro del vaso de manera

temporal mientras se ponen en marcha el resto de mecanismos hemostaacuteticos

La vasoconstriccioacuten se puede deber al dantildeo directo sobre el muacutesculo liso a las

sustancias paracrinas liberadas por las plaquetas activadas y por el endotelio dantildeado y

a los reflejos desencadenados por los nociceptores

2 Formacioacuten del tapoacuten plaquetario Normalmente el endotelio del vaso sanguiacuteneo

separa las fibras de colaacutegeno de la sangre Al dantildearse la pared vascular el colaacutegeno

queda expuesto y entra en contacto con los elementos circulantes de la sangre en

especial las plaquetas Eacutestas se adhieren al colaacutegeno de la zona vascular dantildeada

(adhesioacuten plaquetaria) se activan cambian de forma y liberan el contenido de sus

graacutenulos (activacioacuten plaquetaria) Gracias a las sustancias liberadas y al cambio de una

forma discoide a la emisioacuten de pseudoacutepodos atraeraacute maacutes plaquetas a la zona afectada

que se uniraacuten a las anteriores formando el tapoacuten plaquetario (agregacioacuten plaquetaria)

Este proceso se veraacute en detalle maacutes adelante (ver apartado 33)

3 Formacioacuten del coaacutegulo El tapoacuten plaquetario (hemostasia primaria) recieacuten originado

es eficaz cuando el orificio generado en la superficie vascular es pequentildeo En caso

contrario intervienen las reacciones en cascada de la coagulacioacuten sanguiacutenea cuyo

producto final es la fibrina (derivada de la conversioacuten del fibrinoacutegeno por accioacuten de la

trombina) que refuerza y estabiliza el tapoacuten plaquetario formando un coaacutegulo

(hemostasia secundaria)6 Ver figura 2

4 Disolucioacuten del coaacutegulo Una vez reparado el vaso afectado se disuelve la fibrina del

coaacutegulo por accioacuten de la plasmina durante el proceso de fibrinoacutelisis

32 Trombosis

En condiciones normales (ausencia de dantildeo) las plaquetas repelen el endotelio vascular y se

repelen entre siacute Esto es debido a que las ceacutelulas del endotelio intacto secretan prostaciclina I2

(PGI2) a partir de liacutepidos de su membrana y oacutexido niacutetrico (Figura 1) Ambas sustancias actuacutean

como vasodilatadores e inhiben la activacioacuten y agregacioacuten de las plaquetas Ademaacutes las ceacutelulas

endoteliales presentan adenosinfosfatasa CD39 enzima encargada de la conversioacuten de

adenosindifosfato (ADP) en adenosinmonofosfato (AMP) y foacutesforo inorgaacutenico (Pi) pues las

plaquetas activadas liberan ADP que promueve la agregacioacuten plaquetaria157 De este modo se

impide que el tapoacuten plaquetario se extienda maacutes allaacute de la lesioacuten y se obstaculice el flujo

sanguiacuteneo

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Figura 1 Esquema del endotelio vascular en ausencia y presencia de dantildeo5

Sin embargo hay situaciones en las que se forma un tapoacuten hemostaacutetico en la superficie vascular

en ausencia de hemorragia Este proceso patoloacutegico se denomina trombosis Por eso al tapoacuten

hemostaacutetico se le conoce como trombo que altera el flujo sanguiacuteneo18 Se diferencian dos tipos

de trombos89

Trombo arterial o blanco por su composicioacuten rica en plaquetas leucocitos y pobre en

fibrina Se asocia fundamentalmente a la aterosclerosis ya que al desprenderse el

trombo o parte del mismo interrumpe el flujo sanguiacuteneo provocando isquemia o muerte

del tejido irrigado

Trombo venoso o rojo por su composicioacuten rica en fibrina eritrocitos y pobre en

plaquetas Se asocia fundamentalmente al estancamiento de la sangre venosa (eacutestasis

sanguiacutenea) generalmente en extremidades inferiores

Cuando un trombo (arterial o venoso) se desprende se forma un eacutembolo que puede seguir la

direccioacuten del flujo sanguiacuteneo hasta quedar atrapado en un vaso pudiendo originar diversas

patologiacuteas a nivel cardiaco (infarto agudo de miocardio) a nivel cerebral (accidente

cerebrovascular o ictus) a nivel pulmonar (embolia pulmonar) o afectacioacuten de otros oacuterganos

De ahiacute la importancia del empleo de faacutermacos antitromboacuteticos como11011

Antiagregantes Encargados de inhibir el proceso de activacioacuten o agregacioacuten

plaquetaria Previenen la formacioacuten de trombos en la regioacuten arterial Este grupo de

faacutermacos se desarollaraacuten en profundidad a lo largo de esta revisioacuten bibliograacutefica

Anticoagulantes Encargados de inhibir el proceso de formacioacuten de fibrina Previenen

la formacioacuten de trombos en la regioacuten venosa

Fibrinoliacuteticos Encargados de la degradacioacuten de la fibrina (disolucioacuten del trombo

establecido)

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33 Desarrollo del proceso de agregacioacuten plaquetaria

Como se ha expuesto anteriormente cuando se dantildea el endotelio vascular el colaacutegeno entra en

contacto con las plaquetas circulantes Ante esta lesioacuten las plaquetas se movilizan hacia la zona

afectada y se adhieren a ella (adhesioacuten plaquetaria) gracias a la interaccioacuten del complejo

GP IbIXV los receptores de colaacutegeno GP VI y GP IaIIa de la superficie plaquetar con las

fibras de colaacutegeno el factor de von Willebrand (FvW) y otras proteiacutenas adhesivas como

laminina vitronectina y fibronectina1612

A continuacioacuten se produce la activacioacuten plaquetaria en la que se pone en marcha una cascada

de transduccioacuten de sentildeales que lleva a la formacioacuten de segundos mensajeros responsables del

aumento del calcio intracelular y de la emisioacuten de pseudoacutepodos junto con la secrecioacuten del

contenido de los graacutenulos plaquetarios Las sustancias liberadas son epinefrina trombina

tromboxano A2 (TXA2) ADP serotonina (5-HT) colaacutegeno factor activador de plaquetas

(PAF) que actuacutean como agonistas originando una disminucioacuten de los niveles de

adenosinmonofosfato ciacuteclico (AMPc) un aumento de los niveles de calcio intracelular

acelerando asiacute la formacioacuten del tapoacuten plaquetario y atrayendo maacutes plaquetas hacia la zona16713

Como consecuencia del cambio morfoloacutegico de las plaquetas quedan expuestos mayor nuacutemero

de receptores entre los que destaca la glicoproteiacutena IIb-IIIa (integrina αIIbβ3)14 que reconoce

una secuencia aminoaciacutedica caracteriacutestica del fibrinoacutegeno15 Asiacute y en presencia de calcio112

se establece la unioacuten entre plaquetas (GP IIb-IIIa de la plaqueta A ndash fibrinoacutegeno ndash GP IIb-IIIa

de la plaqueta B) es decir la agregacioacuten plaquetaria1616 Ver Figura 2

Figura 2 Esquema del proceso de agregacioacuten plaquetaria y de coagulacioacuten9

4 RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN

Los antiagregantes plaquetarios son faacutermacos cuyo objetivo es inhibir la funcioacuten plaquetaria

(solos o en combinacioacuten) y suponen una parte importante de la terapia cardiovascular actual814

en situaciones de riesgo de episodio obstructivo coronario yo cerebral cirugiacutea vascular diaacutelisis

o prevencioacuten de trombosis venosa profunda16-18

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Los antiagregantes plaquetarios a desarrollar se clasifican de la siguiente manera1913

Faacutermacos inhibidores de la siacutentesis de TXA2

- Inhibidores de ciclooxigenasa (COX) aacutecido acetilsaliciacutelico y triflusal

Faacutermacos inhibidores de la agregacioacuten plaquetaria inducida por ADP (antagonistas

del receptor P2Y12 de ADP)

- Antagonistas irreversibles del receptor P2Y12 de ADP ticlopidina clopidogrel y

prasugrel

- Antagonistas reversibles del receptor P2Y12 de ADP ticagrelor cangrelor y

elinogrel

Faacutermacos inhibidores de la glicoproteiacutena IIb-IIIa

- Antagonistas del receptor GP IIb-IIIa intravenosos abciximab eptifibatida

tirofibaacuten

Faacutermacos moduladores del monofosfato ciacuteclico intracelular (AMPc)

- Inhibidores de fosfodiesterasas dipiridamol cilostazol

- Moduladores de ciclasas epoprostenol iloprost

41 Faacutermacos inhibidores de la siacutentesis de TXA2

En el proceso de agregacioacuten plaquetaria (apartado 33) se ha comentado que durante la

activacioacuten se produce un incremento del calcio intracelular Este aumento estimula viacuteas

metaboacutelicas en las que intervienen fosfolipasas que amplifican la activacioacuten plaquetaria y con

ello una mayor adhesioacuten y agregacioacuten12 Es el caso de la fosfolipasa A2 (PLA2) que actuacutea sobre

la fosfatidilcolina liberando aacutecido araquidoacutenico (precursor de prostaglandinas)13 El aacutecido

araquidoacutenico (AA) es metabolizado por la enzima COX formando derivados de

prostaglandinas (PGG2 y PGH2) que por accioacuten de la tromboxano sintasa lleva a la formacioacuten

de TXA2 potente agonista plaquetario con efecto proagregante y vasoconstrictor A partir del

AA tambieacuten se genera PGI2 (con acciones antagoacutenicas al TXA2) que inhibe la agregacioacuten

plaquetaria y es vasodilatador al estimular la adenilciclasa (aumento de AMPc)11213

411 Aacutecido acetilsaliciacutelico

El aacutecido acetilsaliciacutelico (AAS) actuacutea de forma selectiva e irreversible sobre la enzima COX en

concreto sobre la isoforma constitutiva (COX-1) en mayor medida que sobre la inducida

(COX-2) inhibiendo asiacute la conversioacuten del AA en la PGH2 (precursora del TXA2) Esta

inhibicioacuten se debe a la acetilacioacuten de una serina del sitio activo de la enzima (serina 529 para

COX-1 y serina 516 para COX-2)19

Como las plaquetas son elementos formes anucleados dicha inhibicioacuten persiste durante toda la

semivida circulante de la plaqueta (7-10 diacuteas)8131417-20 a diferencia de las celulas endoteliales

que son capaces de sintetizar de novo la enzima13 La recuperacioacuten de la funcioacuten plaquetaria

normal se debe al recambio plaquetario ya que a diario se renuevan entre el 10-15 de las

plaquetas normalizaacutendose la hemostasia a los 2-3 diacuteas de interrumpir el tratamiento20

Se ha demostrado que dicha inhibicioacuten tiene lugar a dosis bajas de faacutermaco (75-325 mgdiacutea)1317

predominando su accioacuten sobre la COX-1 plaquetar y sin alterar la siacutentesis de PGI2 (efecto

antiagregante)814 dependiente de COX-2111

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Este faacutermaco se administra por viacutea oral y se absorbe raacutepidamente a nivel del tracto

gastrointestinal Presenta una vida media de 03 horas ya que raacutepidamente es hidrolizado a aacutecido

saliciacutelico metabolito con cierta accioacuten que compite con el faacutermaco de partida1131920

Indicaciones terapeacuteuticas Faacutermaco de primera eleccioacuten en pacientes de alto riesgo para la

prevencioacuten secundaria de enfermedades isqueacutemicas cardiovasculares cerebrovasculares y

arteriales perifeacutericas113 Autorizado y comercializado en Espantildea como tratamiento de larga

duracioacuten bajo prescripcioacuten meacutedica21

Reacciones adversas Dosis-dependientes y localizadas principalmente a nivel del tracto

gastrointestinal Debido a su mecanismo de accioacuten se inhibe la siacutentesis de PGI2 que contrarresta

la secrecioacuten aacutecida del estoacutemago causando naacuteuseas pirosis dolor epigaacutestrico uacutelcera

gastroduodenal o hemorragia digestiva1115 Por ello estaacute contraindicado en pacientes que

presenten uacutelcera peacuteptica activa1 asiacute como alergia al principio activo trastornos hemorraacutegicos

o de la coagulacioacuten por riesgo de hemorragia generalizada13 y en pacientes menores de 16 antildeos

en el transcurso de infecciones viacutericas (gripe o varicela) por la posibilidad de sufrir el Siacutendrome

de Reye1 Se debe tomar con precaucioacuten en pacientes con antecedentes de uacutelcera peacuteptica o

dispepsia17 afecciones hepaacuteticas o renales estado de hipovolemia (por el riesgo de toxicidad)15

asmaacuteticos (riesgo de broncoespasmo) y durante el embarazo

Resistencia A pesar de ser el faacutermaco de primera eleccioacuten en siacutendromes coronarios agudos

hay pacientes que incluso a dosis terapeacuteuticas adecuadas sufren episodios coronarios

recurrentes relacionados con una inhibicioacuten antiplaquetaria deficiente24 Este hecho se conoce

como resistencia cliacutenica al AAS y estaacute estrechamente relacionada con la variedad

interindividual25 La prevalencia de este fenoacutemeno no se ha determinado auacuten por completo ya

que se produce entre un 1 y un 60 de los pacientes tratados24 No obstante siacute se ha podido

establecer la correlacioacuten entre la resistencia al AAS y el aumento del riesgo de accidentes

cardiovasculares y cerebrovasculares en comparacioacuten con pacientes que responden

adecuadamente al tratamiento gracias a diversos estudios prospectivos y retrospectivos25

Los mecanismos de resistencia al aacutecido acetilsaliciacutelico son diversos A continuacioacuten se

enumeran en funcioacuten de su relacioacuten con la enzima COX-1222425

- Mecanismos relacionados con COX-1 incumplimiento terapeacuteutico dosis prescritas

inadecuadas baja absorcioacuten uso concomitante de AINEs polimorfismo de la enzima

COX-1

- Mecanismos no relacionados con COX-1 aumento de TXA2 no vinculado a COX-1

niveles elevados de FvW P-selectina o ADP estreacutes disfuncioacuten endotelial inflamacioacuten

polimorfismo de la glicoproteiacutena IIb-IIIa (alelo PIA2) metabolismo acelerado con

aumento de prostaglandinas vasoconstrictoras derivadas del AA (por ejemplo PGF2) y

situaciones cliacutenicas como obesidad hipertensioacuten arterial dislipemia diabetes

insuficiencia cardiaca congestiva o angina inestable

Los pacientes resistentes al AAS tambieacuten se conocen como metabolizadores ultrarraacutepidos Se

caracterizan por tener una actividad enzimaacutetica en la metabolizacioacuten de faacutermacos superior a la

habitual de manera que los niveles plasmaacuteticos de AAS formados son menores de los

requeridos para una adecuada inhibicioacuten de la agregacioacuten plaquetaria26

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Interacciones El riesgo de sangrado y sus complicaciones puede aumentar con el uso

concomitante de antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) como el ibuprofeno indometacina

ketoprofeno o naproxeno22 El ibuprofeno es un inhibidor reversible de la COX e interfiere en

la unioacuten del AAS a su diana produciendo una interaccioacuten de tipo farmacodinaacutemico De esta

manera cuando el ibuprofeno se libera la COX ya no puede ser inhibida porque gran parte del

AAS se ha eliminado por su corta vida media siendo menos eficaz como cardioprotector23

Al ser un AINE el ibuprofeno tambieacuten potencia el efecto gastrolesivo del AAS Como

alternativa en pacientes de alto riesgo cardiovascular se deben emplear analgeacutesicos que no

afecten a la agregacion plaquetaria por ejemplo paracetamol

412 Triflusal

El triflusal es un faacutermaco de investigacioacuten espantildeola16 y anaacutelogo del AAS que presenta un grupo

trifluorometano en su estructura1115 Carece de actividad analgeacutesica antiinflamatoria y

antipireacutetica pero al igual que el AAS inhibe selectivamente la COX-1171820 sin afectar al

metabolismo del aacutecido araquidoacutenico en las ceacutelulas endoteliales119 Ademaacutes inhibe la

fosfodiesterasa del adenosinmonofosfato ciacuteclico (AMPc) y del guanosinmonofosfato ciacuteclico

(GMPc) limitando la movilizacioacuten de calcio y la agregacioacuten plaquetaria dependiente de los

mismos15171920 Asimismo el triflusal estimula la enzima oacutexido niacutetrico sintasa que aumenta la

produccioacuten de oacutexido niacutetrico con efecto vasodilatador y antiagregante en mayor proporcioacuten que

el AAS19

El triflusal por su mecanismo de accioacuten muacuteltiple presenta un perfil terapeacuteutico similar al del

AAS pero con un perfil de seguridad maacutes favorable1719 Se administra por viacutea oral con una

biodisponibilidad superior al 80 y una unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticas del 100 Su vida media

es 05 horas ya que se metaboliza raacutepidamente a aacutecido 2-hidroxi-4-trifluorometilbenzoico

(HTB)1115 por desacetilacioacuten El HTB generado es un metabolito activo con accioacuten

antiagregante y semivida superior a las 24 horas que potencia el efecto del triflusal19

mantenieacutendose a partir de los 8-10 diacuteas de tratamiento1

Indicaciones terapeacuteuticas El triflusal se emplea en la prevencioacuten secundaria de enfermedades

isqueacutemicas cardiovasculares cerebrovasculares y arteriales perifeacutericas en situaciones de

resistencia al AAS o en pacientes geriaacutetricos115 y a una dosis de mantenimiento de 300-600

mg al diacutea11718 Ha sido autorizado y comercializado en Espantildea como tratamiento de larga

duracioacuten bajo prescripcioacuten meacutedica21

Reacciones adversas Similares a las del aacutecido acetilsaliciacutelico y otros AINEs11 Sin embargo

diferentes estudios sentildealan que el triflusal provoca menor incidencia de hemorragia y mayor de

dispepsia113 Algunos autores sentildealan que tambieacuten puede ocasionar fotosensibilidad15

42 Faacutermacos inhibidores de la agregacioacuten plaquetaria inducida por ADP

El segundo grupo de faacutermacos antiplaquetarios se encuentra relacionado con el

adenosindifosfato (ADP) y sus correspondientes receptores P2X P2Y1 y P2Y12 plaquetares1

Los receptores P2Y1 se relacionan con la viacutea de sentildealizacioacuten Gq-PLC-IP3-Ca2+ que inducen

cambios conformacionales en el receptor e inician la agregacioacuten plaquetaria a traveacutes de la

movilizacioacuten del calcio En cambio los receptores P2Y12 tras ser activados por ADP se

acoplan a la proteiacutena G inhibidora (Gi) que inhibe la enzima adenilato ciclasa

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Como consecuencia disminuye la concentracioacuten de AMPc intracelular y se produce una menor

inhibicioacuten de la activacioacuten plaquetaria dependiente del mismo14 Ademaacutes se generan otros

procesos intracelulares como la liberacioacuten del contenido de los graacutenulos siacutentesis de TXA2 y

activacioacuten del receptor de la glucoproteiacutena IIb-IIIa originando una amplificacioacuten de la

agregacioacuten y la estabilizacioacuten del tapoacuten plaquetario27

Seguacuten estudios farmacoloacutegicos la estimulacioacuten de los receptores P2Y1 y P2Y12 es necesaria

para generar la activacioacuten plaquetaria aunque los efectos provocados por el ADP se producen

principalmente sobre los receptores P2Y12 El bloqueo de dicho receptor es fundamental para

inhibir la activacioacuten y agregacioacuten e impedir la formacioacuten del trombo plaquetario27

421 Antagonistas irreversibles del receptor P2Y12 de ADP

4211 Ticlopidina

La ticlopidina pertenece a la familia de las tienopiridinas de primera generacioacuten que inhiben de

manera irreversible la agregacioacuten plaquetaria dependiente del ADP Se administra por viacutea oral

y se caracteriza por una biodisponibilidad elevada14 una unioacuten del 95 a proteiacutenas plasmaacuteticas

entre las que destaca la albuacutemina13 y una semivida breve de 24 a 33 horas20 para la dosis uacutenica

y de hasta 14 diacuteas tras dosis repetidas13 La administracioacuten reiterada del faacutermaco propicia una

disminucioacuten de la expresioacuten de receptores P2Y12 en lugar de una disminucioacuten de la afinidad del

ADP por su receptor11

La ticlopidina es un profaacutermaco que requiere activacioacuten hepaacutetica por el citocromo P-450 dando

lugar a la formacioacuten de su metabolito activo responsable de establecer un puente disulfuro a

traveacutes de su grupo tiol con un residuo libre de cisteiacutena de la regioacuten extracelular del receptor

P2Y121415 Para causar la inhibicioacuten irreversible de dicho receptor se requiere una dosis de

250 mg cada 12 horas Al ser un faacutermaco de comienzo de accioacuten lento (de 3 a 7 diacuteas para

alcanzar su efecto maacuteximo) en ocasiones se emplean dosis iniciales de 500 mg para que su

efecto sea maacutes raacutepido89

Indicaciones terapeacuteuticas Su uso estaacute relacionado con la prevencioacuten secundaria de la

enfermedad cerebrovascular recurrente especialmente en accidente isqueacutemico transitorio

deacuteficit neuroloacutegico isqueacutemico reversible o ictus menor1418 Tambieacuten en la prevencioacuten de

accidentes tromboemboacutelicos coronarios en pacientes con claudicacioacuten intermitente y en

prevencioacuten y correccioacuten de las alteraciones plaquetarias inducidas por hemodiaacutelisis o circuitos

extracorpoacutereos18 Se puede emplear a dosis bajas (100-250 mg diarios) y en combinacioacuten con

AAS en la prevencioacuten de la trombosis de endoproacutetesis coronarias19

Reacciones adversas Debido a sus efectos adversos la ticlopidina es un faacutermaco de

diagnoacutestico hospitalario21 cuyo uso debe limitarse a pacientes que no toleren el AAS o en

quienes haya fracasado el mismo917 Entre sus reacciones adversas destacan los trastornos

hematoloacutegicos como agranulocitosis leucopenia y trombocitopenia lo que ha limitado su uso

A pesar de su baja incidencia (1 caso de cada 1600-4800 pacientes) tras la colocacioacuten de un

stent puede causar siacutendrome hemoliacutetico ureacutemico y puacuterpura trombocitopeacutenica tromboacutetica14 que

revierten tras cesar su administracioacuten Por todo ello la ticlopidina ha sido desbancada por otros

faacutermacos tienopiridiacutenicos181114 aun estando autorizada y comercializada en Espantildea21

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En un 20 de los pacientes causa alteraciones gastrointestinales (naacuteuseas dispepsia y diarrea)

en un 5 hemorragia y en un 1-2 neutropenia grave9111314 Como es un faacutermaco de

eliminacioacuten renal se debe emplear con precaucioacuten en pacientes con insuficiencia renal y por

las alteraciones sanguiacuteneas graves que origina estaacute contraindicado en pacientes con

antecedentes de agranulocitosis leucopenia o trombocitopenia1

4212 Clopidogrel

El clopidogrel es un faacutermaco tienopiridiacutenico de segunda generacioacuten que ha sustituido a la

ticlopidina por ser maacutes potente (8-10 veces) y tener un perfil toxicoloacutegico maacutes seguro

(su incidencia de reacciones adversas sanguiacuteneas es 12 veces menor)11 Ademaacutes presenta una

vida media de aproximadamente 8 horas132028 y un inicio de accioacuten maacutes raacutepido que la

ticlopidina gracias al empleo de una dosis de carga (600-900 mg)2027

El clopidogrel es un profaacutermaco administrado por viacutea oral que se hidroliza por esterasas

intestinales en un 85 El 15 restante sufre un proceso de biotransformacioacuten hepaacutetica por

varias isoformas del citocromo P-4501417 en dos pasos sucesivos destacando la isoforma

CYP2C19 del mismo19 En el primer paso la oxidacioacuten es dependiente de CYP1A2 CYP2B6

y CYP2C19 y en el segundo de CYP2C19 CYP3A4 CYP3A5 y CYP2B626 El metabolito

activo generado (SR 26334) es un derivado carboxiacutelico13 que actuacutea selectivamente sobre el

receptor de ADP plaquetario P2Y12 inhibiendo la agregacioacuten durante toda la vida de la

plaqueta127

Este hecho condiciona que en caso de cirugiacutea programada el paciente deba interrumpir el

tratamiento al menos cinco diacuteas antes de la intervencioacuten1920 Sin embargo en situaciones de

cirugiacutea de urgencia el efecto del faacutermaco se puede revertir mediante transfusioacuten de plaquetas19

Indicaciones terapeacuteuticas Este faacutermaco se emplea en la prevencioacuten secundaria de episodios

vasculares isqueacutemicos como infarto de miocardio ictus o enfermedad arterial perifeacuterica1718 es

decir aplicaciones similares a las del AAS Ha sido autorizado y comercializado en Espantildea

como tratamiento de larga duracioacuten bajo prescripcioacuten meacutedica21

El clopidogrel se utiliza en monoterapia en accidente cerebrovascular a una dosis de 75 mg

diarios14 como alternativa al AAS en pacientes intolerantes resistentes con episodio vascular

oclusivo previo o enfermedad arterial perifeacuterica sintomaacutetica

Asimismo la combinacioacuten de clopidogrel y AAS estaacute indicada en siacutendrome coronario agudo

sin elevacioacuten del segmento ST (SCASEST)9141627 angina inestable1427 tras angioplastia

colocacioacuten de endoproacutetesis coronarias141627 e infarto agudo de miocardio con elevacioacuten del

segmento ST (IAMCEST)927 como muestran varios ensayos cliacutenicos a gran escala141727

Dicha combinacioacuten de faacutermacos se usa inicialmente a una dosis de carga de 300 mg seguida

de una dosis de mantenimiento de 75 mg de clopidogrel19 y dosis bajas de AAS seguacuten las

recomendaciones de julio de 2004 del National Institute for Health Care Excellence (NICE)1

Se emplea en un intervalo miacutenimo de un mes y maacuteximo de un antildeo en pacientes con riesgo

moderado o alto de nuevo episodio cardiovascular114 a expensas de un aumento considerable

del riesgo de hemorragia incluida la gastrointestinal1

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Reacciones adversas Entre otras se encuentran neutropenia y puacuterpura trombocitopeacutenica

tromboacutetica a pesar de ser menos frecuentes que con ticlopidina Tambieacuten se puede producir

diarrea811 exantema8 y rash cutaacuteneo15 Seguacuten el estudio CAPRIE (Clopidogrel Versus Aspirin

in Patients at Risk of Ischemic Events) el rash cutaacuteneo aparece en un 026 de pacientes en

tratamiento con clopidogrel frente al 01 en pacientes tratados con AAS15

Resistencia Como sucede con el aacutecido acetilsaliciacutelico la hiporrespuesta al clopidogrel

concierne a varios mecanismos como son baja adherencia al tratamiento dosis inadecuadas

interacciones farmacoloacutegicas factores de riesgo cardiovascular o polimorfismos geneacuteticos24

Una limitacioacuten importante del clopidogrel se basa en su variedad interindividual de respuesta

de manera que la terapia de inhibicioacuten plaquetaria fracasa entre un 5 y un 40 de los pacientes

tratados27 y como consecuencia tiene un mayor riesgo de nuevos episodios cardiovasculares19

Esto se debe a polimorfismos en la isoforma CYP2C19 del citocromo P-450 que interviene en

ambos pasos del proceso de activacioacuten metaboacutelica9 Se da en mayor proporcioacuten en personas

que presentan el alelo CYP2C192 de peacuterdida de funcioacuten2427 comparado con aquellas que

presentan el alelo normal CYP2C191 Otros alelos como CYP2C193 CYP2C194

CYP2C195 entre otros tambieacuten pueden sufrir eventos tromboacuteticos por una deficiente accioacuten

del faacutermaco1423 Por ello se plantea conocer el perfil farmacogeneacutetico de los pacientes tratados

con clopidogrel para revelar aquellos que presenten polimorfismos de menor respuesta al

faacutermaco14 y ante esta situacioacuten recurrir a alternativas terapeacuteuticas como prasugrel o

ticagrelor24

Interacciones Otra limitacioacuten del clopidogrel es su baja respuesta como antiagregante debido

a interacciones farmacoloacutegicas Se ha visto que este hecho es relevante con faacutermacos que se

metabolizan por las mismas viacuteas que el clopidogrel Claro ejemplo de ello son los inhibidores

de la bomba de protones (IBPs) como el omeprazol o esomeprazol empleados a menudo con

el clopidogrel para evitar complicaciones gastrointestinales2326

Seguacuten el estudio OCLA (Omeprazole Clopidogrel Aspirin) el omeprazol disminuye los niveles

del metabolito activo del clopidogrel29 incluso espaciando 12 horas la toma de ambos

medicamentos30 Ademaacutes el omeprazol y el esomeprazol son inhibidores de la isoforma

CYP2C19 lo que aumenta el riesgo de fracaso en la inhibicioacuten plaquetaria23 y de aparicioacuten de

episodios aterotromboacuteticos2729 No existen datos suficientes que muestren incidencia de nuevos

eventos cardiovasculares en pacientes tratados con clopidogrel y otros inhibidores de la bomba

de protones2326

A pesar de que otras isoformas del citocromo P-450 tambieacuten intervienen en la oxidacioacuten del

faacutermaco parece ser que sus polimorfismos no influyen tanto como los de CYP2C19 Sin

embargo un pequentildeo estudio en pacientes tratados con atorvastatina (faacutermaco inhibidor

competitivo de CYP3A4) y sometidos a intervenciones coronarias percutaacuteneas mostroacute un

menor efecto antiagregante del clopidogrel27 Aunque actualmente se desconoce su

trascendencia en resultados cliacutenicos114

4213 Prasugrel

El prasugrel es una tienopiridina de tercera generacioacuten aprobada por la Agencia Espantildeola del

Medicamento en 2009 bajo prescripcioacuten meacutedica121

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A diferencia del clopidogrel todo el prasugrel absorbido se activa metaboacutelicamente14 Para ello

sufre una hidroacutelisis por carboxiesterasas intestinales27 y posteriormente un solo proceso de

oxidacioacuten por CYP3A42028 CYP2B62028 CYP2C9 y CYP2C1928 El metabolito activo

generado una tiolactona23 conocida como R-13872715 presenta una vida media superior a la

del metabolito activo de la ticlopidina y clopidogrel que inhibe irreversiblemente la agregacioacuten

plaquetaria dependiente del receptor P2Y12119 De esta manera la raacutepida produccioacuten del

metabolito activo16 mejora el perfil farmacocineacutetico y farmacodinaacutemico del prasugrel respecto

a las tienopiridinas de generaciones anteriores

Por ello el efecto del prasugrel es maacutes intenso14 completo y con menor variedad interindividual

de respuesta111619202731 Se consigue a menores dosis que los faacutermacos anteriores en concreto

a dosis de mantenimiento de 10 mg al diacutea20 durante 12 meses28 con dosis bajas de AAS1 En

caso de que se necesite una inhibicioacuten maacutes raacutepida se emplea una dosis de carga de 60 mg92028

Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Sus aplicaciones cliacutenicas se centran en la

profilaxis de episodios tromboacuteticos arteriales en pacientes sometidos a una intervencioacuten

coronaria percutaacutenea como consecuencia de siacutendromes coronarios agudos127 y

preferiblemente en ausencia de tratamiento anterior con otras tienopiridinas28 Seguacuten el estudio

TRITON-TIMI-38 (Trial to assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing

Platelet Inhibition with Prasugrel-Thrombolysis in Myocardial Infarction) el perfil de paciente

adecuado para este faacutermaco es aquel que ha sufrido un infarto agudo de miocardio con elevacioacuten

del segmento ST o diabeacuteticos242831

No obstante el prasugrel presenta un mayor riesgo de hemorragias graves comparado con el

clopidogrel1627 sobre todo en pacientes con un peso inferior a 60 kg una edad superior a

75 antildeos24 o que padezcan disfuncioacuten renal debieacutendose utilizar con precaucioacuten y a una dosis de

5 mg1431 en ellos Estaacute contraindicado en individuos con accidente isqueacutemico cerebral

previo924 por su mayor probabilidad de sangrado

422 Antagonistas reversibles del receptor P2Y12 de ADP

4221 Ticagrelor

El ticagrelor es el primer faacutermaco de la familia de las ciclopentiltriazolopirimidinas aprobado

por la Agencia Europea del Medicamento en 2010 y autorizado en Espantildea desde 2011121

Se administra por viacutea oral y presenta una semivida plasmaacutetica de 7-85 horas20 Tiene un inicio

de accioacuten raacutepido y causa una inhibicioacuten de la agregacioacuten plaquetaria mayor maacutes predecible14

y menos variable192028 que los antagonistas irreversibles del receptor P2Y122027

Los faacutermacos ciclopentiltriazolopirimidiacutenicos se diferencian de los tienopiridiacutenicos en que

no son profaacutermacos por lo que no precisan de conversioacuten metaboacutelica15 sino que actuacutean como

antagonistas directos de los receptores P2Y12 de ADP11927 Su efecto es reversible y

no repercute en la vida de las plaquetas recuperaacutendose la agregacioacuten plaquetaria normal tras

3-5 diacuteas en lugar de 7-10 diacuteas como en las tienopiridinas2028

Otra ventaja del ticagrelor es su viacutea de excrecioacuten (no mayoritariamente renal puesto que

tambieacuten se elimina por heces) de manera que no es necesario reducir su dosis en caso de

pacientes con insuficiencia renal1928

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Indicaciones terapeacuteuticas El ticagrelor constituye una nueva opcioacuten en la prevencioacuten de

episodios aterotromboacuteticos en pacientes con siacutendrome coronario agudo116 seguacuten el ensayo

cliacutenico de fase III PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes)272831 a una dosis de

90 mg cada 12 horas y con dosis bajas de AAS hasta un maacuteximo de un antildeo2028

Reacciones adversas Este faacutermaco se asocia con mayor tasa de sangrado (no relacionado con

bypass coronario27 por lo que se desaconseja su uso en pacientes con historia previa de

hemorragia intracraneal) disnea2831 aumento de los valores de creatinina y aacutecido uacuterico

seacutericos27 siacutencope28 y pausas ventriculares superiores o iguales a 3 segundos2728

4222 Cangrelor

El cangrelor es una ciclopentiltriazolopirimidina de uso hospitalario21 cuyo objetivo es

disminuir la incidencia de episodios tromboacuteticos cardiovasculares1 Fue autorizada en Espantildea

en 2018 tras su aprobacioacuten por la Agencia Europea del Medicamento en 201521 Como es un

faacutermaco de administracioacuten intravenosa27 a dosis de 4 μgkgmin no sufre efecto de primer paso

hepaacutetico (conversioacuten metaboacutelica) teniendo que ser activo en el momento que se administra Su

vida media es breve (entre 2 y 5 minutos)2028 al ser raacutepidamente desactivado por

ectonucleotidasas plasmaacuteticas27 y recuperaacutendose la funcioacuten plaquetaria entre 1-2 horas despueacutes

de suspender el goteo intravenoso19

Por su estructura el cangrelor genera una inhibicioacuten plaquetaria elevada potente y reversible

en los receptores P2Y122027 Estaacute indicado en pacientes que necesitan una intervencioacuten

coronaria percutaacutenea en situaciones de raacutepida inhibicioacuten plaquetaria128 en pacientes intubados

o con alteraciones digestivas como eacutemesis frecuente19 Se emplea con AAS a dosis bajas y es

de gran intereacutes en aquellos pacientes sin tratamiento actual con otros antagonistas de los

receptores P2Y12 de ADP o cuando eacutestos no esteacuten disponibles1

4223 Elinogrel

El elinogrel es un faacutermaco que actualmente estaacute en ensayo cliacutenico1 por lo que auacuten no estaacute

autorizado ni comercializado en Espantildea Dentro de los inhibidores directos y reversibles del

receptor P2Y12 se encuadra en la familia de las sulfonilureas32 Se caracteriza por

administrarse a diferencia de los faacutermacos anteriores por viacutea oral o intravenosa siendo su vida

media de 12 a 14 horas y de 50 minutos respectivamente202732 En el caso de la foacutermula

intravenosa las plaquetas recuperan su actividad al cabo de 24 horas32 de modo que podriacutea ser

una nueva alternativa terapeacuteutica en pacientes con enfermedad coronaria estable que responden

mal al clopidogrel27

43 Faacutermacos inhibidores de la glicoproteiacutena IIb-IIIa

La exposicioacuten y activacioacuten de la glicoproteiacutena IIb-IIIa favorece la formacioacuten del agregado

plaquetario independientemente del estiacutemulo por el que se haya iniciado dicha activacioacuten y

bloqueando el uacuteltimo paso del proceso tromboacutetico132 Constituyen una diana terapeacuteutica de

gran intereacutes en siacutendromes coronarios agudos15 o en circunstancias que precisen de una raacutepida

intervencioacuten coronaria percutaacutenea1

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Actualmente los faacutermacos inhibidores de la glicoproteiacutena IIb-IIIa comercializados se

administran por viacutea intravenosa Las formas farmaceacuteuticas orales se encuentran en diversas

etapas de desarrollo cliacutenico9

431 Abciximab

El abciximab es un fragmento Fab de un anticuerpo monoclonal de origen murino y

humanizado814 que actuacutea de forma irreversible sobre el receptor Gp IIb-IIIa plaquetario con

una alta afinidad y baja velocidad de disociacioacuten11 Ademaacutes interfiere en la unioacuten del

fibrinoacutegeno y del factor de von Willebrand32 evitando la formacioacuten del agregado plaquetario13

No presenta especificidad por la integrina αIIbβ31432 por lo que tambieacuten se vincula con el

receptor de vitronectina plaquetario (integrina ανβ3)913 y con otros receptores de ceacutelulas

endoteliales miocitos del muacutesculo liso y gloacutebulos blancos (receptor leucocitario Mac-1)32

Es un faacutermaco intravenoso de uso hospitalario que fue revocado en 2019 y en la actualidad

no estaacute comercializado21 El abciximab sigue una farmacocineacutetica bicompartimental13

la fraccioacuten del faacutermaco no unida al receptor presenta una vida media breve en torno a 15-30

minutos20 mientras que la semivida de la fraccioacuten unida al receptor es superior mantenieacutendose

asiacute la antiagregacioacuten durante 4-6 diacuteas11332 tras interrumpir la infusioacuten intravenosa Debido a

sus caracteriacutesticas farmacocineacuteticas su efecto es difiacutecil de revertir por lo que en situaciones de

hemorragia grave o cirugiacutea de urgencia se recurre a la transfusioacuten de plaquetas131432

Indicaciones terapeacuteuticas El abciximab fue autorizado como antiagregante plaquetario en

intervenciones coronarias percutaacuteneas en pacientes de alto riesgo19 con o sin colocacioacuten de

endoproacutetesis Se emplea en inyeccioacuten en bolo a razoacuten de 025 mgkg seguido de un goteo de

0125 μgkgmin durante 12 horas1420 y en combinacioacuten con AAS y heparina1817 en la

prevencioacuten de obstruccioacuten vascular tras angioplastia1618

Reacciones adversas Se ha observado que un 5 de los pacientes tratados con abciximab han

desarrollado anticuerpos frente al faacutermaco a partir de las 4-6 semanas de su administracioacuten13

debido a su capacidad inmunogeacutenica832

Sin embargo su efecto secundario maacutes destacado es el aumento del riesgo de hemorragia114

siendo necesario un estrecho control de los paraacutemetros plaquetarios1 Al igual que en las

tienopiridinas la trombocitopenia aparece en una proporcioacuten entre 1-5 de los pacientes

tratados con abciximab debido a la aparicioacuten de neoepitopos inducidos por este faacutermaco14

aunque revierte despueacutes de transfusioacuten plaquetaria1315

432 Eptifibatida y Tirofibaacuten

Otros inhibidores del receptor IIb-IIIa son las moleacuteculas intravenosas sinteacuteticas eptifibatida y

tirofibaacuten de uso hospitalario y autorizadas y comercializadas en Espantildea desde 199921 Son

faacutermacos antagonistas de tipo competitivo reversibles y de bajo peso molecular basados en las

secuencias de aminoaacutecidos caracteriacutesticas del fibrinoacutegeno113 Concretamente eptifibatida es un

heptapeacuteptido ciacuteclico anaacutelogo a la cadena δ del fibrinoacutegeno9 que presenta la secuencia KGD

(lisina-glicina-aacutecido aspaacutertico) en lugar de la RGD (arginina-glicina-aacutecido aspaacutertico) del

fibrinoacutegeno131432 En cambio tirofibaacuten es una moleacutecula no peptiacutedica que mimetiza la secuencia

RGD14

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Ambos son faacutermacos especiacuteficos con alta afinidad y elevada velocidad de disociacioacuten de la

glicoproteiacutena IIb-IIIa11 sin afectar al receptor de vitronectina como sucediacutea con el

abciximab914

Presentan una semivida plasmaacutetica de dos horas20 y como sus efectos son dosis-dependientes

es necesaria una perfusioacuten continua viacutea intravenosa32 La inhibicioacuten plaquetaria disminuye tras

interrumpir la administracioacuten del faacutermaco recuperaacutendose la funcioacuten plaquetaria normal a partir

de 4-6 horas Asimismo su efecto es dependiente de la concentracioacuten plasmaacutetica1 y faacutecilmente

reversible tras infusioacuten de plaquetas en pacientes con funcioacuten hepaacutetica y renal normales13

Indicaciones terapeacuteuticas Similares a las del abciximab ya que se emplea en pacientes que

padecen siacutendromes coronarios agudos sin elevacioacuten del segmento ST (SCASEST)17 y en

intervencioacuten coronaria percutaacutenea junto con AAS y heparina81416 Eptifibatida se usa a una

dosis de carga de 180 μgkg seguida de una administracioacuten endovenosa lenta de 2 μgkgmin20

hasta un maacuteximo de 96 horas1417 En cambio tirofibaacuten se utiliza inicialmente en un bolo de

04 μgkgmin durante 30 minutos y con una dosis de mantenimiento de 01 mgkgmin20 de

12 a 24 horas tras angioplastia1417

Reacciones adversas Semejantes a las del abciximab salvo la capacidad inmunogeacutenica puesto

que son moleacuteculas sinteacuteticas Son faacutermacos eliminados por viacutea urinaria y a diferencia del

abciximab14 se debe tener precaucioacuten en pacientes con insuficiencia renal ya que disminuye

su aclaramiento renal y aumenta su vida media plasmaacutetica15

44 Faacutermacos moduladores del monofosfato ciacuteclico intracelular (AMPc)

Dentro de los faacutermacos relacionados con el AMPc se encuentran los inhibidores de la enzima

fosfodiesterasa y los moduladores de la ciclasa19

441 Inhibidores de fosfodiesterasas

La enzima fosfodiesterasa (PDE) cataliza la conversioacuten del AMPc y GMPc en sus respectivas

moleacuteculas no ciacuteclicas En las plaquetas se expresan las isoformas PDE-2 PDE-3 y PDE-5 Las

dos primeras actuacutean sobre el AMPc y el GMPc mientras que PDE-5 hidroliza uacutenicamente el

GMPc1

4411 Dipiridamol

El dipiridamol es un derivado pirimidiacutenico oral con propiedades vasodilatadoras a nivel

coronario y con cierto efecto antiagregante plaquetario13

Su mecanismo de accioacuten es muacuteltiple

1 Inhibicioacuten de la enzima fosfodiesterasa cuya consecuencia es un aumento de la

concentracioacuten intracelular de AMPc y GMPc1914

2 Bloqueo de la captacioacuten de adenosina A2 endotelial plaquetaria y eritrociacutetica914

De esta manera se genera un aumento local de la concentracioacuten de adenosina A2 que

estimula la enzima adenilato ciclasa plaquetaria y como resultado produce un aumento

de AMPc11517

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Sea por un mecanismo u otro la elevacioacuten de los niveles de AMPc plaquetario estimula la

siacutentesis de prostaciclina (mediada por la enzima adenilato ciclasa) que interfiere en el proceso

de agregacioacuten plaquetaria13

Indicaciones terapeacuteuticas El dipiridamol no se emplea en monoterapia ya que su efecto

antiagregante se obtiene a altas dosis Por ello en lugar de actuar como inhibidor actuacutea como

modulador de la agregacioacuten plaquetaria en combinacioacuten con otros faacutermacos que intervienen en

la hemostasia11 Se utiliza combinado con AAS a dosis bajas para la prevencioacuten secundaria de

isquemia en accidentes cerebrovasculares891720 Tambieacuten estaacute indicado en la prevencioacuten de

eventos tromboacuteticos en pacientes con proacutetesis valvulares cardiacuteacas o bypass coronarios

(superficies diferentes al endotelio vascular) junto con AAS16 o anticoagulantes orales19141718

Reacciones adversas Se deben principalmente a sus efectos vasodilatadores como la cefalea

generalmente autolimitada811

4412 Cilostazol

El cilostazol es un inhibidor selectivo del subtipo cardiovascular de la fosfodiesterasa III (PDE-

3A)15 Por su mecanismo de accioacuten aumenta los niveles de AMPc disminuye los niveles de

calcio intracelular y favorece la vasodilatacioacuten91617

Se trata de un faacutermaco de diagnoacutestico hospitalario21 desde 2013 como consecuencia de una

serie de reacciones adversas cardiovasculares y hemorraacutegicas recogidas por el Sistema Espantildeol

de Farmacovigilancia1 Es activo por viacutea oral con una semivida de 11 horas y una pauta

posoloacutegica de 100 mg dos veces al diacutea20 Se metaboliza por CYP3A4 y CYP2C19 originando

un metabolito anhidro y el 4rsquo-trans-hidroxi-cilostazol con unas potencias de hasta siete y cinco

veces superior respectivamente en comparacioacuten con el cilostazol23

Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Por su efecto vasodilatador mejora la

sintomatologiacutea de las extremidades inferiores de pacientes con claudicacioacuten intermitente191720

Sus reacciones adversas son generalmente infrecuentes aunque destaca la cefalea asociada al

efecto vasodilatador las palpitaciones y la diarrea15

442 Moduladores de ciclasas

La prostaciclina y el oacutexido niacutetrico son moduladores de ciclasas propios del organismo que

catalizan la conversioacuten de ATP y GMP en AMPc y GMPc respectivamente Por ello se han

desarrollado anaacutelogos de prostaciclina con potente efecto vasodilatador1

4421 Epoprostenol

La prostaciclina sinteacutetica I2 conocida como epoprostenol es un faacutermaco intravenoso20 de uso

hospitalario21 que actuacutea sobre los receptores de prostanoides fosfato situados en el endotelio

vascular y en las plaquetas8 estimulando la enzima adenilato ciclasa Como consecuencia se

produce un aumento del AMPc intraplaquetario11 y la consiguiente vasodilatacioacuten e inhibicioacuten

de la agregacioacuten plaquetaria

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Presenta una vida media de tres minutos aproximadamente20 y como en condiciones

fisioloacutegicas es inestable se debe administrar en infusioacuten intravenosa continua8 a una dosis de

2-4 ngkgmin20

Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Se emplea principalmente para el

tratamiento de la hipertensioacuten pulmonar Sin embargo es una alternativa a la heparina cuando

estaacute contraindicada para evitar la formacioacuten de trombos durante la hemodiaacutelisis11720 Debido a

su potente efecto vasodilatador puede causar reacciones adversas tales como cefalea

rubefaccioacuten8 eritema18 hipotensioacuten y taquicardia compensadora118

4422 Iloprost

El iloprost es un anaacutelogo de prostaciclina maacutes estable que el epoprostenol1117 pero con el

mismo mecanismo de accioacuten Se utiliza en menor dosis a razoacuten de 05 ngkgmin20 Entre sus

aplicaciones cliacutenicas destaca el tratamiento de la tromboangeitis obliterante (enfermedad de

Buerger) y arteriopatiacutea perifeacuterica en situaciones donde esteacute contraindicada la revascularizacioacuten

en el siacutendrome de Raynaud1617 como sustituto de la heparina en teacutecnicas de depuracioacuten

extrarrenal20 y en la prevencioacuten e incluso curacioacuten de uacutelceras digitales16

5 CONCLUSIONES

El aacutecido acetilsaliciacutelico yo el clopidogrel son los faacutermacos de eleccioacuten en el tratamiento y la

prevencioacuten secundaria de accidentes arteriales tromboacuteticos Sin embargo un porcentaje

destacado de pacientes sufren nuevos eventos cardiovasculares o cerebrovasculares a pesar del

correcto cumplimiento de la terapia pautada por lo que son necesarios nuevos estudios que

permitan acotar el intervalo de pacientes afectados Ante esta situacioacuten de resistencia se recurre

a otras opciones terapeacuteuticas como la combinacioacuten de distintos principios activos o a los nuevos

antagonistas del receptor P2Y12 (prasugrel ticagrelor y cangrelor)

Por ello es preciso realizar ensayos cliacutenicos que comparen la eficacia y seguridad de los nuevos

faacutermacos desarrollados con respecto a sus predecesores asiacute como seguir investigando dianas

farmacoloacutegicas que inhiban selectivamente el proceso de agregacioacuten plaquetaria a menores

dosis efectivas y sin aumentar (o con el miacutenimo) el riesgo de sangrado

6 BIBLIOGRAFIacuteA

1 Lorenzo P Moreno A Leza JC Lizasoain I Moro MA Portoleacutes A Velaacutezquez

Farmacologiacutea baacutesica y cliacutenica [Internet] 19ordf ed Madrid Meacutedica Panamericana 2018

[citado 22 de marzo de 2020] p 695-714 Disponible en httpswww-medicapanamericana-

combucmidmoclcorgVisorEbookV2Ebook9786078546084token=04a0bc43-2c59-48e8-9e12-

76872305b61dPaginaPortadaVistaIndiceBusqueda

2 Derrickson B Tortora GJ Principios de Anatomiacutea y Fisiologiacutea [Internet] 15ordf ed

Madrid Meacutedica Panamericana 2018 [citado 22 de marzo de 2020] p 668-694

Disponible en httpswww-medicapanamericana-

combucmidmoclcorgVisorEbookV2Ebook9786078546121token=1f4aa2ba-0280-47b5-bdca-

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1 RESUMEN

Resumen La aterosclerosis es una de las principales causas de morbimortalidad en el mundo

Su etiologiacutea no estaacute del todo aclarada Sin embargo se ha demostrado que tras la rotura de la

placa ateroescleroacutetica los procesos de adhesioacuten activacioacuten y agregacioacuten plaquetarios juegan

un papel importante en la progresioacuten y en las complicaciones isqueacutemicas de las enfermedades

cardiovasculares cerebrovasculares y arteriales perifeacutericas Estos procesos plaquetarios

constituyen dianas terapeacuteuticas de intereacutes para el tratamiento de la trombosis arterial Para ello

se recurre a una amplia variedad de faacutermacos antiplaquetarios asiacute como al desarrollo de nuevos

antiagregantes plaquetarios

Palabras clave antiagregantes plaquetarios trombosis enfermedad cardiovascular y

cerebrovascular

Abstract Atherosclerosis is one of the main causes of morbidity and mortality in the world

Its etiology is not entirely clear Nevertheless after breakdown of the atherosclerotic plaque

platelet adhesion activation and aggregation processes have been demonstrate to play an

important role in the progression and ischemic complications of cardiovascular accident stroke

and peripheral arterial disease These platelet processes constitute relevant therapeutic targets

for the treatment of arterial thrombosis Therefore a wide variety of antiplatelet agents are used

as well as the development of new antiplatelet drugs

Key words antiplatelet drugs thrombosis cardiovascular disease and stroke

2 OBJETIVOS Y METODOLOGIacuteA

El presente trabajo se centra en profundizar en los mecanismos de accioacuten de los distintos

agentes antiagregantes plaquetarios empleados como base del tratamiento y prevencioacuten

secundaria de trastornos tromboacuteticos de origen arterial Para ello

Se ofrece una visioacuten detallada acerca de las distintas opciones terapeacuteuticas actuales

incluyendo su aplicacioacuten cliacutenica preferente y sus efectos secundarios

Se muestran alternativas terapeacuteuticas en situaciones de fracaso o resistencia al

tratamiento inicial

Se incluyen faacutermacos autorizados y comercializados en la uacuteltima deacutecada asiacute como

faacutermacos en desarrollo

Metodologiacutea Para el desarrollo de esta revisioacuten bibliograacutefica se ha realizado una buacutesqueda

sobre la situacioacuten actual de la farmacoterapia antiplaquetar Como fuentes se han empleado

diversos libros en formato electroacutenico de Farmacologiacutea Hematologiacutea y Fisiologiacutea Humana asiacute

como artiacuteculos en la red (procedentes de publicaciones hospitalarias revistas meacutedicas entre

otros) centraacutendose la revisioacuten en el mecanismo de accioacuten caracteriacutesticas indicaciones

terapeacuteuticas y reacciones adversas de los antiagregantes plaquetarios destacados en la uacuteltima

deacutecada

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3 INTRODUCCIOacuteN

31 iquestQueacute es la hemostasia

La hemostasia es el conjunto de mecanismos fisioloacutegicos que mantienen la sangre fluida e

impiden la peacuterdida de la misma debida a la rotura o dantildeo de un vaso sanguiacuteneo1 Ante esta

situacioacuten el proceso debe ser raacutepido efectivo y localizado en la zona afectada2 Consta de

cuatro pasos2-5

1 Espasmo vascular Cuando se dantildea un vaso sanguiacuteneo el muacutesculo liso de sus paredes

se contrae para reducir el flujo sanguiacuteneo y la presioacuten dentro del vaso de manera

temporal mientras se ponen en marcha el resto de mecanismos hemostaacuteticos

La vasoconstriccioacuten se puede deber al dantildeo directo sobre el muacutesculo liso a las

sustancias paracrinas liberadas por las plaquetas activadas y por el endotelio dantildeado y

a los reflejos desencadenados por los nociceptores

2 Formacioacuten del tapoacuten plaquetario Normalmente el endotelio del vaso sanguiacuteneo

separa las fibras de colaacutegeno de la sangre Al dantildearse la pared vascular el colaacutegeno

queda expuesto y entra en contacto con los elementos circulantes de la sangre en

especial las plaquetas Eacutestas se adhieren al colaacutegeno de la zona vascular dantildeada

(adhesioacuten plaquetaria) se activan cambian de forma y liberan el contenido de sus

graacutenulos (activacioacuten plaquetaria) Gracias a las sustancias liberadas y al cambio de una

forma discoide a la emisioacuten de pseudoacutepodos atraeraacute maacutes plaquetas a la zona afectada

que se uniraacuten a las anteriores formando el tapoacuten plaquetario (agregacioacuten plaquetaria)

Este proceso se veraacute en detalle maacutes adelante (ver apartado 33)

3 Formacioacuten del coaacutegulo El tapoacuten plaquetario (hemostasia primaria) recieacuten originado

es eficaz cuando el orificio generado en la superficie vascular es pequentildeo En caso

contrario intervienen las reacciones en cascada de la coagulacioacuten sanguiacutenea cuyo

producto final es la fibrina (derivada de la conversioacuten del fibrinoacutegeno por accioacuten de la

trombina) que refuerza y estabiliza el tapoacuten plaquetario formando un coaacutegulo

(hemostasia secundaria)6 Ver figura 2

4 Disolucioacuten del coaacutegulo Una vez reparado el vaso afectado se disuelve la fibrina del

coaacutegulo por accioacuten de la plasmina durante el proceso de fibrinoacutelisis

32 Trombosis

En condiciones normales (ausencia de dantildeo) las plaquetas repelen el endotelio vascular y se

repelen entre siacute Esto es debido a que las ceacutelulas del endotelio intacto secretan prostaciclina I2

(PGI2) a partir de liacutepidos de su membrana y oacutexido niacutetrico (Figura 1) Ambas sustancias actuacutean

como vasodilatadores e inhiben la activacioacuten y agregacioacuten de las plaquetas Ademaacutes las ceacutelulas

endoteliales presentan adenosinfosfatasa CD39 enzima encargada de la conversioacuten de

adenosindifosfato (ADP) en adenosinmonofosfato (AMP) y foacutesforo inorgaacutenico (Pi) pues las

plaquetas activadas liberan ADP que promueve la agregacioacuten plaquetaria157 De este modo se

impide que el tapoacuten plaquetario se extienda maacutes allaacute de la lesioacuten y se obstaculice el flujo

sanguiacuteneo

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Figura 1 Esquema del endotelio vascular en ausencia y presencia de dantildeo5

Sin embargo hay situaciones en las que se forma un tapoacuten hemostaacutetico en la superficie vascular

en ausencia de hemorragia Este proceso patoloacutegico se denomina trombosis Por eso al tapoacuten

hemostaacutetico se le conoce como trombo que altera el flujo sanguiacuteneo18 Se diferencian dos tipos

de trombos89

Trombo arterial o blanco por su composicioacuten rica en plaquetas leucocitos y pobre en

fibrina Se asocia fundamentalmente a la aterosclerosis ya que al desprenderse el

trombo o parte del mismo interrumpe el flujo sanguiacuteneo provocando isquemia o muerte

del tejido irrigado

Trombo venoso o rojo por su composicioacuten rica en fibrina eritrocitos y pobre en

plaquetas Se asocia fundamentalmente al estancamiento de la sangre venosa (eacutestasis

sanguiacutenea) generalmente en extremidades inferiores

Cuando un trombo (arterial o venoso) se desprende se forma un eacutembolo que puede seguir la

direccioacuten del flujo sanguiacuteneo hasta quedar atrapado en un vaso pudiendo originar diversas

patologiacuteas a nivel cardiaco (infarto agudo de miocardio) a nivel cerebral (accidente

cerebrovascular o ictus) a nivel pulmonar (embolia pulmonar) o afectacioacuten de otros oacuterganos

De ahiacute la importancia del empleo de faacutermacos antitromboacuteticos como11011

Antiagregantes Encargados de inhibir el proceso de activacioacuten o agregacioacuten

plaquetaria Previenen la formacioacuten de trombos en la regioacuten arterial Este grupo de

faacutermacos se desarollaraacuten en profundidad a lo largo de esta revisioacuten bibliograacutefica

Anticoagulantes Encargados de inhibir el proceso de formacioacuten de fibrina Previenen

la formacioacuten de trombos en la regioacuten venosa

Fibrinoliacuteticos Encargados de la degradacioacuten de la fibrina (disolucioacuten del trombo

establecido)

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33 Desarrollo del proceso de agregacioacuten plaquetaria

Como se ha expuesto anteriormente cuando se dantildea el endotelio vascular el colaacutegeno entra en

contacto con las plaquetas circulantes Ante esta lesioacuten las plaquetas se movilizan hacia la zona

afectada y se adhieren a ella (adhesioacuten plaquetaria) gracias a la interaccioacuten del complejo

GP IbIXV los receptores de colaacutegeno GP VI y GP IaIIa de la superficie plaquetar con las

fibras de colaacutegeno el factor de von Willebrand (FvW) y otras proteiacutenas adhesivas como

laminina vitronectina y fibronectina1612

A continuacioacuten se produce la activacioacuten plaquetaria en la que se pone en marcha una cascada

de transduccioacuten de sentildeales que lleva a la formacioacuten de segundos mensajeros responsables del

aumento del calcio intracelular y de la emisioacuten de pseudoacutepodos junto con la secrecioacuten del

contenido de los graacutenulos plaquetarios Las sustancias liberadas son epinefrina trombina

tromboxano A2 (TXA2) ADP serotonina (5-HT) colaacutegeno factor activador de plaquetas

(PAF) que actuacutean como agonistas originando una disminucioacuten de los niveles de

adenosinmonofosfato ciacuteclico (AMPc) un aumento de los niveles de calcio intracelular

acelerando asiacute la formacioacuten del tapoacuten plaquetario y atrayendo maacutes plaquetas hacia la zona16713

Como consecuencia del cambio morfoloacutegico de las plaquetas quedan expuestos mayor nuacutemero

de receptores entre los que destaca la glicoproteiacutena IIb-IIIa (integrina αIIbβ3)14 que reconoce

una secuencia aminoaciacutedica caracteriacutestica del fibrinoacutegeno15 Asiacute y en presencia de calcio112

se establece la unioacuten entre plaquetas (GP IIb-IIIa de la plaqueta A ndash fibrinoacutegeno ndash GP IIb-IIIa

de la plaqueta B) es decir la agregacioacuten plaquetaria1616 Ver Figura 2

Figura 2 Esquema del proceso de agregacioacuten plaquetaria y de coagulacioacuten9

4 RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN

Los antiagregantes plaquetarios son faacutermacos cuyo objetivo es inhibir la funcioacuten plaquetaria

(solos o en combinacioacuten) y suponen una parte importante de la terapia cardiovascular actual814

en situaciones de riesgo de episodio obstructivo coronario yo cerebral cirugiacutea vascular diaacutelisis

o prevencioacuten de trombosis venosa profunda16-18

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Los antiagregantes plaquetarios a desarrollar se clasifican de la siguiente manera1913

Faacutermacos inhibidores de la siacutentesis de TXA2

- Inhibidores de ciclooxigenasa (COX) aacutecido acetilsaliciacutelico y triflusal

Faacutermacos inhibidores de la agregacioacuten plaquetaria inducida por ADP (antagonistas

del receptor P2Y12 de ADP)

- Antagonistas irreversibles del receptor P2Y12 de ADP ticlopidina clopidogrel y

prasugrel

- Antagonistas reversibles del receptor P2Y12 de ADP ticagrelor cangrelor y

elinogrel

Faacutermacos inhibidores de la glicoproteiacutena IIb-IIIa

- Antagonistas del receptor GP IIb-IIIa intravenosos abciximab eptifibatida

tirofibaacuten

Faacutermacos moduladores del monofosfato ciacuteclico intracelular (AMPc)

- Inhibidores de fosfodiesterasas dipiridamol cilostazol

- Moduladores de ciclasas epoprostenol iloprost

41 Faacutermacos inhibidores de la siacutentesis de TXA2

En el proceso de agregacioacuten plaquetaria (apartado 33) se ha comentado que durante la

activacioacuten se produce un incremento del calcio intracelular Este aumento estimula viacuteas

metaboacutelicas en las que intervienen fosfolipasas que amplifican la activacioacuten plaquetaria y con

ello una mayor adhesioacuten y agregacioacuten12 Es el caso de la fosfolipasa A2 (PLA2) que actuacutea sobre

la fosfatidilcolina liberando aacutecido araquidoacutenico (precursor de prostaglandinas)13 El aacutecido

araquidoacutenico (AA) es metabolizado por la enzima COX formando derivados de

prostaglandinas (PGG2 y PGH2) que por accioacuten de la tromboxano sintasa lleva a la formacioacuten

de TXA2 potente agonista plaquetario con efecto proagregante y vasoconstrictor A partir del

AA tambieacuten se genera PGI2 (con acciones antagoacutenicas al TXA2) que inhibe la agregacioacuten

plaquetaria y es vasodilatador al estimular la adenilciclasa (aumento de AMPc)11213

411 Aacutecido acetilsaliciacutelico

El aacutecido acetilsaliciacutelico (AAS) actuacutea de forma selectiva e irreversible sobre la enzima COX en

concreto sobre la isoforma constitutiva (COX-1) en mayor medida que sobre la inducida

(COX-2) inhibiendo asiacute la conversioacuten del AA en la PGH2 (precursora del TXA2) Esta

inhibicioacuten se debe a la acetilacioacuten de una serina del sitio activo de la enzima (serina 529 para

COX-1 y serina 516 para COX-2)19

Como las plaquetas son elementos formes anucleados dicha inhibicioacuten persiste durante toda la

semivida circulante de la plaqueta (7-10 diacuteas)8131417-20 a diferencia de las celulas endoteliales

que son capaces de sintetizar de novo la enzima13 La recuperacioacuten de la funcioacuten plaquetaria

normal se debe al recambio plaquetario ya que a diario se renuevan entre el 10-15 de las

plaquetas normalizaacutendose la hemostasia a los 2-3 diacuteas de interrumpir el tratamiento20

Se ha demostrado que dicha inhibicioacuten tiene lugar a dosis bajas de faacutermaco (75-325 mgdiacutea)1317

predominando su accioacuten sobre la COX-1 plaquetar y sin alterar la siacutentesis de PGI2 (efecto

antiagregante)814 dependiente de COX-2111

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Este faacutermaco se administra por viacutea oral y se absorbe raacutepidamente a nivel del tracto

gastrointestinal Presenta una vida media de 03 horas ya que raacutepidamente es hidrolizado a aacutecido

saliciacutelico metabolito con cierta accioacuten que compite con el faacutermaco de partida1131920

Indicaciones terapeacuteuticas Faacutermaco de primera eleccioacuten en pacientes de alto riesgo para la

prevencioacuten secundaria de enfermedades isqueacutemicas cardiovasculares cerebrovasculares y

arteriales perifeacutericas113 Autorizado y comercializado en Espantildea como tratamiento de larga

duracioacuten bajo prescripcioacuten meacutedica21

Reacciones adversas Dosis-dependientes y localizadas principalmente a nivel del tracto

gastrointestinal Debido a su mecanismo de accioacuten se inhibe la siacutentesis de PGI2 que contrarresta

la secrecioacuten aacutecida del estoacutemago causando naacuteuseas pirosis dolor epigaacutestrico uacutelcera

gastroduodenal o hemorragia digestiva1115 Por ello estaacute contraindicado en pacientes que

presenten uacutelcera peacuteptica activa1 asiacute como alergia al principio activo trastornos hemorraacutegicos

o de la coagulacioacuten por riesgo de hemorragia generalizada13 y en pacientes menores de 16 antildeos

en el transcurso de infecciones viacutericas (gripe o varicela) por la posibilidad de sufrir el Siacutendrome

de Reye1 Se debe tomar con precaucioacuten en pacientes con antecedentes de uacutelcera peacuteptica o

dispepsia17 afecciones hepaacuteticas o renales estado de hipovolemia (por el riesgo de toxicidad)15

asmaacuteticos (riesgo de broncoespasmo) y durante el embarazo

Resistencia A pesar de ser el faacutermaco de primera eleccioacuten en siacutendromes coronarios agudos

hay pacientes que incluso a dosis terapeacuteuticas adecuadas sufren episodios coronarios

recurrentes relacionados con una inhibicioacuten antiplaquetaria deficiente24 Este hecho se conoce

como resistencia cliacutenica al AAS y estaacute estrechamente relacionada con la variedad

interindividual25 La prevalencia de este fenoacutemeno no se ha determinado auacuten por completo ya

que se produce entre un 1 y un 60 de los pacientes tratados24 No obstante siacute se ha podido

establecer la correlacioacuten entre la resistencia al AAS y el aumento del riesgo de accidentes

cardiovasculares y cerebrovasculares en comparacioacuten con pacientes que responden

adecuadamente al tratamiento gracias a diversos estudios prospectivos y retrospectivos25

Los mecanismos de resistencia al aacutecido acetilsaliciacutelico son diversos A continuacioacuten se

enumeran en funcioacuten de su relacioacuten con la enzima COX-1222425

- Mecanismos relacionados con COX-1 incumplimiento terapeacuteutico dosis prescritas

inadecuadas baja absorcioacuten uso concomitante de AINEs polimorfismo de la enzima

COX-1

- Mecanismos no relacionados con COX-1 aumento de TXA2 no vinculado a COX-1

niveles elevados de FvW P-selectina o ADP estreacutes disfuncioacuten endotelial inflamacioacuten

polimorfismo de la glicoproteiacutena IIb-IIIa (alelo PIA2) metabolismo acelerado con

aumento de prostaglandinas vasoconstrictoras derivadas del AA (por ejemplo PGF2) y

situaciones cliacutenicas como obesidad hipertensioacuten arterial dislipemia diabetes

insuficiencia cardiaca congestiva o angina inestable

Los pacientes resistentes al AAS tambieacuten se conocen como metabolizadores ultrarraacutepidos Se

caracterizan por tener una actividad enzimaacutetica en la metabolizacioacuten de faacutermacos superior a la

habitual de manera que los niveles plasmaacuteticos de AAS formados son menores de los

requeridos para una adecuada inhibicioacuten de la agregacioacuten plaquetaria26

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Interacciones El riesgo de sangrado y sus complicaciones puede aumentar con el uso

concomitante de antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) como el ibuprofeno indometacina

ketoprofeno o naproxeno22 El ibuprofeno es un inhibidor reversible de la COX e interfiere en

la unioacuten del AAS a su diana produciendo una interaccioacuten de tipo farmacodinaacutemico De esta

manera cuando el ibuprofeno se libera la COX ya no puede ser inhibida porque gran parte del

AAS se ha eliminado por su corta vida media siendo menos eficaz como cardioprotector23

Al ser un AINE el ibuprofeno tambieacuten potencia el efecto gastrolesivo del AAS Como

alternativa en pacientes de alto riesgo cardiovascular se deben emplear analgeacutesicos que no

afecten a la agregacion plaquetaria por ejemplo paracetamol

412 Triflusal

El triflusal es un faacutermaco de investigacioacuten espantildeola16 y anaacutelogo del AAS que presenta un grupo

trifluorometano en su estructura1115 Carece de actividad analgeacutesica antiinflamatoria y

antipireacutetica pero al igual que el AAS inhibe selectivamente la COX-1171820 sin afectar al

metabolismo del aacutecido araquidoacutenico en las ceacutelulas endoteliales119 Ademaacutes inhibe la

fosfodiesterasa del adenosinmonofosfato ciacuteclico (AMPc) y del guanosinmonofosfato ciacuteclico

(GMPc) limitando la movilizacioacuten de calcio y la agregacioacuten plaquetaria dependiente de los

mismos15171920 Asimismo el triflusal estimula la enzima oacutexido niacutetrico sintasa que aumenta la

produccioacuten de oacutexido niacutetrico con efecto vasodilatador y antiagregante en mayor proporcioacuten que

el AAS19

El triflusal por su mecanismo de accioacuten muacuteltiple presenta un perfil terapeacuteutico similar al del

AAS pero con un perfil de seguridad maacutes favorable1719 Se administra por viacutea oral con una

biodisponibilidad superior al 80 y una unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticas del 100 Su vida media

es 05 horas ya que se metaboliza raacutepidamente a aacutecido 2-hidroxi-4-trifluorometilbenzoico

(HTB)1115 por desacetilacioacuten El HTB generado es un metabolito activo con accioacuten

antiagregante y semivida superior a las 24 horas que potencia el efecto del triflusal19

mantenieacutendose a partir de los 8-10 diacuteas de tratamiento1

Indicaciones terapeacuteuticas El triflusal se emplea en la prevencioacuten secundaria de enfermedades

isqueacutemicas cardiovasculares cerebrovasculares y arteriales perifeacutericas en situaciones de

resistencia al AAS o en pacientes geriaacutetricos115 y a una dosis de mantenimiento de 300-600

mg al diacutea11718 Ha sido autorizado y comercializado en Espantildea como tratamiento de larga

duracioacuten bajo prescripcioacuten meacutedica21

Reacciones adversas Similares a las del aacutecido acetilsaliciacutelico y otros AINEs11 Sin embargo

diferentes estudios sentildealan que el triflusal provoca menor incidencia de hemorragia y mayor de

dispepsia113 Algunos autores sentildealan que tambieacuten puede ocasionar fotosensibilidad15

42 Faacutermacos inhibidores de la agregacioacuten plaquetaria inducida por ADP

El segundo grupo de faacutermacos antiplaquetarios se encuentra relacionado con el

adenosindifosfato (ADP) y sus correspondientes receptores P2X P2Y1 y P2Y12 plaquetares1

Los receptores P2Y1 se relacionan con la viacutea de sentildealizacioacuten Gq-PLC-IP3-Ca2+ que inducen

cambios conformacionales en el receptor e inician la agregacioacuten plaquetaria a traveacutes de la

movilizacioacuten del calcio En cambio los receptores P2Y12 tras ser activados por ADP se

acoplan a la proteiacutena G inhibidora (Gi) que inhibe la enzima adenilato ciclasa

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Como consecuencia disminuye la concentracioacuten de AMPc intracelular y se produce una menor

inhibicioacuten de la activacioacuten plaquetaria dependiente del mismo14 Ademaacutes se generan otros

procesos intracelulares como la liberacioacuten del contenido de los graacutenulos siacutentesis de TXA2 y

activacioacuten del receptor de la glucoproteiacutena IIb-IIIa originando una amplificacioacuten de la

agregacioacuten y la estabilizacioacuten del tapoacuten plaquetario27

Seguacuten estudios farmacoloacutegicos la estimulacioacuten de los receptores P2Y1 y P2Y12 es necesaria

para generar la activacioacuten plaquetaria aunque los efectos provocados por el ADP se producen

principalmente sobre los receptores P2Y12 El bloqueo de dicho receptor es fundamental para

inhibir la activacioacuten y agregacioacuten e impedir la formacioacuten del trombo plaquetario27

421 Antagonistas irreversibles del receptor P2Y12 de ADP

4211 Ticlopidina

La ticlopidina pertenece a la familia de las tienopiridinas de primera generacioacuten que inhiben de

manera irreversible la agregacioacuten plaquetaria dependiente del ADP Se administra por viacutea oral

y se caracteriza por una biodisponibilidad elevada14 una unioacuten del 95 a proteiacutenas plasmaacuteticas

entre las que destaca la albuacutemina13 y una semivida breve de 24 a 33 horas20 para la dosis uacutenica

y de hasta 14 diacuteas tras dosis repetidas13 La administracioacuten reiterada del faacutermaco propicia una

disminucioacuten de la expresioacuten de receptores P2Y12 en lugar de una disminucioacuten de la afinidad del

ADP por su receptor11

La ticlopidina es un profaacutermaco que requiere activacioacuten hepaacutetica por el citocromo P-450 dando

lugar a la formacioacuten de su metabolito activo responsable de establecer un puente disulfuro a

traveacutes de su grupo tiol con un residuo libre de cisteiacutena de la regioacuten extracelular del receptor

P2Y121415 Para causar la inhibicioacuten irreversible de dicho receptor se requiere una dosis de

250 mg cada 12 horas Al ser un faacutermaco de comienzo de accioacuten lento (de 3 a 7 diacuteas para

alcanzar su efecto maacuteximo) en ocasiones se emplean dosis iniciales de 500 mg para que su

efecto sea maacutes raacutepido89

Indicaciones terapeacuteuticas Su uso estaacute relacionado con la prevencioacuten secundaria de la

enfermedad cerebrovascular recurrente especialmente en accidente isqueacutemico transitorio

deacuteficit neuroloacutegico isqueacutemico reversible o ictus menor1418 Tambieacuten en la prevencioacuten de

accidentes tromboemboacutelicos coronarios en pacientes con claudicacioacuten intermitente y en

prevencioacuten y correccioacuten de las alteraciones plaquetarias inducidas por hemodiaacutelisis o circuitos

extracorpoacutereos18 Se puede emplear a dosis bajas (100-250 mg diarios) y en combinacioacuten con

AAS en la prevencioacuten de la trombosis de endoproacutetesis coronarias19

Reacciones adversas Debido a sus efectos adversos la ticlopidina es un faacutermaco de

diagnoacutestico hospitalario21 cuyo uso debe limitarse a pacientes que no toleren el AAS o en

quienes haya fracasado el mismo917 Entre sus reacciones adversas destacan los trastornos

hematoloacutegicos como agranulocitosis leucopenia y trombocitopenia lo que ha limitado su uso

A pesar de su baja incidencia (1 caso de cada 1600-4800 pacientes) tras la colocacioacuten de un

stent puede causar siacutendrome hemoliacutetico ureacutemico y puacuterpura trombocitopeacutenica tromboacutetica14 que

revierten tras cesar su administracioacuten Por todo ello la ticlopidina ha sido desbancada por otros

faacutermacos tienopiridiacutenicos181114 aun estando autorizada y comercializada en Espantildea21

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En un 20 de los pacientes causa alteraciones gastrointestinales (naacuteuseas dispepsia y diarrea)

en un 5 hemorragia y en un 1-2 neutropenia grave9111314 Como es un faacutermaco de

eliminacioacuten renal se debe emplear con precaucioacuten en pacientes con insuficiencia renal y por

las alteraciones sanguiacuteneas graves que origina estaacute contraindicado en pacientes con

antecedentes de agranulocitosis leucopenia o trombocitopenia1

4212 Clopidogrel

El clopidogrel es un faacutermaco tienopiridiacutenico de segunda generacioacuten que ha sustituido a la

ticlopidina por ser maacutes potente (8-10 veces) y tener un perfil toxicoloacutegico maacutes seguro

(su incidencia de reacciones adversas sanguiacuteneas es 12 veces menor)11 Ademaacutes presenta una

vida media de aproximadamente 8 horas132028 y un inicio de accioacuten maacutes raacutepido que la

ticlopidina gracias al empleo de una dosis de carga (600-900 mg)2027

El clopidogrel es un profaacutermaco administrado por viacutea oral que se hidroliza por esterasas

intestinales en un 85 El 15 restante sufre un proceso de biotransformacioacuten hepaacutetica por

varias isoformas del citocromo P-4501417 en dos pasos sucesivos destacando la isoforma

CYP2C19 del mismo19 En el primer paso la oxidacioacuten es dependiente de CYP1A2 CYP2B6

y CYP2C19 y en el segundo de CYP2C19 CYP3A4 CYP3A5 y CYP2B626 El metabolito

activo generado (SR 26334) es un derivado carboxiacutelico13 que actuacutea selectivamente sobre el

receptor de ADP plaquetario P2Y12 inhibiendo la agregacioacuten durante toda la vida de la

plaqueta127

Este hecho condiciona que en caso de cirugiacutea programada el paciente deba interrumpir el

tratamiento al menos cinco diacuteas antes de la intervencioacuten1920 Sin embargo en situaciones de

cirugiacutea de urgencia el efecto del faacutermaco se puede revertir mediante transfusioacuten de plaquetas19

Indicaciones terapeacuteuticas Este faacutermaco se emplea en la prevencioacuten secundaria de episodios

vasculares isqueacutemicos como infarto de miocardio ictus o enfermedad arterial perifeacuterica1718 es

decir aplicaciones similares a las del AAS Ha sido autorizado y comercializado en Espantildea

como tratamiento de larga duracioacuten bajo prescripcioacuten meacutedica21

El clopidogrel se utiliza en monoterapia en accidente cerebrovascular a una dosis de 75 mg

diarios14 como alternativa al AAS en pacientes intolerantes resistentes con episodio vascular

oclusivo previo o enfermedad arterial perifeacuterica sintomaacutetica

Asimismo la combinacioacuten de clopidogrel y AAS estaacute indicada en siacutendrome coronario agudo

sin elevacioacuten del segmento ST (SCASEST)9141627 angina inestable1427 tras angioplastia

colocacioacuten de endoproacutetesis coronarias141627 e infarto agudo de miocardio con elevacioacuten del

segmento ST (IAMCEST)927 como muestran varios ensayos cliacutenicos a gran escala141727

Dicha combinacioacuten de faacutermacos se usa inicialmente a una dosis de carga de 300 mg seguida

de una dosis de mantenimiento de 75 mg de clopidogrel19 y dosis bajas de AAS seguacuten las

recomendaciones de julio de 2004 del National Institute for Health Care Excellence (NICE)1

Se emplea en un intervalo miacutenimo de un mes y maacuteximo de un antildeo en pacientes con riesgo

moderado o alto de nuevo episodio cardiovascular114 a expensas de un aumento considerable

del riesgo de hemorragia incluida la gastrointestinal1

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Reacciones adversas Entre otras se encuentran neutropenia y puacuterpura trombocitopeacutenica

tromboacutetica a pesar de ser menos frecuentes que con ticlopidina Tambieacuten se puede producir

diarrea811 exantema8 y rash cutaacuteneo15 Seguacuten el estudio CAPRIE (Clopidogrel Versus Aspirin

in Patients at Risk of Ischemic Events) el rash cutaacuteneo aparece en un 026 de pacientes en

tratamiento con clopidogrel frente al 01 en pacientes tratados con AAS15

Resistencia Como sucede con el aacutecido acetilsaliciacutelico la hiporrespuesta al clopidogrel

concierne a varios mecanismos como son baja adherencia al tratamiento dosis inadecuadas

interacciones farmacoloacutegicas factores de riesgo cardiovascular o polimorfismos geneacuteticos24

Una limitacioacuten importante del clopidogrel se basa en su variedad interindividual de respuesta

de manera que la terapia de inhibicioacuten plaquetaria fracasa entre un 5 y un 40 de los pacientes

tratados27 y como consecuencia tiene un mayor riesgo de nuevos episodios cardiovasculares19

Esto se debe a polimorfismos en la isoforma CYP2C19 del citocromo P-450 que interviene en

ambos pasos del proceso de activacioacuten metaboacutelica9 Se da en mayor proporcioacuten en personas

que presentan el alelo CYP2C192 de peacuterdida de funcioacuten2427 comparado con aquellas que

presentan el alelo normal CYP2C191 Otros alelos como CYP2C193 CYP2C194

CYP2C195 entre otros tambieacuten pueden sufrir eventos tromboacuteticos por una deficiente accioacuten

del faacutermaco1423 Por ello se plantea conocer el perfil farmacogeneacutetico de los pacientes tratados

con clopidogrel para revelar aquellos que presenten polimorfismos de menor respuesta al

faacutermaco14 y ante esta situacioacuten recurrir a alternativas terapeacuteuticas como prasugrel o

ticagrelor24

Interacciones Otra limitacioacuten del clopidogrel es su baja respuesta como antiagregante debido

a interacciones farmacoloacutegicas Se ha visto que este hecho es relevante con faacutermacos que se

metabolizan por las mismas viacuteas que el clopidogrel Claro ejemplo de ello son los inhibidores

de la bomba de protones (IBPs) como el omeprazol o esomeprazol empleados a menudo con

el clopidogrel para evitar complicaciones gastrointestinales2326

Seguacuten el estudio OCLA (Omeprazole Clopidogrel Aspirin) el omeprazol disminuye los niveles

del metabolito activo del clopidogrel29 incluso espaciando 12 horas la toma de ambos

medicamentos30 Ademaacutes el omeprazol y el esomeprazol son inhibidores de la isoforma

CYP2C19 lo que aumenta el riesgo de fracaso en la inhibicioacuten plaquetaria23 y de aparicioacuten de

episodios aterotromboacuteticos2729 No existen datos suficientes que muestren incidencia de nuevos

eventos cardiovasculares en pacientes tratados con clopidogrel y otros inhibidores de la bomba

de protones2326

A pesar de que otras isoformas del citocromo P-450 tambieacuten intervienen en la oxidacioacuten del

faacutermaco parece ser que sus polimorfismos no influyen tanto como los de CYP2C19 Sin

embargo un pequentildeo estudio en pacientes tratados con atorvastatina (faacutermaco inhibidor

competitivo de CYP3A4) y sometidos a intervenciones coronarias percutaacuteneas mostroacute un

menor efecto antiagregante del clopidogrel27 Aunque actualmente se desconoce su

trascendencia en resultados cliacutenicos114

4213 Prasugrel

El prasugrel es una tienopiridina de tercera generacioacuten aprobada por la Agencia Espantildeola del

Medicamento en 2009 bajo prescripcioacuten meacutedica121

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A diferencia del clopidogrel todo el prasugrel absorbido se activa metaboacutelicamente14 Para ello

sufre una hidroacutelisis por carboxiesterasas intestinales27 y posteriormente un solo proceso de

oxidacioacuten por CYP3A42028 CYP2B62028 CYP2C9 y CYP2C1928 El metabolito activo

generado una tiolactona23 conocida como R-13872715 presenta una vida media superior a la

del metabolito activo de la ticlopidina y clopidogrel que inhibe irreversiblemente la agregacioacuten

plaquetaria dependiente del receptor P2Y12119 De esta manera la raacutepida produccioacuten del

metabolito activo16 mejora el perfil farmacocineacutetico y farmacodinaacutemico del prasugrel respecto

a las tienopiridinas de generaciones anteriores

Por ello el efecto del prasugrel es maacutes intenso14 completo y con menor variedad interindividual

de respuesta111619202731 Se consigue a menores dosis que los faacutermacos anteriores en concreto

a dosis de mantenimiento de 10 mg al diacutea20 durante 12 meses28 con dosis bajas de AAS1 En

caso de que se necesite una inhibicioacuten maacutes raacutepida se emplea una dosis de carga de 60 mg92028

Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Sus aplicaciones cliacutenicas se centran en la

profilaxis de episodios tromboacuteticos arteriales en pacientes sometidos a una intervencioacuten

coronaria percutaacutenea como consecuencia de siacutendromes coronarios agudos127 y

preferiblemente en ausencia de tratamiento anterior con otras tienopiridinas28 Seguacuten el estudio

TRITON-TIMI-38 (Trial to assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing

Platelet Inhibition with Prasugrel-Thrombolysis in Myocardial Infarction) el perfil de paciente

adecuado para este faacutermaco es aquel que ha sufrido un infarto agudo de miocardio con elevacioacuten

del segmento ST o diabeacuteticos242831

No obstante el prasugrel presenta un mayor riesgo de hemorragias graves comparado con el

clopidogrel1627 sobre todo en pacientes con un peso inferior a 60 kg una edad superior a

75 antildeos24 o que padezcan disfuncioacuten renal debieacutendose utilizar con precaucioacuten y a una dosis de

5 mg1431 en ellos Estaacute contraindicado en individuos con accidente isqueacutemico cerebral

previo924 por su mayor probabilidad de sangrado

422 Antagonistas reversibles del receptor P2Y12 de ADP

4221 Ticagrelor

El ticagrelor es el primer faacutermaco de la familia de las ciclopentiltriazolopirimidinas aprobado

por la Agencia Europea del Medicamento en 2010 y autorizado en Espantildea desde 2011121

Se administra por viacutea oral y presenta una semivida plasmaacutetica de 7-85 horas20 Tiene un inicio

de accioacuten raacutepido y causa una inhibicioacuten de la agregacioacuten plaquetaria mayor maacutes predecible14

y menos variable192028 que los antagonistas irreversibles del receptor P2Y122027

Los faacutermacos ciclopentiltriazolopirimidiacutenicos se diferencian de los tienopiridiacutenicos en que

no son profaacutermacos por lo que no precisan de conversioacuten metaboacutelica15 sino que actuacutean como

antagonistas directos de los receptores P2Y12 de ADP11927 Su efecto es reversible y

no repercute en la vida de las plaquetas recuperaacutendose la agregacioacuten plaquetaria normal tras

3-5 diacuteas en lugar de 7-10 diacuteas como en las tienopiridinas2028

Otra ventaja del ticagrelor es su viacutea de excrecioacuten (no mayoritariamente renal puesto que

tambieacuten se elimina por heces) de manera que no es necesario reducir su dosis en caso de

pacientes con insuficiencia renal1928

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Indicaciones terapeacuteuticas El ticagrelor constituye una nueva opcioacuten en la prevencioacuten de

episodios aterotromboacuteticos en pacientes con siacutendrome coronario agudo116 seguacuten el ensayo

cliacutenico de fase III PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes)272831 a una dosis de

90 mg cada 12 horas y con dosis bajas de AAS hasta un maacuteximo de un antildeo2028

Reacciones adversas Este faacutermaco se asocia con mayor tasa de sangrado (no relacionado con

bypass coronario27 por lo que se desaconseja su uso en pacientes con historia previa de

hemorragia intracraneal) disnea2831 aumento de los valores de creatinina y aacutecido uacuterico

seacutericos27 siacutencope28 y pausas ventriculares superiores o iguales a 3 segundos2728

4222 Cangrelor

El cangrelor es una ciclopentiltriazolopirimidina de uso hospitalario21 cuyo objetivo es

disminuir la incidencia de episodios tromboacuteticos cardiovasculares1 Fue autorizada en Espantildea

en 2018 tras su aprobacioacuten por la Agencia Europea del Medicamento en 201521 Como es un

faacutermaco de administracioacuten intravenosa27 a dosis de 4 μgkgmin no sufre efecto de primer paso

hepaacutetico (conversioacuten metaboacutelica) teniendo que ser activo en el momento que se administra Su

vida media es breve (entre 2 y 5 minutos)2028 al ser raacutepidamente desactivado por

ectonucleotidasas plasmaacuteticas27 y recuperaacutendose la funcioacuten plaquetaria entre 1-2 horas despueacutes

de suspender el goteo intravenoso19

Por su estructura el cangrelor genera una inhibicioacuten plaquetaria elevada potente y reversible

en los receptores P2Y122027 Estaacute indicado en pacientes que necesitan una intervencioacuten

coronaria percutaacutenea en situaciones de raacutepida inhibicioacuten plaquetaria128 en pacientes intubados

o con alteraciones digestivas como eacutemesis frecuente19 Se emplea con AAS a dosis bajas y es

de gran intereacutes en aquellos pacientes sin tratamiento actual con otros antagonistas de los

receptores P2Y12 de ADP o cuando eacutestos no esteacuten disponibles1

4223 Elinogrel

El elinogrel es un faacutermaco que actualmente estaacute en ensayo cliacutenico1 por lo que auacuten no estaacute

autorizado ni comercializado en Espantildea Dentro de los inhibidores directos y reversibles del

receptor P2Y12 se encuadra en la familia de las sulfonilureas32 Se caracteriza por

administrarse a diferencia de los faacutermacos anteriores por viacutea oral o intravenosa siendo su vida

media de 12 a 14 horas y de 50 minutos respectivamente202732 En el caso de la foacutermula

intravenosa las plaquetas recuperan su actividad al cabo de 24 horas32 de modo que podriacutea ser

una nueva alternativa terapeacuteutica en pacientes con enfermedad coronaria estable que responden

mal al clopidogrel27

43 Faacutermacos inhibidores de la glicoproteiacutena IIb-IIIa

La exposicioacuten y activacioacuten de la glicoproteiacutena IIb-IIIa favorece la formacioacuten del agregado

plaquetario independientemente del estiacutemulo por el que se haya iniciado dicha activacioacuten y

bloqueando el uacuteltimo paso del proceso tromboacutetico132 Constituyen una diana terapeacuteutica de

gran intereacutes en siacutendromes coronarios agudos15 o en circunstancias que precisen de una raacutepida

intervencioacuten coronaria percutaacutenea1

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Actualmente los faacutermacos inhibidores de la glicoproteiacutena IIb-IIIa comercializados se

administran por viacutea intravenosa Las formas farmaceacuteuticas orales se encuentran en diversas

etapas de desarrollo cliacutenico9

431 Abciximab

El abciximab es un fragmento Fab de un anticuerpo monoclonal de origen murino y

humanizado814 que actuacutea de forma irreversible sobre el receptor Gp IIb-IIIa plaquetario con

una alta afinidad y baja velocidad de disociacioacuten11 Ademaacutes interfiere en la unioacuten del

fibrinoacutegeno y del factor de von Willebrand32 evitando la formacioacuten del agregado plaquetario13

No presenta especificidad por la integrina αIIbβ31432 por lo que tambieacuten se vincula con el

receptor de vitronectina plaquetario (integrina ανβ3)913 y con otros receptores de ceacutelulas

endoteliales miocitos del muacutesculo liso y gloacutebulos blancos (receptor leucocitario Mac-1)32

Es un faacutermaco intravenoso de uso hospitalario que fue revocado en 2019 y en la actualidad

no estaacute comercializado21 El abciximab sigue una farmacocineacutetica bicompartimental13

la fraccioacuten del faacutermaco no unida al receptor presenta una vida media breve en torno a 15-30

minutos20 mientras que la semivida de la fraccioacuten unida al receptor es superior mantenieacutendose

asiacute la antiagregacioacuten durante 4-6 diacuteas11332 tras interrumpir la infusioacuten intravenosa Debido a

sus caracteriacutesticas farmacocineacuteticas su efecto es difiacutecil de revertir por lo que en situaciones de

hemorragia grave o cirugiacutea de urgencia se recurre a la transfusioacuten de plaquetas131432

Indicaciones terapeacuteuticas El abciximab fue autorizado como antiagregante plaquetario en

intervenciones coronarias percutaacuteneas en pacientes de alto riesgo19 con o sin colocacioacuten de

endoproacutetesis Se emplea en inyeccioacuten en bolo a razoacuten de 025 mgkg seguido de un goteo de

0125 μgkgmin durante 12 horas1420 y en combinacioacuten con AAS y heparina1817 en la

prevencioacuten de obstruccioacuten vascular tras angioplastia1618

Reacciones adversas Se ha observado que un 5 de los pacientes tratados con abciximab han

desarrollado anticuerpos frente al faacutermaco a partir de las 4-6 semanas de su administracioacuten13

debido a su capacidad inmunogeacutenica832

Sin embargo su efecto secundario maacutes destacado es el aumento del riesgo de hemorragia114

siendo necesario un estrecho control de los paraacutemetros plaquetarios1 Al igual que en las

tienopiridinas la trombocitopenia aparece en una proporcioacuten entre 1-5 de los pacientes

tratados con abciximab debido a la aparicioacuten de neoepitopos inducidos por este faacutermaco14

aunque revierte despueacutes de transfusioacuten plaquetaria1315

432 Eptifibatida y Tirofibaacuten

Otros inhibidores del receptor IIb-IIIa son las moleacuteculas intravenosas sinteacuteticas eptifibatida y

tirofibaacuten de uso hospitalario y autorizadas y comercializadas en Espantildea desde 199921 Son

faacutermacos antagonistas de tipo competitivo reversibles y de bajo peso molecular basados en las

secuencias de aminoaacutecidos caracteriacutesticas del fibrinoacutegeno113 Concretamente eptifibatida es un

heptapeacuteptido ciacuteclico anaacutelogo a la cadena δ del fibrinoacutegeno9 que presenta la secuencia KGD

(lisina-glicina-aacutecido aspaacutertico) en lugar de la RGD (arginina-glicina-aacutecido aspaacutertico) del

fibrinoacutegeno131432 En cambio tirofibaacuten es una moleacutecula no peptiacutedica que mimetiza la secuencia

RGD14

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Ambos son faacutermacos especiacuteficos con alta afinidad y elevada velocidad de disociacioacuten de la

glicoproteiacutena IIb-IIIa11 sin afectar al receptor de vitronectina como sucediacutea con el

abciximab914

Presentan una semivida plasmaacutetica de dos horas20 y como sus efectos son dosis-dependientes

es necesaria una perfusioacuten continua viacutea intravenosa32 La inhibicioacuten plaquetaria disminuye tras

interrumpir la administracioacuten del faacutermaco recuperaacutendose la funcioacuten plaquetaria normal a partir

de 4-6 horas Asimismo su efecto es dependiente de la concentracioacuten plasmaacutetica1 y faacutecilmente

reversible tras infusioacuten de plaquetas en pacientes con funcioacuten hepaacutetica y renal normales13

Indicaciones terapeacuteuticas Similares a las del abciximab ya que se emplea en pacientes que

padecen siacutendromes coronarios agudos sin elevacioacuten del segmento ST (SCASEST)17 y en

intervencioacuten coronaria percutaacutenea junto con AAS y heparina81416 Eptifibatida se usa a una

dosis de carga de 180 μgkg seguida de una administracioacuten endovenosa lenta de 2 μgkgmin20

hasta un maacuteximo de 96 horas1417 En cambio tirofibaacuten se utiliza inicialmente en un bolo de

04 μgkgmin durante 30 minutos y con una dosis de mantenimiento de 01 mgkgmin20 de

12 a 24 horas tras angioplastia1417

Reacciones adversas Semejantes a las del abciximab salvo la capacidad inmunogeacutenica puesto

que son moleacuteculas sinteacuteticas Son faacutermacos eliminados por viacutea urinaria y a diferencia del

abciximab14 se debe tener precaucioacuten en pacientes con insuficiencia renal ya que disminuye

su aclaramiento renal y aumenta su vida media plasmaacutetica15

44 Faacutermacos moduladores del monofosfato ciacuteclico intracelular (AMPc)

Dentro de los faacutermacos relacionados con el AMPc se encuentran los inhibidores de la enzima

fosfodiesterasa y los moduladores de la ciclasa19

441 Inhibidores de fosfodiesterasas

La enzima fosfodiesterasa (PDE) cataliza la conversioacuten del AMPc y GMPc en sus respectivas

moleacuteculas no ciacuteclicas En las plaquetas se expresan las isoformas PDE-2 PDE-3 y PDE-5 Las

dos primeras actuacutean sobre el AMPc y el GMPc mientras que PDE-5 hidroliza uacutenicamente el

GMPc1

4411 Dipiridamol

El dipiridamol es un derivado pirimidiacutenico oral con propiedades vasodilatadoras a nivel

coronario y con cierto efecto antiagregante plaquetario13

Su mecanismo de accioacuten es muacuteltiple

1 Inhibicioacuten de la enzima fosfodiesterasa cuya consecuencia es un aumento de la

concentracioacuten intracelular de AMPc y GMPc1914

2 Bloqueo de la captacioacuten de adenosina A2 endotelial plaquetaria y eritrociacutetica914

De esta manera se genera un aumento local de la concentracioacuten de adenosina A2 que

estimula la enzima adenilato ciclasa plaquetaria y como resultado produce un aumento

de AMPc11517

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Sea por un mecanismo u otro la elevacioacuten de los niveles de AMPc plaquetario estimula la

siacutentesis de prostaciclina (mediada por la enzima adenilato ciclasa) que interfiere en el proceso

de agregacioacuten plaquetaria13

Indicaciones terapeacuteuticas El dipiridamol no se emplea en monoterapia ya que su efecto

antiagregante se obtiene a altas dosis Por ello en lugar de actuar como inhibidor actuacutea como

modulador de la agregacioacuten plaquetaria en combinacioacuten con otros faacutermacos que intervienen en

la hemostasia11 Se utiliza combinado con AAS a dosis bajas para la prevencioacuten secundaria de

isquemia en accidentes cerebrovasculares891720 Tambieacuten estaacute indicado en la prevencioacuten de

eventos tromboacuteticos en pacientes con proacutetesis valvulares cardiacuteacas o bypass coronarios

(superficies diferentes al endotelio vascular) junto con AAS16 o anticoagulantes orales19141718

Reacciones adversas Se deben principalmente a sus efectos vasodilatadores como la cefalea

generalmente autolimitada811

4412 Cilostazol

El cilostazol es un inhibidor selectivo del subtipo cardiovascular de la fosfodiesterasa III (PDE-

3A)15 Por su mecanismo de accioacuten aumenta los niveles de AMPc disminuye los niveles de

calcio intracelular y favorece la vasodilatacioacuten91617

Se trata de un faacutermaco de diagnoacutestico hospitalario21 desde 2013 como consecuencia de una

serie de reacciones adversas cardiovasculares y hemorraacutegicas recogidas por el Sistema Espantildeol

de Farmacovigilancia1 Es activo por viacutea oral con una semivida de 11 horas y una pauta

posoloacutegica de 100 mg dos veces al diacutea20 Se metaboliza por CYP3A4 y CYP2C19 originando

un metabolito anhidro y el 4rsquo-trans-hidroxi-cilostazol con unas potencias de hasta siete y cinco

veces superior respectivamente en comparacioacuten con el cilostazol23

Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Por su efecto vasodilatador mejora la

sintomatologiacutea de las extremidades inferiores de pacientes con claudicacioacuten intermitente191720

Sus reacciones adversas son generalmente infrecuentes aunque destaca la cefalea asociada al

efecto vasodilatador las palpitaciones y la diarrea15

442 Moduladores de ciclasas

La prostaciclina y el oacutexido niacutetrico son moduladores de ciclasas propios del organismo que

catalizan la conversioacuten de ATP y GMP en AMPc y GMPc respectivamente Por ello se han

desarrollado anaacutelogos de prostaciclina con potente efecto vasodilatador1

4421 Epoprostenol

La prostaciclina sinteacutetica I2 conocida como epoprostenol es un faacutermaco intravenoso20 de uso

hospitalario21 que actuacutea sobre los receptores de prostanoides fosfato situados en el endotelio

vascular y en las plaquetas8 estimulando la enzima adenilato ciclasa Como consecuencia se

produce un aumento del AMPc intraplaquetario11 y la consiguiente vasodilatacioacuten e inhibicioacuten

de la agregacioacuten plaquetaria

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Presenta una vida media de tres minutos aproximadamente20 y como en condiciones

fisioloacutegicas es inestable se debe administrar en infusioacuten intravenosa continua8 a una dosis de

2-4 ngkgmin20

Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Se emplea principalmente para el

tratamiento de la hipertensioacuten pulmonar Sin embargo es una alternativa a la heparina cuando

estaacute contraindicada para evitar la formacioacuten de trombos durante la hemodiaacutelisis11720 Debido a

su potente efecto vasodilatador puede causar reacciones adversas tales como cefalea

rubefaccioacuten8 eritema18 hipotensioacuten y taquicardia compensadora118

4422 Iloprost

El iloprost es un anaacutelogo de prostaciclina maacutes estable que el epoprostenol1117 pero con el

mismo mecanismo de accioacuten Se utiliza en menor dosis a razoacuten de 05 ngkgmin20 Entre sus

aplicaciones cliacutenicas destaca el tratamiento de la tromboangeitis obliterante (enfermedad de

Buerger) y arteriopatiacutea perifeacuterica en situaciones donde esteacute contraindicada la revascularizacioacuten

en el siacutendrome de Raynaud1617 como sustituto de la heparina en teacutecnicas de depuracioacuten

extrarrenal20 y en la prevencioacuten e incluso curacioacuten de uacutelceras digitales16

5 CONCLUSIONES

El aacutecido acetilsaliciacutelico yo el clopidogrel son los faacutermacos de eleccioacuten en el tratamiento y la

prevencioacuten secundaria de accidentes arteriales tromboacuteticos Sin embargo un porcentaje

destacado de pacientes sufren nuevos eventos cardiovasculares o cerebrovasculares a pesar del

correcto cumplimiento de la terapia pautada por lo que son necesarios nuevos estudios que

permitan acotar el intervalo de pacientes afectados Ante esta situacioacuten de resistencia se recurre

a otras opciones terapeacuteuticas como la combinacioacuten de distintos principios activos o a los nuevos

antagonistas del receptor P2Y12 (prasugrel ticagrelor y cangrelor)

Por ello es preciso realizar ensayos cliacutenicos que comparen la eficacia y seguridad de los nuevos

faacutermacos desarrollados con respecto a sus predecesores asiacute como seguir investigando dianas

farmacoloacutegicas que inhiban selectivamente el proceso de agregacioacuten plaquetaria a menores

dosis efectivas y sin aumentar (o con el miacutenimo) el riesgo de sangrado

6 BIBLIOGRAFIacuteA

1 Lorenzo P Moreno A Leza JC Lizasoain I Moro MA Portoleacutes A Velaacutezquez

Farmacologiacutea baacutesica y cliacutenica [Internet] 19ordf ed Madrid Meacutedica Panamericana 2018

[citado 22 de marzo de 2020] p 695-714 Disponible en httpswww-medicapanamericana-

combucmidmoclcorgVisorEbookV2Ebook9786078546084token=04a0bc43-2c59-48e8-9e12-

76872305b61dPaginaPortadaVistaIndiceBusqueda

2 Derrickson B Tortora GJ Principios de Anatomiacutea y Fisiologiacutea [Internet] 15ordf ed

Madrid Meacutedica Panamericana 2018 [citado 22 de marzo de 2020] p 668-694

Disponible en httpswww-medicapanamericana-

combucmidmoclcorgVisorEbookV2Ebook9786078546121token=1f4aa2ba-0280-47b5-bdca-

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3 INTRODUCCIOacuteN

31 iquestQueacute es la hemostasia

La hemostasia es el conjunto de mecanismos fisioloacutegicos que mantienen la sangre fluida e

impiden la peacuterdida de la misma debida a la rotura o dantildeo de un vaso sanguiacuteneo1 Ante esta

situacioacuten el proceso debe ser raacutepido efectivo y localizado en la zona afectada2 Consta de

cuatro pasos2-5

1 Espasmo vascular Cuando se dantildea un vaso sanguiacuteneo el muacutesculo liso de sus paredes

se contrae para reducir el flujo sanguiacuteneo y la presioacuten dentro del vaso de manera

temporal mientras se ponen en marcha el resto de mecanismos hemostaacuteticos

La vasoconstriccioacuten se puede deber al dantildeo directo sobre el muacutesculo liso a las

sustancias paracrinas liberadas por las plaquetas activadas y por el endotelio dantildeado y

a los reflejos desencadenados por los nociceptores

2 Formacioacuten del tapoacuten plaquetario Normalmente el endotelio del vaso sanguiacuteneo

separa las fibras de colaacutegeno de la sangre Al dantildearse la pared vascular el colaacutegeno

queda expuesto y entra en contacto con los elementos circulantes de la sangre en

especial las plaquetas Eacutestas se adhieren al colaacutegeno de la zona vascular dantildeada

(adhesioacuten plaquetaria) se activan cambian de forma y liberan el contenido de sus

graacutenulos (activacioacuten plaquetaria) Gracias a las sustancias liberadas y al cambio de una

forma discoide a la emisioacuten de pseudoacutepodos atraeraacute maacutes plaquetas a la zona afectada

que se uniraacuten a las anteriores formando el tapoacuten plaquetario (agregacioacuten plaquetaria)

Este proceso se veraacute en detalle maacutes adelante (ver apartado 33)

3 Formacioacuten del coaacutegulo El tapoacuten plaquetario (hemostasia primaria) recieacuten originado

es eficaz cuando el orificio generado en la superficie vascular es pequentildeo En caso

contrario intervienen las reacciones en cascada de la coagulacioacuten sanguiacutenea cuyo

producto final es la fibrina (derivada de la conversioacuten del fibrinoacutegeno por accioacuten de la

trombina) que refuerza y estabiliza el tapoacuten plaquetario formando un coaacutegulo

(hemostasia secundaria)6 Ver figura 2

4 Disolucioacuten del coaacutegulo Una vez reparado el vaso afectado se disuelve la fibrina del

coaacutegulo por accioacuten de la plasmina durante el proceso de fibrinoacutelisis

32 Trombosis

En condiciones normales (ausencia de dantildeo) las plaquetas repelen el endotelio vascular y se

repelen entre siacute Esto es debido a que las ceacutelulas del endotelio intacto secretan prostaciclina I2

(PGI2) a partir de liacutepidos de su membrana y oacutexido niacutetrico (Figura 1) Ambas sustancias actuacutean

como vasodilatadores e inhiben la activacioacuten y agregacioacuten de las plaquetas Ademaacutes las ceacutelulas

endoteliales presentan adenosinfosfatasa CD39 enzima encargada de la conversioacuten de

adenosindifosfato (ADP) en adenosinmonofosfato (AMP) y foacutesforo inorgaacutenico (Pi) pues las

plaquetas activadas liberan ADP que promueve la agregacioacuten plaquetaria157 De este modo se

impide que el tapoacuten plaquetario se extienda maacutes allaacute de la lesioacuten y se obstaculice el flujo

sanguiacuteneo

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Figura 1 Esquema del endotelio vascular en ausencia y presencia de dantildeo5

Sin embargo hay situaciones en las que se forma un tapoacuten hemostaacutetico en la superficie vascular

en ausencia de hemorragia Este proceso patoloacutegico se denomina trombosis Por eso al tapoacuten

hemostaacutetico se le conoce como trombo que altera el flujo sanguiacuteneo18 Se diferencian dos tipos

de trombos89

Trombo arterial o blanco por su composicioacuten rica en plaquetas leucocitos y pobre en

fibrina Se asocia fundamentalmente a la aterosclerosis ya que al desprenderse el

trombo o parte del mismo interrumpe el flujo sanguiacuteneo provocando isquemia o muerte

del tejido irrigado

Trombo venoso o rojo por su composicioacuten rica en fibrina eritrocitos y pobre en

plaquetas Se asocia fundamentalmente al estancamiento de la sangre venosa (eacutestasis

sanguiacutenea) generalmente en extremidades inferiores

Cuando un trombo (arterial o venoso) se desprende se forma un eacutembolo que puede seguir la

direccioacuten del flujo sanguiacuteneo hasta quedar atrapado en un vaso pudiendo originar diversas

patologiacuteas a nivel cardiaco (infarto agudo de miocardio) a nivel cerebral (accidente

cerebrovascular o ictus) a nivel pulmonar (embolia pulmonar) o afectacioacuten de otros oacuterganos

De ahiacute la importancia del empleo de faacutermacos antitromboacuteticos como11011

Antiagregantes Encargados de inhibir el proceso de activacioacuten o agregacioacuten

plaquetaria Previenen la formacioacuten de trombos en la regioacuten arterial Este grupo de

faacutermacos se desarollaraacuten en profundidad a lo largo de esta revisioacuten bibliograacutefica

Anticoagulantes Encargados de inhibir el proceso de formacioacuten de fibrina Previenen

la formacioacuten de trombos en la regioacuten venosa

Fibrinoliacuteticos Encargados de la degradacioacuten de la fibrina (disolucioacuten del trombo

establecido)

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33 Desarrollo del proceso de agregacioacuten plaquetaria

Como se ha expuesto anteriormente cuando se dantildea el endotelio vascular el colaacutegeno entra en

contacto con las plaquetas circulantes Ante esta lesioacuten las plaquetas se movilizan hacia la zona

afectada y se adhieren a ella (adhesioacuten plaquetaria) gracias a la interaccioacuten del complejo

GP IbIXV los receptores de colaacutegeno GP VI y GP IaIIa de la superficie plaquetar con las

fibras de colaacutegeno el factor de von Willebrand (FvW) y otras proteiacutenas adhesivas como

laminina vitronectina y fibronectina1612

A continuacioacuten se produce la activacioacuten plaquetaria en la que se pone en marcha una cascada

de transduccioacuten de sentildeales que lleva a la formacioacuten de segundos mensajeros responsables del

aumento del calcio intracelular y de la emisioacuten de pseudoacutepodos junto con la secrecioacuten del

contenido de los graacutenulos plaquetarios Las sustancias liberadas son epinefrina trombina

tromboxano A2 (TXA2) ADP serotonina (5-HT) colaacutegeno factor activador de plaquetas

(PAF) que actuacutean como agonistas originando una disminucioacuten de los niveles de

adenosinmonofosfato ciacuteclico (AMPc) un aumento de los niveles de calcio intracelular

acelerando asiacute la formacioacuten del tapoacuten plaquetario y atrayendo maacutes plaquetas hacia la zona16713

Como consecuencia del cambio morfoloacutegico de las plaquetas quedan expuestos mayor nuacutemero

de receptores entre los que destaca la glicoproteiacutena IIb-IIIa (integrina αIIbβ3)14 que reconoce

una secuencia aminoaciacutedica caracteriacutestica del fibrinoacutegeno15 Asiacute y en presencia de calcio112

se establece la unioacuten entre plaquetas (GP IIb-IIIa de la plaqueta A ndash fibrinoacutegeno ndash GP IIb-IIIa

de la plaqueta B) es decir la agregacioacuten plaquetaria1616 Ver Figura 2

Figura 2 Esquema del proceso de agregacioacuten plaquetaria y de coagulacioacuten9

4 RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN

Los antiagregantes plaquetarios son faacutermacos cuyo objetivo es inhibir la funcioacuten plaquetaria

(solos o en combinacioacuten) y suponen una parte importante de la terapia cardiovascular actual814

en situaciones de riesgo de episodio obstructivo coronario yo cerebral cirugiacutea vascular diaacutelisis

o prevencioacuten de trombosis venosa profunda16-18

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Los antiagregantes plaquetarios a desarrollar se clasifican de la siguiente manera1913

Faacutermacos inhibidores de la siacutentesis de TXA2

- Inhibidores de ciclooxigenasa (COX) aacutecido acetilsaliciacutelico y triflusal

Faacutermacos inhibidores de la agregacioacuten plaquetaria inducida por ADP (antagonistas

del receptor P2Y12 de ADP)

- Antagonistas irreversibles del receptor P2Y12 de ADP ticlopidina clopidogrel y

prasugrel

- Antagonistas reversibles del receptor P2Y12 de ADP ticagrelor cangrelor y

elinogrel

Faacutermacos inhibidores de la glicoproteiacutena IIb-IIIa

- Antagonistas del receptor GP IIb-IIIa intravenosos abciximab eptifibatida

tirofibaacuten

Faacutermacos moduladores del monofosfato ciacuteclico intracelular (AMPc)

- Inhibidores de fosfodiesterasas dipiridamol cilostazol

- Moduladores de ciclasas epoprostenol iloprost

41 Faacutermacos inhibidores de la siacutentesis de TXA2

En el proceso de agregacioacuten plaquetaria (apartado 33) se ha comentado que durante la

activacioacuten se produce un incremento del calcio intracelular Este aumento estimula viacuteas

metaboacutelicas en las que intervienen fosfolipasas que amplifican la activacioacuten plaquetaria y con

ello una mayor adhesioacuten y agregacioacuten12 Es el caso de la fosfolipasa A2 (PLA2) que actuacutea sobre

la fosfatidilcolina liberando aacutecido araquidoacutenico (precursor de prostaglandinas)13 El aacutecido

araquidoacutenico (AA) es metabolizado por la enzima COX formando derivados de

prostaglandinas (PGG2 y PGH2) que por accioacuten de la tromboxano sintasa lleva a la formacioacuten

de TXA2 potente agonista plaquetario con efecto proagregante y vasoconstrictor A partir del

AA tambieacuten se genera PGI2 (con acciones antagoacutenicas al TXA2) que inhibe la agregacioacuten

plaquetaria y es vasodilatador al estimular la adenilciclasa (aumento de AMPc)11213

411 Aacutecido acetilsaliciacutelico

El aacutecido acetilsaliciacutelico (AAS) actuacutea de forma selectiva e irreversible sobre la enzima COX en

concreto sobre la isoforma constitutiva (COX-1) en mayor medida que sobre la inducida

(COX-2) inhibiendo asiacute la conversioacuten del AA en la PGH2 (precursora del TXA2) Esta

inhibicioacuten se debe a la acetilacioacuten de una serina del sitio activo de la enzima (serina 529 para

COX-1 y serina 516 para COX-2)19

Como las plaquetas son elementos formes anucleados dicha inhibicioacuten persiste durante toda la

semivida circulante de la plaqueta (7-10 diacuteas)8131417-20 a diferencia de las celulas endoteliales

que son capaces de sintetizar de novo la enzima13 La recuperacioacuten de la funcioacuten plaquetaria

normal se debe al recambio plaquetario ya que a diario se renuevan entre el 10-15 de las

plaquetas normalizaacutendose la hemostasia a los 2-3 diacuteas de interrumpir el tratamiento20

Se ha demostrado que dicha inhibicioacuten tiene lugar a dosis bajas de faacutermaco (75-325 mgdiacutea)1317

predominando su accioacuten sobre la COX-1 plaquetar y sin alterar la siacutentesis de PGI2 (efecto

antiagregante)814 dependiente de COX-2111

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Este faacutermaco se administra por viacutea oral y se absorbe raacutepidamente a nivel del tracto

gastrointestinal Presenta una vida media de 03 horas ya que raacutepidamente es hidrolizado a aacutecido

saliciacutelico metabolito con cierta accioacuten que compite con el faacutermaco de partida1131920

Indicaciones terapeacuteuticas Faacutermaco de primera eleccioacuten en pacientes de alto riesgo para la

prevencioacuten secundaria de enfermedades isqueacutemicas cardiovasculares cerebrovasculares y

arteriales perifeacutericas113 Autorizado y comercializado en Espantildea como tratamiento de larga

duracioacuten bajo prescripcioacuten meacutedica21

Reacciones adversas Dosis-dependientes y localizadas principalmente a nivel del tracto

gastrointestinal Debido a su mecanismo de accioacuten se inhibe la siacutentesis de PGI2 que contrarresta

la secrecioacuten aacutecida del estoacutemago causando naacuteuseas pirosis dolor epigaacutestrico uacutelcera

gastroduodenal o hemorragia digestiva1115 Por ello estaacute contraindicado en pacientes que

presenten uacutelcera peacuteptica activa1 asiacute como alergia al principio activo trastornos hemorraacutegicos

o de la coagulacioacuten por riesgo de hemorragia generalizada13 y en pacientes menores de 16 antildeos

en el transcurso de infecciones viacutericas (gripe o varicela) por la posibilidad de sufrir el Siacutendrome

de Reye1 Se debe tomar con precaucioacuten en pacientes con antecedentes de uacutelcera peacuteptica o

dispepsia17 afecciones hepaacuteticas o renales estado de hipovolemia (por el riesgo de toxicidad)15

asmaacuteticos (riesgo de broncoespasmo) y durante el embarazo

Resistencia A pesar de ser el faacutermaco de primera eleccioacuten en siacutendromes coronarios agudos

hay pacientes que incluso a dosis terapeacuteuticas adecuadas sufren episodios coronarios

recurrentes relacionados con una inhibicioacuten antiplaquetaria deficiente24 Este hecho se conoce

como resistencia cliacutenica al AAS y estaacute estrechamente relacionada con la variedad

interindividual25 La prevalencia de este fenoacutemeno no se ha determinado auacuten por completo ya

que se produce entre un 1 y un 60 de los pacientes tratados24 No obstante siacute se ha podido

establecer la correlacioacuten entre la resistencia al AAS y el aumento del riesgo de accidentes

cardiovasculares y cerebrovasculares en comparacioacuten con pacientes que responden

adecuadamente al tratamiento gracias a diversos estudios prospectivos y retrospectivos25

Los mecanismos de resistencia al aacutecido acetilsaliciacutelico son diversos A continuacioacuten se

enumeran en funcioacuten de su relacioacuten con la enzima COX-1222425

- Mecanismos relacionados con COX-1 incumplimiento terapeacuteutico dosis prescritas

inadecuadas baja absorcioacuten uso concomitante de AINEs polimorfismo de la enzima

COX-1

- Mecanismos no relacionados con COX-1 aumento de TXA2 no vinculado a COX-1

niveles elevados de FvW P-selectina o ADP estreacutes disfuncioacuten endotelial inflamacioacuten

polimorfismo de la glicoproteiacutena IIb-IIIa (alelo PIA2) metabolismo acelerado con

aumento de prostaglandinas vasoconstrictoras derivadas del AA (por ejemplo PGF2) y

situaciones cliacutenicas como obesidad hipertensioacuten arterial dislipemia diabetes

insuficiencia cardiaca congestiva o angina inestable

Los pacientes resistentes al AAS tambieacuten se conocen como metabolizadores ultrarraacutepidos Se

caracterizan por tener una actividad enzimaacutetica en la metabolizacioacuten de faacutermacos superior a la

habitual de manera que los niveles plasmaacuteticos de AAS formados son menores de los

requeridos para una adecuada inhibicioacuten de la agregacioacuten plaquetaria26

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Interacciones El riesgo de sangrado y sus complicaciones puede aumentar con el uso

concomitante de antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) como el ibuprofeno indometacina

ketoprofeno o naproxeno22 El ibuprofeno es un inhibidor reversible de la COX e interfiere en

la unioacuten del AAS a su diana produciendo una interaccioacuten de tipo farmacodinaacutemico De esta

manera cuando el ibuprofeno se libera la COX ya no puede ser inhibida porque gran parte del

AAS se ha eliminado por su corta vida media siendo menos eficaz como cardioprotector23

Al ser un AINE el ibuprofeno tambieacuten potencia el efecto gastrolesivo del AAS Como

alternativa en pacientes de alto riesgo cardiovascular se deben emplear analgeacutesicos que no

afecten a la agregacion plaquetaria por ejemplo paracetamol

412 Triflusal

El triflusal es un faacutermaco de investigacioacuten espantildeola16 y anaacutelogo del AAS que presenta un grupo

trifluorometano en su estructura1115 Carece de actividad analgeacutesica antiinflamatoria y

antipireacutetica pero al igual que el AAS inhibe selectivamente la COX-1171820 sin afectar al

metabolismo del aacutecido araquidoacutenico en las ceacutelulas endoteliales119 Ademaacutes inhibe la

fosfodiesterasa del adenosinmonofosfato ciacuteclico (AMPc) y del guanosinmonofosfato ciacuteclico

(GMPc) limitando la movilizacioacuten de calcio y la agregacioacuten plaquetaria dependiente de los

mismos15171920 Asimismo el triflusal estimula la enzima oacutexido niacutetrico sintasa que aumenta la

produccioacuten de oacutexido niacutetrico con efecto vasodilatador y antiagregante en mayor proporcioacuten que

el AAS19

El triflusal por su mecanismo de accioacuten muacuteltiple presenta un perfil terapeacuteutico similar al del

AAS pero con un perfil de seguridad maacutes favorable1719 Se administra por viacutea oral con una

biodisponibilidad superior al 80 y una unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticas del 100 Su vida media

es 05 horas ya que se metaboliza raacutepidamente a aacutecido 2-hidroxi-4-trifluorometilbenzoico

(HTB)1115 por desacetilacioacuten El HTB generado es un metabolito activo con accioacuten

antiagregante y semivida superior a las 24 horas que potencia el efecto del triflusal19

mantenieacutendose a partir de los 8-10 diacuteas de tratamiento1

Indicaciones terapeacuteuticas El triflusal se emplea en la prevencioacuten secundaria de enfermedades

isqueacutemicas cardiovasculares cerebrovasculares y arteriales perifeacutericas en situaciones de

resistencia al AAS o en pacientes geriaacutetricos115 y a una dosis de mantenimiento de 300-600

mg al diacutea11718 Ha sido autorizado y comercializado en Espantildea como tratamiento de larga

duracioacuten bajo prescripcioacuten meacutedica21

Reacciones adversas Similares a las del aacutecido acetilsaliciacutelico y otros AINEs11 Sin embargo

diferentes estudios sentildealan que el triflusal provoca menor incidencia de hemorragia y mayor de

dispepsia113 Algunos autores sentildealan que tambieacuten puede ocasionar fotosensibilidad15

42 Faacutermacos inhibidores de la agregacioacuten plaquetaria inducida por ADP

El segundo grupo de faacutermacos antiplaquetarios se encuentra relacionado con el

adenosindifosfato (ADP) y sus correspondientes receptores P2X P2Y1 y P2Y12 plaquetares1

Los receptores P2Y1 se relacionan con la viacutea de sentildealizacioacuten Gq-PLC-IP3-Ca2+ que inducen

cambios conformacionales en el receptor e inician la agregacioacuten plaquetaria a traveacutes de la

movilizacioacuten del calcio En cambio los receptores P2Y12 tras ser activados por ADP se

acoplan a la proteiacutena G inhibidora (Gi) que inhibe la enzima adenilato ciclasa

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Como consecuencia disminuye la concentracioacuten de AMPc intracelular y se produce una menor

inhibicioacuten de la activacioacuten plaquetaria dependiente del mismo14 Ademaacutes se generan otros

procesos intracelulares como la liberacioacuten del contenido de los graacutenulos siacutentesis de TXA2 y

activacioacuten del receptor de la glucoproteiacutena IIb-IIIa originando una amplificacioacuten de la

agregacioacuten y la estabilizacioacuten del tapoacuten plaquetario27

Seguacuten estudios farmacoloacutegicos la estimulacioacuten de los receptores P2Y1 y P2Y12 es necesaria

para generar la activacioacuten plaquetaria aunque los efectos provocados por el ADP se producen

principalmente sobre los receptores P2Y12 El bloqueo de dicho receptor es fundamental para

inhibir la activacioacuten y agregacioacuten e impedir la formacioacuten del trombo plaquetario27

421 Antagonistas irreversibles del receptor P2Y12 de ADP

4211 Ticlopidina

La ticlopidina pertenece a la familia de las tienopiridinas de primera generacioacuten que inhiben de

manera irreversible la agregacioacuten plaquetaria dependiente del ADP Se administra por viacutea oral

y se caracteriza por una biodisponibilidad elevada14 una unioacuten del 95 a proteiacutenas plasmaacuteticas

entre las que destaca la albuacutemina13 y una semivida breve de 24 a 33 horas20 para la dosis uacutenica

y de hasta 14 diacuteas tras dosis repetidas13 La administracioacuten reiterada del faacutermaco propicia una

disminucioacuten de la expresioacuten de receptores P2Y12 en lugar de una disminucioacuten de la afinidad del

ADP por su receptor11

La ticlopidina es un profaacutermaco que requiere activacioacuten hepaacutetica por el citocromo P-450 dando

lugar a la formacioacuten de su metabolito activo responsable de establecer un puente disulfuro a

traveacutes de su grupo tiol con un residuo libre de cisteiacutena de la regioacuten extracelular del receptor

P2Y121415 Para causar la inhibicioacuten irreversible de dicho receptor se requiere una dosis de

250 mg cada 12 horas Al ser un faacutermaco de comienzo de accioacuten lento (de 3 a 7 diacuteas para

alcanzar su efecto maacuteximo) en ocasiones se emplean dosis iniciales de 500 mg para que su

efecto sea maacutes raacutepido89

Indicaciones terapeacuteuticas Su uso estaacute relacionado con la prevencioacuten secundaria de la

enfermedad cerebrovascular recurrente especialmente en accidente isqueacutemico transitorio

deacuteficit neuroloacutegico isqueacutemico reversible o ictus menor1418 Tambieacuten en la prevencioacuten de

accidentes tromboemboacutelicos coronarios en pacientes con claudicacioacuten intermitente y en

prevencioacuten y correccioacuten de las alteraciones plaquetarias inducidas por hemodiaacutelisis o circuitos

extracorpoacutereos18 Se puede emplear a dosis bajas (100-250 mg diarios) y en combinacioacuten con

AAS en la prevencioacuten de la trombosis de endoproacutetesis coronarias19

Reacciones adversas Debido a sus efectos adversos la ticlopidina es un faacutermaco de

diagnoacutestico hospitalario21 cuyo uso debe limitarse a pacientes que no toleren el AAS o en

quienes haya fracasado el mismo917 Entre sus reacciones adversas destacan los trastornos

hematoloacutegicos como agranulocitosis leucopenia y trombocitopenia lo que ha limitado su uso

A pesar de su baja incidencia (1 caso de cada 1600-4800 pacientes) tras la colocacioacuten de un

stent puede causar siacutendrome hemoliacutetico ureacutemico y puacuterpura trombocitopeacutenica tromboacutetica14 que

revierten tras cesar su administracioacuten Por todo ello la ticlopidina ha sido desbancada por otros

faacutermacos tienopiridiacutenicos181114 aun estando autorizada y comercializada en Espantildea21

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En un 20 de los pacientes causa alteraciones gastrointestinales (naacuteuseas dispepsia y diarrea)

en un 5 hemorragia y en un 1-2 neutropenia grave9111314 Como es un faacutermaco de

eliminacioacuten renal se debe emplear con precaucioacuten en pacientes con insuficiencia renal y por

las alteraciones sanguiacuteneas graves que origina estaacute contraindicado en pacientes con

antecedentes de agranulocitosis leucopenia o trombocitopenia1

4212 Clopidogrel

El clopidogrel es un faacutermaco tienopiridiacutenico de segunda generacioacuten que ha sustituido a la

ticlopidina por ser maacutes potente (8-10 veces) y tener un perfil toxicoloacutegico maacutes seguro

(su incidencia de reacciones adversas sanguiacuteneas es 12 veces menor)11 Ademaacutes presenta una

vida media de aproximadamente 8 horas132028 y un inicio de accioacuten maacutes raacutepido que la

ticlopidina gracias al empleo de una dosis de carga (600-900 mg)2027

El clopidogrel es un profaacutermaco administrado por viacutea oral que se hidroliza por esterasas

intestinales en un 85 El 15 restante sufre un proceso de biotransformacioacuten hepaacutetica por

varias isoformas del citocromo P-4501417 en dos pasos sucesivos destacando la isoforma

CYP2C19 del mismo19 En el primer paso la oxidacioacuten es dependiente de CYP1A2 CYP2B6

y CYP2C19 y en el segundo de CYP2C19 CYP3A4 CYP3A5 y CYP2B626 El metabolito

activo generado (SR 26334) es un derivado carboxiacutelico13 que actuacutea selectivamente sobre el

receptor de ADP plaquetario P2Y12 inhibiendo la agregacioacuten durante toda la vida de la

plaqueta127

Este hecho condiciona que en caso de cirugiacutea programada el paciente deba interrumpir el

tratamiento al menos cinco diacuteas antes de la intervencioacuten1920 Sin embargo en situaciones de

cirugiacutea de urgencia el efecto del faacutermaco se puede revertir mediante transfusioacuten de plaquetas19

Indicaciones terapeacuteuticas Este faacutermaco se emplea en la prevencioacuten secundaria de episodios

vasculares isqueacutemicos como infarto de miocardio ictus o enfermedad arterial perifeacuterica1718 es

decir aplicaciones similares a las del AAS Ha sido autorizado y comercializado en Espantildea

como tratamiento de larga duracioacuten bajo prescripcioacuten meacutedica21

El clopidogrel se utiliza en monoterapia en accidente cerebrovascular a una dosis de 75 mg

diarios14 como alternativa al AAS en pacientes intolerantes resistentes con episodio vascular

oclusivo previo o enfermedad arterial perifeacuterica sintomaacutetica

Asimismo la combinacioacuten de clopidogrel y AAS estaacute indicada en siacutendrome coronario agudo

sin elevacioacuten del segmento ST (SCASEST)9141627 angina inestable1427 tras angioplastia

colocacioacuten de endoproacutetesis coronarias141627 e infarto agudo de miocardio con elevacioacuten del

segmento ST (IAMCEST)927 como muestran varios ensayos cliacutenicos a gran escala141727

Dicha combinacioacuten de faacutermacos se usa inicialmente a una dosis de carga de 300 mg seguida

de una dosis de mantenimiento de 75 mg de clopidogrel19 y dosis bajas de AAS seguacuten las

recomendaciones de julio de 2004 del National Institute for Health Care Excellence (NICE)1

Se emplea en un intervalo miacutenimo de un mes y maacuteximo de un antildeo en pacientes con riesgo

moderado o alto de nuevo episodio cardiovascular114 a expensas de un aumento considerable

del riesgo de hemorragia incluida la gastrointestinal1

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Reacciones adversas Entre otras se encuentran neutropenia y puacuterpura trombocitopeacutenica

tromboacutetica a pesar de ser menos frecuentes que con ticlopidina Tambieacuten se puede producir

diarrea811 exantema8 y rash cutaacuteneo15 Seguacuten el estudio CAPRIE (Clopidogrel Versus Aspirin

in Patients at Risk of Ischemic Events) el rash cutaacuteneo aparece en un 026 de pacientes en

tratamiento con clopidogrel frente al 01 en pacientes tratados con AAS15

Resistencia Como sucede con el aacutecido acetilsaliciacutelico la hiporrespuesta al clopidogrel

concierne a varios mecanismos como son baja adherencia al tratamiento dosis inadecuadas

interacciones farmacoloacutegicas factores de riesgo cardiovascular o polimorfismos geneacuteticos24

Una limitacioacuten importante del clopidogrel se basa en su variedad interindividual de respuesta

de manera que la terapia de inhibicioacuten plaquetaria fracasa entre un 5 y un 40 de los pacientes

tratados27 y como consecuencia tiene un mayor riesgo de nuevos episodios cardiovasculares19

Esto se debe a polimorfismos en la isoforma CYP2C19 del citocromo P-450 que interviene en

ambos pasos del proceso de activacioacuten metaboacutelica9 Se da en mayor proporcioacuten en personas

que presentan el alelo CYP2C192 de peacuterdida de funcioacuten2427 comparado con aquellas que

presentan el alelo normal CYP2C191 Otros alelos como CYP2C193 CYP2C194

CYP2C195 entre otros tambieacuten pueden sufrir eventos tromboacuteticos por una deficiente accioacuten

del faacutermaco1423 Por ello se plantea conocer el perfil farmacogeneacutetico de los pacientes tratados

con clopidogrel para revelar aquellos que presenten polimorfismos de menor respuesta al

faacutermaco14 y ante esta situacioacuten recurrir a alternativas terapeacuteuticas como prasugrel o

ticagrelor24

Interacciones Otra limitacioacuten del clopidogrel es su baja respuesta como antiagregante debido

a interacciones farmacoloacutegicas Se ha visto que este hecho es relevante con faacutermacos que se

metabolizan por las mismas viacuteas que el clopidogrel Claro ejemplo de ello son los inhibidores

de la bomba de protones (IBPs) como el omeprazol o esomeprazol empleados a menudo con

el clopidogrel para evitar complicaciones gastrointestinales2326

Seguacuten el estudio OCLA (Omeprazole Clopidogrel Aspirin) el omeprazol disminuye los niveles

del metabolito activo del clopidogrel29 incluso espaciando 12 horas la toma de ambos

medicamentos30 Ademaacutes el omeprazol y el esomeprazol son inhibidores de la isoforma

CYP2C19 lo que aumenta el riesgo de fracaso en la inhibicioacuten plaquetaria23 y de aparicioacuten de

episodios aterotromboacuteticos2729 No existen datos suficientes que muestren incidencia de nuevos

eventos cardiovasculares en pacientes tratados con clopidogrel y otros inhibidores de la bomba

de protones2326

A pesar de que otras isoformas del citocromo P-450 tambieacuten intervienen en la oxidacioacuten del

faacutermaco parece ser que sus polimorfismos no influyen tanto como los de CYP2C19 Sin

embargo un pequentildeo estudio en pacientes tratados con atorvastatina (faacutermaco inhibidor

competitivo de CYP3A4) y sometidos a intervenciones coronarias percutaacuteneas mostroacute un

menor efecto antiagregante del clopidogrel27 Aunque actualmente se desconoce su

trascendencia en resultados cliacutenicos114

4213 Prasugrel

El prasugrel es una tienopiridina de tercera generacioacuten aprobada por la Agencia Espantildeola del

Medicamento en 2009 bajo prescripcioacuten meacutedica121

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A diferencia del clopidogrel todo el prasugrel absorbido se activa metaboacutelicamente14 Para ello

sufre una hidroacutelisis por carboxiesterasas intestinales27 y posteriormente un solo proceso de

oxidacioacuten por CYP3A42028 CYP2B62028 CYP2C9 y CYP2C1928 El metabolito activo

generado una tiolactona23 conocida como R-13872715 presenta una vida media superior a la

del metabolito activo de la ticlopidina y clopidogrel que inhibe irreversiblemente la agregacioacuten

plaquetaria dependiente del receptor P2Y12119 De esta manera la raacutepida produccioacuten del

metabolito activo16 mejora el perfil farmacocineacutetico y farmacodinaacutemico del prasugrel respecto

a las tienopiridinas de generaciones anteriores

Por ello el efecto del prasugrel es maacutes intenso14 completo y con menor variedad interindividual

de respuesta111619202731 Se consigue a menores dosis que los faacutermacos anteriores en concreto

a dosis de mantenimiento de 10 mg al diacutea20 durante 12 meses28 con dosis bajas de AAS1 En

caso de que se necesite una inhibicioacuten maacutes raacutepida se emplea una dosis de carga de 60 mg92028

Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Sus aplicaciones cliacutenicas se centran en la

profilaxis de episodios tromboacuteticos arteriales en pacientes sometidos a una intervencioacuten

coronaria percutaacutenea como consecuencia de siacutendromes coronarios agudos127 y

preferiblemente en ausencia de tratamiento anterior con otras tienopiridinas28 Seguacuten el estudio

TRITON-TIMI-38 (Trial to assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing

Platelet Inhibition with Prasugrel-Thrombolysis in Myocardial Infarction) el perfil de paciente

adecuado para este faacutermaco es aquel que ha sufrido un infarto agudo de miocardio con elevacioacuten

del segmento ST o diabeacuteticos242831

No obstante el prasugrel presenta un mayor riesgo de hemorragias graves comparado con el

clopidogrel1627 sobre todo en pacientes con un peso inferior a 60 kg una edad superior a

75 antildeos24 o que padezcan disfuncioacuten renal debieacutendose utilizar con precaucioacuten y a una dosis de

5 mg1431 en ellos Estaacute contraindicado en individuos con accidente isqueacutemico cerebral

previo924 por su mayor probabilidad de sangrado

422 Antagonistas reversibles del receptor P2Y12 de ADP

4221 Ticagrelor

El ticagrelor es el primer faacutermaco de la familia de las ciclopentiltriazolopirimidinas aprobado

por la Agencia Europea del Medicamento en 2010 y autorizado en Espantildea desde 2011121

Se administra por viacutea oral y presenta una semivida plasmaacutetica de 7-85 horas20 Tiene un inicio

de accioacuten raacutepido y causa una inhibicioacuten de la agregacioacuten plaquetaria mayor maacutes predecible14

y menos variable192028 que los antagonistas irreversibles del receptor P2Y122027

Los faacutermacos ciclopentiltriazolopirimidiacutenicos se diferencian de los tienopiridiacutenicos en que

no son profaacutermacos por lo que no precisan de conversioacuten metaboacutelica15 sino que actuacutean como

antagonistas directos de los receptores P2Y12 de ADP11927 Su efecto es reversible y

no repercute en la vida de las plaquetas recuperaacutendose la agregacioacuten plaquetaria normal tras

3-5 diacuteas en lugar de 7-10 diacuteas como en las tienopiridinas2028

Otra ventaja del ticagrelor es su viacutea de excrecioacuten (no mayoritariamente renal puesto que

tambieacuten se elimina por heces) de manera que no es necesario reducir su dosis en caso de

pacientes con insuficiencia renal1928

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Indicaciones terapeacuteuticas El ticagrelor constituye una nueva opcioacuten en la prevencioacuten de

episodios aterotromboacuteticos en pacientes con siacutendrome coronario agudo116 seguacuten el ensayo

cliacutenico de fase III PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes)272831 a una dosis de

90 mg cada 12 horas y con dosis bajas de AAS hasta un maacuteximo de un antildeo2028

Reacciones adversas Este faacutermaco se asocia con mayor tasa de sangrado (no relacionado con

bypass coronario27 por lo que se desaconseja su uso en pacientes con historia previa de

hemorragia intracraneal) disnea2831 aumento de los valores de creatinina y aacutecido uacuterico

seacutericos27 siacutencope28 y pausas ventriculares superiores o iguales a 3 segundos2728

4222 Cangrelor

El cangrelor es una ciclopentiltriazolopirimidina de uso hospitalario21 cuyo objetivo es

disminuir la incidencia de episodios tromboacuteticos cardiovasculares1 Fue autorizada en Espantildea

en 2018 tras su aprobacioacuten por la Agencia Europea del Medicamento en 201521 Como es un

faacutermaco de administracioacuten intravenosa27 a dosis de 4 μgkgmin no sufre efecto de primer paso

hepaacutetico (conversioacuten metaboacutelica) teniendo que ser activo en el momento que se administra Su

vida media es breve (entre 2 y 5 minutos)2028 al ser raacutepidamente desactivado por

ectonucleotidasas plasmaacuteticas27 y recuperaacutendose la funcioacuten plaquetaria entre 1-2 horas despueacutes

de suspender el goteo intravenoso19

Por su estructura el cangrelor genera una inhibicioacuten plaquetaria elevada potente y reversible

en los receptores P2Y122027 Estaacute indicado en pacientes que necesitan una intervencioacuten

coronaria percutaacutenea en situaciones de raacutepida inhibicioacuten plaquetaria128 en pacientes intubados

o con alteraciones digestivas como eacutemesis frecuente19 Se emplea con AAS a dosis bajas y es

de gran intereacutes en aquellos pacientes sin tratamiento actual con otros antagonistas de los

receptores P2Y12 de ADP o cuando eacutestos no esteacuten disponibles1

4223 Elinogrel

El elinogrel es un faacutermaco que actualmente estaacute en ensayo cliacutenico1 por lo que auacuten no estaacute

autorizado ni comercializado en Espantildea Dentro de los inhibidores directos y reversibles del

receptor P2Y12 se encuadra en la familia de las sulfonilureas32 Se caracteriza por

administrarse a diferencia de los faacutermacos anteriores por viacutea oral o intravenosa siendo su vida

media de 12 a 14 horas y de 50 minutos respectivamente202732 En el caso de la foacutermula

intravenosa las plaquetas recuperan su actividad al cabo de 24 horas32 de modo que podriacutea ser

una nueva alternativa terapeacuteutica en pacientes con enfermedad coronaria estable que responden

mal al clopidogrel27

43 Faacutermacos inhibidores de la glicoproteiacutena IIb-IIIa

La exposicioacuten y activacioacuten de la glicoproteiacutena IIb-IIIa favorece la formacioacuten del agregado

plaquetario independientemente del estiacutemulo por el que se haya iniciado dicha activacioacuten y

bloqueando el uacuteltimo paso del proceso tromboacutetico132 Constituyen una diana terapeacuteutica de

gran intereacutes en siacutendromes coronarios agudos15 o en circunstancias que precisen de una raacutepida

intervencioacuten coronaria percutaacutenea1

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Actualmente los faacutermacos inhibidores de la glicoproteiacutena IIb-IIIa comercializados se

administran por viacutea intravenosa Las formas farmaceacuteuticas orales se encuentran en diversas

etapas de desarrollo cliacutenico9

431 Abciximab

El abciximab es un fragmento Fab de un anticuerpo monoclonal de origen murino y

humanizado814 que actuacutea de forma irreversible sobre el receptor Gp IIb-IIIa plaquetario con

una alta afinidad y baja velocidad de disociacioacuten11 Ademaacutes interfiere en la unioacuten del

fibrinoacutegeno y del factor de von Willebrand32 evitando la formacioacuten del agregado plaquetario13

No presenta especificidad por la integrina αIIbβ31432 por lo que tambieacuten se vincula con el

receptor de vitronectina plaquetario (integrina ανβ3)913 y con otros receptores de ceacutelulas

endoteliales miocitos del muacutesculo liso y gloacutebulos blancos (receptor leucocitario Mac-1)32

Es un faacutermaco intravenoso de uso hospitalario que fue revocado en 2019 y en la actualidad

no estaacute comercializado21 El abciximab sigue una farmacocineacutetica bicompartimental13

la fraccioacuten del faacutermaco no unida al receptor presenta una vida media breve en torno a 15-30

minutos20 mientras que la semivida de la fraccioacuten unida al receptor es superior mantenieacutendose

asiacute la antiagregacioacuten durante 4-6 diacuteas11332 tras interrumpir la infusioacuten intravenosa Debido a

sus caracteriacutesticas farmacocineacuteticas su efecto es difiacutecil de revertir por lo que en situaciones de

hemorragia grave o cirugiacutea de urgencia se recurre a la transfusioacuten de plaquetas131432

Indicaciones terapeacuteuticas El abciximab fue autorizado como antiagregante plaquetario en

intervenciones coronarias percutaacuteneas en pacientes de alto riesgo19 con o sin colocacioacuten de

endoproacutetesis Se emplea en inyeccioacuten en bolo a razoacuten de 025 mgkg seguido de un goteo de

0125 μgkgmin durante 12 horas1420 y en combinacioacuten con AAS y heparina1817 en la

prevencioacuten de obstruccioacuten vascular tras angioplastia1618

Reacciones adversas Se ha observado que un 5 de los pacientes tratados con abciximab han

desarrollado anticuerpos frente al faacutermaco a partir de las 4-6 semanas de su administracioacuten13

debido a su capacidad inmunogeacutenica832

Sin embargo su efecto secundario maacutes destacado es el aumento del riesgo de hemorragia114

siendo necesario un estrecho control de los paraacutemetros plaquetarios1 Al igual que en las

tienopiridinas la trombocitopenia aparece en una proporcioacuten entre 1-5 de los pacientes

tratados con abciximab debido a la aparicioacuten de neoepitopos inducidos por este faacutermaco14

aunque revierte despueacutes de transfusioacuten plaquetaria1315

432 Eptifibatida y Tirofibaacuten

Otros inhibidores del receptor IIb-IIIa son las moleacuteculas intravenosas sinteacuteticas eptifibatida y

tirofibaacuten de uso hospitalario y autorizadas y comercializadas en Espantildea desde 199921 Son

faacutermacos antagonistas de tipo competitivo reversibles y de bajo peso molecular basados en las

secuencias de aminoaacutecidos caracteriacutesticas del fibrinoacutegeno113 Concretamente eptifibatida es un

heptapeacuteptido ciacuteclico anaacutelogo a la cadena δ del fibrinoacutegeno9 que presenta la secuencia KGD

(lisina-glicina-aacutecido aspaacutertico) en lugar de la RGD (arginina-glicina-aacutecido aspaacutertico) del

fibrinoacutegeno131432 En cambio tirofibaacuten es una moleacutecula no peptiacutedica que mimetiza la secuencia

RGD14

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Ambos son faacutermacos especiacuteficos con alta afinidad y elevada velocidad de disociacioacuten de la

glicoproteiacutena IIb-IIIa11 sin afectar al receptor de vitronectina como sucediacutea con el

abciximab914

Presentan una semivida plasmaacutetica de dos horas20 y como sus efectos son dosis-dependientes

es necesaria una perfusioacuten continua viacutea intravenosa32 La inhibicioacuten plaquetaria disminuye tras

interrumpir la administracioacuten del faacutermaco recuperaacutendose la funcioacuten plaquetaria normal a partir

de 4-6 horas Asimismo su efecto es dependiente de la concentracioacuten plasmaacutetica1 y faacutecilmente

reversible tras infusioacuten de plaquetas en pacientes con funcioacuten hepaacutetica y renal normales13

Indicaciones terapeacuteuticas Similares a las del abciximab ya que se emplea en pacientes que

padecen siacutendromes coronarios agudos sin elevacioacuten del segmento ST (SCASEST)17 y en

intervencioacuten coronaria percutaacutenea junto con AAS y heparina81416 Eptifibatida se usa a una

dosis de carga de 180 μgkg seguida de una administracioacuten endovenosa lenta de 2 μgkgmin20

hasta un maacuteximo de 96 horas1417 En cambio tirofibaacuten se utiliza inicialmente en un bolo de

04 μgkgmin durante 30 minutos y con una dosis de mantenimiento de 01 mgkgmin20 de

12 a 24 horas tras angioplastia1417

Reacciones adversas Semejantes a las del abciximab salvo la capacidad inmunogeacutenica puesto

que son moleacuteculas sinteacuteticas Son faacutermacos eliminados por viacutea urinaria y a diferencia del

abciximab14 se debe tener precaucioacuten en pacientes con insuficiencia renal ya que disminuye

su aclaramiento renal y aumenta su vida media plasmaacutetica15

44 Faacutermacos moduladores del monofosfato ciacuteclico intracelular (AMPc)

Dentro de los faacutermacos relacionados con el AMPc se encuentran los inhibidores de la enzima

fosfodiesterasa y los moduladores de la ciclasa19

441 Inhibidores de fosfodiesterasas

La enzima fosfodiesterasa (PDE) cataliza la conversioacuten del AMPc y GMPc en sus respectivas

moleacuteculas no ciacuteclicas En las plaquetas se expresan las isoformas PDE-2 PDE-3 y PDE-5 Las

dos primeras actuacutean sobre el AMPc y el GMPc mientras que PDE-5 hidroliza uacutenicamente el

GMPc1

4411 Dipiridamol

El dipiridamol es un derivado pirimidiacutenico oral con propiedades vasodilatadoras a nivel

coronario y con cierto efecto antiagregante plaquetario13

Su mecanismo de accioacuten es muacuteltiple

1 Inhibicioacuten de la enzima fosfodiesterasa cuya consecuencia es un aumento de la

concentracioacuten intracelular de AMPc y GMPc1914

2 Bloqueo de la captacioacuten de adenosina A2 endotelial plaquetaria y eritrociacutetica914

De esta manera se genera un aumento local de la concentracioacuten de adenosina A2 que

estimula la enzima adenilato ciclasa plaquetaria y como resultado produce un aumento

de AMPc11517

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Sea por un mecanismo u otro la elevacioacuten de los niveles de AMPc plaquetario estimula la

siacutentesis de prostaciclina (mediada por la enzima adenilato ciclasa) que interfiere en el proceso

de agregacioacuten plaquetaria13

Indicaciones terapeacuteuticas El dipiridamol no se emplea en monoterapia ya que su efecto

antiagregante se obtiene a altas dosis Por ello en lugar de actuar como inhibidor actuacutea como

modulador de la agregacioacuten plaquetaria en combinacioacuten con otros faacutermacos que intervienen en

la hemostasia11 Se utiliza combinado con AAS a dosis bajas para la prevencioacuten secundaria de

isquemia en accidentes cerebrovasculares891720 Tambieacuten estaacute indicado en la prevencioacuten de

eventos tromboacuteticos en pacientes con proacutetesis valvulares cardiacuteacas o bypass coronarios

(superficies diferentes al endotelio vascular) junto con AAS16 o anticoagulantes orales19141718

Reacciones adversas Se deben principalmente a sus efectos vasodilatadores como la cefalea

generalmente autolimitada811

4412 Cilostazol

El cilostazol es un inhibidor selectivo del subtipo cardiovascular de la fosfodiesterasa III (PDE-

3A)15 Por su mecanismo de accioacuten aumenta los niveles de AMPc disminuye los niveles de

calcio intracelular y favorece la vasodilatacioacuten91617

Se trata de un faacutermaco de diagnoacutestico hospitalario21 desde 2013 como consecuencia de una

serie de reacciones adversas cardiovasculares y hemorraacutegicas recogidas por el Sistema Espantildeol

de Farmacovigilancia1 Es activo por viacutea oral con una semivida de 11 horas y una pauta

posoloacutegica de 100 mg dos veces al diacutea20 Se metaboliza por CYP3A4 y CYP2C19 originando

un metabolito anhidro y el 4rsquo-trans-hidroxi-cilostazol con unas potencias de hasta siete y cinco

veces superior respectivamente en comparacioacuten con el cilostazol23

Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Por su efecto vasodilatador mejora la

sintomatologiacutea de las extremidades inferiores de pacientes con claudicacioacuten intermitente191720

Sus reacciones adversas son generalmente infrecuentes aunque destaca la cefalea asociada al

efecto vasodilatador las palpitaciones y la diarrea15

442 Moduladores de ciclasas

La prostaciclina y el oacutexido niacutetrico son moduladores de ciclasas propios del organismo que

catalizan la conversioacuten de ATP y GMP en AMPc y GMPc respectivamente Por ello se han

desarrollado anaacutelogos de prostaciclina con potente efecto vasodilatador1

4421 Epoprostenol

La prostaciclina sinteacutetica I2 conocida como epoprostenol es un faacutermaco intravenoso20 de uso

hospitalario21 que actuacutea sobre los receptores de prostanoides fosfato situados en el endotelio

vascular y en las plaquetas8 estimulando la enzima adenilato ciclasa Como consecuencia se

produce un aumento del AMPc intraplaquetario11 y la consiguiente vasodilatacioacuten e inhibicioacuten

de la agregacioacuten plaquetaria

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Presenta una vida media de tres minutos aproximadamente20 y como en condiciones

fisioloacutegicas es inestable se debe administrar en infusioacuten intravenosa continua8 a una dosis de

2-4 ngkgmin20

Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Se emplea principalmente para el

tratamiento de la hipertensioacuten pulmonar Sin embargo es una alternativa a la heparina cuando

estaacute contraindicada para evitar la formacioacuten de trombos durante la hemodiaacutelisis11720 Debido a

su potente efecto vasodilatador puede causar reacciones adversas tales como cefalea

rubefaccioacuten8 eritema18 hipotensioacuten y taquicardia compensadora118

4422 Iloprost

El iloprost es un anaacutelogo de prostaciclina maacutes estable que el epoprostenol1117 pero con el

mismo mecanismo de accioacuten Se utiliza en menor dosis a razoacuten de 05 ngkgmin20 Entre sus

aplicaciones cliacutenicas destaca el tratamiento de la tromboangeitis obliterante (enfermedad de

Buerger) y arteriopatiacutea perifeacuterica en situaciones donde esteacute contraindicada la revascularizacioacuten

en el siacutendrome de Raynaud1617 como sustituto de la heparina en teacutecnicas de depuracioacuten

extrarrenal20 y en la prevencioacuten e incluso curacioacuten de uacutelceras digitales16

5 CONCLUSIONES

El aacutecido acetilsaliciacutelico yo el clopidogrel son los faacutermacos de eleccioacuten en el tratamiento y la

prevencioacuten secundaria de accidentes arteriales tromboacuteticos Sin embargo un porcentaje

destacado de pacientes sufren nuevos eventos cardiovasculares o cerebrovasculares a pesar del

correcto cumplimiento de la terapia pautada por lo que son necesarios nuevos estudios que

permitan acotar el intervalo de pacientes afectados Ante esta situacioacuten de resistencia se recurre

a otras opciones terapeacuteuticas como la combinacioacuten de distintos principios activos o a los nuevos

antagonistas del receptor P2Y12 (prasugrel ticagrelor y cangrelor)

Por ello es preciso realizar ensayos cliacutenicos que comparen la eficacia y seguridad de los nuevos

faacutermacos desarrollados con respecto a sus predecesores asiacute como seguir investigando dianas

farmacoloacutegicas que inhiban selectivamente el proceso de agregacioacuten plaquetaria a menores

dosis efectivas y sin aumentar (o con el miacutenimo) el riesgo de sangrado

6 BIBLIOGRAFIacuteA

1 Lorenzo P Moreno A Leza JC Lizasoain I Moro MA Portoleacutes A Velaacutezquez

Farmacologiacutea baacutesica y cliacutenica [Internet] 19ordf ed Madrid Meacutedica Panamericana 2018

[citado 22 de marzo de 2020] p 695-714 Disponible en httpswww-medicapanamericana-

combucmidmoclcorgVisorEbookV2Ebook9786078546084token=04a0bc43-2c59-48e8-9e12-

76872305b61dPaginaPortadaVistaIndiceBusqueda

2 Derrickson B Tortora GJ Principios de Anatomiacutea y Fisiologiacutea [Internet] 15ordf ed

Madrid Meacutedica Panamericana 2018 [citado 22 de marzo de 2020] p 668-694

Disponible en httpswww-medicapanamericana-

combucmidmoclcorgVisorEbookV2Ebook9786078546121token=1f4aa2ba-0280-47b5-bdca-

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Figura 1 Esquema del endotelio vascular en ausencia y presencia de dantildeo5

Sin embargo hay situaciones en las que se forma un tapoacuten hemostaacutetico en la superficie vascular

en ausencia de hemorragia Este proceso patoloacutegico se denomina trombosis Por eso al tapoacuten

hemostaacutetico se le conoce como trombo que altera el flujo sanguiacuteneo18 Se diferencian dos tipos

de trombos89

Trombo arterial o blanco por su composicioacuten rica en plaquetas leucocitos y pobre en

fibrina Se asocia fundamentalmente a la aterosclerosis ya que al desprenderse el

trombo o parte del mismo interrumpe el flujo sanguiacuteneo provocando isquemia o muerte

del tejido irrigado

Trombo venoso o rojo por su composicioacuten rica en fibrina eritrocitos y pobre en

plaquetas Se asocia fundamentalmente al estancamiento de la sangre venosa (eacutestasis

sanguiacutenea) generalmente en extremidades inferiores

Cuando un trombo (arterial o venoso) se desprende se forma un eacutembolo que puede seguir la

direccioacuten del flujo sanguiacuteneo hasta quedar atrapado en un vaso pudiendo originar diversas

patologiacuteas a nivel cardiaco (infarto agudo de miocardio) a nivel cerebral (accidente

cerebrovascular o ictus) a nivel pulmonar (embolia pulmonar) o afectacioacuten de otros oacuterganos

De ahiacute la importancia del empleo de faacutermacos antitromboacuteticos como11011

Antiagregantes Encargados de inhibir el proceso de activacioacuten o agregacioacuten

plaquetaria Previenen la formacioacuten de trombos en la regioacuten arterial Este grupo de

faacutermacos se desarollaraacuten en profundidad a lo largo de esta revisioacuten bibliograacutefica

Anticoagulantes Encargados de inhibir el proceso de formacioacuten de fibrina Previenen

la formacioacuten de trombos en la regioacuten venosa

Fibrinoliacuteticos Encargados de la degradacioacuten de la fibrina (disolucioacuten del trombo

establecido)

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33 Desarrollo del proceso de agregacioacuten plaquetaria

Como se ha expuesto anteriormente cuando se dantildea el endotelio vascular el colaacutegeno entra en

contacto con las plaquetas circulantes Ante esta lesioacuten las plaquetas se movilizan hacia la zona

afectada y se adhieren a ella (adhesioacuten plaquetaria) gracias a la interaccioacuten del complejo

GP IbIXV los receptores de colaacutegeno GP VI y GP IaIIa de la superficie plaquetar con las

fibras de colaacutegeno el factor de von Willebrand (FvW) y otras proteiacutenas adhesivas como

laminina vitronectina y fibronectina1612

A continuacioacuten se produce la activacioacuten plaquetaria en la que se pone en marcha una cascada

de transduccioacuten de sentildeales que lleva a la formacioacuten de segundos mensajeros responsables del

aumento del calcio intracelular y de la emisioacuten de pseudoacutepodos junto con la secrecioacuten del

contenido de los graacutenulos plaquetarios Las sustancias liberadas son epinefrina trombina

tromboxano A2 (TXA2) ADP serotonina (5-HT) colaacutegeno factor activador de plaquetas

(PAF) que actuacutean como agonistas originando una disminucioacuten de los niveles de

adenosinmonofosfato ciacuteclico (AMPc) un aumento de los niveles de calcio intracelular

acelerando asiacute la formacioacuten del tapoacuten plaquetario y atrayendo maacutes plaquetas hacia la zona16713

Como consecuencia del cambio morfoloacutegico de las plaquetas quedan expuestos mayor nuacutemero

de receptores entre los que destaca la glicoproteiacutena IIb-IIIa (integrina αIIbβ3)14 que reconoce

una secuencia aminoaciacutedica caracteriacutestica del fibrinoacutegeno15 Asiacute y en presencia de calcio112

se establece la unioacuten entre plaquetas (GP IIb-IIIa de la plaqueta A ndash fibrinoacutegeno ndash GP IIb-IIIa

de la plaqueta B) es decir la agregacioacuten plaquetaria1616 Ver Figura 2

Figura 2 Esquema del proceso de agregacioacuten plaquetaria y de coagulacioacuten9

4 RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN

Los antiagregantes plaquetarios son faacutermacos cuyo objetivo es inhibir la funcioacuten plaquetaria

(solos o en combinacioacuten) y suponen una parte importante de la terapia cardiovascular actual814

en situaciones de riesgo de episodio obstructivo coronario yo cerebral cirugiacutea vascular diaacutelisis

o prevencioacuten de trombosis venosa profunda16-18

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Los antiagregantes plaquetarios a desarrollar se clasifican de la siguiente manera1913

Faacutermacos inhibidores de la siacutentesis de TXA2

- Inhibidores de ciclooxigenasa (COX) aacutecido acetilsaliciacutelico y triflusal

Faacutermacos inhibidores de la agregacioacuten plaquetaria inducida por ADP (antagonistas

del receptor P2Y12 de ADP)

- Antagonistas irreversibles del receptor P2Y12 de ADP ticlopidina clopidogrel y

prasugrel

- Antagonistas reversibles del receptor P2Y12 de ADP ticagrelor cangrelor y

elinogrel

Faacutermacos inhibidores de la glicoproteiacutena IIb-IIIa

- Antagonistas del receptor GP IIb-IIIa intravenosos abciximab eptifibatida

tirofibaacuten

Faacutermacos moduladores del monofosfato ciacuteclico intracelular (AMPc)

- Inhibidores de fosfodiesterasas dipiridamol cilostazol

- Moduladores de ciclasas epoprostenol iloprost

41 Faacutermacos inhibidores de la siacutentesis de TXA2

En el proceso de agregacioacuten plaquetaria (apartado 33) se ha comentado que durante la

activacioacuten se produce un incremento del calcio intracelular Este aumento estimula viacuteas

metaboacutelicas en las que intervienen fosfolipasas que amplifican la activacioacuten plaquetaria y con

ello una mayor adhesioacuten y agregacioacuten12 Es el caso de la fosfolipasa A2 (PLA2) que actuacutea sobre

la fosfatidilcolina liberando aacutecido araquidoacutenico (precursor de prostaglandinas)13 El aacutecido

araquidoacutenico (AA) es metabolizado por la enzima COX formando derivados de

prostaglandinas (PGG2 y PGH2) que por accioacuten de la tromboxano sintasa lleva a la formacioacuten

de TXA2 potente agonista plaquetario con efecto proagregante y vasoconstrictor A partir del

AA tambieacuten se genera PGI2 (con acciones antagoacutenicas al TXA2) que inhibe la agregacioacuten

plaquetaria y es vasodilatador al estimular la adenilciclasa (aumento de AMPc)11213

411 Aacutecido acetilsaliciacutelico

El aacutecido acetilsaliciacutelico (AAS) actuacutea de forma selectiva e irreversible sobre la enzima COX en

concreto sobre la isoforma constitutiva (COX-1) en mayor medida que sobre la inducida

(COX-2) inhibiendo asiacute la conversioacuten del AA en la PGH2 (precursora del TXA2) Esta

inhibicioacuten se debe a la acetilacioacuten de una serina del sitio activo de la enzima (serina 529 para

COX-1 y serina 516 para COX-2)19

Como las plaquetas son elementos formes anucleados dicha inhibicioacuten persiste durante toda la

semivida circulante de la plaqueta (7-10 diacuteas)8131417-20 a diferencia de las celulas endoteliales

que son capaces de sintetizar de novo la enzima13 La recuperacioacuten de la funcioacuten plaquetaria

normal se debe al recambio plaquetario ya que a diario se renuevan entre el 10-15 de las

plaquetas normalizaacutendose la hemostasia a los 2-3 diacuteas de interrumpir el tratamiento20

Se ha demostrado que dicha inhibicioacuten tiene lugar a dosis bajas de faacutermaco (75-325 mgdiacutea)1317

predominando su accioacuten sobre la COX-1 plaquetar y sin alterar la siacutentesis de PGI2 (efecto

antiagregante)814 dependiente de COX-2111

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Este faacutermaco se administra por viacutea oral y se absorbe raacutepidamente a nivel del tracto

gastrointestinal Presenta una vida media de 03 horas ya que raacutepidamente es hidrolizado a aacutecido

saliciacutelico metabolito con cierta accioacuten que compite con el faacutermaco de partida1131920

Indicaciones terapeacuteuticas Faacutermaco de primera eleccioacuten en pacientes de alto riesgo para la

prevencioacuten secundaria de enfermedades isqueacutemicas cardiovasculares cerebrovasculares y

arteriales perifeacutericas113 Autorizado y comercializado en Espantildea como tratamiento de larga

duracioacuten bajo prescripcioacuten meacutedica21

Reacciones adversas Dosis-dependientes y localizadas principalmente a nivel del tracto

gastrointestinal Debido a su mecanismo de accioacuten se inhibe la siacutentesis de PGI2 que contrarresta

la secrecioacuten aacutecida del estoacutemago causando naacuteuseas pirosis dolor epigaacutestrico uacutelcera

gastroduodenal o hemorragia digestiva1115 Por ello estaacute contraindicado en pacientes que

presenten uacutelcera peacuteptica activa1 asiacute como alergia al principio activo trastornos hemorraacutegicos

o de la coagulacioacuten por riesgo de hemorragia generalizada13 y en pacientes menores de 16 antildeos

en el transcurso de infecciones viacutericas (gripe o varicela) por la posibilidad de sufrir el Siacutendrome

de Reye1 Se debe tomar con precaucioacuten en pacientes con antecedentes de uacutelcera peacuteptica o

dispepsia17 afecciones hepaacuteticas o renales estado de hipovolemia (por el riesgo de toxicidad)15

asmaacuteticos (riesgo de broncoespasmo) y durante el embarazo

Resistencia A pesar de ser el faacutermaco de primera eleccioacuten en siacutendromes coronarios agudos

hay pacientes que incluso a dosis terapeacuteuticas adecuadas sufren episodios coronarios

recurrentes relacionados con una inhibicioacuten antiplaquetaria deficiente24 Este hecho se conoce

como resistencia cliacutenica al AAS y estaacute estrechamente relacionada con la variedad

interindividual25 La prevalencia de este fenoacutemeno no se ha determinado auacuten por completo ya

que se produce entre un 1 y un 60 de los pacientes tratados24 No obstante siacute se ha podido

establecer la correlacioacuten entre la resistencia al AAS y el aumento del riesgo de accidentes

cardiovasculares y cerebrovasculares en comparacioacuten con pacientes que responden

adecuadamente al tratamiento gracias a diversos estudios prospectivos y retrospectivos25

Los mecanismos de resistencia al aacutecido acetilsaliciacutelico son diversos A continuacioacuten se

enumeran en funcioacuten de su relacioacuten con la enzima COX-1222425

- Mecanismos relacionados con COX-1 incumplimiento terapeacuteutico dosis prescritas

inadecuadas baja absorcioacuten uso concomitante de AINEs polimorfismo de la enzima

COX-1

- Mecanismos no relacionados con COX-1 aumento de TXA2 no vinculado a COX-1

niveles elevados de FvW P-selectina o ADP estreacutes disfuncioacuten endotelial inflamacioacuten

polimorfismo de la glicoproteiacutena IIb-IIIa (alelo PIA2) metabolismo acelerado con

aumento de prostaglandinas vasoconstrictoras derivadas del AA (por ejemplo PGF2) y

situaciones cliacutenicas como obesidad hipertensioacuten arterial dislipemia diabetes

insuficiencia cardiaca congestiva o angina inestable

Los pacientes resistentes al AAS tambieacuten se conocen como metabolizadores ultrarraacutepidos Se

caracterizan por tener una actividad enzimaacutetica en la metabolizacioacuten de faacutermacos superior a la

habitual de manera que los niveles plasmaacuteticos de AAS formados son menores de los

requeridos para una adecuada inhibicioacuten de la agregacioacuten plaquetaria26

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Interacciones El riesgo de sangrado y sus complicaciones puede aumentar con el uso

concomitante de antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) como el ibuprofeno indometacina

ketoprofeno o naproxeno22 El ibuprofeno es un inhibidor reversible de la COX e interfiere en

la unioacuten del AAS a su diana produciendo una interaccioacuten de tipo farmacodinaacutemico De esta

manera cuando el ibuprofeno se libera la COX ya no puede ser inhibida porque gran parte del

AAS se ha eliminado por su corta vida media siendo menos eficaz como cardioprotector23

Al ser un AINE el ibuprofeno tambieacuten potencia el efecto gastrolesivo del AAS Como

alternativa en pacientes de alto riesgo cardiovascular se deben emplear analgeacutesicos que no

afecten a la agregacion plaquetaria por ejemplo paracetamol

412 Triflusal

El triflusal es un faacutermaco de investigacioacuten espantildeola16 y anaacutelogo del AAS que presenta un grupo

trifluorometano en su estructura1115 Carece de actividad analgeacutesica antiinflamatoria y

antipireacutetica pero al igual que el AAS inhibe selectivamente la COX-1171820 sin afectar al

metabolismo del aacutecido araquidoacutenico en las ceacutelulas endoteliales119 Ademaacutes inhibe la

fosfodiesterasa del adenosinmonofosfato ciacuteclico (AMPc) y del guanosinmonofosfato ciacuteclico

(GMPc) limitando la movilizacioacuten de calcio y la agregacioacuten plaquetaria dependiente de los

mismos15171920 Asimismo el triflusal estimula la enzima oacutexido niacutetrico sintasa que aumenta la

produccioacuten de oacutexido niacutetrico con efecto vasodilatador y antiagregante en mayor proporcioacuten que

el AAS19

El triflusal por su mecanismo de accioacuten muacuteltiple presenta un perfil terapeacuteutico similar al del

AAS pero con un perfil de seguridad maacutes favorable1719 Se administra por viacutea oral con una

biodisponibilidad superior al 80 y una unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticas del 100 Su vida media

es 05 horas ya que se metaboliza raacutepidamente a aacutecido 2-hidroxi-4-trifluorometilbenzoico

(HTB)1115 por desacetilacioacuten El HTB generado es un metabolito activo con accioacuten

antiagregante y semivida superior a las 24 horas que potencia el efecto del triflusal19

mantenieacutendose a partir de los 8-10 diacuteas de tratamiento1

Indicaciones terapeacuteuticas El triflusal se emplea en la prevencioacuten secundaria de enfermedades

isqueacutemicas cardiovasculares cerebrovasculares y arteriales perifeacutericas en situaciones de

resistencia al AAS o en pacientes geriaacutetricos115 y a una dosis de mantenimiento de 300-600

mg al diacutea11718 Ha sido autorizado y comercializado en Espantildea como tratamiento de larga

duracioacuten bajo prescripcioacuten meacutedica21

Reacciones adversas Similares a las del aacutecido acetilsaliciacutelico y otros AINEs11 Sin embargo

diferentes estudios sentildealan que el triflusal provoca menor incidencia de hemorragia y mayor de

dispepsia113 Algunos autores sentildealan que tambieacuten puede ocasionar fotosensibilidad15

42 Faacutermacos inhibidores de la agregacioacuten plaquetaria inducida por ADP

El segundo grupo de faacutermacos antiplaquetarios se encuentra relacionado con el

adenosindifosfato (ADP) y sus correspondientes receptores P2X P2Y1 y P2Y12 plaquetares1

Los receptores P2Y1 se relacionan con la viacutea de sentildealizacioacuten Gq-PLC-IP3-Ca2+ que inducen

cambios conformacionales en el receptor e inician la agregacioacuten plaquetaria a traveacutes de la

movilizacioacuten del calcio En cambio los receptores P2Y12 tras ser activados por ADP se

acoplan a la proteiacutena G inhibidora (Gi) que inhibe la enzima adenilato ciclasa

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Como consecuencia disminuye la concentracioacuten de AMPc intracelular y se produce una menor

inhibicioacuten de la activacioacuten plaquetaria dependiente del mismo14 Ademaacutes se generan otros

procesos intracelulares como la liberacioacuten del contenido de los graacutenulos siacutentesis de TXA2 y

activacioacuten del receptor de la glucoproteiacutena IIb-IIIa originando una amplificacioacuten de la

agregacioacuten y la estabilizacioacuten del tapoacuten plaquetario27

Seguacuten estudios farmacoloacutegicos la estimulacioacuten de los receptores P2Y1 y P2Y12 es necesaria

para generar la activacioacuten plaquetaria aunque los efectos provocados por el ADP se producen

principalmente sobre los receptores P2Y12 El bloqueo de dicho receptor es fundamental para

inhibir la activacioacuten y agregacioacuten e impedir la formacioacuten del trombo plaquetario27

421 Antagonistas irreversibles del receptor P2Y12 de ADP

4211 Ticlopidina

La ticlopidina pertenece a la familia de las tienopiridinas de primera generacioacuten que inhiben de

manera irreversible la agregacioacuten plaquetaria dependiente del ADP Se administra por viacutea oral

y se caracteriza por una biodisponibilidad elevada14 una unioacuten del 95 a proteiacutenas plasmaacuteticas

entre las que destaca la albuacutemina13 y una semivida breve de 24 a 33 horas20 para la dosis uacutenica

y de hasta 14 diacuteas tras dosis repetidas13 La administracioacuten reiterada del faacutermaco propicia una

disminucioacuten de la expresioacuten de receptores P2Y12 en lugar de una disminucioacuten de la afinidad del

ADP por su receptor11

La ticlopidina es un profaacutermaco que requiere activacioacuten hepaacutetica por el citocromo P-450 dando

lugar a la formacioacuten de su metabolito activo responsable de establecer un puente disulfuro a

traveacutes de su grupo tiol con un residuo libre de cisteiacutena de la regioacuten extracelular del receptor

P2Y121415 Para causar la inhibicioacuten irreversible de dicho receptor se requiere una dosis de

250 mg cada 12 horas Al ser un faacutermaco de comienzo de accioacuten lento (de 3 a 7 diacuteas para

alcanzar su efecto maacuteximo) en ocasiones se emplean dosis iniciales de 500 mg para que su

efecto sea maacutes raacutepido89

Indicaciones terapeacuteuticas Su uso estaacute relacionado con la prevencioacuten secundaria de la

enfermedad cerebrovascular recurrente especialmente en accidente isqueacutemico transitorio

deacuteficit neuroloacutegico isqueacutemico reversible o ictus menor1418 Tambieacuten en la prevencioacuten de

accidentes tromboemboacutelicos coronarios en pacientes con claudicacioacuten intermitente y en

prevencioacuten y correccioacuten de las alteraciones plaquetarias inducidas por hemodiaacutelisis o circuitos

extracorpoacutereos18 Se puede emplear a dosis bajas (100-250 mg diarios) y en combinacioacuten con

AAS en la prevencioacuten de la trombosis de endoproacutetesis coronarias19

Reacciones adversas Debido a sus efectos adversos la ticlopidina es un faacutermaco de

diagnoacutestico hospitalario21 cuyo uso debe limitarse a pacientes que no toleren el AAS o en

quienes haya fracasado el mismo917 Entre sus reacciones adversas destacan los trastornos

hematoloacutegicos como agranulocitosis leucopenia y trombocitopenia lo que ha limitado su uso

A pesar de su baja incidencia (1 caso de cada 1600-4800 pacientes) tras la colocacioacuten de un

stent puede causar siacutendrome hemoliacutetico ureacutemico y puacuterpura trombocitopeacutenica tromboacutetica14 que

revierten tras cesar su administracioacuten Por todo ello la ticlopidina ha sido desbancada por otros

faacutermacos tienopiridiacutenicos181114 aun estando autorizada y comercializada en Espantildea21

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En un 20 de los pacientes causa alteraciones gastrointestinales (naacuteuseas dispepsia y diarrea)

en un 5 hemorragia y en un 1-2 neutropenia grave9111314 Como es un faacutermaco de

eliminacioacuten renal se debe emplear con precaucioacuten en pacientes con insuficiencia renal y por

las alteraciones sanguiacuteneas graves que origina estaacute contraindicado en pacientes con

antecedentes de agranulocitosis leucopenia o trombocitopenia1

4212 Clopidogrel

El clopidogrel es un faacutermaco tienopiridiacutenico de segunda generacioacuten que ha sustituido a la

ticlopidina por ser maacutes potente (8-10 veces) y tener un perfil toxicoloacutegico maacutes seguro

(su incidencia de reacciones adversas sanguiacuteneas es 12 veces menor)11 Ademaacutes presenta una

vida media de aproximadamente 8 horas132028 y un inicio de accioacuten maacutes raacutepido que la

ticlopidina gracias al empleo de una dosis de carga (600-900 mg)2027

El clopidogrel es un profaacutermaco administrado por viacutea oral que se hidroliza por esterasas

intestinales en un 85 El 15 restante sufre un proceso de biotransformacioacuten hepaacutetica por

varias isoformas del citocromo P-4501417 en dos pasos sucesivos destacando la isoforma

CYP2C19 del mismo19 En el primer paso la oxidacioacuten es dependiente de CYP1A2 CYP2B6

y CYP2C19 y en el segundo de CYP2C19 CYP3A4 CYP3A5 y CYP2B626 El metabolito

activo generado (SR 26334) es un derivado carboxiacutelico13 que actuacutea selectivamente sobre el

receptor de ADP plaquetario P2Y12 inhibiendo la agregacioacuten durante toda la vida de la

plaqueta127

Este hecho condiciona que en caso de cirugiacutea programada el paciente deba interrumpir el

tratamiento al menos cinco diacuteas antes de la intervencioacuten1920 Sin embargo en situaciones de

cirugiacutea de urgencia el efecto del faacutermaco se puede revertir mediante transfusioacuten de plaquetas19

Indicaciones terapeacuteuticas Este faacutermaco se emplea en la prevencioacuten secundaria de episodios

vasculares isqueacutemicos como infarto de miocardio ictus o enfermedad arterial perifeacuterica1718 es

decir aplicaciones similares a las del AAS Ha sido autorizado y comercializado en Espantildea

como tratamiento de larga duracioacuten bajo prescripcioacuten meacutedica21

El clopidogrel se utiliza en monoterapia en accidente cerebrovascular a una dosis de 75 mg

diarios14 como alternativa al AAS en pacientes intolerantes resistentes con episodio vascular

oclusivo previo o enfermedad arterial perifeacuterica sintomaacutetica

Asimismo la combinacioacuten de clopidogrel y AAS estaacute indicada en siacutendrome coronario agudo

sin elevacioacuten del segmento ST (SCASEST)9141627 angina inestable1427 tras angioplastia

colocacioacuten de endoproacutetesis coronarias141627 e infarto agudo de miocardio con elevacioacuten del

segmento ST (IAMCEST)927 como muestran varios ensayos cliacutenicos a gran escala141727

Dicha combinacioacuten de faacutermacos se usa inicialmente a una dosis de carga de 300 mg seguida

de una dosis de mantenimiento de 75 mg de clopidogrel19 y dosis bajas de AAS seguacuten las

recomendaciones de julio de 2004 del National Institute for Health Care Excellence (NICE)1

Se emplea en un intervalo miacutenimo de un mes y maacuteximo de un antildeo en pacientes con riesgo

moderado o alto de nuevo episodio cardiovascular114 a expensas de un aumento considerable

del riesgo de hemorragia incluida la gastrointestinal1

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Reacciones adversas Entre otras se encuentran neutropenia y puacuterpura trombocitopeacutenica

tromboacutetica a pesar de ser menos frecuentes que con ticlopidina Tambieacuten se puede producir

diarrea811 exantema8 y rash cutaacuteneo15 Seguacuten el estudio CAPRIE (Clopidogrel Versus Aspirin

in Patients at Risk of Ischemic Events) el rash cutaacuteneo aparece en un 026 de pacientes en

tratamiento con clopidogrel frente al 01 en pacientes tratados con AAS15

Resistencia Como sucede con el aacutecido acetilsaliciacutelico la hiporrespuesta al clopidogrel

concierne a varios mecanismos como son baja adherencia al tratamiento dosis inadecuadas

interacciones farmacoloacutegicas factores de riesgo cardiovascular o polimorfismos geneacuteticos24

Una limitacioacuten importante del clopidogrel se basa en su variedad interindividual de respuesta

de manera que la terapia de inhibicioacuten plaquetaria fracasa entre un 5 y un 40 de los pacientes

tratados27 y como consecuencia tiene un mayor riesgo de nuevos episodios cardiovasculares19

Esto se debe a polimorfismos en la isoforma CYP2C19 del citocromo P-450 que interviene en

ambos pasos del proceso de activacioacuten metaboacutelica9 Se da en mayor proporcioacuten en personas

que presentan el alelo CYP2C192 de peacuterdida de funcioacuten2427 comparado con aquellas que

presentan el alelo normal CYP2C191 Otros alelos como CYP2C193 CYP2C194

CYP2C195 entre otros tambieacuten pueden sufrir eventos tromboacuteticos por una deficiente accioacuten

del faacutermaco1423 Por ello se plantea conocer el perfil farmacogeneacutetico de los pacientes tratados

con clopidogrel para revelar aquellos que presenten polimorfismos de menor respuesta al

faacutermaco14 y ante esta situacioacuten recurrir a alternativas terapeacuteuticas como prasugrel o

ticagrelor24

Interacciones Otra limitacioacuten del clopidogrel es su baja respuesta como antiagregante debido

a interacciones farmacoloacutegicas Se ha visto que este hecho es relevante con faacutermacos que se

metabolizan por las mismas viacuteas que el clopidogrel Claro ejemplo de ello son los inhibidores

de la bomba de protones (IBPs) como el omeprazol o esomeprazol empleados a menudo con

el clopidogrel para evitar complicaciones gastrointestinales2326

Seguacuten el estudio OCLA (Omeprazole Clopidogrel Aspirin) el omeprazol disminuye los niveles

del metabolito activo del clopidogrel29 incluso espaciando 12 horas la toma de ambos

medicamentos30 Ademaacutes el omeprazol y el esomeprazol son inhibidores de la isoforma

CYP2C19 lo que aumenta el riesgo de fracaso en la inhibicioacuten plaquetaria23 y de aparicioacuten de

episodios aterotromboacuteticos2729 No existen datos suficientes que muestren incidencia de nuevos

eventos cardiovasculares en pacientes tratados con clopidogrel y otros inhibidores de la bomba

de protones2326

A pesar de que otras isoformas del citocromo P-450 tambieacuten intervienen en la oxidacioacuten del

faacutermaco parece ser que sus polimorfismos no influyen tanto como los de CYP2C19 Sin

embargo un pequentildeo estudio en pacientes tratados con atorvastatina (faacutermaco inhibidor

competitivo de CYP3A4) y sometidos a intervenciones coronarias percutaacuteneas mostroacute un

menor efecto antiagregante del clopidogrel27 Aunque actualmente se desconoce su

trascendencia en resultados cliacutenicos114

4213 Prasugrel

El prasugrel es una tienopiridina de tercera generacioacuten aprobada por la Agencia Espantildeola del

Medicamento en 2009 bajo prescripcioacuten meacutedica121

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A diferencia del clopidogrel todo el prasugrel absorbido se activa metaboacutelicamente14 Para ello

sufre una hidroacutelisis por carboxiesterasas intestinales27 y posteriormente un solo proceso de

oxidacioacuten por CYP3A42028 CYP2B62028 CYP2C9 y CYP2C1928 El metabolito activo

generado una tiolactona23 conocida como R-13872715 presenta una vida media superior a la

del metabolito activo de la ticlopidina y clopidogrel que inhibe irreversiblemente la agregacioacuten

plaquetaria dependiente del receptor P2Y12119 De esta manera la raacutepida produccioacuten del

metabolito activo16 mejora el perfil farmacocineacutetico y farmacodinaacutemico del prasugrel respecto

a las tienopiridinas de generaciones anteriores

Por ello el efecto del prasugrel es maacutes intenso14 completo y con menor variedad interindividual

de respuesta111619202731 Se consigue a menores dosis que los faacutermacos anteriores en concreto

a dosis de mantenimiento de 10 mg al diacutea20 durante 12 meses28 con dosis bajas de AAS1 En

caso de que se necesite una inhibicioacuten maacutes raacutepida se emplea una dosis de carga de 60 mg92028

Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Sus aplicaciones cliacutenicas se centran en la

profilaxis de episodios tromboacuteticos arteriales en pacientes sometidos a una intervencioacuten

coronaria percutaacutenea como consecuencia de siacutendromes coronarios agudos127 y

preferiblemente en ausencia de tratamiento anterior con otras tienopiridinas28 Seguacuten el estudio

TRITON-TIMI-38 (Trial to assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing

Platelet Inhibition with Prasugrel-Thrombolysis in Myocardial Infarction) el perfil de paciente

adecuado para este faacutermaco es aquel que ha sufrido un infarto agudo de miocardio con elevacioacuten

del segmento ST o diabeacuteticos242831

No obstante el prasugrel presenta un mayor riesgo de hemorragias graves comparado con el

clopidogrel1627 sobre todo en pacientes con un peso inferior a 60 kg una edad superior a

75 antildeos24 o que padezcan disfuncioacuten renal debieacutendose utilizar con precaucioacuten y a una dosis de

5 mg1431 en ellos Estaacute contraindicado en individuos con accidente isqueacutemico cerebral

previo924 por su mayor probabilidad de sangrado

422 Antagonistas reversibles del receptor P2Y12 de ADP

4221 Ticagrelor

El ticagrelor es el primer faacutermaco de la familia de las ciclopentiltriazolopirimidinas aprobado

por la Agencia Europea del Medicamento en 2010 y autorizado en Espantildea desde 2011121

Se administra por viacutea oral y presenta una semivida plasmaacutetica de 7-85 horas20 Tiene un inicio

de accioacuten raacutepido y causa una inhibicioacuten de la agregacioacuten plaquetaria mayor maacutes predecible14

y menos variable192028 que los antagonistas irreversibles del receptor P2Y122027

Los faacutermacos ciclopentiltriazolopirimidiacutenicos se diferencian de los tienopiridiacutenicos en que

no son profaacutermacos por lo que no precisan de conversioacuten metaboacutelica15 sino que actuacutean como

antagonistas directos de los receptores P2Y12 de ADP11927 Su efecto es reversible y

no repercute en la vida de las plaquetas recuperaacutendose la agregacioacuten plaquetaria normal tras

3-5 diacuteas en lugar de 7-10 diacuteas como en las tienopiridinas2028

Otra ventaja del ticagrelor es su viacutea de excrecioacuten (no mayoritariamente renal puesto que

tambieacuten se elimina por heces) de manera que no es necesario reducir su dosis en caso de

pacientes con insuficiencia renal1928

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Indicaciones terapeacuteuticas El ticagrelor constituye una nueva opcioacuten en la prevencioacuten de

episodios aterotromboacuteticos en pacientes con siacutendrome coronario agudo116 seguacuten el ensayo

cliacutenico de fase III PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes)272831 a una dosis de

90 mg cada 12 horas y con dosis bajas de AAS hasta un maacuteximo de un antildeo2028

Reacciones adversas Este faacutermaco se asocia con mayor tasa de sangrado (no relacionado con

bypass coronario27 por lo que se desaconseja su uso en pacientes con historia previa de

hemorragia intracraneal) disnea2831 aumento de los valores de creatinina y aacutecido uacuterico

seacutericos27 siacutencope28 y pausas ventriculares superiores o iguales a 3 segundos2728

4222 Cangrelor

El cangrelor es una ciclopentiltriazolopirimidina de uso hospitalario21 cuyo objetivo es

disminuir la incidencia de episodios tromboacuteticos cardiovasculares1 Fue autorizada en Espantildea

en 2018 tras su aprobacioacuten por la Agencia Europea del Medicamento en 201521 Como es un

faacutermaco de administracioacuten intravenosa27 a dosis de 4 μgkgmin no sufre efecto de primer paso

hepaacutetico (conversioacuten metaboacutelica) teniendo que ser activo en el momento que se administra Su

vida media es breve (entre 2 y 5 minutos)2028 al ser raacutepidamente desactivado por

ectonucleotidasas plasmaacuteticas27 y recuperaacutendose la funcioacuten plaquetaria entre 1-2 horas despueacutes

de suspender el goteo intravenoso19

Por su estructura el cangrelor genera una inhibicioacuten plaquetaria elevada potente y reversible

en los receptores P2Y122027 Estaacute indicado en pacientes que necesitan una intervencioacuten

coronaria percutaacutenea en situaciones de raacutepida inhibicioacuten plaquetaria128 en pacientes intubados

o con alteraciones digestivas como eacutemesis frecuente19 Se emplea con AAS a dosis bajas y es

de gran intereacutes en aquellos pacientes sin tratamiento actual con otros antagonistas de los

receptores P2Y12 de ADP o cuando eacutestos no esteacuten disponibles1

4223 Elinogrel

El elinogrel es un faacutermaco que actualmente estaacute en ensayo cliacutenico1 por lo que auacuten no estaacute

autorizado ni comercializado en Espantildea Dentro de los inhibidores directos y reversibles del

receptor P2Y12 se encuadra en la familia de las sulfonilureas32 Se caracteriza por

administrarse a diferencia de los faacutermacos anteriores por viacutea oral o intravenosa siendo su vida

media de 12 a 14 horas y de 50 minutos respectivamente202732 En el caso de la foacutermula

intravenosa las plaquetas recuperan su actividad al cabo de 24 horas32 de modo que podriacutea ser

una nueva alternativa terapeacuteutica en pacientes con enfermedad coronaria estable que responden

mal al clopidogrel27

43 Faacutermacos inhibidores de la glicoproteiacutena IIb-IIIa

La exposicioacuten y activacioacuten de la glicoproteiacutena IIb-IIIa favorece la formacioacuten del agregado

plaquetario independientemente del estiacutemulo por el que se haya iniciado dicha activacioacuten y

bloqueando el uacuteltimo paso del proceso tromboacutetico132 Constituyen una diana terapeacuteutica de

gran intereacutes en siacutendromes coronarios agudos15 o en circunstancias que precisen de una raacutepida

intervencioacuten coronaria percutaacutenea1

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Actualmente los faacutermacos inhibidores de la glicoproteiacutena IIb-IIIa comercializados se

administran por viacutea intravenosa Las formas farmaceacuteuticas orales se encuentran en diversas

etapas de desarrollo cliacutenico9

431 Abciximab

El abciximab es un fragmento Fab de un anticuerpo monoclonal de origen murino y

humanizado814 que actuacutea de forma irreversible sobre el receptor Gp IIb-IIIa plaquetario con

una alta afinidad y baja velocidad de disociacioacuten11 Ademaacutes interfiere en la unioacuten del

fibrinoacutegeno y del factor de von Willebrand32 evitando la formacioacuten del agregado plaquetario13

No presenta especificidad por la integrina αIIbβ31432 por lo que tambieacuten se vincula con el

receptor de vitronectina plaquetario (integrina ανβ3)913 y con otros receptores de ceacutelulas

endoteliales miocitos del muacutesculo liso y gloacutebulos blancos (receptor leucocitario Mac-1)32

Es un faacutermaco intravenoso de uso hospitalario que fue revocado en 2019 y en la actualidad

no estaacute comercializado21 El abciximab sigue una farmacocineacutetica bicompartimental13

la fraccioacuten del faacutermaco no unida al receptor presenta una vida media breve en torno a 15-30

minutos20 mientras que la semivida de la fraccioacuten unida al receptor es superior mantenieacutendose

asiacute la antiagregacioacuten durante 4-6 diacuteas11332 tras interrumpir la infusioacuten intravenosa Debido a

sus caracteriacutesticas farmacocineacuteticas su efecto es difiacutecil de revertir por lo que en situaciones de

hemorragia grave o cirugiacutea de urgencia se recurre a la transfusioacuten de plaquetas131432

Indicaciones terapeacuteuticas El abciximab fue autorizado como antiagregante plaquetario en

intervenciones coronarias percutaacuteneas en pacientes de alto riesgo19 con o sin colocacioacuten de

endoproacutetesis Se emplea en inyeccioacuten en bolo a razoacuten de 025 mgkg seguido de un goteo de

0125 μgkgmin durante 12 horas1420 y en combinacioacuten con AAS y heparina1817 en la

prevencioacuten de obstruccioacuten vascular tras angioplastia1618

Reacciones adversas Se ha observado que un 5 de los pacientes tratados con abciximab han

desarrollado anticuerpos frente al faacutermaco a partir de las 4-6 semanas de su administracioacuten13

debido a su capacidad inmunogeacutenica832

Sin embargo su efecto secundario maacutes destacado es el aumento del riesgo de hemorragia114

siendo necesario un estrecho control de los paraacutemetros plaquetarios1 Al igual que en las

tienopiridinas la trombocitopenia aparece en una proporcioacuten entre 1-5 de los pacientes

tratados con abciximab debido a la aparicioacuten de neoepitopos inducidos por este faacutermaco14

aunque revierte despueacutes de transfusioacuten plaquetaria1315

432 Eptifibatida y Tirofibaacuten

Otros inhibidores del receptor IIb-IIIa son las moleacuteculas intravenosas sinteacuteticas eptifibatida y

tirofibaacuten de uso hospitalario y autorizadas y comercializadas en Espantildea desde 199921 Son

faacutermacos antagonistas de tipo competitivo reversibles y de bajo peso molecular basados en las

secuencias de aminoaacutecidos caracteriacutesticas del fibrinoacutegeno113 Concretamente eptifibatida es un

heptapeacuteptido ciacuteclico anaacutelogo a la cadena δ del fibrinoacutegeno9 que presenta la secuencia KGD

(lisina-glicina-aacutecido aspaacutertico) en lugar de la RGD (arginina-glicina-aacutecido aspaacutertico) del

fibrinoacutegeno131432 En cambio tirofibaacuten es una moleacutecula no peptiacutedica que mimetiza la secuencia

RGD14

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Ambos son faacutermacos especiacuteficos con alta afinidad y elevada velocidad de disociacioacuten de la

glicoproteiacutena IIb-IIIa11 sin afectar al receptor de vitronectina como sucediacutea con el

abciximab914

Presentan una semivida plasmaacutetica de dos horas20 y como sus efectos son dosis-dependientes

es necesaria una perfusioacuten continua viacutea intravenosa32 La inhibicioacuten plaquetaria disminuye tras

interrumpir la administracioacuten del faacutermaco recuperaacutendose la funcioacuten plaquetaria normal a partir

de 4-6 horas Asimismo su efecto es dependiente de la concentracioacuten plasmaacutetica1 y faacutecilmente

reversible tras infusioacuten de plaquetas en pacientes con funcioacuten hepaacutetica y renal normales13

Indicaciones terapeacuteuticas Similares a las del abciximab ya que se emplea en pacientes que

padecen siacutendromes coronarios agudos sin elevacioacuten del segmento ST (SCASEST)17 y en

intervencioacuten coronaria percutaacutenea junto con AAS y heparina81416 Eptifibatida se usa a una

dosis de carga de 180 μgkg seguida de una administracioacuten endovenosa lenta de 2 μgkgmin20

hasta un maacuteximo de 96 horas1417 En cambio tirofibaacuten se utiliza inicialmente en un bolo de

04 μgkgmin durante 30 minutos y con una dosis de mantenimiento de 01 mgkgmin20 de

12 a 24 horas tras angioplastia1417

Reacciones adversas Semejantes a las del abciximab salvo la capacidad inmunogeacutenica puesto

que son moleacuteculas sinteacuteticas Son faacutermacos eliminados por viacutea urinaria y a diferencia del

abciximab14 se debe tener precaucioacuten en pacientes con insuficiencia renal ya que disminuye

su aclaramiento renal y aumenta su vida media plasmaacutetica15

44 Faacutermacos moduladores del monofosfato ciacuteclico intracelular (AMPc)

Dentro de los faacutermacos relacionados con el AMPc se encuentran los inhibidores de la enzima

fosfodiesterasa y los moduladores de la ciclasa19

441 Inhibidores de fosfodiesterasas

La enzima fosfodiesterasa (PDE) cataliza la conversioacuten del AMPc y GMPc en sus respectivas

moleacuteculas no ciacuteclicas En las plaquetas se expresan las isoformas PDE-2 PDE-3 y PDE-5 Las

dos primeras actuacutean sobre el AMPc y el GMPc mientras que PDE-5 hidroliza uacutenicamente el

GMPc1

4411 Dipiridamol

El dipiridamol es un derivado pirimidiacutenico oral con propiedades vasodilatadoras a nivel

coronario y con cierto efecto antiagregante plaquetario13

Su mecanismo de accioacuten es muacuteltiple

1 Inhibicioacuten de la enzima fosfodiesterasa cuya consecuencia es un aumento de la

concentracioacuten intracelular de AMPc y GMPc1914

2 Bloqueo de la captacioacuten de adenosina A2 endotelial plaquetaria y eritrociacutetica914

De esta manera se genera un aumento local de la concentracioacuten de adenosina A2 que

estimula la enzima adenilato ciclasa plaquetaria y como resultado produce un aumento

de AMPc11517

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Sea por un mecanismo u otro la elevacioacuten de los niveles de AMPc plaquetario estimula la

siacutentesis de prostaciclina (mediada por la enzima adenilato ciclasa) que interfiere en el proceso

de agregacioacuten plaquetaria13

Indicaciones terapeacuteuticas El dipiridamol no se emplea en monoterapia ya que su efecto

antiagregante se obtiene a altas dosis Por ello en lugar de actuar como inhibidor actuacutea como

modulador de la agregacioacuten plaquetaria en combinacioacuten con otros faacutermacos que intervienen en

la hemostasia11 Se utiliza combinado con AAS a dosis bajas para la prevencioacuten secundaria de

isquemia en accidentes cerebrovasculares891720 Tambieacuten estaacute indicado en la prevencioacuten de

eventos tromboacuteticos en pacientes con proacutetesis valvulares cardiacuteacas o bypass coronarios

(superficies diferentes al endotelio vascular) junto con AAS16 o anticoagulantes orales19141718

Reacciones adversas Se deben principalmente a sus efectos vasodilatadores como la cefalea

generalmente autolimitada811

4412 Cilostazol

El cilostazol es un inhibidor selectivo del subtipo cardiovascular de la fosfodiesterasa III (PDE-

3A)15 Por su mecanismo de accioacuten aumenta los niveles de AMPc disminuye los niveles de

calcio intracelular y favorece la vasodilatacioacuten91617

Se trata de un faacutermaco de diagnoacutestico hospitalario21 desde 2013 como consecuencia de una

serie de reacciones adversas cardiovasculares y hemorraacutegicas recogidas por el Sistema Espantildeol

de Farmacovigilancia1 Es activo por viacutea oral con una semivida de 11 horas y una pauta

posoloacutegica de 100 mg dos veces al diacutea20 Se metaboliza por CYP3A4 y CYP2C19 originando

un metabolito anhidro y el 4rsquo-trans-hidroxi-cilostazol con unas potencias de hasta siete y cinco

veces superior respectivamente en comparacioacuten con el cilostazol23

Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Por su efecto vasodilatador mejora la

sintomatologiacutea de las extremidades inferiores de pacientes con claudicacioacuten intermitente191720

Sus reacciones adversas son generalmente infrecuentes aunque destaca la cefalea asociada al

efecto vasodilatador las palpitaciones y la diarrea15

442 Moduladores de ciclasas

La prostaciclina y el oacutexido niacutetrico son moduladores de ciclasas propios del organismo que

catalizan la conversioacuten de ATP y GMP en AMPc y GMPc respectivamente Por ello se han

desarrollado anaacutelogos de prostaciclina con potente efecto vasodilatador1

4421 Epoprostenol

La prostaciclina sinteacutetica I2 conocida como epoprostenol es un faacutermaco intravenoso20 de uso

hospitalario21 que actuacutea sobre los receptores de prostanoides fosfato situados en el endotelio

vascular y en las plaquetas8 estimulando la enzima adenilato ciclasa Como consecuencia se

produce un aumento del AMPc intraplaquetario11 y la consiguiente vasodilatacioacuten e inhibicioacuten

de la agregacioacuten plaquetaria

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Presenta una vida media de tres minutos aproximadamente20 y como en condiciones

fisioloacutegicas es inestable se debe administrar en infusioacuten intravenosa continua8 a una dosis de

2-4 ngkgmin20

Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Se emplea principalmente para el

tratamiento de la hipertensioacuten pulmonar Sin embargo es una alternativa a la heparina cuando

estaacute contraindicada para evitar la formacioacuten de trombos durante la hemodiaacutelisis11720 Debido a

su potente efecto vasodilatador puede causar reacciones adversas tales como cefalea

rubefaccioacuten8 eritema18 hipotensioacuten y taquicardia compensadora118

4422 Iloprost

El iloprost es un anaacutelogo de prostaciclina maacutes estable que el epoprostenol1117 pero con el

mismo mecanismo de accioacuten Se utiliza en menor dosis a razoacuten de 05 ngkgmin20 Entre sus

aplicaciones cliacutenicas destaca el tratamiento de la tromboangeitis obliterante (enfermedad de

Buerger) y arteriopatiacutea perifeacuterica en situaciones donde esteacute contraindicada la revascularizacioacuten

en el siacutendrome de Raynaud1617 como sustituto de la heparina en teacutecnicas de depuracioacuten

extrarrenal20 y en la prevencioacuten e incluso curacioacuten de uacutelceras digitales16

5 CONCLUSIONES

El aacutecido acetilsaliciacutelico yo el clopidogrel son los faacutermacos de eleccioacuten en el tratamiento y la

prevencioacuten secundaria de accidentes arteriales tromboacuteticos Sin embargo un porcentaje

destacado de pacientes sufren nuevos eventos cardiovasculares o cerebrovasculares a pesar del

correcto cumplimiento de la terapia pautada por lo que son necesarios nuevos estudios que

permitan acotar el intervalo de pacientes afectados Ante esta situacioacuten de resistencia se recurre

a otras opciones terapeacuteuticas como la combinacioacuten de distintos principios activos o a los nuevos

antagonistas del receptor P2Y12 (prasugrel ticagrelor y cangrelor)

Por ello es preciso realizar ensayos cliacutenicos que comparen la eficacia y seguridad de los nuevos

faacutermacos desarrollados con respecto a sus predecesores asiacute como seguir investigando dianas

farmacoloacutegicas que inhiban selectivamente el proceso de agregacioacuten plaquetaria a menores

dosis efectivas y sin aumentar (o con el miacutenimo) el riesgo de sangrado

6 BIBLIOGRAFIacuteA

1 Lorenzo P Moreno A Leza JC Lizasoain I Moro MA Portoleacutes A Velaacutezquez

Farmacologiacutea baacutesica y cliacutenica [Internet] 19ordf ed Madrid Meacutedica Panamericana 2018

[citado 22 de marzo de 2020] p 695-714 Disponible en httpswww-medicapanamericana-

combucmidmoclcorgVisorEbookV2Ebook9786078546084token=04a0bc43-2c59-48e8-9e12-

76872305b61dPaginaPortadaVistaIndiceBusqueda

2 Derrickson B Tortora GJ Principios de Anatomiacutea y Fisiologiacutea [Internet] 15ordf ed

Madrid Meacutedica Panamericana 2018 [citado 22 de marzo de 2020] p 668-694

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33 Desarrollo del proceso de agregacioacuten plaquetaria

Como se ha expuesto anteriormente cuando se dantildea el endotelio vascular el colaacutegeno entra en

contacto con las plaquetas circulantes Ante esta lesioacuten las plaquetas se movilizan hacia la zona

afectada y se adhieren a ella (adhesioacuten plaquetaria) gracias a la interaccioacuten del complejo

GP IbIXV los receptores de colaacutegeno GP VI y GP IaIIa de la superficie plaquetar con las

fibras de colaacutegeno el factor de von Willebrand (FvW) y otras proteiacutenas adhesivas como

laminina vitronectina y fibronectina1612

A continuacioacuten se produce la activacioacuten plaquetaria en la que se pone en marcha una cascada

de transduccioacuten de sentildeales que lleva a la formacioacuten de segundos mensajeros responsables del

aumento del calcio intracelular y de la emisioacuten de pseudoacutepodos junto con la secrecioacuten del

contenido de los graacutenulos plaquetarios Las sustancias liberadas son epinefrina trombina

tromboxano A2 (TXA2) ADP serotonina (5-HT) colaacutegeno factor activador de plaquetas

(PAF) que actuacutean como agonistas originando una disminucioacuten de los niveles de

adenosinmonofosfato ciacuteclico (AMPc) un aumento de los niveles de calcio intracelular

acelerando asiacute la formacioacuten del tapoacuten plaquetario y atrayendo maacutes plaquetas hacia la zona16713

Como consecuencia del cambio morfoloacutegico de las plaquetas quedan expuestos mayor nuacutemero

de receptores entre los que destaca la glicoproteiacutena IIb-IIIa (integrina αIIbβ3)14 que reconoce

una secuencia aminoaciacutedica caracteriacutestica del fibrinoacutegeno15 Asiacute y en presencia de calcio112

se establece la unioacuten entre plaquetas (GP IIb-IIIa de la plaqueta A ndash fibrinoacutegeno ndash GP IIb-IIIa

de la plaqueta B) es decir la agregacioacuten plaquetaria1616 Ver Figura 2

Figura 2 Esquema del proceso de agregacioacuten plaquetaria y de coagulacioacuten9

4 RESULTADOS Y DISCUSIOacuteN

Los antiagregantes plaquetarios son faacutermacos cuyo objetivo es inhibir la funcioacuten plaquetaria

(solos o en combinacioacuten) y suponen una parte importante de la terapia cardiovascular actual814

en situaciones de riesgo de episodio obstructivo coronario yo cerebral cirugiacutea vascular diaacutelisis

o prevencioacuten de trombosis venosa profunda16-18

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Los antiagregantes plaquetarios a desarrollar se clasifican de la siguiente manera1913

Faacutermacos inhibidores de la siacutentesis de TXA2

- Inhibidores de ciclooxigenasa (COX) aacutecido acetilsaliciacutelico y triflusal

Faacutermacos inhibidores de la agregacioacuten plaquetaria inducida por ADP (antagonistas

del receptor P2Y12 de ADP)

- Antagonistas irreversibles del receptor P2Y12 de ADP ticlopidina clopidogrel y

prasugrel

- Antagonistas reversibles del receptor P2Y12 de ADP ticagrelor cangrelor y

elinogrel

Faacutermacos inhibidores de la glicoproteiacutena IIb-IIIa

- Antagonistas del receptor GP IIb-IIIa intravenosos abciximab eptifibatida

tirofibaacuten

Faacutermacos moduladores del monofosfato ciacuteclico intracelular (AMPc)

- Inhibidores de fosfodiesterasas dipiridamol cilostazol

- Moduladores de ciclasas epoprostenol iloprost

41 Faacutermacos inhibidores de la siacutentesis de TXA2

En el proceso de agregacioacuten plaquetaria (apartado 33) se ha comentado que durante la

activacioacuten se produce un incremento del calcio intracelular Este aumento estimula viacuteas

metaboacutelicas en las que intervienen fosfolipasas que amplifican la activacioacuten plaquetaria y con

ello una mayor adhesioacuten y agregacioacuten12 Es el caso de la fosfolipasa A2 (PLA2) que actuacutea sobre

la fosfatidilcolina liberando aacutecido araquidoacutenico (precursor de prostaglandinas)13 El aacutecido

araquidoacutenico (AA) es metabolizado por la enzima COX formando derivados de

prostaglandinas (PGG2 y PGH2) que por accioacuten de la tromboxano sintasa lleva a la formacioacuten

de TXA2 potente agonista plaquetario con efecto proagregante y vasoconstrictor A partir del

AA tambieacuten se genera PGI2 (con acciones antagoacutenicas al TXA2) que inhibe la agregacioacuten

plaquetaria y es vasodilatador al estimular la adenilciclasa (aumento de AMPc)11213

411 Aacutecido acetilsaliciacutelico

El aacutecido acetilsaliciacutelico (AAS) actuacutea de forma selectiva e irreversible sobre la enzima COX en

concreto sobre la isoforma constitutiva (COX-1) en mayor medida que sobre la inducida

(COX-2) inhibiendo asiacute la conversioacuten del AA en la PGH2 (precursora del TXA2) Esta

inhibicioacuten se debe a la acetilacioacuten de una serina del sitio activo de la enzima (serina 529 para

COX-1 y serina 516 para COX-2)19

Como las plaquetas son elementos formes anucleados dicha inhibicioacuten persiste durante toda la

semivida circulante de la plaqueta (7-10 diacuteas)8131417-20 a diferencia de las celulas endoteliales

que son capaces de sintetizar de novo la enzima13 La recuperacioacuten de la funcioacuten plaquetaria

normal se debe al recambio plaquetario ya que a diario se renuevan entre el 10-15 de las

plaquetas normalizaacutendose la hemostasia a los 2-3 diacuteas de interrumpir el tratamiento20

Se ha demostrado que dicha inhibicioacuten tiene lugar a dosis bajas de faacutermaco (75-325 mgdiacutea)1317

predominando su accioacuten sobre la COX-1 plaquetar y sin alterar la siacutentesis de PGI2 (efecto

antiagregante)814 dependiente de COX-2111

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Este faacutermaco se administra por viacutea oral y se absorbe raacutepidamente a nivel del tracto

gastrointestinal Presenta una vida media de 03 horas ya que raacutepidamente es hidrolizado a aacutecido

saliciacutelico metabolito con cierta accioacuten que compite con el faacutermaco de partida1131920

Indicaciones terapeacuteuticas Faacutermaco de primera eleccioacuten en pacientes de alto riesgo para la

prevencioacuten secundaria de enfermedades isqueacutemicas cardiovasculares cerebrovasculares y

arteriales perifeacutericas113 Autorizado y comercializado en Espantildea como tratamiento de larga

duracioacuten bajo prescripcioacuten meacutedica21

Reacciones adversas Dosis-dependientes y localizadas principalmente a nivel del tracto

gastrointestinal Debido a su mecanismo de accioacuten se inhibe la siacutentesis de PGI2 que contrarresta

la secrecioacuten aacutecida del estoacutemago causando naacuteuseas pirosis dolor epigaacutestrico uacutelcera

gastroduodenal o hemorragia digestiva1115 Por ello estaacute contraindicado en pacientes que

presenten uacutelcera peacuteptica activa1 asiacute como alergia al principio activo trastornos hemorraacutegicos

o de la coagulacioacuten por riesgo de hemorragia generalizada13 y en pacientes menores de 16 antildeos

en el transcurso de infecciones viacutericas (gripe o varicela) por la posibilidad de sufrir el Siacutendrome

de Reye1 Se debe tomar con precaucioacuten en pacientes con antecedentes de uacutelcera peacuteptica o

dispepsia17 afecciones hepaacuteticas o renales estado de hipovolemia (por el riesgo de toxicidad)15

asmaacuteticos (riesgo de broncoespasmo) y durante el embarazo

Resistencia A pesar de ser el faacutermaco de primera eleccioacuten en siacutendromes coronarios agudos

hay pacientes que incluso a dosis terapeacuteuticas adecuadas sufren episodios coronarios

recurrentes relacionados con una inhibicioacuten antiplaquetaria deficiente24 Este hecho se conoce

como resistencia cliacutenica al AAS y estaacute estrechamente relacionada con la variedad

interindividual25 La prevalencia de este fenoacutemeno no se ha determinado auacuten por completo ya

que se produce entre un 1 y un 60 de los pacientes tratados24 No obstante siacute se ha podido

establecer la correlacioacuten entre la resistencia al AAS y el aumento del riesgo de accidentes

cardiovasculares y cerebrovasculares en comparacioacuten con pacientes que responden

adecuadamente al tratamiento gracias a diversos estudios prospectivos y retrospectivos25

Los mecanismos de resistencia al aacutecido acetilsaliciacutelico son diversos A continuacioacuten se

enumeran en funcioacuten de su relacioacuten con la enzima COX-1222425

- Mecanismos relacionados con COX-1 incumplimiento terapeacuteutico dosis prescritas

inadecuadas baja absorcioacuten uso concomitante de AINEs polimorfismo de la enzima

COX-1

- Mecanismos no relacionados con COX-1 aumento de TXA2 no vinculado a COX-1

niveles elevados de FvW P-selectina o ADP estreacutes disfuncioacuten endotelial inflamacioacuten

polimorfismo de la glicoproteiacutena IIb-IIIa (alelo PIA2) metabolismo acelerado con

aumento de prostaglandinas vasoconstrictoras derivadas del AA (por ejemplo PGF2) y

situaciones cliacutenicas como obesidad hipertensioacuten arterial dislipemia diabetes

insuficiencia cardiaca congestiva o angina inestable

Los pacientes resistentes al AAS tambieacuten se conocen como metabolizadores ultrarraacutepidos Se

caracterizan por tener una actividad enzimaacutetica en la metabolizacioacuten de faacutermacos superior a la

habitual de manera que los niveles plasmaacuteticos de AAS formados son menores de los

requeridos para una adecuada inhibicioacuten de la agregacioacuten plaquetaria26

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Interacciones El riesgo de sangrado y sus complicaciones puede aumentar con el uso

concomitante de antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) como el ibuprofeno indometacina

ketoprofeno o naproxeno22 El ibuprofeno es un inhibidor reversible de la COX e interfiere en

la unioacuten del AAS a su diana produciendo una interaccioacuten de tipo farmacodinaacutemico De esta

manera cuando el ibuprofeno se libera la COX ya no puede ser inhibida porque gran parte del

AAS se ha eliminado por su corta vida media siendo menos eficaz como cardioprotector23

Al ser un AINE el ibuprofeno tambieacuten potencia el efecto gastrolesivo del AAS Como

alternativa en pacientes de alto riesgo cardiovascular se deben emplear analgeacutesicos que no

afecten a la agregacion plaquetaria por ejemplo paracetamol

412 Triflusal

El triflusal es un faacutermaco de investigacioacuten espantildeola16 y anaacutelogo del AAS que presenta un grupo

trifluorometano en su estructura1115 Carece de actividad analgeacutesica antiinflamatoria y

antipireacutetica pero al igual que el AAS inhibe selectivamente la COX-1171820 sin afectar al

metabolismo del aacutecido araquidoacutenico en las ceacutelulas endoteliales119 Ademaacutes inhibe la

fosfodiesterasa del adenosinmonofosfato ciacuteclico (AMPc) y del guanosinmonofosfato ciacuteclico

(GMPc) limitando la movilizacioacuten de calcio y la agregacioacuten plaquetaria dependiente de los

mismos15171920 Asimismo el triflusal estimula la enzima oacutexido niacutetrico sintasa que aumenta la

produccioacuten de oacutexido niacutetrico con efecto vasodilatador y antiagregante en mayor proporcioacuten que

el AAS19

El triflusal por su mecanismo de accioacuten muacuteltiple presenta un perfil terapeacuteutico similar al del

AAS pero con un perfil de seguridad maacutes favorable1719 Se administra por viacutea oral con una

biodisponibilidad superior al 80 y una unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticas del 100 Su vida media

es 05 horas ya que se metaboliza raacutepidamente a aacutecido 2-hidroxi-4-trifluorometilbenzoico

(HTB)1115 por desacetilacioacuten El HTB generado es un metabolito activo con accioacuten

antiagregante y semivida superior a las 24 horas que potencia el efecto del triflusal19

mantenieacutendose a partir de los 8-10 diacuteas de tratamiento1

Indicaciones terapeacuteuticas El triflusal se emplea en la prevencioacuten secundaria de enfermedades

isqueacutemicas cardiovasculares cerebrovasculares y arteriales perifeacutericas en situaciones de

resistencia al AAS o en pacientes geriaacutetricos115 y a una dosis de mantenimiento de 300-600

mg al diacutea11718 Ha sido autorizado y comercializado en Espantildea como tratamiento de larga

duracioacuten bajo prescripcioacuten meacutedica21

Reacciones adversas Similares a las del aacutecido acetilsaliciacutelico y otros AINEs11 Sin embargo

diferentes estudios sentildealan que el triflusal provoca menor incidencia de hemorragia y mayor de

dispepsia113 Algunos autores sentildealan que tambieacuten puede ocasionar fotosensibilidad15

42 Faacutermacos inhibidores de la agregacioacuten plaquetaria inducida por ADP

El segundo grupo de faacutermacos antiplaquetarios se encuentra relacionado con el

adenosindifosfato (ADP) y sus correspondientes receptores P2X P2Y1 y P2Y12 plaquetares1

Los receptores P2Y1 se relacionan con la viacutea de sentildealizacioacuten Gq-PLC-IP3-Ca2+ que inducen

cambios conformacionales en el receptor e inician la agregacioacuten plaquetaria a traveacutes de la

movilizacioacuten del calcio En cambio los receptores P2Y12 tras ser activados por ADP se

acoplan a la proteiacutena G inhibidora (Gi) que inhibe la enzima adenilato ciclasa

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Como consecuencia disminuye la concentracioacuten de AMPc intracelular y se produce una menor

inhibicioacuten de la activacioacuten plaquetaria dependiente del mismo14 Ademaacutes se generan otros

procesos intracelulares como la liberacioacuten del contenido de los graacutenulos siacutentesis de TXA2 y

activacioacuten del receptor de la glucoproteiacutena IIb-IIIa originando una amplificacioacuten de la

agregacioacuten y la estabilizacioacuten del tapoacuten plaquetario27

Seguacuten estudios farmacoloacutegicos la estimulacioacuten de los receptores P2Y1 y P2Y12 es necesaria

para generar la activacioacuten plaquetaria aunque los efectos provocados por el ADP se producen

principalmente sobre los receptores P2Y12 El bloqueo de dicho receptor es fundamental para

inhibir la activacioacuten y agregacioacuten e impedir la formacioacuten del trombo plaquetario27

421 Antagonistas irreversibles del receptor P2Y12 de ADP

4211 Ticlopidina

La ticlopidina pertenece a la familia de las tienopiridinas de primera generacioacuten que inhiben de

manera irreversible la agregacioacuten plaquetaria dependiente del ADP Se administra por viacutea oral

y se caracteriza por una biodisponibilidad elevada14 una unioacuten del 95 a proteiacutenas plasmaacuteticas

entre las que destaca la albuacutemina13 y una semivida breve de 24 a 33 horas20 para la dosis uacutenica

y de hasta 14 diacuteas tras dosis repetidas13 La administracioacuten reiterada del faacutermaco propicia una

disminucioacuten de la expresioacuten de receptores P2Y12 en lugar de una disminucioacuten de la afinidad del

ADP por su receptor11

La ticlopidina es un profaacutermaco que requiere activacioacuten hepaacutetica por el citocromo P-450 dando

lugar a la formacioacuten de su metabolito activo responsable de establecer un puente disulfuro a

traveacutes de su grupo tiol con un residuo libre de cisteiacutena de la regioacuten extracelular del receptor

P2Y121415 Para causar la inhibicioacuten irreversible de dicho receptor se requiere una dosis de

250 mg cada 12 horas Al ser un faacutermaco de comienzo de accioacuten lento (de 3 a 7 diacuteas para

alcanzar su efecto maacuteximo) en ocasiones se emplean dosis iniciales de 500 mg para que su

efecto sea maacutes raacutepido89

Indicaciones terapeacuteuticas Su uso estaacute relacionado con la prevencioacuten secundaria de la

enfermedad cerebrovascular recurrente especialmente en accidente isqueacutemico transitorio

deacuteficit neuroloacutegico isqueacutemico reversible o ictus menor1418 Tambieacuten en la prevencioacuten de

accidentes tromboemboacutelicos coronarios en pacientes con claudicacioacuten intermitente y en

prevencioacuten y correccioacuten de las alteraciones plaquetarias inducidas por hemodiaacutelisis o circuitos

extracorpoacutereos18 Se puede emplear a dosis bajas (100-250 mg diarios) y en combinacioacuten con

AAS en la prevencioacuten de la trombosis de endoproacutetesis coronarias19

Reacciones adversas Debido a sus efectos adversos la ticlopidina es un faacutermaco de

diagnoacutestico hospitalario21 cuyo uso debe limitarse a pacientes que no toleren el AAS o en

quienes haya fracasado el mismo917 Entre sus reacciones adversas destacan los trastornos

hematoloacutegicos como agranulocitosis leucopenia y trombocitopenia lo que ha limitado su uso

A pesar de su baja incidencia (1 caso de cada 1600-4800 pacientes) tras la colocacioacuten de un

stent puede causar siacutendrome hemoliacutetico ureacutemico y puacuterpura trombocitopeacutenica tromboacutetica14 que

revierten tras cesar su administracioacuten Por todo ello la ticlopidina ha sido desbancada por otros

faacutermacos tienopiridiacutenicos181114 aun estando autorizada y comercializada en Espantildea21

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En un 20 de los pacientes causa alteraciones gastrointestinales (naacuteuseas dispepsia y diarrea)

en un 5 hemorragia y en un 1-2 neutropenia grave9111314 Como es un faacutermaco de

eliminacioacuten renal se debe emplear con precaucioacuten en pacientes con insuficiencia renal y por

las alteraciones sanguiacuteneas graves que origina estaacute contraindicado en pacientes con

antecedentes de agranulocitosis leucopenia o trombocitopenia1

4212 Clopidogrel

El clopidogrel es un faacutermaco tienopiridiacutenico de segunda generacioacuten que ha sustituido a la

ticlopidina por ser maacutes potente (8-10 veces) y tener un perfil toxicoloacutegico maacutes seguro

(su incidencia de reacciones adversas sanguiacuteneas es 12 veces menor)11 Ademaacutes presenta una

vida media de aproximadamente 8 horas132028 y un inicio de accioacuten maacutes raacutepido que la

ticlopidina gracias al empleo de una dosis de carga (600-900 mg)2027

El clopidogrel es un profaacutermaco administrado por viacutea oral que se hidroliza por esterasas

intestinales en un 85 El 15 restante sufre un proceso de biotransformacioacuten hepaacutetica por

varias isoformas del citocromo P-4501417 en dos pasos sucesivos destacando la isoforma

CYP2C19 del mismo19 En el primer paso la oxidacioacuten es dependiente de CYP1A2 CYP2B6

y CYP2C19 y en el segundo de CYP2C19 CYP3A4 CYP3A5 y CYP2B626 El metabolito

activo generado (SR 26334) es un derivado carboxiacutelico13 que actuacutea selectivamente sobre el

receptor de ADP plaquetario P2Y12 inhibiendo la agregacioacuten durante toda la vida de la

plaqueta127

Este hecho condiciona que en caso de cirugiacutea programada el paciente deba interrumpir el

tratamiento al menos cinco diacuteas antes de la intervencioacuten1920 Sin embargo en situaciones de

cirugiacutea de urgencia el efecto del faacutermaco se puede revertir mediante transfusioacuten de plaquetas19

Indicaciones terapeacuteuticas Este faacutermaco se emplea en la prevencioacuten secundaria de episodios

vasculares isqueacutemicos como infarto de miocardio ictus o enfermedad arterial perifeacuterica1718 es

decir aplicaciones similares a las del AAS Ha sido autorizado y comercializado en Espantildea

como tratamiento de larga duracioacuten bajo prescripcioacuten meacutedica21

El clopidogrel se utiliza en monoterapia en accidente cerebrovascular a una dosis de 75 mg

diarios14 como alternativa al AAS en pacientes intolerantes resistentes con episodio vascular

oclusivo previo o enfermedad arterial perifeacuterica sintomaacutetica

Asimismo la combinacioacuten de clopidogrel y AAS estaacute indicada en siacutendrome coronario agudo

sin elevacioacuten del segmento ST (SCASEST)9141627 angina inestable1427 tras angioplastia

colocacioacuten de endoproacutetesis coronarias141627 e infarto agudo de miocardio con elevacioacuten del

segmento ST (IAMCEST)927 como muestran varios ensayos cliacutenicos a gran escala141727

Dicha combinacioacuten de faacutermacos se usa inicialmente a una dosis de carga de 300 mg seguida

de una dosis de mantenimiento de 75 mg de clopidogrel19 y dosis bajas de AAS seguacuten las

recomendaciones de julio de 2004 del National Institute for Health Care Excellence (NICE)1

Se emplea en un intervalo miacutenimo de un mes y maacuteximo de un antildeo en pacientes con riesgo

moderado o alto de nuevo episodio cardiovascular114 a expensas de un aumento considerable

del riesgo de hemorragia incluida la gastrointestinal1

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Reacciones adversas Entre otras se encuentran neutropenia y puacuterpura trombocitopeacutenica

tromboacutetica a pesar de ser menos frecuentes que con ticlopidina Tambieacuten se puede producir

diarrea811 exantema8 y rash cutaacuteneo15 Seguacuten el estudio CAPRIE (Clopidogrel Versus Aspirin

in Patients at Risk of Ischemic Events) el rash cutaacuteneo aparece en un 026 de pacientes en

tratamiento con clopidogrel frente al 01 en pacientes tratados con AAS15

Resistencia Como sucede con el aacutecido acetilsaliciacutelico la hiporrespuesta al clopidogrel

concierne a varios mecanismos como son baja adherencia al tratamiento dosis inadecuadas

interacciones farmacoloacutegicas factores de riesgo cardiovascular o polimorfismos geneacuteticos24

Una limitacioacuten importante del clopidogrel se basa en su variedad interindividual de respuesta

de manera que la terapia de inhibicioacuten plaquetaria fracasa entre un 5 y un 40 de los pacientes

tratados27 y como consecuencia tiene un mayor riesgo de nuevos episodios cardiovasculares19

Esto se debe a polimorfismos en la isoforma CYP2C19 del citocromo P-450 que interviene en

ambos pasos del proceso de activacioacuten metaboacutelica9 Se da en mayor proporcioacuten en personas

que presentan el alelo CYP2C192 de peacuterdida de funcioacuten2427 comparado con aquellas que

presentan el alelo normal CYP2C191 Otros alelos como CYP2C193 CYP2C194

CYP2C195 entre otros tambieacuten pueden sufrir eventos tromboacuteticos por una deficiente accioacuten

del faacutermaco1423 Por ello se plantea conocer el perfil farmacogeneacutetico de los pacientes tratados

con clopidogrel para revelar aquellos que presenten polimorfismos de menor respuesta al

faacutermaco14 y ante esta situacioacuten recurrir a alternativas terapeacuteuticas como prasugrel o

ticagrelor24

Interacciones Otra limitacioacuten del clopidogrel es su baja respuesta como antiagregante debido

a interacciones farmacoloacutegicas Se ha visto que este hecho es relevante con faacutermacos que se

metabolizan por las mismas viacuteas que el clopidogrel Claro ejemplo de ello son los inhibidores

de la bomba de protones (IBPs) como el omeprazol o esomeprazol empleados a menudo con

el clopidogrel para evitar complicaciones gastrointestinales2326

Seguacuten el estudio OCLA (Omeprazole Clopidogrel Aspirin) el omeprazol disminuye los niveles

del metabolito activo del clopidogrel29 incluso espaciando 12 horas la toma de ambos

medicamentos30 Ademaacutes el omeprazol y el esomeprazol son inhibidores de la isoforma

CYP2C19 lo que aumenta el riesgo de fracaso en la inhibicioacuten plaquetaria23 y de aparicioacuten de

episodios aterotromboacuteticos2729 No existen datos suficientes que muestren incidencia de nuevos

eventos cardiovasculares en pacientes tratados con clopidogrel y otros inhibidores de la bomba

de protones2326

A pesar de que otras isoformas del citocromo P-450 tambieacuten intervienen en la oxidacioacuten del

faacutermaco parece ser que sus polimorfismos no influyen tanto como los de CYP2C19 Sin

embargo un pequentildeo estudio en pacientes tratados con atorvastatina (faacutermaco inhibidor

competitivo de CYP3A4) y sometidos a intervenciones coronarias percutaacuteneas mostroacute un

menor efecto antiagregante del clopidogrel27 Aunque actualmente se desconoce su

trascendencia en resultados cliacutenicos114

4213 Prasugrel

El prasugrel es una tienopiridina de tercera generacioacuten aprobada por la Agencia Espantildeola del

Medicamento en 2009 bajo prescripcioacuten meacutedica121

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A diferencia del clopidogrel todo el prasugrel absorbido se activa metaboacutelicamente14 Para ello

sufre una hidroacutelisis por carboxiesterasas intestinales27 y posteriormente un solo proceso de

oxidacioacuten por CYP3A42028 CYP2B62028 CYP2C9 y CYP2C1928 El metabolito activo

generado una tiolactona23 conocida como R-13872715 presenta una vida media superior a la

del metabolito activo de la ticlopidina y clopidogrel que inhibe irreversiblemente la agregacioacuten

plaquetaria dependiente del receptor P2Y12119 De esta manera la raacutepida produccioacuten del

metabolito activo16 mejora el perfil farmacocineacutetico y farmacodinaacutemico del prasugrel respecto

a las tienopiridinas de generaciones anteriores

Por ello el efecto del prasugrel es maacutes intenso14 completo y con menor variedad interindividual

de respuesta111619202731 Se consigue a menores dosis que los faacutermacos anteriores en concreto

a dosis de mantenimiento de 10 mg al diacutea20 durante 12 meses28 con dosis bajas de AAS1 En

caso de que se necesite una inhibicioacuten maacutes raacutepida se emplea una dosis de carga de 60 mg92028

Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Sus aplicaciones cliacutenicas se centran en la

profilaxis de episodios tromboacuteticos arteriales en pacientes sometidos a una intervencioacuten

coronaria percutaacutenea como consecuencia de siacutendromes coronarios agudos127 y

preferiblemente en ausencia de tratamiento anterior con otras tienopiridinas28 Seguacuten el estudio

TRITON-TIMI-38 (Trial to assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing

Platelet Inhibition with Prasugrel-Thrombolysis in Myocardial Infarction) el perfil de paciente

adecuado para este faacutermaco es aquel que ha sufrido un infarto agudo de miocardio con elevacioacuten

del segmento ST o diabeacuteticos242831

No obstante el prasugrel presenta un mayor riesgo de hemorragias graves comparado con el

clopidogrel1627 sobre todo en pacientes con un peso inferior a 60 kg una edad superior a

75 antildeos24 o que padezcan disfuncioacuten renal debieacutendose utilizar con precaucioacuten y a una dosis de

5 mg1431 en ellos Estaacute contraindicado en individuos con accidente isqueacutemico cerebral

previo924 por su mayor probabilidad de sangrado

422 Antagonistas reversibles del receptor P2Y12 de ADP

4221 Ticagrelor

El ticagrelor es el primer faacutermaco de la familia de las ciclopentiltriazolopirimidinas aprobado

por la Agencia Europea del Medicamento en 2010 y autorizado en Espantildea desde 2011121

Se administra por viacutea oral y presenta una semivida plasmaacutetica de 7-85 horas20 Tiene un inicio

de accioacuten raacutepido y causa una inhibicioacuten de la agregacioacuten plaquetaria mayor maacutes predecible14

y menos variable192028 que los antagonistas irreversibles del receptor P2Y122027

Los faacutermacos ciclopentiltriazolopirimidiacutenicos se diferencian de los tienopiridiacutenicos en que

no son profaacutermacos por lo que no precisan de conversioacuten metaboacutelica15 sino que actuacutean como

antagonistas directos de los receptores P2Y12 de ADP11927 Su efecto es reversible y

no repercute en la vida de las plaquetas recuperaacutendose la agregacioacuten plaquetaria normal tras

3-5 diacuteas en lugar de 7-10 diacuteas como en las tienopiridinas2028

Otra ventaja del ticagrelor es su viacutea de excrecioacuten (no mayoritariamente renal puesto que

tambieacuten se elimina por heces) de manera que no es necesario reducir su dosis en caso de

pacientes con insuficiencia renal1928

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Indicaciones terapeacuteuticas El ticagrelor constituye una nueva opcioacuten en la prevencioacuten de

episodios aterotromboacuteticos en pacientes con siacutendrome coronario agudo116 seguacuten el ensayo

cliacutenico de fase III PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes)272831 a una dosis de

90 mg cada 12 horas y con dosis bajas de AAS hasta un maacuteximo de un antildeo2028

Reacciones adversas Este faacutermaco se asocia con mayor tasa de sangrado (no relacionado con

bypass coronario27 por lo que se desaconseja su uso en pacientes con historia previa de

hemorragia intracraneal) disnea2831 aumento de los valores de creatinina y aacutecido uacuterico

seacutericos27 siacutencope28 y pausas ventriculares superiores o iguales a 3 segundos2728

4222 Cangrelor

El cangrelor es una ciclopentiltriazolopirimidina de uso hospitalario21 cuyo objetivo es

disminuir la incidencia de episodios tromboacuteticos cardiovasculares1 Fue autorizada en Espantildea

en 2018 tras su aprobacioacuten por la Agencia Europea del Medicamento en 201521 Como es un

faacutermaco de administracioacuten intravenosa27 a dosis de 4 μgkgmin no sufre efecto de primer paso

hepaacutetico (conversioacuten metaboacutelica) teniendo que ser activo en el momento que se administra Su

vida media es breve (entre 2 y 5 minutos)2028 al ser raacutepidamente desactivado por

ectonucleotidasas plasmaacuteticas27 y recuperaacutendose la funcioacuten plaquetaria entre 1-2 horas despueacutes

de suspender el goteo intravenoso19

Por su estructura el cangrelor genera una inhibicioacuten plaquetaria elevada potente y reversible

en los receptores P2Y122027 Estaacute indicado en pacientes que necesitan una intervencioacuten

coronaria percutaacutenea en situaciones de raacutepida inhibicioacuten plaquetaria128 en pacientes intubados

o con alteraciones digestivas como eacutemesis frecuente19 Se emplea con AAS a dosis bajas y es

de gran intereacutes en aquellos pacientes sin tratamiento actual con otros antagonistas de los

receptores P2Y12 de ADP o cuando eacutestos no esteacuten disponibles1

4223 Elinogrel

El elinogrel es un faacutermaco que actualmente estaacute en ensayo cliacutenico1 por lo que auacuten no estaacute

autorizado ni comercializado en Espantildea Dentro de los inhibidores directos y reversibles del

receptor P2Y12 se encuadra en la familia de las sulfonilureas32 Se caracteriza por

administrarse a diferencia de los faacutermacos anteriores por viacutea oral o intravenosa siendo su vida

media de 12 a 14 horas y de 50 minutos respectivamente202732 En el caso de la foacutermula

intravenosa las plaquetas recuperan su actividad al cabo de 24 horas32 de modo que podriacutea ser

una nueva alternativa terapeacuteutica en pacientes con enfermedad coronaria estable que responden

mal al clopidogrel27

43 Faacutermacos inhibidores de la glicoproteiacutena IIb-IIIa

La exposicioacuten y activacioacuten de la glicoproteiacutena IIb-IIIa favorece la formacioacuten del agregado

plaquetario independientemente del estiacutemulo por el que se haya iniciado dicha activacioacuten y

bloqueando el uacuteltimo paso del proceso tromboacutetico132 Constituyen una diana terapeacuteutica de

gran intereacutes en siacutendromes coronarios agudos15 o en circunstancias que precisen de una raacutepida

intervencioacuten coronaria percutaacutenea1

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Actualmente los faacutermacos inhibidores de la glicoproteiacutena IIb-IIIa comercializados se

administran por viacutea intravenosa Las formas farmaceacuteuticas orales se encuentran en diversas

etapas de desarrollo cliacutenico9

431 Abciximab

El abciximab es un fragmento Fab de un anticuerpo monoclonal de origen murino y

humanizado814 que actuacutea de forma irreversible sobre el receptor Gp IIb-IIIa plaquetario con

una alta afinidad y baja velocidad de disociacioacuten11 Ademaacutes interfiere en la unioacuten del

fibrinoacutegeno y del factor de von Willebrand32 evitando la formacioacuten del agregado plaquetario13

No presenta especificidad por la integrina αIIbβ31432 por lo que tambieacuten se vincula con el

receptor de vitronectina plaquetario (integrina ανβ3)913 y con otros receptores de ceacutelulas

endoteliales miocitos del muacutesculo liso y gloacutebulos blancos (receptor leucocitario Mac-1)32

Es un faacutermaco intravenoso de uso hospitalario que fue revocado en 2019 y en la actualidad

no estaacute comercializado21 El abciximab sigue una farmacocineacutetica bicompartimental13

la fraccioacuten del faacutermaco no unida al receptor presenta una vida media breve en torno a 15-30

minutos20 mientras que la semivida de la fraccioacuten unida al receptor es superior mantenieacutendose

asiacute la antiagregacioacuten durante 4-6 diacuteas11332 tras interrumpir la infusioacuten intravenosa Debido a

sus caracteriacutesticas farmacocineacuteticas su efecto es difiacutecil de revertir por lo que en situaciones de

hemorragia grave o cirugiacutea de urgencia se recurre a la transfusioacuten de plaquetas131432

Indicaciones terapeacuteuticas El abciximab fue autorizado como antiagregante plaquetario en

intervenciones coronarias percutaacuteneas en pacientes de alto riesgo19 con o sin colocacioacuten de

endoproacutetesis Se emplea en inyeccioacuten en bolo a razoacuten de 025 mgkg seguido de un goteo de

0125 μgkgmin durante 12 horas1420 y en combinacioacuten con AAS y heparina1817 en la

prevencioacuten de obstruccioacuten vascular tras angioplastia1618

Reacciones adversas Se ha observado que un 5 de los pacientes tratados con abciximab han

desarrollado anticuerpos frente al faacutermaco a partir de las 4-6 semanas de su administracioacuten13

debido a su capacidad inmunogeacutenica832

Sin embargo su efecto secundario maacutes destacado es el aumento del riesgo de hemorragia114

siendo necesario un estrecho control de los paraacutemetros plaquetarios1 Al igual que en las

tienopiridinas la trombocitopenia aparece en una proporcioacuten entre 1-5 de los pacientes

tratados con abciximab debido a la aparicioacuten de neoepitopos inducidos por este faacutermaco14

aunque revierte despueacutes de transfusioacuten plaquetaria1315

432 Eptifibatida y Tirofibaacuten

Otros inhibidores del receptor IIb-IIIa son las moleacuteculas intravenosas sinteacuteticas eptifibatida y

tirofibaacuten de uso hospitalario y autorizadas y comercializadas en Espantildea desde 199921 Son

faacutermacos antagonistas de tipo competitivo reversibles y de bajo peso molecular basados en las

secuencias de aminoaacutecidos caracteriacutesticas del fibrinoacutegeno113 Concretamente eptifibatida es un

heptapeacuteptido ciacuteclico anaacutelogo a la cadena δ del fibrinoacutegeno9 que presenta la secuencia KGD

(lisina-glicina-aacutecido aspaacutertico) en lugar de la RGD (arginina-glicina-aacutecido aspaacutertico) del

fibrinoacutegeno131432 En cambio tirofibaacuten es una moleacutecula no peptiacutedica que mimetiza la secuencia

RGD14

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Ambos son faacutermacos especiacuteficos con alta afinidad y elevada velocidad de disociacioacuten de la

glicoproteiacutena IIb-IIIa11 sin afectar al receptor de vitronectina como sucediacutea con el

abciximab914

Presentan una semivida plasmaacutetica de dos horas20 y como sus efectos son dosis-dependientes

es necesaria una perfusioacuten continua viacutea intravenosa32 La inhibicioacuten plaquetaria disminuye tras

interrumpir la administracioacuten del faacutermaco recuperaacutendose la funcioacuten plaquetaria normal a partir

de 4-6 horas Asimismo su efecto es dependiente de la concentracioacuten plasmaacutetica1 y faacutecilmente

reversible tras infusioacuten de plaquetas en pacientes con funcioacuten hepaacutetica y renal normales13

Indicaciones terapeacuteuticas Similares a las del abciximab ya que se emplea en pacientes que

padecen siacutendromes coronarios agudos sin elevacioacuten del segmento ST (SCASEST)17 y en

intervencioacuten coronaria percutaacutenea junto con AAS y heparina81416 Eptifibatida se usa a una

dosis de carga de 180 μgkg seguida de una administracioacuten endovenosa lenta de 2 μgkgmin20

hasta un maacuteximo de 96 horas1417 En cambio tirofibaacuten se utiliza inicialmente en un bolo de

04 μgkgmin durante 30 minutos y con una dosis de mantenimiento de 01 mgkgmin20 de

12 a 24 horas tras angioplastia1417

Reacciones adversas Semejantes a las del abciximab salvo la capacidad inmunogeacutenica puesto

que son moleacuteculas sinteacuteticas Son faacutermacos eliminados por viacutea urinaria y a diferencia del

abciximab14 se debe tener precaucioacuten en pacientes con insuficiencia renal ya que disminuye

su aclaramiento renal y aumenta su vida media plasmaacutetica15

44 Faacutermacos moduladores del monofosfato ciacuteclico intracelular (AMPc)

Dentro de los faacutermacos relacionados con el AMPc se encuentran los inhibidores de la enzima

fosfodiesterasa y los moduladores de la ciclasa19

441 Inhibidores de fosfodiesterasas

La enzima fosfodiesterasa (PDE) cataliza la conversioacuten del AMPc y GMPc en sus respectivas

moleacuteculas no ciacuteclicas En las plaquetas se expresan las isoformas PDE-2 PDE-3 y PDE-5 Las

dos primeras actuacutean sobre el AMPc y el GMPc mientras que PDE-5 hidroliza uacutenicamente el

GMPc1

4411 Dipiridamol

El dipiridamol es un derivado pirimidiacutenico oral con propiedades vasodilatadoras a nivel

coronario y con cierto efecto antiagregante plaquetario13

Su mecanismo de accioacuten es muacuteltiple

1 Inhibicioacuten de la enzima fosfodiesterasa cuya consecuencia es un aumento de la

concentracioacuten intracelular de AMPc y GMPc1914

2 Bloqueo de la captacioacuten de adenosina A2 endotelial plaquetaria y eritrociacutetica914

De esta manera se genera un aumento local de la concentracioacuten de adenosina A2 que

estimula la enzima adenilato ciclasa plaquetaria y como resultado produce un aumento

de AMPc11517

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Sea por un mecanismo u otro la elevacioacuten de los niveles de AMPc plaquetario estimula la

siacutentesis de prostaciclina (mediada por la enzima adenilato ciclasa) que interfiere en el proceso

de agregacioacuten plaquetaria13

Indicaciones terapeacuteuticas El dipiridamol no se emplea en monoterapia ya que su efecto

antiagregante se obtiene a altas dosis Por ello en lugar de actuar como inhibidor actuacutea como

modulador de la agregacioacuten plaquetaria en combinacioacuten con otros faacutermacos que intervienen en

la hemostasia11 Se utiliza combinado con AAS a dosis bajas para la prevencioacuten secundaria de

isquemia en accidentes cerebrovasculares891720 Tambieacuten estaacute indicado en la prevencioacuten de

eventos tromboacuteticos en pacientes con proacutetesis valvulares cardiacuteacas o bypass coronarios

(superficies diferentes al endotelio vascular) junto con AAS16 o anticoagulantes orales19141718

Reacciones adversas Se deben principalmente a sus efectos vasodilatadores como la cefalea

generalmente autolimitada811

4412 Cilostazol

El cilostazol es un inhibidor selectivo del subtipo cardiovascular de la fosfodiesterasa III (PDE-

3A)15 Por su mecanismo de accioacuten aumenta los niveles de AMPc disminuye los niveles de

calcio intracelular y favorece la vasodilatacioacuten91617

Se trata de un faacutermaco de diagnoacutestico hospitalario21 desde 2013 como consecuencia de una

serie de reacciones adversas cardiovasculares y hemorraacutegicas recogidas por el Sistema Espantildeol

de Farmacovigilancia1 Es activo por viacutea oral con una semivida de 11 horas y una pauta

posoloacutegica de 100 mg dos veces al diacutea20 Se metaboliza por CYP3A4 y CYP2C19 originando

un metabolito anhidro y el 4rsquo-trans-hidroxi-cilostazol con unas potencias de hasta siete y cinco

veces superior respectivamente en comparacioacuten con el cilostazol23

Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Por su efecto vasodilatador mejora la

sintomatologiacutea de las extremidades inferiores de pacientes con claudicacioacuten intermitente191720

Sus reacciones adversas son generalmente infrecuentes aunque destaca la cefalea asociada al

efecto vasodilatador las palpitaciones y la diarrea15

442 Moduladores de ciclasas

La prostaciclina y el oacutexido niacutetrico son moduladores de ciclasas propios del organismo que

catalizan la conversioacuten de ATP y GMP en AMPc y GMPc respectivamente Por ello se han

desarrollado anaacutelogos de prostaciclina con potente efecto vasodilatador1

4421 Epoprostenol

La prostaciclina sinteacutetica I2 conocida como epoprostenol es un faacutermaco intravenoso20 de uso

hospitalario21 que actuacutea sobre los receptores de prostanoides fosfato situados en el endotelio

vascular y en las plaquetas8 estimulando la enzima adenilato ciclasa Como consecuencia se

produce un aumento del AMPc intraplaquetario11 y la consiguiente vasodilatacioacuten e inhibicioacuten

de la agregacioacuten plaquetaria

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Presenta una vida media de tres minutos aproximadamente20 y como en condiciones

fisioloacutegicas es inestable se debe administrar en infusioacuten intravenosa continua8 a una dosis de

2-4 ngkgmin20

Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Se emplea principalmente para el

tratamiento de la hipertensioacuten pulmonar Sin embargo es una alternativa a la heparina cuando

estaacute contraindicada para evitar la formacioacuten de trombos durante la hemodiaacutelisis11720 Debido a

su potente efecto vasodilatador puede causar reacciones adversas tales como cefalea

rubefaccioacuten8 eritema18 hipotensioacuten y taquicardia compensadora118

4422 Iloprost

El iloprost es un anaacutelogo de prostaciclina maacutes estable que el epoprostenol1117 pero con el

mismo mecanismo de accioacuten Se utiliza en menor dosis a razoacuten de 05 ngkgmin20 Entre sus

aplicaciones cliacutenicas destaca el tratamiento de la tromboangeitis obliterante (enfermedad de

Buerger) y arteriopatiacutea perifeacuterica en situaciones donde esteacute contraindicada la revascularizacioacuten

en el siacutendrome de Raynaud1617 como sustituto de la heparina en teacutecnicas de depuracioacuten

extrarrenal20 y en la prevencioacuten e incluso curacioacuten de uacutelceras digitales16

5 CONCLUSIONES

El aacutecido acetilsaliciacutelico yo el clopidogrel son los faacutermacos de eleccioacuten en el tratamiento y la

prevencioacuten secundaria de accidentes arteriales tromboacuteticos Sin embargo un porcentaje

destacado de pacientes sufren nuevos eventos cardiovasculares o cerebrovasculares a pesar del

correcto cumplimiento de la terapia pautada por lo que son necesarios nuevos estudios que

permitan acotar el intervalo de pacientes afectados Ante esta situacioacuten de resistencia se recurre

a otras opciones terapeacuteuticas como la combinacioacuten de distintos principios activos o a los nuevos

antagonistas del receptor P2Y12 (prasugrel ticagrelor y cangrelor)

Por ello es preciso realizar ensayos cliacutenicos que comparen la eficacia y seguridad de los nuevos

faacutermacos desarrollados con respecto a sus predecesores asiacute como seguir investigando dianas

farmacoloacutegicas que inhiban selectivamente el proceso de agregacioacuten plaquetaria a menores

dosis efectivas y sin aumentar (o con el miacutenimo) el riesgo de sangrado

6 BIBLIOGRAFIacuteA

1 Lorenzo P Moreno A Leza JC Lizasoain I Moro MA Portoleacutes A Velaacutezquez

Farmacologiacutea baacutesica y cliacutenica [Internet] 19ordf ed Madrid Meacutedica Panamericana 2018

[citado 22 de marzo de 2020] p 695-714 Disponible en httpswww-medicapanamericana-

combucmidmoclcorgVisorEbookV2Ebook9786078546084token=04a0bc43-2c59-48e8-9e12-

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2 Derrickson B Tortora GJ Principios de Anatomiacutea y Fisiologiacutea [Internet] 15ordf ed

Madrid Meacutedica Panamericana 2018 [citado 22 de marzo de 2020] p 668-694

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Los antiagregantes plaquetarios a desarrollar se clasifican de la siguiente manera1913

Faacutermacos inhibidores de la siacutentesis de TXA2

- Inhibidores de ciclooxigenasa (COX) aacutecido acetilsaliciacutelico y triflusal

Faacutermacos inhibidores de la agregacioacuten plaquetaria inducida por ADP (antagonistas

del receptor P2Y12 de ADP)

- Antagonistas irreversibles del receptor P2Y12 de ADP ticlopidina clopidogrel y

prasugrel

- Antagonistas reversibles del receptor P2Y12 de ADP ticagrelor cangrelor y

elinogrel

Faacutermacos inhibidores de la glicoproteiacutena IIb-IIIa

- Antagonistas del receptor GP IIb-IIIa intravenosos abciximab eptifibatida

tirofibaacuten

Faacutermacos moduladores del monofosfato ciacuteclico intracelular (AMPc)

- Inhibidores de fosfodiesterasas dipiridamol cilostazol

- Moduladores de ciclasas epoprostenol iloprost

41 Faacutermacos inhibidores de la siacutentesis de TXA2

En el proceso de agregacioacuten plaquetaria (apartado 33) se ha comentado que durante la

activacioacuten se produce un incremento del calcio intracelular Este aumento estimula viacuteas

metaboacutelicas en las que intervienen fosfolipasas que amplifican la activacioacuten plaquetaria y con

ello una mayor adhesioacuten y agregacioacuten12 Es el caso de la fosfolipasa A2 (PLA2) que actuacutea sobre

la fosfatidilcolina liberando aacutecido araquidoacutenico (precursor de prostaglandinas)13 El aacutecido

araquidoacutenico (AA) es metabolizado por la enzima COX formando derivados de

prostaglandinas (PGG2 y PGH2) que por accioacuten de la tromboxano sintasa lleva a la formacioacuten

de TXA2 potente agonista plaquetario con efecto proagregante y vasoconstrictor A partir del

AA tambieacuten se genera PGI2 (con acciones antagoacutenicas al TXA2) que inhibe la agregacioacuten

plaquetaria y es vasodilatador al estimular la adenilciclasa (aumento de AMPc)11213

411 Aacutecido acetilsaliciacutelico

El aacutecido acetilsaliciacutelico (AAS) actuacutea de forma selectiva e irreversible sobre la enzima COX en

concreto sobre la isoforma constitutiva (COX-1) en mayor medida que sobre la inducida

(COX-2) inhibiendo asiacute la conversioacuten del AA en la PGH2 (precursora del TXA2) Esta

inhibicioacuten se debe a la acetilacioacuten de una serina del sitio activo de la enzima (serina 529 para

COX-1 y serina 516 para COX-2)19

Como las plaquetas son elementos formes anucleados dicha inhibicioacuten persiste durante toda la

semivida circulante de la plaqueta (7-10 diacuteas)8131417-20 a diferencia de las celulas endoteliales

que son capaces de sintetizar de novo la enzima13 La recuperacioacuten de la funcioacuten plaquetaria

normal se debe al recambio plaquetario ya que a diario se renuevan entre el 10-15 de las

plaquetas normalizaacutendose la hemostasia a los 2-3 diacuteas de interrumpir el tratamiento20

Se ha demostrado que dicha inhibicioacuten tiene lugar a dosis bajas de faacutermaco (75-325 mgdiacutea)1317

predominando su accioacuten sobre la COX-1 plaquetar y sin alterar la siacutentesis de PGI2 (efecto

antiagregante)814 dependiente de COX-2111

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Este faacutermaco se administra por viacutea oral y se absorbe raacutepidamente a nivel del tracto

gastrointestinal Presenta una vida media de 03 horas ya que raacutepidamente es hidrolizado a aacutecido

saliciacutelico metabolito con cierta accioacuten que compite con el faacutermaco de partida1131920

Indicaciones terapeacuteuticas Faacutermaco de primera eleccioacuten en pacientes de alto riesgo para la

prevencioacuten secundaria de enfermedades isqueacutemicas cardiovasculares cerebrovasculares y

arteriales perifeacutericas113 Autorizado y comercializado en Espantildea como tratamiento de larga

duracioacuten bajo prescripcioacuten meacutedica21

Reacciones adversas Dosis-dependientes y localizadas principalmente a nivel del tracto

gastrointestinal Debido a su mecanismo de accioacuten se inhibe la siacutentesis de PGI2 que contrarresta

la secrecioacuten aacutecida del estoacutemago causando naacuteuseas pirosis dolor epigaacutestrico uacutelcera

gastroduodenal o hemorragia digestiva1115 Por ello estaacute contraindicado en pacientes que

presenten uacutelcera peacuteptica activa1 asiacute como alergia al principio activo trastornos hemorraacutegicos

o de la coagulacioacuten por riesgo de hemorragia generalizada13 y en pacientes menores de 16 antildeos

en el transcurso de infecciones viacutericas (gripe o varicela) por la posibilidad de sufrir el Siacutendrome

de Reye1 Se debe tomar con precaucioacuten en pacientes con antecedentes de uacutelcera peacuteptica o

dispepsia17 afecciones hepaacuteticas o renales estado de hipovolemia (por el riesgo de toxicidad)15

asmaacuteticos (riesgo de broncoespasmo) y durante el embarazo

Resistencia A pesar de ser el faacutermaco de primera eleccioacuten en siacutendromes coronarios agudos

hay pacientes que incluso a dosis terapeacuteuticas adecuadas sufren episodios coronarios

recurrentes relacionados con una inhibicioacuten antiplaquetaria deficiente24 Este hecho se conoce

como resistencia cliacutenica al AAS y estaacute estrechamente relacionada con la variedad

interindividual25 La prevalencia de este fenoacutemeno no se ha determinado auacuten por completo ya

que se produce entre un 1 y un 60 de los pacientes tratados24 No obstante siacute se ha podido

establecer la correlacioacuten entre la resistencia al AAS y el aumento del riesgo de accidentes

cardiovasculares y cerebrovasculares en comparacioacuten con pacientes que responden

adecuadamente al tratamiento gracias a diversos estudios prospectivos y retrospectivos25

Los mecanismos de resistencia al aacutecido acetilsaliciacutelico son diversos A continuacioacuten se

enumeran en funcioacuten de su relacioacuten con la enzima COX-1222425

- Mecanismos relacionados con COX-1 incumplimiento terapeacuteutico dosis prescritas

inadecuadas baja absorcioacuten uso concomitante de AINEs polimorfismo de la enzima

COX-1

- Mecanismos no relacionados con COX-1 aumento de TXA2 no vinculado a COX-1

niveles elevados de FvW P-selectina o ADP estreacutes disfuncioacuten endotelial inflamacioacuten

polimorfismo de la glicoproteiacutena IIb-IIIa (alelo PIA2) metabolismo acelerado con

aumento de prostaglandinas vasoconstrictoras derivadas del AA (por ejemplo PGF2) y

situaciones cliacutenicas como obesidad hipertensioacuten arterial dislipemia diabetes

insuficiencia cardiaca congestiva o angina inestable

Los pacientes resistentes al AAS tambieacuten se conocen como metabolizadores ultrarraacutepidos Se

caracterizan por tener una actividad enzimaacutetica en la metabolizacioacuten de faacutermacos superior a la

habitual de manera que los niveles plasmaacuteticos de AAS formados son menores de los

requeridos para una adecuada inhibicioacuten de la agregacioacuten plaquetaria26

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Interacciones El riesgo de sangrado y sus complicaciones puede aumentar con el uso

concomitante de antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) como el ibuprofeno indometacina

ketoprofeno o naproxeno22 El ibuprofeno es un inhibidor reversible de la COX e interfiere en

la unioacuten del AAS a su diana produciendo una interaccioacuten de tipo farmacodinaacutemico De esta

manera cuando el ibuprofeno se libera la COX ya no puede ser inhibida porque gran parte del

AAS se ha eliminado por su corta vida media siendo menos eficaz como cardioprotector23

Al ser un AINE el ibuprofeno tambieacuten potencia el efecto gastrolesivo del AAS Como

alternativa en pacientes de alto riesgo cardiovascular se deben emplear analgeacutesicos que no

afecten a la agregacion plaquetaria por ejemplo paracetamol

412 Triflusal

El triflusal es un faacutermaco de investigacioacuten espantildeola16 y anaacutelogo del AAS que presenta un grupo

trifluorometano en su estructura1115 Carece de actividad analgeacutesica antiinflamatoria y

antipireacutetica pero al igual que el AAS inhibe selectivamente la COX-1171820 sin afectar al

metabolismo del aacutecido araquidoacutenico en las ceacutelulas endoteliales119 Ademaacutes inhibe la

fosfodiesterasa del adenosinmonofosfato ciacuteclico (AMPc) y del guanosinmonofosfato ciacuteclico

(GMPc) limitando la movilizacioacuten de calcio y la agregacioacuten plaquetaria dependiente de los

mismos15171920 Asimismo el triflusal estimula la enzima oacutexido niacutetrico sintasa que aumenta la

produccioacuten de oacutexido niacutetrico con efecto vasodilatador y antiagregante en mayor proporcioacuten que

el AAS19

El triflusal por su mecanismo de accioacuten muacuteltiple presenta un perfil terapeacuteutico similar al del

AAS pero con un perfil de seguridad maacutes favorable1719 Se administra por viacutea oral con una

biodisponibilidad superior al 80 y una unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticas del 100 Su vida media

es 05 horas ya que se metaboliza raacutepidamente a aacutecido 2-hidroxi-4-trifluorometilbenzoico

(HTB)1115 por desacetilacioacuten El HTB generado es un metabolito activo con accioacuten

antiagregante y semivida superior a las 24 horas que potencia el efecto del triflusal19

mantenieacutendose a partir de los 8-10 diacuteas de tratamiento1

Indicaciones terapeacuteuticas El triflusal se emplea en la prevencioacuten secundaria de enfermedades

isqueacutemicas cardiovasculares cerebrovasculares y arteriales perifeacutericas en situaciones de

resistencia al AAS o en pacientes geriaacutetricos115 y a una dosis de mantenimiento de 300-600

mg al diacutea11718 Ha sido autorizado y comercializado en Espantildea como tratamiento de larga

duracioacuten bajo prescripcioacuten meacutedica21

Reacciones adversas Similares a las del aacutecido acetilsaliciacutelico y otros AINEs11 Sin embargo

diferentes estudios sentildealan que el triflusal provoca menor incidencia de hemorragia y mayor de

dispepsia113 Algunos autores sentildealan que tambieacuten puede ocasionar fotosensibilidad15

42 Faacutermacos inhibidores de la agregacioacuten plaquetaria inducida por ADP

El segundo grupo de faacutermacos antiplaquetarios se encuentra relacionado con el

adenosindifosfato (ADP) y sus correspondientes receptores P2X P2Y1 y P2Y12 plaquetares1

Los receptores P2Y1 se relacionan con la viacutea de sentildealizacioacuten Gq-PLC-IP3-Ca2+ que inducen

cambios conformacionales en el receptor e inician la agregacioacuten plaquetaria a traveacutes de la

movilizacioacuten del calcio En cambio los receptores P2Y12 tras ser activados por ADP se

acoplan a la proteiacutena G inhibidora (Gi) que inhibe la enzima adenilato ciclasa

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Como consecuencia disminuye la concentracioacuten de AMPc intracelular y se produce una menor

inhibicioacuten de la activacioacuten plaquetaria dependiente del mismo14 Ademaacutes se generan otros

procesos intracelulares como la liberacioacuten del contenido de los graacutenulos siacutentesis de TXA2 y

activacioacuten del receptor de la glucoproteiacutena IIb-IIIa originando una amplificacioacuten de la

agregacioacuten y la estabilizacioacuten del tapoacuten plaquetario27

Seguacuten estudios farmacoloacutegicos la estimulacioacuten de los receptores P2Y1 y P2Y12 es necesaria

para generar la activacioacuten plaquetaria aunque los efectos provocados por el ADP se producen

principalmente sobre los receptores P2Y12 El bloqueo de dicho receptor es fundamental para

inhibir la activacioacuten y agregacioacuten e impedir la formacioacuten del trombo plaquetario27

421 Antagonistas irreversibles del receptor P2Y12 de ADP

4211 Ticlopidina

La ticlopidina pertenece a la familia de las tienopiridinas de primera generacioacuten que inhiben de

manera irreversible la agregacioacuten plaquetaria dependiente del ADP Se administra por viacutea oral

y se caracteriza por una biodisponibilidad elevada14 una unioacuten del 95 a proteiacutenas plasmaacuteticas

entre las que destaca la albuacutemina13 y una semivida breve de 24 a 33 horas20 para la dosis uacutenica

y de hasta 14 diacuteas tras dosis repetidas13 La administracioacuten reiterada del faacutermaco propicia una

disminucioacuten de la expresioacuten de receptores P2Y12 en lugar de una disminucioacuten de la afinidad del

ADP por su receptor11

La ticlopidina es un profaacutermaco que requiere activacioacuten hepaacutetica por el citocromo P-450 dando

lugar a la formacioacuten de su metabolito activo responsable de establecer un puente disulfuro a

traveacutes de su grupo tiol con un residuo libre de cisteiacutena de la regioacuten extracelular del receptor

P2Y121415 Para causar la inhibicioacuten irreversible de dicho receptor se requiere una dosis de

250 mg cada 12 horas Al ser un faacutermaco de comienzo de accioacuten lento (de 3 a 7 diacuteas para

alcanzar su efecto maacuteximo) en ocasiones se emplean dosis iniciales de 500 mg para que su

efecto sea maacutes raacutepido89

Indicaciones terapeacuteuticas Su uso estaacute relacionado con la prevencioacuten secundaria de la

enfermedad cerebrovascular recurrente especialmente en accidente isqueacutemico transitorio

deacuteficit neuroloacutegico isqueacutemico reversible o ictus menor1418 Tambieacuten en la prevencioacuten de

accidentes tromboemboacutelicos coronarios en pacientes con claudicacioacuten intermitente y en

prevencioacuten y correccioacuten de las alteraciones plaquetarias inducidas por hemodiaacutelisis o circuitos

extracorpoacutereos18 Se puede emplear a dosis bajas (100-250 mg diarios) y en combinacioacuten con

AAS en la prevencioacuten de la trombosis de endoproacutetesis coronarias19

Reacciones adversas Debido a sus efectos adversos la ticlopidina es un faacutermaco de

diagnoacutestico hospitalario21 cuyo uso debe limitarse a pacientes que no toleren el AAS o en

quienes haya fracasado el mismo917 Entre sus reacciones adversas destacan los trastornos

hematoloacutegicos como agranulocitosis leucopenia y trombocitopenia lo que ha limitado su uso

A pesar de su baja incidencia (1 caso de cada 1600-4800 pacientes) tras la colocacioacuten de un

stent puede causar siacutendrome hemoliacutetico ureacutemico y puacuterpura trombocitopeacutenica tromboacutetica14 que

revierten tras cesar su administracioacuten Por todo ello la ticlopidina ha sido desbancada por otros

faacutermacos tienopiridiacutenicos181114 aun estando autorizada y comercializada en Espantildea21

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En un 20 de los pacientes causa alteraciones gastrointestinales (naacuteuseas dispepsia y diarrea)

en un 5 hemorragia y en un 1-2 neutropenia grave9111314 Como es un faacutermaco de

eliminacioacuten renal se debe emplear con precaucioacuten en pacientes con insuficiencia renal y por

las alteraciones sanguiacuteneas graves que origina estaacute contraindicado en pacientes con

antecedentes de agranulocitosis leucopenia o trombocitopenia1

4212 Clopidogrel

El clopidogrel es un faacutermaco tienopiridiacutenico de segunda generacioacuten que ha sustituido a la

ticlopidina por ser maacutes potente (8-10 veces) y tener un perfil toxicoloacutegico maacutes seguro

(su incidencia de reacciones adversas sanguiacuteneas es 12 veces menor)11 Ademaacutes presenta una

vida media de aproximadamente 8 horas132028 y un inicio de accioacuten maacutes raacutepido que la

ticlopidina gracias al empleo de una dosis de carga (600-900 mg)2027

El clopidogrel es un profaacutermaco administrado por viacutea oral que se hidroliza por esterasas

intestinales en un 85 El 15 restante sufre un proceso de biotransformacioacuten hepaacutetica por

varias isoformas del citocromo P-4501417 en dos pasos sucesivos destacando la isoforma

CYP2C19 del mismo19 En el primer paso la oxidacioacuten es dependiente de CYP1A2 CYP2B6

y CYP2C19 y en el segundo de CYP2C19 CYP3A4 CYP3A5 y CYP2B626 El metabolito

activo generado (SR 26334) es un derivado carboxiacutelico13 que actuacutea selectivamente sobre el

receptor de ADP plaquetario P2Y12 inhibiendo la agregacioacuten durante toda la vida de la

plaqueta127

Este hecho condiciona que en caso de cirugiacutea programada el paciente deba interrumpir el

tratamiento al menos cinco diacuteas antes de la intervencioacuten1920 Sin embargo en situaciones de

cirugiacutea de urgencia el efecto del faacutermaco se puede revertir mediante transfusioacuten de plaquetas19

Indicaciones terapeacuteuticas Este faacutermaco se emplea en la prevencioacuten secundaria de episodios

vasculares isqueacutemicos como infarto de miocardio ictus o enfermedad arterial perifeacuterica1718 es

decir aplicaciones similares a las del AAS Ha sido autorizado y comercializado en Espantildea

como tratamiento de larga duracioacuten bajo prescripcioacuten meacutedica21

El clopidogrel se utiliza en monoterapia en accidente cerebrovascular a una dosis de 75 mg

diarios14 como alternativa al AAS en pacientes intolerantes resistentes con episodio vascular

oclusivo previo o enfermedad arterial perifeacuterica sintomaacutetica

Asimismo la combinacioacuten de clopidogrel y AAS estaacute indicada en siacutendrome coronario agudo

sin elevacioacuten del segmento ST (SCASEST)9141627 angina inestable1427 tras angioplastia

colocacioacuten de endoproacutetesis coronarias141627 e infarto agudo de miocardio con elevacioacuten del

segmento ST (IAMCEST)927 como muestran varios ensayos cliacutenicos a gran escala141727

Dicha combinacioacuten de faacutermacos se usa inicialmente a una dosis de carga de 300 mg seguida

de una dosis de mantenimiento de 75 mg de clopidogrel19 y dosis bajas de AAS seguacuten las

recomendaciones de julio de 2004 del National Institute for Health Care Excellence (NICE)1

Se emplea en un intervalo miacutenimo de un mes y maacuteximo de un antildeo en pacientes con riesgo

moderado o alto de nuevo episodio cardiovascular114 a expensas de un aumento considerable

del riesgo de hemorragia incluida la gastrointestinal1

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Reacciones adversas Entre otras se encuentran neutropenia y puacuterpura trombocitopeacutenica

tromboacutetica a pesar de ser menos frecuentes que con ticlopidina Tambieacuten se puede producir

diarrea811 exantema8 y rash cutaacuteneo15 Seguacuten el estudio CAPRIE (Clopidogrel Versus Aspirin

in Patients at Risk of Ischemic Events) el rash cutaacuteneo aparece en un 026 de pacientes en

tratamiento con clopidogrel frente al 01 en pacientes tratados con AAS15

Resistencia Como sucede con el aacutecido acetilsaliciacutelico la hiporrespuesta al clopidogrel

concierne a varios mecanismos como son baja adherencia al tratamiento dosis inadecuadas

interacciones farmacoloacutegicas factores de riesgo cardiovascular o polimorfismos geneacuteticos24

Una limitacioacuten importante del clopidogrel se basa en su variedad interindividual de respuesta

de manera que la terapia de inhibicioacuten plaquetaria fracasa entre un 5 y un 40 de los pacientes

tratados27 y como consecuencia tiene un mayor riesgo de nuevos episodios cardiovasculares19

Esto se debe a polimorfismos en la isoforma CYP2C19 del citocromo P-450 que interviene en

ambos pasos del proceso de activacioacuten metaboacutelica9 Se da en mayor proporcioacuten en personas

que presentan el alelo CYP2C192 de peacuterdida de funcioacuten2427 comparado con aquellas que

presentan el alelo normal CYP2C191 Otros alelos como CYP2C193 CYP2C194

CYP2C195 entre otros tambieacuten pueden sufrir eventos tromboacuteticos por una deficiente accioacuten

del faacutermaco1423 Por ello se plantea conocer el perfil farmacogeneacutetico de los pacientes tratados

con clopidogrel para revelar aquellos que presenten polimorfismos de menor respuesta al

faacutermaco14 y ante esta situacioacuten recurrir a alternativas terapeacuteuticas como prasugrel o

ticagrelor24

Interacciones Otra limitacioacuten del clopidogrel es su baja respuesta como antiagregante debido

a interacciones farmacoloacutegicas Se ha visto que este hecho es relevante con faacutermacos que se

metabolizan por las mismas viacuteas que el clopidogrel Claro ejemplo de ello son los inhibidores

de la bomba de protones (IBPs) como el omeprazol o esomeprazol empleados a menudo con

el clopidogrel para evitar complicaciones gastrointestinales2326

Seguacuten el estudio OCLA (Omeprazole Clopidogrel Aspirin) el omeprazol disminuye los niveles

del metabolito activo del clopidogrel29 incluso espaciando 12 horas la toma de ambos

medicamentos30 Ademaacutes el omeprazol y el esomeprazol son inhibidores de la isoforma

CYP2C19 lo que aumenta el riesgo de fracaso en la inhibicioacuten plaquetaria23 y de aparicioacuten de

episodios aterotromboacuteticos2729 No existen datos suficientes que muestren incidencia de nuevos

eventos cardiovasculares en pacientes tratados con clopidogrel y otros inhibidores de la bomba

de protones2326

A pesar de que otras isoformas del citocromo P-450 tambieacuten intervienen en la oxidacioacuten del

faacutermaco parece ser que sus polimorfismos no influyen tanto como los de CYP2C19 Sin

embargo un pequentildeo estudio en pacientes tratados con atorvastatina (faacutermaco inhibidor

competitivo de CYP3A4) y sometidos a intervenciones coronarias percutaacuteneas mostroacute un

menor efecto antiagregante del clopidogrel27 Aunque actualmente se desconoce su

trascendencia en resultados cliacutenicos114

4213 Prasugrel

El prasugrel es una tienopiridina de tercera generacioacuten aprobada por la Agencia Espantildeola del

Medicamento en 2009 bajo prescripcioacuten meacutedica121

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A diferencia del clopidogrel todo el prasugrel absorbido se activa metaboacutelicamente14 Para ello

sufre una hidroacutelisis por carboxiesterasas intestinales27 y posteriormente un solo proceso de

oxidacioacuten por CYP3A42028 CYP2B62028 CYP2C9 y CYP2C1928 El metabolito activo

generado una tiolactona23 conocida como R-13872715 presenta una vida media superior a la

del metabolito activo de la ticlopidina y clopidogrel que inhibe irreversiblemente la agregacioacuten

plaquetaria dependiente del receptor P2Y12119 De esta manera la raacutepida produccioacuten del

metabolito activo16 mejora el perfil farmacocineacutetico y farmacodinaacutemico del prasugrel respecto

a las tienopiridinas de generaciones anteriores

Por ello el efecto del prasugrel es maacutes intenso14 completo y con menor variedad interindividual

de respuesta111619202731 Se consigue a menores dosis que los faacutermacos anteriores en concreto

a dosis de mantenimiento de 10 mg al diacutea20 durante 12 meses28 con dosis bajas de AAS1 En

caso de que se necesite una inhibicioacuten maacutes raacutepida se emplea una dosis de carga de 60 mg92028

Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Sus aplicaciones cliacutenicas se centran en la

profilaxis de episodios tromboacuteticos arteriales en pacientes sometidos a una intervencioacuten

coronaria percutaacutenea como consecuencia de siacutendromes coronarios agudos127 y

preferiblemente en ausencia de tratamiento anterior con otras tienopiridinas28 Seguacuten el estudio

TRITON-TIMI-38 (Trial to assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing

Platelet Inhibition with Prasugrel-Thrombolysis in Myocardial Infarction) el perfil de paciente

adecuado para este faacutermaco es aquel que ha sufrido un infarto agudo de miocardio con elevacioacuten

del segmento ST o diabeacuteticos242831

No obstante el prasugrel presenta un mayor riesgo de hemorragias graves comparado con el

clopidogrel1627 sobre todo en pacientes con un peso inferior a 60 kg una edad superior a

75 antildeos24 o que padezcan disfuncioacuten renal debieacutendose utilizar con precaucioacuten y a una dosis de

5 mg1431 en ellos Estaacute contraindicado en individuos con accidente isqueacutemico cerebral

previo924 por su mayor probabilidad de sangrado

422 Antagonistas reversibles del receptor P2Y12 de ADP

4221 Ticagrelor

El ticagrelor es el primer faacutermaco de la familia de las ciclopentiltriazolopirimidinas aprobado

por la Agencia Europea del Medicamento en 2010 y autorizado en Espantildea desde 2011121

Se administra por viacutea oral y presenta una semivida plasmaacutetica de 7-85 horas20 Tiene un inicio

de accioacuten raacutepido y causa una inhibicioacuten de la agregacioacuten plaquetaria mayor maacutes predecible14

y menos variable192028 que los antagonistas irreversibles del receptor P2Y122027

Los faacutermacos ciclopentiltriazolopirimidiacutenicos se diferencian de los tienopiridiacutenicos en que

no son profaacutermacos por lo que no precisan de conversioacuten metaboacutelica15 sino que actuacutean como

antagonistas directos de los receptores P2Y12 de ADP11927 Su efecto es reversible y

no repercute en la vida de las plaquetas recuperaacutendose la agregacioacuten plaquetaria normal tras

3-5 diacuteas en lugar de 7-10 diacuteas como en las tienopiridinas2028

Otra ventaja del ticagrelor es su viacutea de excrecioacuten (no mayoritariamente renal puesto que

tambieacuten se elimina por heces) de manera que no es necesario reducir su dosis en caso de

pacientes con insuficiencia renal1928

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Indicaciones terapeacuteuticas El ticagrelor constituye una nueva opcioacuten en la prevencioacuten de

episodios aterotromboacuteticos en pacientes con siacutendrome coronario agudo116 seguacuten el ensayo

cliacutenico de fase III PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes)272831 a una dosis de

90 mg cada 12 horas y con dosis bajas de AAS hasta un maacuteximo de un antildeo2028

Reacciones adversas Este faacutermaco se asocia con mayor tasa de sangrado (no relacionado con

bypass coronario27 por lo que se desaconseja su uso en pacientes con historia previa de

hemorragia intracraneal) disnea2831 aumento de los valores de creatinina y aacutecido uacuterico

seacutericos27 siacutencope28 y pausas ventriculares superiores o iguales a 3 segundos2728

4222 Cangrelor

El cangrelor es una ciclopentiltriazolopirimidina de uso hospitalario21 cuyo objetivo es

disminuir la incidencia de episodios tromboacuteticos cardiovasculares1 Fue autorizada en Espantildea

en 2018 tras su aprobacioacuten por la Agencia Europea del Medicamento en 201521 Como es un

faacutermaco de administracioacuten intravenosa27 a dosis de 4 μgkgmin no sufre efecto de primer paso

hepaacutetico (conversioacuten metaboacutelica) teniendo que ser activo en el momento que se administra Su

vida media es breve (entre 2 y 5 minutos)2028 al ser raacutepidamente desactivado por

ectonucleotidasas plasmaacuteticas27 y recuperaacutendose la funcioacuten plaquetaria entre 1-2 horas despueacutes

de suspender el goteo intravenoso19

Por su estructura el cangrelor genera una inhibicioacuten plaquetaria elevada potente y reversible

en los receptores P2Y122027 Estaacute indicado en pacientes que necesitan una intervencioacuten

coronaria percutaacutenea en situaciones de raacutepida inhibicioacuten plaquetaria128 en pacientes intubados

o con alteraciones digestivas como eacutemesis frecuente19 Se emplea con AAS a dosis bajas y es

de gran intereacutes en aquellos pacientes sin tratamiento actual con otros antagonistas de los

receptores P2Y12 de ADP o cuando eacutestos no esteacuten disponibles1

4223 Elinogrel

El elinogrel es un faacutermaco que actualmente estaacute en ensayo cliacutenico1 por lo que auacuten no estaacute

autorizado ni comercializado en Espantildea Dentro de los inhibidores directos y reversibles del

receptor P2Y12 se encuadra en la familia de las sulfonilureas32 Se caracteriza por

administrarse a diferencia de los faacutermacos anteriores por viacutea oral o intravenosa siendo su vida

media de 12 a 14 horas y de 50 minutos respectivamente202732 En el caso de la foacutermula

intravenosa las plaquetas recuperan su actividad al cabo de 24 horas32 de modo que podriacutea ser

una nueva alternativa terapeacuteutica en pacientes con enfermedad coronaria estable que responden

mal al clopidogrel27

43 Faacutermacos inhibidores de la glicoproteiacutena IIb-IIIa

La exposicioacuten y activacioacuten de la glicoproteiacutena IIb-IIIa favorece la formacioacuten del agregado

plaquetario independientemente del estiacutemulo por el que se haya iniciado dicha activacioacuten y

bloqueando el uacuteltimo paso del proceso tromboacutetico132 Constituyen una diana terapeacuteutica de

gran intereacutes en siacutendromes coronarios agudos15 o en circunstancias que precisen de una raacutepida

intervencioacuten coronaria percutaacutenea1

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Actualmente los faacutermacos inhibidores de la glicoproteiacutena IIb-IIIa comercializados se

administran por viacutea intravenosa Las formas farmaceacuteuticas orales se encuentran en diversas

etapas de desarrollo cliacutenico9

431 Abciximab

El abciximab es un fragmento Fab de un anticuerpo monoclonal de origen murino y

humanizado814 que actuacutea de forma irreversible sobre el receptor Gp IIb-IIIa plaquetario con

una alta afinidad y baja velocidad de disociacioacuten11 Ademaacutes interfiere en la unioacuten del

fibrinoacutegeno y del factor de von Willebrand32 evitando la formacioacuten del agregado plaquetario13

No presenta especificidad por la integrina αIIbβ31432 por lo que tambieacuten se vincula con el

receptor de vitronectina plaquetario (integrina ανβ3)913 y con otros receptores de ceacutelulas

endoteliales miocitos del muacutesculo liso y gloacutebulos blancos (receptor leucocitario Mac-1)32

Es un faacutermaco intravenoso de uso hospitalario que fue revocado en 2019 y en la actualidad

no estaacute comercializado21 El abciximab sigue una farmacocineacutetica bicompartimental13

la fraccioacuten del faacutermaco no unida al receptor presenta una vida media breve en torno a 15-30

minutos20 mientras que la semivida de la fraccioacuten unida al receptor es superior mantenieacutendose

asiacute la antiagregacioacuten durante 4-6 diacuteas11332 tras interrumpir la infusioacuten intravenosa Debido a

sus caracteriacutesticas farmacocineacuteticas su efecto es difiacutecil de revertir por lo que en situaciones de

hemorragia grave o cirugiacutea de urgencia se recurre a la transfusioacuten de plaquetas131432

Indicaciones terapeacuteuticas El abciximab fue autorizado como antiagregante plaquetario en

intervenciones coronarias percutaacuteneas en pacientes de alto riesgo19 con o sin colocacioacuten de

endoproacutetesis Se emplea en inyeccioacuten en bolo a razoacuten de 025 mgkg seguido de un goteo de

0125 μgkgmin durante 12 horas1420 y en combinacioacuten con AAS y heparina1817 en la

prevencioacuten de obstruccioacuten vascular tras angioplastia1618

Reacciones adversas Se ha observado que un 5 de los pacientes tratados con abciximab han

desarrollado anticuerpos frente al faacutermaco a partir de las 4-6 semanas de su administracioacuten13

debido a su capacidad inmunogeacutenica832

Sin embargo su efecto secundario maacutes destacado es el aumento del riesgo de hemorragia114

siendo necesario un estrecho control de los paraacutemetros plaquetarios1 Al igual que en las

tienopiridinas la trombocitopenia aparece en una proporcioacuten entre 1-5 de los pacientes

tratados con abciximab debido a la aparicioacuten de neoepitopos inducidos por este faacutermaco14

aunque revierte despueacutes de transfusioacuten plaquetaria1315

432 Eptifibatida y Tirofibaacuten

Otros inhibidores del receptor IIb-IIIa son las moleacuteculas intravenosas sinteacuteticas eptifibatida y

tirofibaacuten de uso hospitalario y autorizadas y comercializadas en Espantildea desde 199921 Son

faacutermacos antagonistas de tipo competitivo reversibles y de bajo peso molecular basados en las

secuencias de aminoaacutecidos caracteriacutesticas del fibrinoacutegeno113 Concretamente eptifibatida es un

heptapeacuteptido ciacuteclico anaacutelogo a la cadena δ del fibrinoacutegeno9 que presenta la secuencia KGD

(lisina-glicina-aacutecido aspaacutertico) en lugar de la RGD (arginina-glicina-aacutecido aspaacutertico) del

fibrinoacutegeno131432 En cambio tirofibaacuten es una moleacutecula no peptiacutedica que mimetiza la secuencia

RGD14

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Ambos son faacutermacos especiacuteficos con alta afinidad y elevada velocidad de disociacioacuten de la

glicoproteiacutena IIb-IIIa11 sin afectar al receptor de vitronectina como sucediacutea con el

abciximab914

Presentan una semivida plasmaacutetica de dos horas20 y como sus efectos son dosis-dependientes

es necesaria una perfusioacuten continua viacutea intravenosa32 La inhibicioacuten plaquetaria disminuye tras

interrumpir la administracioacuten del faacutermaco recuperaacutendose la funcioacuten plaquetaria normal a partir

de 4-6 horas Asimismo su efecto es dependiente de la concentracioacuten plasmaacutetica1 y faacutecilmente

reversible tras infusioacuten de plaquetas en pacientes con funcioacuten hepaacutetica y renal normales13

Indicaciones terapeacuteuticas Similares a las del abciximab ya que se emplea en pacientes que

padecen siacutendromes coronarios agudos sin elevacioacuten del segmento ST (SCASEST)17 y en

intervencioacuten coronaria percutaacutenea junto con AAS y heparina81416 Eptifibatida se usa a una

dosis de carga de 180 μgkg seguida de una administracioacuten endovenosa lenta de 2 μgkgmin20

hasta un maacuteximo de 96 horas1417 En cambio tirofibaacuten se utiliza inicialmente en un bolo de

04 μgkgmin durante 30 minutos y con una dosis de mantenimiento de 01 mgkgmin20 de

12 a 24 horas tras angioplastia1417

Reacciones adversas Semejantes a las del abciximab salvo la capacidad inmunogeacutenica puesto

que son moleacuteculas sinteacuteticas Son faacutermacos eliminados por viacutea urinaria y a diferencia del

abciximab14 se debe tener precaucioacuten en pacientes con insuficiencia renal ya que disminuye

su aclaramiento renal y aumenta su vida media plasmaacutetica15

44 Faacutermacos moduladores del monofosfato ciacuteclico intracelular (AMPc)

Dentro de los faacutermacos relacionados con el AMPc se encuentran los inhibidores de la enzima

fosfodiesterasa y los moduladores de la ciclasa19

441 Inhibidores de fosfodiesterasas

La enzima fosfodiesterasa (PDE) cataliza la conversioacuten del AMPc y GMPc en sus respectivas

moleacuteculas no ciacuteclicas En las plaquetas se expresan las isoformas PDE-2 PDE-3 y PDE-5 Las

dos primeras actuacutean sobre el AMPc y el GMPc mientras que PDE-5 hidroliza uacutenicamente el

GMPc1

4411 Dipiridamol

El dipiridamol es un derivado pirimidiacutenico oral con propiedades vasodilatadoras a nivel

coronario y con cierto efecto antiagregante plaquetario13

Su mecanismo de accioacuten es muacuteltiple

1 Inhibicioacuten de la enzima fosfodiesterasa cuya consecuencia es un aumento de la

concentracioacuten intracelular de AMPc y GMPc1914

2 Bloqueo de la captacioacuten de adenosina A2 endotelial plaquetaria y eritrociacutetica914

De esta manera se genera un aumento local de la concentracioacuten de adenosina A2 que

estimula la enzima adenilato ciclasa plaquetaria y como resultado produce un aumento

de AMPc11517

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Sea por un mecanismo u otro la elevacioacuten de los niveles de AMPc plaquetario estimula la

siacutentesis de prostaciclina (mediada por la enzima adenilato ciclasa) que interfiere en el proceso

de agregacioacuten plaquetaria13

Indicaciones terapeacuteuticas El dipiridamol no se emplea en monoterapia ya que su efecto

antiagregante se obtiene a altas dosis Por ello en lugar de actuar como inhibidor actuacutea como

modulador de la agregacioacuten plaquetaria en combinacioacuten con otros faacutermacos que intervienen en

la hemostasia11 Se utiliza combinado con AAS a dosis bajas para la prevencioacuten secundaria de

isquemia en accidentes cerebrovasculares891720 Tambieacuten estaacute indicado en la prevencioacuten de

eventos tromboacuteticos en pacientes con proacutetesis valvulares cardiacuteacas o bypass coronarios

(superficies diferentes al endotelio vascular) junto con AAS16 o anticoagulantes orales19141718

Reacciones adversas Se deben principalmente a sus efectos vasodilatadores como la cefalea

generalmente autolimitada811

4412 Cilostazol

El cilostazol es un inhibidor selectivo del subtipo cardiovascular de la fosfodiesterasa III (PDE-

3A)15 Por su mecanismo de accioacuten aumenta los niveles de AMPc disminuye los niveles de

calcio intracelular y favorece la vasodilatacioacuten91617

Se trata de un faacutermaco de diagnoacutestico hospitalario21 desde 2013 como consecuencia de una

serie de reacciones adversas cardiovasculares y hemorraacutegicas recogidas por el Sistema Espantildeol

de Farmacovigilancia1 Es activo por viacutea oral con una semivida de 11 horas y una pauta

posoloacutegica de 100 mg dos veces al diacutea20 Se metaboliza por CYP3A4 y CYP2C19 originando

un metabolito anhidro y el 4rsquo-trans-hidroxi-cilostazol con unas potencias de hasta siete y cinco

veces superior respectivamente en comparacioacuten con el cilostazol23

Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Por su efecto vasodilatador mejora la

sintomatologiacutea de las extremidades inferiores de pacientes con claudicacioacuten intermitente191720

Sus reacciones adversas son generalmente infrecuentes aunque destaca la cefalea asociada al

efecto vasodilatador las palpitaciones y la diarrea15

442 Moduladores de ciclasas

La prostaciclina y el oacutexido niacutetrico son moduladores de ciclasas propios del organismo que

catalizan la conversioacuten de ATP y GMP en AMPc y GMPc respectivamente Por ello se han

desarrollado anaacutelogos de prostaciclina con potente efecto vasodilatador1

4421 Epoprostenol

La prostaciclina sinteacutetica I2 conocida como epoprostenol es un faacutermaco intravenoso20 de uso

hospitalario21 que actuacutea sobre los receptores de prostanoides fosfato situados en el endotelio

vascular y en las plaquetas8 estimulando la enzima adenilato ciclasa Como consecuencia se

produce un aumento del AMPc intraplaquetario11 y la consiguiente vasodilatacioacuten e inhibicioacuten

de la agregacioacuten plaquetaria

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Presenta una vida media de tres minutos aproximadamente20 y como en condiciones

fisioloacutegicas es inestable se debe administrar en infusioacuten intravenosa continua8 a una dosis de

2-4 ngkgmin20

Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Se emplea principalmente para el

tratamiento de la hipertensioacuten pulmonar Sin embargo es una alternativa a la heparina cuando

estaacute contraindicada para evitar la formacioacuten de trombos durante la hemodiaacutelisis11720 Debido a

su potente efecto vasodilatador puede causar reacciones adversas tales como cefalea

rubefaccioacuten8 eritema18 hipotensioacuten y taquicardia compensadora118

4422 Iloprost

El iloprost es un anaacutelogo de prostaciclina maacutes estable que el epoprostenol1117 pero con el

mismo mecanismo de accioacuten Se utiliza en menor dosis a razoacuten de 05 ngkgmin20 Entre sus

aplicaciones cliacutenicas destaca el tratamiento de la tromboangeitis obliterante (enfermedad de

Buerger) y arteriopatiacutea perifeacuterica en situaciones donde esteacute contraindicada la revascularizacioacuten

en el siacutendrome de Raynaud1617 como sustituto de la heparina en teacutecnicas de depuracioacuten

extrarrenal20 y en la prevencioacuten e incluso curacioacuten de uacutelceras digitales16

5 CONCLUSIONES

El aacutecido acetilsaliciacutelico yo el clopidogrel son los faacutermacos de eleccioacuten en el tratamiento y la

prevencioacuten secundaria de accidentes arteriales tromboacuteticos Sin embargo un porcentaje

destacado de pacientes sufren nuevos eventos cardiovasculares o cerebrovasculares a pesar del

correcto cumplimiento de la terapia pautada por lo que son necesarios nuevos estudios que

permitan acotar el intervalo de pacientes afectados Ante esta situacioacuten de resistencia se recurre

a otras opciones terapeacuteuticas como la combinacioacuten de distintos principios activos o a los nuevos

antagonistas del receptor P2Y12 (prasugrel ticagrelor y cangrelor)

Por ello es preciso realizar ensayos cliacutenicos que comparen la eficacia y seguridad de los nuevos

faacutermacos desarrollados con respecto a sus predecesores asiacute como seguir investigando dianas

farmacoloacutegicas que inhiban selectivamente el proceso de agregacioacuten plaquetaria a menores

dosis efectivas y sin aumentar (o con el miacutenimo) el riesgo de sangrado

6 BIBLIOGRAFIacuteA

1 Lorenzo P Moreno A Leza JC Lizasoain I Moro MA Portoleacutes A Velaacutezquez

Farmacologiacutea baacutesica y cliacutenica [Internet] 19ordf ed Madrid Meacutedica Panamericana 2018

[citado 22 de marzo de 2020] p 695-714 Disponible en httpswww-medicapanamericana-

combucmidmoclcorgVisorEbookV2Ebook9786078546084token=04a0bc43-2c59-48e8-9e12-

76872305b61dPaginaPortadaVistaIndiceBusqueda

2 Derrickson B Tortora GJ Principios de Anatomiacutea y Fisiologiacutea [Internet] 15ordf ed

Madrid Meacutedica Panamericana 2018 [citado 22 de marzo de 2020] p 668-694

Disponible en httpswww-medicapanamericana-

combucmidmoclcorgVisorEbookV2Ebook9786078546121token=1f4aa2ba-0280-47b5-bdca-

3d08de080eadPaginaPortadaVistaIndiceBusqueda

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Este faacutermaco se administra por viacutea oral y se absorbe raacutepidamente a nivel del tracto

gastrointestinal Presenta una vida media de 03 horas ya que raacutepidamente es hidrolizado a aacutecido

saliciacutelico metabolito con cierta accioacuten que compite con el faacutermaco de partida1131920

Indicaciones terapeacuteuticas Faacutermaco de primera eleccioacuten en pacientes de alto riesgo para la

prevencioacuten secundaria de enfermedades isqueacutemicas cardiovasculares cerebrovasculares y

arteriales perifeacutericas113 Autorizado y comercializado en Espantildea como tratamiento de larga

duracioacuten bajo prescripcioacuten meacutedica21

Reacciones adversas Dosis-dependientes y localizadas principalmente a nivel del tracto

gastrointestinal Debido a su mecanismo de accioacuten se inhibe la siacutentesis de PGI2 que contrarresta

la secrecioacuten aacutecida del estoacutemago causando naacuteuseas pirosis dolor epigaacutestrico uacutelcera

gastroduodenal o hemorragia digestiva1115 Por ello estaacute contraindicado en pacientes que

presenten uacutelcera peacuteptica activa1 asiacute como alergia al principio activo trastornos hemorraacutegicos

o de la coagulacioacuten por riesgo de hemorragia generalizada13 y en pacientes menores de 16 antildeos

en el transcurso de infecciones viacutericas (gripe o varicela) por la posibilidad de sufrir el Siacutendrome

de Reye1 Se debe tomar con precaucioacuten en pacientes con antecedentes de uacutelcera peacuteptica o

dispepsia17 afecciones hepaacuteticas o renales estado de hipovolemia (por el riesgo de toxicidad)15

asmaacuteticos (riesgo de broncoespasmo) y durante el embarazo

Resistencia A pesar de ser el faacutermaco de primera eleccioacuten en siacutendromes coronarios agudos

hay pacientes que incluso a dosis terapeacuteuticas adecuadas sufren episodios coronarios

recurrentes relacionados con una inhibicioacuten antiplaquetaria deficiente24 Este hecho se conoce

como resistencia cliacutenica al AAS y estaacute estrechamente relacionada con la variedad

interindividual25 La prevalencia de este fenoacutemeno no se ha determinado auacuten por completo ya

que se produce entre un 1 y un 60 de los pacientes tratados24 No obstante siacute se ha podido

establecer la correlacioacuten entre la resistencia al AAS y el aumento del riesgo de accidentes

cardiovasculares y cerebrovasculares en comparacioacuten con pacientes que responden

adecuadamente al tratamiento gracias a diversos estudios prospectivos y retrospectivos25

Los mecanismos de resistencia al aacutecido acetilsaliciacutelico son diversos A continuacioacuten se

enumeran en funcioacuten de su relacioacuten con la enzima COX-1222425

- Mecanismos relacionados con COX-1 incumplimiento terapeacuteutico dosis prescritas

inadecuadas baja absorcioacuten uso concomitante de AINEs polimorfismo de la enzima

COX-1

- Mecanismos no relacionados con COX-1 aumento de TXA2 no vinculado a COX-1

niveles elevados de FvW P-selectina o ADP estreacutes disfuncioacuten endotelial inflamacioacuten

polimorfismo de la glicoproteiacutena IIb-IIIa (alelo PIA2) metabolismo acelerado con

aumento de prostaglandinas vasoconstrictoras derivadas del AA (por ejemplo PGF2) y

situaciones cliacutenicas como obesidad hipertensioacuten arterial dislipemia diabetes

insuficiencia cardiaca congestiva o angina inestable

Los pacientes resistentes al AAS tambieacuten se conocen como metabolizadores ultrarraacutepidos Se

caracterizan por tener una actividad enzimaacutetica en la metabolizacioacuten de faacutermacos superior a la

habitual de manera que los niveles plasmaacuteticos de AAS formados son menores de los

requeridos para una adecuada inhibicioacuten de la agregacioacuten plaquetaria26

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Interacciones El riesgo de sangrado y sus complicaciones puede aumentar con el uso

concomitante de antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) como el ibuprofeno indometacina

ketoprofeno o naproxeno22 El ibuprofeno es un inhibidor reversible de la COX e interfiere en

la unioacuten del AAS a su diana produciendo una interaccioacuten de tipo farmacodinaacutemico De esta

manera cuando el ibuprofeno se libera la COX ya no puede ser inhibida porque gran parte del

AAS se ha eliminado por su corta vida media siendo menos eficaz como cardioprotector23

Al ser un AINE el ibuprofeno tambieacuten potencia el efecto gastrolesivo del AAS Como

alternativa en pacientes de alto riesgo cardiovascular se deben emplear analgeacutesicos que no

afecten a la agregacion plaquetaria por ejemplo paracetamol

412 Triflusal

El triflusal es un faacutermaco de investigacioacuten espantildeola16 y anaacutelogo del AAS que presenta un grupo

trifluorometano en su estructura1115 Carece de actividad analgeacutesica antiinflamatoria y

antipireacutetica pero al igual que el AAS inhibe selectivamente la COX-1171820 sin afectar al

metabolismo del aacutecido araquidoacutenico en las ceacutelulas endoteliales119 Ademaacutes inhibe la

fosfodiesterasa del adenosinmonofosfato ciacuteclico (AMPc) y del guanosinmonofosfato ciacuteclico

(GMPc) limitando la movilizacioacuten de calcio y la agregacioacuten plaquetaria dependiente de los

mismos15171920 Asimismo el triflusal estimula la enzima oacutexido niacutetrico sintasa que aumenta la

produccioacuten de oacutexido niacutetrico con efecto vasodilatador y antiagregante en mayor proporcioacuten que

el AAS19

El triflusal por su mecanismo de accioacuten muacuteltiple presenta un perfil terapeacuteutico similar al del

AAS pero con un perfil de seguridad maacutes favorable1719 Se administra por viacutea oral con una

biodisponibilidad superior al 80 y una unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticas del 100 Su vida media

es 05 horas ya que se metaboliza raacutepidamente a aacutecido 2-hidroxi-4-trifluorometilbenzoico

(HTB)1115 por desacetilacioacuten El HTB generado es un metabolito activo con accioacuten

antiagregante y semivida superior a las 24 horas que potencia el efecto del triflusal19

mantenieacutendose a partir de los 8-10 diacuteas de tratamiento1

Indicaciones terapeacuteuticas El triflusal se emplea en la prevencioacuten secundaria de enfermedades

isqueacutemicas cardiovasculares cerebrovasculares y arteriales perifeacutericas en situaciones de

resistencia al AAS o en pacientes geriaacutetricos115 y a una dosis de mantenimiento de 300-600

mg al diacutea11718 Ha sido autorizado y comercializado en Espantildea como tratamiento de larga

duracioacuten bajo prescripcioacuten meacutedica21

Reacciones adversas Similares a las del aacutecido acetilsaliciacutelico y otros AINEs11 Sin embargo

diferentes estudios sentildealan que el triflusal provoca menor incidencia de hemorragia y mayor de

dispepsia113 Algunos autores sentildealan que tambieacuten puede ocasionar fotosensibilidad15

42 Faacutermacos inhibidores de la agregacioacuten plaquetaria inducida por ADP

El segundo grupo de faacutermacos antiplaquetarios se encuentra relacionado con el

adenosindifosfato (ADP) y sus correspondientes receptores P2X P2Y1 y P2Y12 plaquetares1

Los receptores P2Y1 se relacionan con la viacutea de sentildealizacioacuten Gq-PLC-IP3-Ca2+ que inducen

cambios conformacionales en el receptor e inician la agregacioacuten plaquetaria a traveacutes de la

movilizacioacuten del calcio En cambio los receptores P2Y12 tras ser activados por ADP se

acoplan a la proteiacutena G inhibidora (Gi) que inhibe la enzima adenilato ciclasa

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Como consecuencia disminuye la concentracioacuten de AMPc intracelular y se produce una menor

inhibicioacuten de la activacioacuten plaquetaria dependiente del mismo14 Ademaacutes se generan otros

procesos intracelulares como la liberacioacuten del contenido de los graacutenulos siacutentesis de TXA2 y

activacioacuten del receptor de la glucoproteiacutena IIb-IIIa originando una amplificacioacuten de la

agregacioacuten y la estabilizacioacuten del tapoacuten plaquetario27

Seguacuten estudios farmacoloacutegicos la estimulacioacuten de los receptores P2Y1 y P2Y12 es necesaria

para generar la activacioacuten plaquetaria aunque los efectos provocados por el ADP se producen

principalmente sobre los receptores P2Y12 El bloqueo de dicho receptor es fundamental para

inhibir la activacioacuten y agregacioacuten e impedir la formacioacuten del trombo plaquetario27

421 Antagonistas irreversibles del receptor P2Y12 de ADP

4211 Ticlopidina

La ticlopidina pertenece a la familia de las tienopiridinas de primera generacioacuten que inhiben de

manera irreversible la agregacioacuten plaquetaria dependiente del ADP Se administra por viacutea oral

y se caracteriza por una biodisponibilidad elevada14 una unioacuten del 95 a proteiacutenas plasmaacuteticas

entre las que destaca la albuacutemina13 y una semivida breve de 24 a 33 horas20 para la dosis uacutenica

y de hasta 14 diacuteas tras dosis repetidas13 La administracioacuten reiterada del faacutermaco propicia una

disminucioacuten de la expresioacuten de receptores P2Y12 en lugar de una disminucioacuten de la afinidad del

ADP por su receptor11

La ticlopidina es un profaacutermaco que requiere activacioacuten hepaacutetica por el citocromo P-450 dando

lugar a la formacioacuten de su metabolito activo responsable de establecer un puente disulfuro a

traveacutes de su grupo tiol con un residuo libre de cisteiacutena de la regioacuten extracelular del receptor

P2Y121415 Para causar la inhibicioacuten irreversible de dicho receptor se requiere una dosis de

250 mg cada 12 horas Al ser un faacutermaco de comienzo de accioacuten lento (de 3 a 7 diacuteas para

alcanzar su efecto maacuteximo) en ocasiones se emplean dosis iniciales de 500 mg para que su

efecto sea maacutes raacutepido89

Indicaciones terapeacuteuticas Su uso estaacute relacionado con la prevencioacuten secundaria de la

enfermedad cerebrovascular recurrente especialmente en accidente isqueacutemico transitorio

deacuteficit neuroloacutegico isqueacutemico reversible o ictus menor1418 Tambieacuten en la prevencioacuten de

accidentes tromboemboacutelicos coronarios en pacientes con claudicacioacuten intermitente y en

prevencioacuten y correccioacuten de las alteraciones plaquetarias inducidas por hemodiaacutelisis o circuitos

extracorpoacutereos18 Se puede emplear a dosis bajas (100-250 mg diarios) y en combinacioacuten con

AAS en la prevencioacuten de la trombosis de endoproacutetesis coronarias19

Reacciones adversas Debido a sus efectos adversos la ticlopidina es un faacutermaco de

diagnoacutestico hospitalario21 cuyo uso debe limitarse a pacientes que no toleren el AAS o en

quienes haya fracasado el mismo917 Entre sus reacciones adversas destacan los trastornos

hematoloacutegicos como agranulocitosis leucopenia y trombocitopenia lo que ha limitado su uso

A pesar de su baja incidencia (1 caso de cada 1600-4800 pacientes) tras la colocacioacuten de un

stent puede causar siacutendrome hemoliacutetico ureacutemico y puacuterpura trombocitopeacutenica tromboacutetica14 que

revierten tras cesar su administracioacuten Por todo ello la ticlopidina ha sido desbancada por otros

faacutermacos tienopiridiacutenicos181114 aun estando autorizada y comercializada en Espantildea21

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En un 20 de los pacientes causa alteraciones gastrointestinales (naacuteuseas dispepsia y diarrea)

en un 5 hemorragia y en un 1-2 neutropenia grave9111314 Como es un faacutermaco de

eliminacioacuten renal se debe emplear con precaucioacuten en pacientes con insuficiencia renal y por

las alteraciones sanguiacuteneas graves que origina estaacute contraindicado en pacientes con

antecedentes de agranulocitosis leucopenia o trombocitopenia1

4212 Clopidogrel

El clopidogrel es un faacutermaco tienopiridiacutenico de segunda generacioacuten que ha sustituido a la

ticlopidina por ser maacutes potente (8-10 veces) y tener un perfil toxicoloacutegico maacutes seguro

(su incidencia de reacciones adversas sanguiacuteneas es 12 veces menor)11 Ademaacutes presenta una

vida media de aproximadamente 8 horas132028 y un inicio de accioacuten maacutes raacutepido que la

ticlopidina gracias al empleo de una dosis de carga (600-900 mg)2027

El clopidogrel es un profaacutermaco administrado por viacutea oral que se hidroliza por esterasas

intestinales en un 85 El 15 restante sufre un proceso de biotransformacioacuten hepaacutetica por

varias isoformas del citocromo P-4501417 en dos pasos sucesivos destacando la isoforma

CYP2C19 del mismo19 En el primer paso la oxidacioacuten es dependiente de CYP1A2 CYP2B6

y CYP2C19 y en el segundo de CYP2C19 CYP3A4 CYP3A5 y CYP2B626 El metabolito

activo generado (SR 26334) es un derivado carboxiacutelico13 que actuacutea selectivamente sobre el

receptor de ADP plaquetario P2Y12 inhibiendo la agregacioacuten durante toda la vida de la

plaqueta127

Este hecho condiciona que en caso de cirugiacutea programada el paciente deba interrumpir el

tratamiento al menos cinco diacuteas antes de la intervencioacuten1920 Sin embargo en situaciones de

cirugiacutea de urgencia el efecto del faacutermaco se puede revertir mediante transfusioacuten de plaquetas19

Indicaciones terapeacuteuticas Este faacutermaco se emplea en la prevencioacuten secundaria de episodios

vasculares isqueacutemicos como infarto de miocardio ictus o enfermedad arterial perifeacuterica1718 es

decir aplicaciones similares a las del AAS Ha sido autorizado y comercializado en Espantildea

como tratamiento de larga duracioacuten bajo prescripcioacuten meacutedica21

El clopidogrel se utiliza en monoterapia en accidente cerebrovascular a una dosis de 75 mg

diarios14 como alternativa al AAS en pacientes intolerantes resistentes con episodio vascular

oclusivo previo o enfermedad arterial perifeacuterica sintomaacutetica

Asimismo la combinacioacuten de clopidogrel y AAS estaacute indicada en siacutendrome coronario agudo

sin elevacioacuten del segmento ST (SCASEST)9141627 angina inestable1427 tras angioplastia

colocacioacuten de endoproacutetesis coronarias141627 e infarto agudo de miocardio con elevacioacuten del

segmento ST (IAMCEST)927 como muestran varios ensayos cliacutenicos a gran escala141727

Dicha combinacioacuten de faacutermacos se usa inicialmente a una dosis de carga de 300 mg seguida

de una dosis de mantenimiento de 75 mg de clopidogrel19 y dosis bajas de AAS seguacuten las

recomendaciones de julio de 2004 del National Institute for Health Care Excellence (NICE)1

Se emplea en un intervalo miacutenimo de un mes y maacuteximo de un antildeo en pacientes con riesgo

moderado o alto de nuevo episodio cardiovascular114 a expensas de un aumento considerable

del riesgo de hemorragia incluida la gastrointestinal1

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Reacciones adversas Entre otras se encuentran neutropenia y puacuterpura trombocitopeacutenica

tromboacutetica a pesar de ser menos frecuentes que con ticlopidina Tambieacuten se puede producir

diarrea811 exantema8 y rash cutaacuteneo15 Seguacuten el estudio CAPRIE (Clopidogrel Versus Aspirin

in Patients at Risk of Ischemic Events) el rash cutaacuteneo aparece en un 026 de pacientes en

tratamiento con clopidogrel frente al 01 en pacientes tratados con AAS15

Resistencia Como sucede con el aacutecido acetilsaliciacutelico la hiporrespuesta al clopidogrel

concierne a varios mecanismos como son baja adherencia al tratamiento dosis inadecuadas

interacciones farmacoloacutegicas factores de riesgo cardiovascular o polimorfismos geneacuteticos24

Una limitacioacuten importante del clopidogrel se basa en su variedad interindividual de respuesta

de manera que la terapia de inhibicioacuten plaquetaria fracasa entre un 5 y un 40 de los pacientes

tratados27 y como consecuencia tiene un mayor riesgo de nuevos episodios cardiovasculares19

Esto se debe a polimorfismos en la isoforma CYP2C19 del citocromo P-450 que interviene en

ambos pasos del proceso de activacioacuten metaboacutelica9 Se da en mayor proporcioacuten en personas

que presentan el alelo CYP2C192 de peacuterdida de funcioacuten2427 comparado con aquellas que

presentan el alelo normal CYP2C191 Otros alelos como CYP2C193 CYP2C194

CYP2C195 entre otros tambieacuten pueden sufrir eventos tromboacuteticos por una deficiente accioacuten

del faacutermaco1423 Por ello se plantea conocer el perfil farmacogeneacutetico de los pacientes tratados

con clopidogrel para revelar aquellos que presenten polimorfismos de menor respuesta al

faacutermaco14 y ante esta situacioacuten recurrir a alternativas terapeacuteuticas como prasugrel o

ticagrelor24

Interacciones Otra limitacioacuten del clopidogrel es su baja respuesta como antiagregante debido

a interacciones farmacoloacutegicas Se ha visto que este hecho es relevante con faacutermacos que se

metabolizan por las mismas viacuteas que el clopidogrel Claro ejemplo de ello son los inhibidores

de la bomba de protones (IBPs) como el omeprazol o esomeprazol empleados a menudo con

el clopidogrel para evitar complicaciones gastrointestinales2326

Seguacuten el estudio OCLA (Omeprazole Clopidogrel Aspirin) el omeprazol disminuye los niveles

del metabolito activo del clopidogrel29 incluso espaciando 12 horas la toma de ambos

medicamentos30 Ademaacutes el omeprazol y el esomeprazol son inhibidores de la isoforma

CYP2C19 lo que aumenta el riesgo de fracaso en la inhibicioacuten plaquetaria23 y de aparicioacuten de

episodios aterotromboacuteticos2729 No existen datos suficientes que muestren incidencia de nuevos

eventos cardiovasculares en pacientes tratados con clopidogrel y otros inhibidores de la bomba

de protones2326

A pesar de que otras isoformas del citocromo P-450 tambieacuten intervienen en la oxidacioacuten del

faacutermaco parece ser que sus polimorfismos no influyen tanto como los de CYP2C19 Sin

embargo un pequentildeo estudio en pacientes tratados con atorvastatina (faacutermaco inhibidor

competitivo de CYP3A4) y sometidos a intervenciones coronarias percutaacuteneas mostroacute un

menor efecto antiagregante del clopidogrel27 Aunque actualmente se desconoce su

trascendencia en resultados cliacutenicos114

4213 Prasugrel

El prasugrel es una tienopiridina de tercera generacioacuten aprobada por la Agencia Espantildeola del

Medicamento en 2009 bajo prescripcioacuten meacutedica121

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A diferencia del clopidogrel todo el prasugrel absorbido se activa metaboacutelicamente14 Para ello

sufre una hidroacutelisis por carboxiesterasas intestinales27 y posteriormente un solo proceso de

oxidacioacuten por CYP3A42028 CYP2B62028 CYP2C9 y CYP2C1928 El metabolito activo

generado una tiolactona23 conocida como R-13872715 presenta una vida media superior a la

del metabolito activo de la ticlopidina y clopidogrel que inhibe irreversiblemente la agregacioacuten

plaquetaria dependiente del receptor P2Y12119 De esta manera la raacutepida produccioacuten del

metabolito activo16 mejora el perfil farmacocineacutetico y farmacodinaacutemico del prasugrel respecto

a las tienopiridinas de generaciones anteriores

Por ello el efecto del prasugrel es maacutes intenso14 completo y con menor variedad interindividual

de respuesta111619202731 Se consigue a menores dosis que los faacutermacos anteriores en concreto

a dosis de mantenimiento de 10 mg al diacutea20 durante 12 meses28 con dosis bajas de AAS1 En

caso de que se necesite una inhibicioacuten maacutes raacutepida se emplea una dosis de carga de 60 mg92028

Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Sus aplicaciones cliacutenicas se centran en la

profilaxis de episodios tromboacuteticos arteriales en pacientes sometidos a una intervencioacuten

coronaria percutaacutenea como consecuencia de siacutendromes coronarios agudos127 y

preferiblemente en ausencia de tratamiento anterior con otras tienopiridinas28 Seguacuten el estudio

TRITON-TIMI-38 (Trial to assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing

Platelet Inhibition with Prasugrel-Thrombolysis in Myocardial Infarction) el perfil de paciente

adecuado para este faacutermaco es aquel que ha sufrido un infarto agudo de miocardio con elevacioacuten

del segmento ST o diabeacuteticos242831

No obstante el prasugrel presenta un mayor riesgo de hemorragias graves comparado con el

clopidogrel1627 sobre todo en pacientes con un peso inferior a 60 kg una edad superior a

75 antildeos24 o que padezcan disfuncioacuten renal debieacutendose utilizar con precaucioacuten y a una dosis de

5 mg1431 en ellos Estaacute contraindicado en individuos con accidente isqueacutemico cerebral

previo924 por su mayor probabilidad de sangrado

422 Antagonistas reversibles del receptor P2Y12 de ADP

4221 Ticagrelor

El ticagrelor es el primer faacutermaco de la familia de las ciclopentiltriazolopirimidinas aprobado

por la Agencia Europea del Medicamento en 2010 y autorizado en Espantildea desde 2011121

Se administra por viacutea oral y presenta una semivida plasmaacutetica de 7-85 horas20 Tiene un inicio

de accioacuten raacutepido y causa una inhibicioacuten de la agregacioacuten plaquetaria mayor maacutes predecible14

y menos variable192028 que los antagonistas irreversibles del receptor P2Y122027

Los faacutermacos ciclopentiltriazolopirimidiacutenicos se diferencian de los tienopiridiacutenicos en que

no son profaacutermacos por lo que no precisan de conversioacuten metaboacutelica15 sino que actuacutean como

antagonistas directos de los receptores P2Y12 de ADP11927 Su efecto es reversible y

no repercute en la vida de las plaquetas recuperaacutendose la agregacioacuten plaquetaria normal tras

3-5 diacuteas en lugar de 7-10 diacuteas como en las tienopiridinas2028

Otra ventaja del ticagrelor es su viacutea de excrecioacuten (no mayoritariamente renal puesto que

tambieacuten se elimina por heces) de manera que no es necesario reducir su dosis en caso de

pacientes con insuficiencia renal1928

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Indicaciones terapeacuteuticas El ticagrelor constituye una nueva opcioacuten en la prevencioacuten de

episodios aterotromboacuteticos en pacientes con siacutendrome coronario agudo116 seguacuten el ensayo

cliacutenico de fase III PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes)272831 a una dosis de

90 mg cada 12 horas y con dosis bajas de AAS hasta un maacuteximo de un antildeo2028

Reacciones adversas Este faacutermaco se asocia con mayor tasa de sangrado (no relacionado con

bypass coronario27 por lo que se desaconseja su uso en pacientes con historia previa de

hemorragia intracraneal) disnea2831 aumento de los valores de creatinina y aacutecido uacuterico

seacutericos27 siacutencope28 y pausas ventriculares superiores o iguales a 3 segundos2728

4222 Cangrelor

El cangrelor es una ciclopentiltriazolopirimidina de uso hospitalario21 cuyo objetivo es

disminuir la incidencia de episodios tromboacuteticos cardiovasculares1 Fue autorizada en Espantildea

en 2018 tras su aprobacioacuten por la Agencia Europea del Medicamento en 201521 Como es un

faacutermaco de administracioacuten intravenosa27 a dosis de 4 μgkgmin no sufre efecto de primer paso

hepaacutetico (conversioacuten metaboacutelica) teniendo que ser activo en el momento que se administra Su

vida media es breve (entre 2 y 5 minutos)2028 al ser raacutepidamente desactivado por

ectonucleotidasas plasmaacuteticas27 y recuperaacutendose la funcioacuten plaquetaria entre 1-2 horas despueacutes

de suspender el goteo intravenoso19

Por su estructura el cangrelor genera una inhibicioacuten plaquetaria elevada potente y reversible

en los receptores P2Y122027 Estaacute indicado en pacientes que necesitan una intervencioacuten

coronaria percutaacutenea en situaciones de raacutepida inhibicioacuten plaquetaria128 en pacientes intubados

o con alteraciones digestivas como eacutemesis frecuente19 Se emplea con AAS a dosis bajas y es

de gran intereacutes en aquellos pacientes sin tratamiento actual con otros antagonistas de los

receptores P2Y12 de ADP o cuando eacutestos no esteacuten disponibles1

4223 Elinogrel

El elinogrel es un faacutermaco que actualmente estaacute en ensayo cliacutenico1 por lo que auacuten no estaacute

autorizado ni comercializado en Espantildea Dentro de los inhibidores directos y reversibles del

receptor P2Y12 se encuadra en la familia de las sulfonilureas32 Se caracteriza por

administrarse a diferencia de los faacutermacos anteriores por viacutea oral o intravenosa siendo su vida

media de 12 a 14 horas y de 50 minutos respectivamente202732 En el caso de la foacutermula

intravenosa las plaquetas recuperan su actividad al cabo de 24 horas32 de modo que podriacutea ser

una nueva alternativa terapeacuteutica en pacientes con enfermedad coronaria estable que responden

mal al clopidogrel27

43 Faacutermacos inhibidores de la glicoproteiacutena IIb-IIIa

La exposicioacuten y activacioacuten de la glicoproteiacutena IIb-IIIa favorece la formacioacuten del agregado

plaquetario independientemente del estiacutemulo por el que se haya iniciado dicha activacioacuten y

bloqueando el uacuteltimo paso del proceso tromboacutetico132 Constituyen una diana terapeacuteutica de

gran intereacutes en siacutendromes coronarios agudos15 o en circunstancias que precisen de una raacutepida

intervencioacuten coronaria percutaacutenea1

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Actualmente los faacutermacos inhibidores de la glicoproteiacutena IIb-IIIa comercializados se

administran por viacutea intravenosa Las formas farmaceacuteuticas orales se encuentran en diversas

etapas de desarrollo cliacutenico9

431 Abciximab

El abciximab es un fragmento Fab de un anticuerpo monoclonal de origen murino y

humanizado814 que actuacutea de forma irreversible sobre el receptor Gp IIb-IIIa plaquetario con

una alta afinidad y baja velocidad de disociacioacuten11 Ademaacutes interfiere en la unioacuten del

fibrinoacutegeno y del factor de von Willebrand32 evitando la formacioacuten del agregado plaquetario13

No presenta especificidad por la integrina αIIbβ31432 por lo que tambieacuten se vincula con el

receptor de vitronectina plaquetario (integrina ανβ3)913 y con otros receptores de ceacutelulas

endoteliales miocitos del muacutesculo liso y gloacutebulos blancos (receptor leucocitario Mac-1)32

Es un faacutermaco intravenoso de uso hospitalario que fue revocado en 2019 y en la actualidad

no estaacute comercializado21 El abciximab sigue una farmacocineacutetica bicompartimental13

la fraccioacuten del faacutermaco no unida al receptor presenta una vida media breve en torno a 15-30

minutos20 mientras que la semivida de la fraccioacuten unida al receptor es superior mantenieacutendose

asiacute la antiagregacioacuten durante 4-6 diacuteas11332 tras interrumpir la infusioacuten intravenosa Debido a

sus caracteriacutesticas farmacocineacuteticas su efecto es difiacutecil de revertir por lo que en situaciones de

hemorragia grave o cirugiacutea de urgencia se recurre a la transfusioacuten de plaquetas131432

Indicaciones terapeacuteuticas El abciximab fue autorizado como antiagregante plaquetario en

intervenciones coronarias percutaacuteneas en pacientes de alto riesgo19 con o sin colocacioacuten de

endoproacutetesis Se emplea en inyeccioacuten en bolo a razoacuten de 025 mgkg seguido de un goteo de

0125 μgkgmin durante 12 horas1420 y en combinacioacuten con AAS y heparina1817 en la

prevencioacuten de obstruccioacuten vascular tras angioplastia1618

Reacciones adversas Se ha observado que un 5 de los pacientes tratados con abciximab han

desarrollado anticuerpos frente al faacutermaco a partir de las 4-6 semanas de su administracioacuten13

debido a su capacidad inmunogeacutenica832

Sin embargo su efecto secundario maacutes destacado es el aumento del riesgo de hemorragia114

siendo necesario un estrecho control de los paraacutemetros plaquetarios1 Al igual que en las

tienopiridinas la trombocitopenia aparece en una proporcioacuten entre 1-5 de los pacientes

tratados con abciximab debido a la aparicioacuten de neoepitopos inducidos por este faacutermaco14

aunque revierte despueacutes de transfusioacuten plaquetaria1315

432 Eptifibatida y Tirofibaacuten

Otros inhibidores del receptor IIb-IIIa son las moleacuteculas intravenosas sinteacuteticas eptifibatida y

tirofibaacuten de uso hospitalario y autorizadas y comercializadas en Espantildea desde 199921 Son

faacutermacos antagonistas de tipo competitivo reversibles y de bajo peso molecular basados en las

secuencias de aminoaacutecidos caracteriacutesticas del fibrinoacutegeno113 Concretamente eptifibatida es un

heptapeacuteptido ciacuteclico anaacutelogo a la cadena δ del fibrinoacutegeno9 que presenta la secuencia KGD

(lisina-glicina-aacutecido aspaacutertico) en lugar de la RGD (arginina-glicina-aacutecido aspaacutertico) del

fibrinoacutegeno131432 En cambio tirofibaacuten es una moleacutecula no peptiacutedica que mimetiza la secuencia

RGD14

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Ambos son faacutermacos especiacuteficos con alta afinidad y elevada velocidad de disociacioacuten de la

glicoproteiacutena IIb-IIIa11 sin afectar al receptor de vitronectina como sucediacutea con el

abciximab914

Presentan una semivida plasmaacutetica de dos horas20 y como sus efectos son dosis-dependientes

es necesaria una perfusioacuten continua viacutea intravenosa32 La inhibicioacuten plaquetaria disminuye tras

interrumpir la administracioacuten del faacutermaco recuperaacutendose la funcioacuten plaquetaria normal a partir

de 4-6 horas Asimismo su efecto es dependiente de la concentracioacuten plasmaacutetica1 y faacutecilmente

reversible tras infusioacuten de plaquetas en pacientes con funcioacuten hepaacutetica y renal normales13

Indicaciones terapeacuteuticas Similares a las del abciximab ya que se emplea en pacientes que

padecen siacutendromes coronarios agudos sin elevacioacuten del segmento ST (SCASEST)17 y en

intervencioacuten coronaria percutaacutenea junto con AAS y heparina81416 Eptifibatida se usa a una

dosis de carga de 180 μgkg seguida de una administracioacuten endovenosa lenta de 2 μgkgmin20

hasta un maacuteximo de 96 horas1417 En cambio tirofibaacuten se utiliza inicialmente en un bolo de

04 μgkgmin durante 30 minutos y con una dosis de mantenimiento de 01 mgkgmin20 de

12 a 24 horas tras angioplastia1417

Reacciones adversas Semejantes a las del abciximab salvo la capacidad inmunogeacutenica puesto

que son moleacuteculas sinteacuteticas Son faacutermacos eliminados por viacutea urinaria y a diferencia del

abciximab14 se debe tener precaucioacuten en pacientes con insuficiencia renal ya que disminuye

su aclaramiento renal y aumenta su vida media plasmaacutetica15

44 Faacutermacos moduladores del monofosfato ciacuteclico intracelular (AMPc)

Dentro de los faacutermacos relacionados con el AMPc se encuentran los inhibidores de la enzima

fosfodiesterasa y los moduladores de la ciclasa19

441 Inhibidores de fosfodiesterasas

La enzima fosfodiesterasa (PDE) cataliza la conversioacuten del AMPc y GMPc en sus respectivas

moleacuteculas no ciacuteclicas En las plaquetas se expresan las isoformas PDE-2 PDE-3 y PDE-5 Las

dos primeras actuacutean sobre el AMPc y el GMPc mientras que PDE-5 hidroliza uacutenicamente el

GMPc1

4411 Dipiridamol

El dipiridamol es un derivado pirimidiacutenico oral con propiedades vasodilatadoras a nivel

coronario y con cierto efecto antiagregante plaquetario13

Su mecanismo de accioacuten es muacuteltiple

1 Inhibicioacuten de la enzima fosfodiesterasa cuya consecuencia es un aumento de la

concentracioacuten intracelular de AMPc y GMPc1914

2 Bloqueo de la captacioacuten de adenosina A2 endotelial plaquetaria y eritrociacutetica914

De esta manera se genera un aumento local de la concentracioacuten de adenosina A2 que

estimula la enzima adenilato ciclasa plaquetaria y como resultado produce un aumento

de AMPc11517

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Sea por un mecanismo u otro la elevacioacuten de los niveles de AMPc plaquetario estimula la

siacutentesis de prostaciclina (mediada por la enzima adenilato ciclasa) que interfiere en el proceso

de agregacioacuten plaquetaria13

Indicaciones terapeacuteuticas El dipiridamol no se emplea en monoterapia ya que su efecto

antiagregante se obtiene a altas dosis Por ello en lugar de actuar como inhibidor actuacutea como

modulador de la agregacioacuten plaquetaria en combinacioacuten con otros faacutermacos que intervienen en

la hemostasia11 Se utiliza combinado con AAS a dosis bajas para la prevencioacuten secundaria de

isquemia en accidentes cerebrovasculares891720 Tambieacuten estaacute indicado en la prevencioacuten de

eventos tromboacuteticos en pacientes con proacutetesis valvulares cardiacuteacas o bypass coronarios

(superficies diferentes al endotelio vascular) junto con AAS16 o anticoagulantes orales19141718

Reacciones adversas Se deben principalmente a sus efectos vasodilatadores como la cefalea

generalmente autolimitada811

4412 Cilostazol

El cilostazol es un inhibidor selectivo del subtipo cardiovascular de la fosfodiesterasa III (PDE-

3A)15 Por su mecanismo de accioacuten aumenta los niveles de AMPc disminuye los niveles de

calcio intracelular y favorece la vasodilatacioacuten91617

Se trata de un faacutermaco de diagnoacutestico hospitalario21 desde 2013 como consecuencia de una

serie de reacciones adversas cardiovasculares y hemorraacutegicas recogidas por el Sistema Espantildeol

de Farmacovigilancia1 Es activo por viacutea oral con una semivida de 11 horas y una pauta

posoloacutegica de 100 mg dos veces al diacutea20 Se metaboliza por CYP3A4 y CYP2C19 originando

un metabolito anhidro y el 4rsquo-trans-hidroxi-cilostazol con unas potencias de hasta siete y cinco

veces superior respectivamente en comparacioacuten con el cilostazol23

Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Por su efecto vasodilatador mejora la

sintomatologiacutea de las extremidades inferiores de pacientes con claudicacioacuten intermitente191720

Sus reacciones adversas son generalmente infrecuentes aunque destaca la cefalea asociada al

efecto vasodilatador las palpitaciones y la diarrea15

442 Moduladores de ciclasas

La prostaciclina y el oacutexido niacutetrico son moduladores de ciclasas propios del organismo que

catalizan la conversioacuten de ATP y GMP en AMPc y GMPc respectivamente Por ello se han

desarrollado anaacutelogos de prostaciclina con potente efecto vasodilatador1

4421 Epoprostenol

La prostaciclina sinteacutetica I2 conocida como epoprostenol es un faacutermaco intravenoso20 de uso

hospitalario21 que actuacutea sobre los receptores de prostanoides fosfato situados en el endotelio

vascular y en las plaquetas8 estimulando la enzima adenilato ciclasa Como consecuencia se

produce un aumento del AMPc intraplaquetario11 y la consiguiente vasodilatacioacuten e inhibicioacuten

de la agregacioacuten plaquetaria

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Presenta una vida media de tres minutos aproximadamente20 y como en condiciones

fisioloacutegicas es inestable se debe administrar en infusioacuten intravenosa continua8 a una dosis de

2-4 ngkgmin20

Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Se emplea principalmente para el

tratamiento de la hipertensioacuten pulmonar Sin embargo es una alternativa a la heparina cuando

estaacute contraindicada para evitar la formacioacuten de trombos durante la hemodiaacutelisis11720 Debido a

su potente efecto vasodilatador puede causar reacciones adversas tales como cefalea

rubefaccioacuten8 eritema18 hipotensioacuten y taquicardia compensadora118

4422 Iloprost

El iloprost es un anaacutelogo de prostaciclina maacutes estable que el epoprostenol1117 pero con el

mismo mecanismo de accioacuten Se utiliza en menor dosis a razoacuten de 05 ngkgmin20 Entre sus

aplicaciones cliacutenicas destaca el tratamiento de la tromboangeitis obliterante (enfermedad de

Buerger) y arteriopatiacutea perifeacuterica en situaciones donde esteacute contraindicada la revascularizacioacuten

en el siacutendrome de Raynaud1617 como sustituto de la heparina en teacutecnicas de depuracioacuten

extrarrenal20 y en la prevencioacuten e incluso curacioacuten de uacutelceras digitales16

5 CONCLUSIONES

El aacutecido acetilsaliciacutelico yo el clopidogrel son los faacutermacos de eleccioacuten en el tratamiento y la

prevencioacuten secundaria de accidentes arteriales tromboacuteticos Sin embargo un porcentaje

destacado de pacientes sufren nuevos eventos cardiovasculares o cerebrovasculares a pesar del

correcto cumplimiento de la terapia pautada por lo que son necesarios nuevos estudios que

permitan acotar el intervalo de pacientes afectados Ante esta situacioacuten de resistencia se recurre

a otras opciones terapeacuteuticas como la combinacioacuten de distintos principios activos o a los nuevos

antagonistas del receptor P2Y12 (prasugrel ticagrelor y cangrelor)

Por ello es preciso realizar ensayos cliacutenicos que comparen la eficacia y seguridad de los nuevos

faacutermacos desarrollados con respecto a sus predecesores asiacute como seguir investigando dianas

farmacoloacutegicas que inhiban selectivamente el proceso de agregacioacuten plaquetaria a menores

dosis efectivas y sin aumentar (o con el miacutenimo) el riesgo de sangrado

6 BIBLIOGRAFIacuteA

1 Lorenzo P Moreno A Leza JC Lizasoain I Moro MA Portoleacutes A Velaacutezquez

Farmacologiacutea baacutesica y cliacutenica [Internet] 19ordf ed Madrid Meacutedica Panamericana 2018

[citado 22 de marzo de 2020] p 695-714 Disponible en httpswww-medicapanamericana-

combucmidmoclcorgVisorEbookV2Ebook9786078546084token=04a0bc43-2c59-48e8-9e12-

76872305b61dPaginaPortadaVistaIndiceBusqueda

2 Derrickson B Tortora GJ Principios de Anatomiacutea y Fisiologiacutea [Internet] 15ordf ed

Madrid Meacutedica Panamericana 2018 [citado 22 de marzo de 2020] p 668-694

Disponible en httpswww-medicapanamericana-

combucmidmoclcorgVisorEbookV2Ebook9786078546121token=1f4aa2ba-0280-47b5-bdca-

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Interacciones El riesgo de sangrado y sus complicaciones puede aumentar con el uso

concomitante de antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) como el ibuprofeno indometacina

ketoprofeno o naproxeno22 El ibuprofeno es un inhibidor reversible de la COX e interfiere en

la unioacuten del AAS a su diana produciendo una interaccioacuten de tipo farmacodinaacutemico De esta

manera cuando el ibuprofeno se libera la COX ya no puede ser inhibida porque gran parte del

AAS se ha eliminado por su corta vida media siendo menos eficaz como cardioprotector23

Al ser un AINE el ibuprofeno tambieacuten potencia el efecto gastrolesivo del AAS Como

alternativa en pacientes de alto riesgo cardiovascular se deben emplear analgeacutesicos que no

afecten a la agregacion plaquetaria por ejemplo paracetamol

412 Triflusal

El triflusal es un faacutermaco de investigacioacuten espantildeola16 y anaacutelogo del AAS que presenta un grupo

trifluorometano en su estructura1115 Carece de actividad analgeacutesica antiinflamatoria y

antipireacutetica pero al igual que el AAS inhibe selectivamente la COX-1171820 sin afectar al

metabolismo del aacutecido araquidoacutenico en las ceacutelulas endoteliales119 Ademaacutes inhibe la

fosfodiesterasa del adenosinmonofosfato ciacuteclico (AMPc) y del guanosinmonofosfato ciacuteclico

(GMPc) limitando la movilizacioacuten de calcio y la agregacioacuten plaquetaria dependiente de los

mismos15171920 Asimismo el triflusal estimula la enzima oacutexido niacutetrico sintasa que aumenta la

produccioacuten de oacutexido niacutetrico con efecto vasodilatador y antiagregante en mayor proporcioacuten que

el AAS19

El triflusal por su mecanismo de accioacuten muacuteltiple presenta un perfil terapeacuteutico similar al del

AAS pero con un perfil de seguridad maacutes favorable1719 Se administra por viacutea oral con una

biodisponibilidad superior al 80 y una unioacuten a proteiacutenas plasmaacuteticas del 100 Su vida media

es 05 horas ya que se metaboliza raacutepidamente a aacutecido 2-hidroxi-4-trifluorometilbenzoico

(HTB)1115 por desacetilacioacuten El HTB generado es un metabolito activo con accioacuten

antiagregante y semivida superior a las 24 horas que potencia el efecto del triflusal19

mantenieacutendose a partir de los 8-10 diacuteas de tratamiento1

Indicaciones terapeacuteuticas El triflusal se emplea en la prevencioacuten secundaria de enfermedades

isqueacutemicas cardiovasculares cerebrovasculares y arteriales perifeacutericas en situaciones de

resistencia al AAS o en pacientes geriaacutetricos115 y a una dosis de mantenimiento de 300-600

mg al diacutea11718 Ha sido autorizado y comercializado en Espantildea como tratamiento de larga

duracioacuten bajo prescripcioacuten meacutedica21

Reacciones adversas Similares a las del aacutecido acetilsaliciacutelico y otros AINEs11 Sin embargo

diferentes estudios sentildealan que el triflusal provoca menor incidencia de hemorragia y mayor de

dispepsia113 Algunos autores sentildealan que tambieacuten puede ocasionar fotosensibilidad15

42 Faacutermacos inhibidores de la agregacioacuten plaquetaria inducida por ADP

El segundo grupo de faacutermacos antiplaquetarios se encuentra relacionado con el

adenosindifosfato (ADP) y sus correspondientes receptores P2X P2Y1 y P2Y12 plaquetares1

Los receptores P2Y1 se relacionan con la viacutea de sentildealizacioacuten Gq-PLC-IP3-Ca2+ que inducen

cambios conformacionales en el receptor e inician la agregacioacuten plaquetaria a traveacutes de la

movilizacioacuten del calcio En cambio los receptores P2Y12 tras ser activados por ADP se

acoplan a la proteiacutena G inhibidora (Gi) que inhibe la enzima adenilato ciclasa

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Como consecuencia disminuye la concentracioacuten de AMPc intracelular y se produce una menor

inhibicioacuten de la activacioacuten plaquetaria dependiente del mismo14 Ademaacutes se generan otros

procesos intracelulares como la liberacioacuten del contenido de los graacutenulos siacutentesis de TXA2 y

activacioacuten del receptor de la glucoproteiacutena IIb-IIIa originando una amplificacioacuten de la

agregacioacuten y la estabilizacioacuten del tapoacuten plaquetario27

Seguacuten estudios farmacoloacutegicos la estimulacioacuten de los receptores P2Y1 y P2Y12 es necesaria

para generar la activacioacuten plaquetaria aunque los efectos provocados por el ADP se producen

principalmente sobre los receptores P2Y12 El bloqueo de dicho receptor es fundamental para

inhibir la activacioacuten y agregacioacuten e impedir la formacioacuten del trombo plaquetario27

421 Antagonistas irreversibles del receptor P2Y12 de ADP

4211 Ticlopidina

La ticlopidina pertenece a la familia de las tienopiridinas de primera generacioacuten que inhiben de

manera irreversible la agregacioacuten plaquetaria dependiente del ADP Se administra por viacutea oral

y se caracteriza por una biodisponibilidad elevada14 una unioacuten del 95 a proteiacutenas plasmaacuteticas

entre las que destaca la albuacutemina13 y una semivida breve de 24 a 33 horas20 para la dosis uacutenica

y de hasta 14 diacuteas tras dosis repetidas13 La administracioacuten reiterada del faacutermaco propicia una

disminucioacuten de la expresioacuten de receptores P2Y12 en lugar de una disminucioacuten de la afinidad del

ADP por su receptor11

La ticlopidina es un profaacutermaco que requiere activacioacuten hepaacutetica por el citocromo P-450 dando

lugar a la formacioacuten de su metabolito activo responsable de establecer un puente disulfuro a

traveacutes de su grupo tiol con un residuo libre de cisteiacutena de la regioacuten extracelular del receptor

P2Y121415 Para causar la inhibicioacuten irreversible de dicho receptor se requiere una dosis de

250 mg cada 12 horas Al ser un faacutermaco de comienzo de accioacuten lento (de 3 a 7 diacuteas para

alcanzar su efecto maacuteximo) en ocasiones se emplean dosis iniciales de 500 mg para que su

efecto sea maacutes raacutepido89

Indicaciones terapeacuteuticas Su uso estaacute relacionado con la prevencioacuten secundaria de la

enfermedad cerebrovascular recurrente especialmente en accidente isqueacutemico transitorio

deacuteficit neuroloacutegico isqueacutemico reversible o ictus menor1418 Tambieacuten en la prevencioacuten de

accidentes tromboemboacutelicos coronarios en pacientes con claudicacioacuten intermitente y en

prevencioacuten y correccioacuten de las alteraciones plaquetarias inducidas por hemodiaacutelisis o circuitos

extracorpoacutereos18 Se puede emplear a dosis bajas (100-250 mg diarios) y en combinacioacuten con

AAS en la prevencioacuten de la trombosis de endoproacutetesis coronarias19

Reacciones adversas Debido a sus efectos adversos la ticlopidina es un faacutermaco de

diagnoacutestico hospitalario21 cuyo uso debe limitarse a pacientes que no toleren el AAS o en

quienes haya fracasado el mismo917 Entre sus reacciones adversas destacan los trastornos

hematoloacutegicos como agranulocitosis leucopenia y trombocitopenia lo que ha limitado su uso

A pesar de su baja incidencia (1 caso de cada 1600-4800 pacientes) tras la colocacioacuten de un

stent puede causar siacutendrome hemoliacutetico ureacutemico y puacuterpura trombocitopeacutenica tromboacutetica14 que

revierten tras cesar su administracioacuten Por todo ello la ticlopidina ha sido desbancada por otros

faacutermacos tienopiridiacutenicos181114 aun estando autorizada y comercializada en Espantildea21

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En un 20 de los pacientes causa alteraciones gastrointestinales (naacuteuseas dispepsia y diarrea)

en un 5 hemorragia y en un 1-2 neutropenia grave9111314 Como es un faacutermaco de

eliminacioacuten renal se debe emplear con precaucioacuten en pacientes con insuficiencia renal y por

las alteraciones sanguiacuteneas graves que origina estaacute contraindicado en pacientes con

antecedentes de agranulocitosis leucopenia o trombocitopenia1

4212 Clopidogrel

El clopidogrel es un faacutermaco tienopiridiacutenico de segunda generacioacuten que ha sustituido a la

ticlopidina por ser maacutes potente (8-10 veces) y tener un perfil toxicoloacutegico maacutes seguro

(su incidencia de reacciones adversas sanguiacuteneas es 12 veces menor)11 Ademaacutes presenta una

vida media de aproximadamente 8 horas132028 y un inicio de accioacuten maacutes raacutepido que la

ticlopidina gracias al empleo de una dosis de carga (600-900 mg)2027

El clopidogrel es un profaacutermaco administrado por viacutea oral que se hidroliza por esterasas

intestinales en un 85 El 15 restante sufre un proceso de biotransformacioacuten hepaacutetica por

varias isoformas del citocromo P-4501417 en dos pasos sucesivos destacando la isoforma

CYP2C19 del mismo19 En el primer paso la oxidacioacuten es dependiente de CYP1A2 CYP2B6

y CYP2C19 y en el segundo de CYP2C19 CYP3A4 CYP3A5 y CYP2B626 El metabolito

activo generado (SR 26334) es un derivado carboxiacutelico13 que actuacutea selectivamente sobre el

receptor de ADP plaquetario P2Y12 inhibiendo la agregacioacuten durante toda la vida de la

plaqueta127

Este hecho condiciona que en caso de cirugiacutea programada el paciente deba interrumpir el

tratamiento al menos cinco diacuteas antes de la intervencioacuten1920 Sin embargo en situaciones de

cirugiacutea de urgencia el efecto del faacutermaco se puede revertir mediante transfusioacuten de plaquetas19

Indicaciones terapeacuteuticas Este faacutermaco se emplea en la prevencioacuten secundaria de episodios

vasculares isqueacutemicos como infarto de miocardio ictus o enfermedad arterial perifeacuterica1718 es

decir aplicaciones similares a las del AAS Ha sido autorizado y comercializado en Espantildea

como tratamiento de larga duracioacuten bajo prescripcioacuten meacutedica21

El clopidogrel se utiliza en monoterapia en accidente cerebrovascular a una dosis de 75 mg

diarios14 como alternativa al AAS en pacientes intolerantes resistentes con episodio vascular

oclusivo previo o enfermedad arterial perifeacuterica sintomaacutetica

Asimismo la combinacioacuten de clopidogrel y AAS estaacute indicada en siacutendrome coronario agudo

sin elevacioacuten del segmento ST (SCASEST)9141627 angina inestable1427 tras angioplastia

colocacioacuten de endoproacutetesis coronarias141627 e infarto agudo de miocardio con elevacioacuten del

segmento ST (IAMCEST)927 como muestran varios ensayos cliacutenicos a gran escala141727

Dicha combinacioacuten de faacutermacos se usa inicialmente a una dosis de carga de 300 mg seguida

de una dosis de mantenimiento de 75 mg de clopidogrel19 y dosis bajas de AAS seguacuten las

recomendaciones de julio de 2004 del National Institute for Health Care Excellence (NICE)1

Se emplea en un intervalo miacutenimo de un mes y maacuteximo de un antildeo en pacientes con riesgo

moderado o alto de nuevo episodio cardiovascular114 a expensas de un aumento considerable

del riesgo de hemorragia incluida la gastrointestinal1

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Reacciones adversas Entre otras se encuentran neutropenia y puacuterpura trombocitopeacutenica

tromboacutetica a pesar de ser menos frecuentes que con ticlopidina Tambieacuten se puede producir

diarrea811 exantema8 y rash cutaacuteneo15 Seguacuten el estudio CAPRIE (Clopidogrel Versus Aspirin

in Patients at Risk of Ischemic Events) el rash cutaacuteneo aparece en un 026 de pacientes en

tratamiento con clopidogrel frente al 01 en pacientes tratados con AAS15

Resistencia Como sucede con el aacutecido acetilsaliciacutelico la hiporrespuesta al clopidogrel

concierne a varios mecanismos como son baja adherencia al tratamiento dosis inadecuadas

interacciones farmacoloacutegicas factores de riesgo cardiovascular o polimorfismos geneacuteticos24

Una limitacioacuten importante del clopidogrel se basa en su variedad interindividual de respuesta

de manera que la terapia de inhibicioacuten plaquetaria fracasa entre un 5 y un 40 de los pacientes

tratados27 y como consecuencia tiene un mayor riesgo de nuevos episodios cardiovasculares19

Esto se debe a polimorfismos en la isoforma CYP2C19 del citocromo P-450 que interviene en

ambos pasos del proceso de activacioacuten metaboacutelica9 Se da en mayor proporcioacuten en personas

que presentan el alelo CYP2C192 de peacuterdida de funcioacuten2427 comparado con aquellas que

presentan el alelo normal CYP2C191 Otros alelos como CYP2C193 CYP2C194

CYP2C195 entre otros tambieacuten pueden sufrir eventos tromboacuteticos por una deficiente accioacuten

del faacutermaco1423 Por ello se plantea conocer el perfil farmacogeneacutetico de los pacientes tratados

con clopidogrel para revelar aquellos que presenten polimorfismos de menor respuesta al

faacutermaco14 y ante esta situacioacuten recurrir a alternativas terapeacuteuticas como prasugrel o

ticagrelor24

Interacciones Otra limitacioacuten del clopidogrel es su baja respuesta como antiagregante debido

a interacciones farmacoloacutegicas Se ha visto que este hecho es relevante con faacutermacos que se

metabolizan por las mismas viacuteas que el clopidogrel Claro ejemplo de ello son los inhibidores

de la bomba de protones (IBPs) como el omeprazol o esomeprazol empleados a menudo con

el clopidogrel para evitar complicaciones gastrointestinales2326

Seguacuten el estudio OCLA (Omeprazole Clopidogrel Aspirin) el omeprazol disminuye los niveles

del metabolito activo del clopidogrel29 incluso espaciando 12 horas la toma de ambos

medicamentos30 Ademaacutes el omeprazol y el esomeprazol son inhibidores de la isoforma

CYP2C19 lo que aumenta el riesgo de fracaso en la inhibicioacuten plaquetaria23 y de aparicioacuten de

episodios aterotromboacuteticos2729 No existen datos suficientes que muestren incidencia de nuevos

eventos cardiovasculares en pacientes tratados con clopidogrel y otros inhibidores de la bomba

de protones2326

A pesar de que otras isoformas del citocromo P-450 tambieacuten intervienen en la oxidacioacuten del

faacutermaco parece ser que sus polimorfismos no influyen tanto como los de CYP2C19 Sin

embargo un pequentildeo estudio en pacientes tratados con atorvastatina (faacutermaco inhibidor

competitivo de CYP3A4) y sometidos a intervenciones coronarias percutaacuteneas mostroacute un

menor efecto antiagregante del clopidogrel27 Aunque actualmente se desconoce su

trascendencia en resultados cliacutenicos114

4213 Prasugrel

El prasugrel es una tienopiridina de tercera generacioacuten aprobada por la Agencia Espantildeola del

Medicamento en 2009 bajo prescripcioacuten meacutedica121

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A diferencia del clopidogrel todo el prasugrel absorbido se activa metaboacutelicamente14 Para ello

sufre una hidroacutelisis por carboxiesterasas intestinales27 y posteriormente un solo proceso de

oxidacioacuten por CYP3A42028 CYP2B62028 CYP2C9 y CYP2C1928 El metabolito activo

generado una tiolactona23 conocida como R-13872715 presenta una vida media superior a la

del metabolito activo de la ticlopidina y clopidogrel que inhibe irreversiblemente la agregacioacuten

plaquetaria dependiente del receptor P2Y12119 De esta manera la raacutepida produccioacuten del

metabolito activo16 mejora el perfil farmacocineacutetico y farmacodinaacutemico del prasugrel respecto

a las tienopiridinas de generaciones anteriores

Por ello el efecto del prasugrel es maacutes intenso14 completo y con menor variedad interindividual

de respuesta111619202731 Se consigue a menores dosis que los faacutermacos anteriores en concreto

a dosis de mantenimiento de 10 mg al diacutea20 durante 12 meses28 con dosis bajas de AAS1 En

caso de que se necesite una inhibicioacuten maacutes raacutepida se emplea una dosis de carga de 60 mg92028

Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Sus aplicaciones cliacutenicas se centran en la

profilaxis de episodios tromboacuteticos arteriales en pacientes sometidos a una intervencioacuten

coronaria percutaacutenea como consecuencia de siacutendromes coronarios agudos127 y

preferiblemente en ausencia de tratamiento anterior con otras tienopiridinas28 Seguacuten el estudio

TRITON-TIMI-38 (Trial to assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing

Platelet Inhibition with Prasugrel-Thrombolysis in Myocardial Infarction) el perfil de paciente

adecuado para este faacutermaco es aquel que ha sufrido un infarto agudo de miocardio con elevacioacuten

del segmento ST o diabeacuteticos242831

No obstante el prasugrel presenta un mayor riesgo de hemorragias graves comparado con el

clopidogrel1627 sobre todo en pacientes con un peso inferior a 60 kg una edad superior a

75 antildeos24 o que padezcan disfuncioacuten renal debieacutendose utilizar con precaucioacuten y a una dosis de

5 mg1431 en ellos Estaacute contraindicado en individuos con accidente isqueacutemico cerebral

previo924 por su mayor probabilidad de sangrado

422 Antagonistas reversibles del receptor P2Y12 de ADP

4221 Ticagrelor

El ticagrelor es el primer faacutermaco de la familia de las ciclopentiltriazolopirimidinas aprobado

por la Agencia Europea del Medicamento en 2010 y autorizado en Espantildea desde 2011121

Se administra por viacutea oral y presenta una semivida plasmaacutetica de 7-85 horas20 Tiene un inicio

de accioacuten raacutepido y causa una inhibicioacuten de la agregacioacuten plaquetaria mayor maacutes predecible14

y menos variable192028 que los antagonistas irreversibles del receptor P2Y122027

Los faacutermacos ciclopentiltriazolopirimidiacutenicos se diferencian de los tienopiridiacutenicos en que

no son profaacutermacos por lo que no precisan de conversioacuten metaboacutelica15 sino que actuacutean como

antagonistas directos de los receptores P2Y12 de ADP11927 Su efecto es reversible y

no repercute en la vida de las plaquetas recuperaacutendose la agregacioacuten plaquetaria normal tras

3-5 diacuteas en lugar de 7-10 diacuteas como en las tienopiridinas2028

Otra ventaja del ticagrelor es su viacutea de excrecioacuten (no mayoritariamente renal puesto que

tambieacuten se elimina por heces) de manera que no es necesario reducir su dosis en caso de

pacientes con insuficiencia renal1928

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Indicaciones terapeacuteuticas El ticagrelor constituye una nueva opcioacuten en la prevencioacuten de

episodios aterotromboacuteticos en pacientes con siacutendrome coronario agudo116 seguacuten el ensayo

cliacutenico de fase III PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes)272831 a una dosis de

90 mg cada 12 horas y con dosis bajas de AAS hasta un maacuteximo de un antildeo2028

Reacciones adversas Este faacutermaco se asocia con mayor tasa de sangrado (no relacionado con

bypass coronario27 por lo que se desaconseja su uso en pacientes con historia previa de

hemorragia intracraneal) disnea2831 aumento de los valores de creatinina y aacutecido uacuterico

seacutericos27 siacutencope28 y pausas ventriculares superiores o iguales a 3 segundos2728

4222 Cangrelor

El cangrelor es una ciclopentiltriazolopirimidina de uso hospitalario21 cuyo objetivo es

disminuir la incidencia de episodios tromboacuteticos cardiovasculares1 Fue autorizada en Espantildea

en 2018 tras su aprobacioacuten por la Agencia Europea del Medicamento en 201521 Como es un

faacutermaco de administracioacuten intravenosa27 a dosis de 4 μgkgmin no sufre efecto de primer paso

hepaacutetico (conversioacuten metaboacutelica) teniendo que ser activo en el momento que se administra Su

vida media es breve (entre 2 y 5 minutos)2028 al ser raacutepidamente desactivado por

ectonucleotidasas plasmaacuteticas27 y recuperaacutendose la funcioacuten plaquetaria entre 1-2 horas despueacutes

de suspender el goteo intravenoso19

Por su estructura el cangrelor genera una inhibicioacuten plaquetaria elevada potente y reversible

en los receptores P2Y122027 Estaacute indicado en pacientes que necesitan una intervencioacuten

coronaria percutaacutenea en situaciones de raacutepida inhibicioacuten plaquetaria128 en pacientes intubados

o con alteraciones digestivas como eacutemesis frecuente19 Se emplea con AAS a dosis bajas y es

de gran intereacutes en aquellos pacientes sin tratamiento actual con otros antagonistas de los

receptores P2Y12 de ADP o cuando eacutestos no esteacuten disponibles1

4223 Elinogrel

El elinogrel es un faacutermaco que actualmente estaacute en ensayo cliacutenico1 por lo que auacuten no estaacute

autorizado ni comercializado en Espantildea Dentro de los inhibidores directos y reversibles del

receptor P2Y12 se encuadra en la familia de las sulfonilureas32 Se caracteriza por

administrarse a diferencia de los faacutermacos anteriores por viacutea oral o intravenosa siendo su vida

media de 12 a 14 horas y de 50 minutos respectivamente202732 En el caso de la foacutermula

intravenosa las plaquetas recuperan su actividad al cabo de 24 horas32 de modo que podriacutea ser

una nueva alternativa terapeacuteutica en pacientes con enfermedad coronaria estable que responden

mal al clopidogrel27

43 Faacutermacos inhibidores de la glicoproteiacutena IIb-IIIa

La exposicioacuten y activacioacuten de la glicoproteiacutena IIb-IIIa favorece la formacioacuten del agregado

plaquetario independientemente del estiacutemulo por el que se haya iniciado dicha activacioacuten y

bloqueando el uacuteltimo paso del proceso tromboacutetico132 Constituyen una diana terapeacuteutica de

gran intereacutes en siacutendromes coronarios agudos15 o en circunstancias que precisen de una raacutepida

intervencioacuten coronaria percutaacutenea1

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Actualmente los faacutermacos inhibidores de la glicoproteiacutena IIb-IIIa comercializados se

administran por viacutea intravenosa Las formas farmaceacuteuticas orales se encuentran en diversas

etapas de desarrollo cliacutenico9

431 Abciximab

El abciximab es un fragmento Fab de un anticuerpo monoclonal de origen murino y

humanizado814 que actuacutea de forma irreversible sobre el receptor Gp IIb-IIIa plaquetario con

una alta afinidad y baja velocidad de disociacioacuten11 Ademaacutes interfiere en la unioacuten del

fibrinoacutegeno y del factor de von Willebrand32 evitando la formacioacuten del agregado plaquetario13

No presenta especificidad por la integrina αIIbβ31432 por lo que tambieacuten se vincula con el

receptor de vitronectina plaquetario (integrina ανβ3)913 y con otros receptores de ceacutelulas

endoteliales miocitos del muacutesculo liso y gloacutebulos blancos (receptor leucocitario Mac-1)32

Es un faacutermaco intravenoso de uso hospitalario que fue revocado en 2019 y en la actualidad

no estaacute comercializado21 El abciximab sigue una farmacocineacutetica bicompartimental13

la fraccioacuten del faacutermaco no unida al receptor presenta una vida media breve en torno a 15-30

minutos20 mientras que la semivida de la fraccioacuten unida al receptor es superior mantenieacutendose

asiacute la antiagregacioacuten durante 4-6 diacuteas11332 tras interrumpir la infusioacuten intravenosa Debido a

sus caracteriacutesticas farmacocineacuteticas su efecto es difiacutecil de revertir por lo que en situaciones de

hemorragia grave o cirugiacutea de urgencia se recurre a la transfusioacuten de plaquetas131432

Indicaciones terapeacuteuticas El abciximab fue autorizado como antiagregante plaquetario en

intervenciones coronarias percutaacuteneas en pacientes de alto riesgo19 con o sin colocacioacuten de

endoproacutetesis Se emplea en inyeccioacuten en bolo a razoacuten de 025 mgkg seguido de un goteo de

0125 μgkgmin durante 12 horas1420 y en combinacioacuten con AAS y heparina1817 en la

prevencioacuten de obstruccioacuten vascular tras angioplastia1618

Reacciones adversas Se ha observado que un 5 de los pacientes tratados con abciximab han

desarrollado anticuerpos frente al faacutermaco a partir de las 4-6 semanas de su administracioacuten13

debido a su capacidad inmunogeacutenica832

Sin embargo su efecto secundario maacutes destacado es el aumento del riesgo de hemorragia114

siendo necesario un estrecho control de los paraacutemetros plaquetarios1 Al igual que en las

tienopiridinas la trombocitopenia aparece en una proporcioacuten entre 1-5 de los pacientes

tratados con abciximab debido a la aparicioacuten de neoepitopos inducidos por este faacutermaco14

aunque revierte despueacutes de transfusioacuten plaquetaria1315

432 Eptifibatida y Tirofibaacuten

Otros inhibidores del receptor IIb-IIIa son las moleacuteculas intravenosas sinteacuteticas eptifibatida y

tirofibaacuten de uso hospitalario y autorizadas y comercializadas en Espantildea desde 199921 Son

faacutermacos antagonistas de tipo competitivo reversibles y de bajo peso molecular basados en las

secuencias de aminoaacutecidos caracteriacutesticas del fibrinoacutegeno113 Concretamente eptifibatida es un

heptapeacuteptido ciacuteclico anaacutelogo a la cadena δ del fibrinoacutegeno9 que presenta la secuencia KGD

(lisina-glicina-aacutecido aspaacutertico) en lugar de la RGD (arginina-glicina-aacutecido aspaacutertico) del

fibrinoacutegeno131432 En cambio tirofibaacuten es una moleacutecula no peptiacutedica que mimetiza la secuencia

RGD14

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Ambos son faacutermacos especiacuteficos con alta afinidad y elevada velocidad de disociacioacuten de la

glicoproteiacutena IIb-IIIa11 sin afectar al receptor de vitronectina como sucediacutea con el

abciximab914

Presentan una semivida plasmaacutetica de dos horas20 y como sus efectos son dosis-dependientes

es necesaria una perfusioacuten continua viacutea intravenosa32 La inhibicioacuten plaquetaria disminuye tras

interrumpir la administracioacuten del faacutermaco recuperaacutendose la funcioacuten plaquetaria normal a partir

de 4-6 horas Asimismo su efecto es dependiente de la concentracioacuten plasmaacutetica1 y faacutecilmente

reversible tras infusioacuten de plaquetas en pacientes con funcioacuten hepaacutetica y renal normales13

Indicaciones terapeacuteuticas Similares a las del abciximab ya que se emplea en pacientes que

padecen siacutendromes coronarios agudos sin elevacioacuten del segmento ST (SCASEST)17 y en

intervencioacuten coronaria percutaacutenea junto con AAS y heparina81416 Eptifibatida se usa a una

dosis de carga de 180 μgkg seguida de una administracioacuten endovenosa lenta de 2 μgkgmin20

hasta un maacuteximo de 96 horas1417 En cambio tirofibaacuten se utiliza inicialmente en un bolo de

04 μgkgmin durante 30 minutos y con una dosis de mantenimiento de 01 mgkgmin20 de

12 a 24 horas tras angioplastia1417

Reacciones adversas Semejantes a las del abciximab salvo la capacidad inmunogeacutenica puesto

que son moleacuteculas sinteacuteticas Son faacutermacos eliminados por viacutea urinaria y a diferencia del

abciximab14 se debe tener precaucioacuten en pacientes con insuficiencia renal ya que disminuye

su aclaramiento renal y aumenta su vida media plasmaacutetica15

44 Faacutermacos moduladores del monofosfato ciacuteclico intracelular (AMPc)

Dentro de los faacutermacos relacionados con el AMPc se encuentran los inhibidores de la enzima

fosfodiesterasa y los moduladores de la ciclasa19

441 Inhibidores de fosfodiesterasas

La enzima fosfodiesterasa (PDE) cataliza la conversioacuten del AMPc y GMPc en sus respectivas

moleacuteculas no ciacuteclicas En las plaquetas se expresan las isoformas PDE-2 PDE-3 y PDE-5 Las

dos primeras actuacutean sobre el AMPc y el GMPc mientras que PDE-5 hidroliza uacutenicamente el

GMPc1

4411 Dipiridamol

El dipiridamol es un derivado pirimidiacutenico oral con propiedades vasodilatadoras a nivel

coronario y con cierto efecto antiagregante plaquetario13

Su mecanismo de accioacuten es muacuteltiple

1 Inhibicioacuten de la enzima fosfodiesterasa cuya consecuencia es un aumento de la

concentracioacuten intracelular de AMPc y GMPc1914

2 Bloqueo de la captacioacuten de adenosina A2 endotelial plaquetaria y eritrociacutetica914

De esta manera se genera un aumento local de la concentracioacuten de adenosina A2 que

estimula la enzima adenilato ciclasa plaquetaria y como resultado produce un aumento

de AMPc11517

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Sea por un mecanismo u otro la elevacioacuten de los niveles de AMPc plaquetario estimula la

siacutentesis de prostaciclina (mediada por la enzima adenilato ciclasa) que interfiere en el proceso

de agregacioacuten plaquetaria13

Indicaciones terapeacuteuticas El dipiridamol no se emplea en monoterapia ya que su efecto

antiagregante se obtiene a altas dosis Por ello en lugar de actuar como inhibidor actuacutea como

modulador de la agregacioacuten plaquetaria en combinacioacuten con otros faacutermacos que intervienen en

la hemostasia11 Se utiliza combinado con AAS a dosis bajas para la prevencioacuten secundaria de

isquemia en accidentes cerebrovasculares891720 Tambieacuten estaacute indicado en la prevencioacuten de

eventos tromboacuteticos en pacientes con proacutetesis valvulares cardiacuteacas o bypass coronarios

(superficies diferentes al endotelio vascular) junto con AAS16 o anticoagulantes orales19141718

Reacciones adversas Se deben principalmente a sus efectos vasodilatadores como la cefalea

generalmente autolimitada811

4412 Cilostazol

El cilostazol es un inhibidor selectivo del subtipo cardiovascular de la fosfodiesterasa III (PDE-

3A)15 Por su mecanismo de accioacuten aumenta los niveles de AMPc disminuye los niveles de

calcio intracelular y favorece la vasodilatacioacuten91617

Se trata de un faacutermaco de diagnoacutestico hospitalario21 desde 2013 como consecuencia de una

serie de reacciones adversas cardiovasculares y hemorraacutegicas recogidas por el Sistema Espantildeol

de Farmacovigilancia1 Es activo por viacutea oral con una semivida de 11 horas y una pauta

posoloacutegica de 100 mg dos veces al diacutea20 Se metaboliza por CYP3A4 y CYP2C19 originando

un metabolito anhidro y el 4rsquo-trans-hidroxi-cilostazol con unas potencias de hasta siete y cinco

veces superior respectivamente en comparacioacuten con el cilostazol23

Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Por su efecto vasodilatador mejora la

sintomatologiacutea de las extremidades inferiores de pacientes con claudicacioacuten intermitente191720

Sus reacciones adversas son generalmente infrecuentes aunque destaca la cefalea asociada al

efecto vasodilatador las palpitaciones y la diarrea15

442 Moduladores de ciclasas

La prostaciclina y el oacutexido niacutetrico son moduladores de ciclasas propios del organismo que

catalizan la conversioacuten de ATP y GMP en AMPc y GMPc respectivamente Por ello se han

desarrollado anaacutelogos de prostaciclina con potente efecto vasodilatador1

4421 Epoprostenol

La prostaciclina sinteacutetica I2 conocida como epoprostenol es un faacutermaco intravenoso20 de uso

hospitalario21 que actuacutea sobre los receptores de prostanoides fosfato situados en el endotelio

vascular y en las plaquetas8 estimulando la enzima adenilato ciclasa Como consecuencia se

produce un aumento del AMPc intraplaquetario11 y la consiguiente vasodilatacioacuten e inhibicioacuten

de la agregacioacuten plaquetaria

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Presenta una vida media de tres minutos aproximadamente20 y como en condiciones

fisioloacutegicas es inestable se debe administrar en infusioacuten intravenosa continua8 a una dosis de

2-4 ngkgmin20

Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Se emplea principalmente para el

tratamiento de la hipertensioacuten pulmonar Sin embargo es una alternativa a la heparina cuando

estaacute contraindicada para evitar la formacioacuten de trombos durante la hemodiaacutelisis11720 Debido a

su potente efecto vasodilatador puede causar reacciones adversas tales como cefalea

rubefaccioacuten8 eritema18 hipotensioacuten y taquicardia compensadora118

4422 Iloprost

El iloprost es un anaacutelogo de prostaciclina maacutes estable que el epoprostenol1117 pero con el

mismo mecanismo de accioacuten Se utiliza en menor dosis a razoacuten de 05 ngkgmin20 Entre sus

aplicaciones cliacutenicas destaca el tratamiento de la tromboangeitis obliterante (enfermedad de

Buerger) y arteriopatiacutea perifeacuterica en situaciones donde esteacute contraindicada la revascularizacioacuten

en el siacutendrome de Raynaud1617 como sustituto de la heparina en teacutecnicas de depuracioacuten

extrarrenal20 y en la prevencioacuten e incluso curacioacuten de uacutelceras digitales16

5 CONCLUSIONES

El aacutecido acetilsaliciacutelico yo el clopidogrel son los faacutermacos de eleccioacuten en el tratamiento y la

prevencioacuten secundaria de accidentes arteriales tromboacuteticos Sin embargo un porcentaje

destacado de pacientes sufren nuevos eventos cardiovasculares o cerebrovasculares a pesar del

correcto cumplimiento de la terapia pautada por lo que son necesarios nuevos estudios que

permitan acotar el intervalo de pacientes afectados Ante esta situacioacuten de resistencia se recurre

a otras opciones terapeacuteuticas como la combinacioacuten de distintos principios activos o a los nuevos

antagonistas del receptor P2Y12 (prasugrel ticagrelor y cangrelor)

Por ello es preciso realizar ensayos cliacutenicos que comparen la eficacia y seguridad de los nuevos

faacutermacos desarrollados con respecto a sus predecesores asiacute como seguir investigando dianas

farmacoloacutegicas que inhiban selectivamente el proceso de agregacioacuten plaquetaria a menores

dosis efectivas y sin aumentar (o con el miacutenimo) el riesgo de sangrado

6 BIBLIOGRAFIacuteA

1 Lorenzo P Moreno A Leza JC Lizasoain I Moro MA Portoleacutes A Velaacutezquez

Farmacologiacutea baacutesica y cliacutenica [Internet] 19ordf ed Madrid Meacutedica Panamericana 2018

[citado 22 de marzo de 2020] p 695-714 Disponible en httpswww-medicapanamericana-

combucmidmoclcorgVisorEbookV2Ebook9786078546084token=04a0bc43-2c59-48e8-9e12-

76872305b61dPaginaPortadaVistaIndiceBusqueda

2 Derrickson B Tortora GJ Principios de Anatomiacutea y Fisiologiacutea [Internet] 15ordf ed

Madrid Meacutedica Panamericana 2018 [citado 22 de marzo de 2020] p 668-694

Disponible en httpswww-medicapanamericana-

combucmidmoclcorgVisorEbookV2Ebook9786078546121token=1f4aa2ba-0280-47b5-bdca-

3d08de080eadPaginaPortadaVistaIndiceBusqueda

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Como consecuencia disminuye la concentracioacuten de AMPc intracelular y se produce una menor

inhibicioacuten de la activacioacuten plaquetaria dependiente del mismo14 Ademaacutes se generan otros

procesos intracelulares como la liberacioacuten del contenido de los graacutenulos siacutentesis de TXA2 y

activacioacuten del receptor de la glucoproteiacutena IIb-IIIa originando una amplificacioacuten de la

agregacioacuten y la estabilizacioacuten del tapoacuten plaquetario27

Seguacuten estudios farmacoloacutegicos la estimulacioacuten de los receptores P2Y1 y P2Y12 es necesaria

para generar la activacioacuten plaquetaria aunque los efectos provocados por el ADP se producen

principalmente sobre los receptores P2Y12 El bloqueo de dicho receptor es fundamental para

inhibir la activacioacuten y agregacioacuten e impedir la formacioacuten del trombo plaquetario27

421 Antagonistas irreversibles del receptor P2Y12 de ADP

4211 Ticlopidina

La ticlopidina pertenece a la familia de las tienopiridinas de primera generacioacuten que inhiben de

manera irreversible la agregacioacuten plaquetaria dependiente del ADP Se administra por viacutea oral

y se caracteriza por una biodisponibilidad elevada14 una unioacuten del 95 a proteiacutenas plasmaacuteticas

entre las que destaca la albuacutemina13 y una semivida breve de 24 a 33 horas20 para la dosis uacutenica

y de hasta 14 diacuteas tras dosis repetidas13 La administracioacuten reiterada del faacutermaco propicia una

disminucioacuten de la expresioacuten de receptores P2Y12 en lugar de una disminucioacuten de la afinidad del

ADP por su receptor11

La ticlopidina es un profaacutermaco que requiere activacioacuten hepaacutetica por el citocromo P-450 dando

lugar a la formacioacuten de su metabolito activo responsable de establecer un puente disulfuro a

traveacutes de su grupo tiol con un residuo libre de cisteiacutena de la regioacuten extracelular del receptor

P2Y121415 Para causar la inhibicioacuten irreversible de dicho receptor se requiere una dosis de

250 mg cada 12 horas Al ser un faacutermaco de comienzo de accioacuten lento (de 3 a 7 diacuteas para

alcanzar su efecto maacuteximo) en ocasiones se emplean dosis iniciales de 500 mg para que su

efecto sea maacutes raacutepido89

Indicaciones terapeacuteuticas Su uso estaacute relacionado con la prevencioacuten secundaria de la

enfermedad cerebrovascular recurrente especialmente en accidente isqueacutemico transitorio

deacuteficit neuroloacutegico isqueacutemico reversible o ictus menor1418 Tambieacuten en la prevencioacuten de

accidentes tromboemboacutelicos coronarios en pacientes con claudicacioacuten intermitente y en

prevencioacuten y correccioacuten de las alteraciones plaquetarias inducidas por hemodiaacutelisis o circuitos

extracorpoacutereos18 Se puede emplear a dosis bajas (100-250 mg diarios) y en combinacioacuten con

AAS en la prevencioacuten de la trombosis de endoproacutetesis coronarias19

Reacciones adversas Debido a sus efectos adversos la ticlopidina es un faacutermaco de

diagnoacutestico hospitalario21 cuyo uso debe limitarse a pacientes que no toleren el AAS o en

quienes haya fracasado el mismo917 Entre sus reacciones adversas destacan los trastornos

hematoloacutegicos como agranulocitosis leucopenia y trombocitopenia lo que ha limitado su uso

A pesar de su baja incidencia (1 caso de cada 1600-4800 pacientes) tras la colocacioacuten de un

stent puede causar siacutendrome hemoliacutetico ureacutemico y puacuterpura trombocitopeacutenica tromboacutetica14 que

revierten tras cesar su administracioacuten Por todo ello la ticlopidina ha sido desbancada por otros

faacutermacos tienopiridiacutenicos181114 aun estando autorizada y comercializada en Espantildea21

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En un 20 de los pacientes causa alteraciones gastrointestinales (naacuteuseas dispepsia y diarrea)

en un 5 hemorragia y en un 1-2 neutropenia grave9111314 Como es un faacutermaco de

eliminacioacuten renal se debe emplear con precaucioacuten en pacientes con insuficiencia renal y por

las alteraciones sanguiacuteneas graves que origina estaacute contraindicado en pacientes con

antecedentes de agranulocitosis leucopenia o trombocitopenia1

4212 Clopidogrel

El clopidogrel es un faacutermaco tienopiridiacutenico de segunda generacioacuten que ha sustituido a la

ticlopidina por ser maacutes potente (8-10 veces) y tener un perfil toxicoloacutegico maacutes seguro

(su incidencia de reacciones adversas sanguiacuteneas es 12 veces menor)11 Ademaacutes presenta una

vida media de aproximadamente 8 horas132028 y un inicio de accioacuten maacutes raacutepido que la

ticlopidina gracias al empleo de una dosis de carga (600-900 mg)2027

El clopidogrel es un profaacutermaco administrado por viacutea oral que se hidroliza por esterasas

intestinales en un 85 El 15 restante sufre un proceso de biotransformacioacuten hepaacutetica por

varias isoformas del citocromo P-4501417 en dos pasos sucesivos destacando la isoforma

CYP2C19 del mismo19 En el primer paso la oxidacioacuten es dependiente de CYP1A2 CYP2B6

y CYP2C19 y en el segundo de CYP2C19 CYP3A4 CYP3A5 y CYP2B626 El metabolito

activo generado (SR 26334) es un derivado carboxiacutelico13 que actuacutea selectivamente sobre el

receptor de ADP plaquetario P2Y12 inhibiendo la agregacioacuten durante toda la vida de la

plaqueta127

Este hecho condiciona que en caso de cirugiacutea programada el paciente deba interrumpir el

tratamiento al menos cinco diacuteas antes de la intervencioacuten1920 Sin embargo en situaciones de

cirugiacutea de urgencia el efecto del faacutermaco se puede revertir mediante transfusioacuten de plaquetas19

Indicaciones terapeacuteuticas Este faacutermaco se emplea en la prevencioacuten secundaria de episodios

vasculares isqueacutemicos como infarto de miocardio ictus o enfermedad arterial perifeacuterica1718 es

decir aplicaciones similares a las del AAS Ha sido autorizado y comercializado en Espantildea

como tratamiento de larga duracioacuten bajo prescripcioacuten meacutedica21

El clopidogrel se utiliza en monoterapia en accidente cerebrovascular a una dosis de 75 mg

diarios14 como alternativa al AAS en pacientes intolerantes resistentes con episodio vascular

oclusivo previo o enfermedad arterial perifeacuterica sintomaacutetica

Asimismo la combinacioacuten de clopidogrel y AAS estaacute indicada en siacutendrome coronario agudo

sin elevacioacuten del segmento ST (SCASEST)9141627 angina inestable1427 tras angioplastia

colocacioacuten de endoproacutetesis coronarias141627 e infarto agudo de miocardio con elevacioacuten del

segmento ST (IAMCEST)927 como muestran varios ensayos cliacutenicos a gran escala141727

Dicha combinacioacuten de faacutermacos se usa inicialmente a una dosis de carga de 300 mg seguida

de una dosis de mantenimiento de 75 mg de clopidogrel19 y dosis bajas de AAS seguacuten las

recomendaciones de julio de 2004 del National Institute for Health Care Excellence (NICE)1

Se emplea en un intervalo miacutenimo de un mes y maacuteximo de un antildeo en pacientes con riesgo

moderado o alto de nuevo episodio cardiovascular114 a expensas de un aumento considerable

del riesgo de hemorragia incluida la gastrointestinal1

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Reacciones adversas Entre otras se encuentran neutropenia y puacuterpura trombocitopeacutenica

tromboacutetica a pesar de ser menos frecuentes que con ticlopidina Tambieacuten se puede producir

diarrea811 exantema8 y rash cutaacuteneo15 Seguacuten el estudio CAPRIE (Clopidogrel Versus Aspirin

in Patients at Risk of Ischemic Events) el rash cutaacuteneo aparece en un 026 de pacientes en

tratamiento con clopidogrel frente al 01 en pacientes tratados con AAS15

Resistencia Como sucede con el aacutecido acetilsaliciacutelico la hiporrespuesta al clopidogrel

concierne a varios mecanismos como son baja adherencia al tratamiento dosis inadecuadas

interacciones farmacoloacutegicas factores de riesgo cardiovascular o polimorfismos geneacuteticos24

Una limitacioacuten importante del clopidogrel se basa en su variedad interindividual de respuesta

de manera que la terapia de inhibicioacuten plaquetaria fracasa entre un 5 y un 40 de los pacientes

tratados27 y como consecuencia tiene un mayor riesgo de nuevos episodios cardiovasculares19

Esto se debe a polimorfismos en la isoforma CYP2C19 del citocromo P-450 que interviene en

ambos pasos del proceso de activacioacuten metaboacutelica9 Se da en mayor proporcioacuten en personas

que presentan el alelo CYP2C192 de peacuterdida de funcioacuten2427 comparado con aquellas que

presentan el alelo normal CYP2C191 Otros alelos como CYP2C193 CYP2C194

CYP2C195 entre otros tambieacuten pueden sufrir eventos tromboacuteticos por una deficiente accioacuten

del faacutermaco1423 Por ello se plantea conocer el perfil farmacogeneacutetico de los pacientes tratados

con clopidogrel para revelar aquellos que presenten polimorfismos de menor respuesta al

faacutermaco14 y ante esta situacioacuten recurrir a alternativas terapeacuteuticas como prasugrel o

ticagrelor24

Interacciones Otra limitacioacuten del clopidogrel es su baja respuesta como antiagregante debido

a interacciones farmacoloacutegicas Se ha visto que este hecho es relevante con faacutermacos que se

metabolizan por las mismas viacuteas que el clopidogrel Claro ejemplo de ello son los inhibidores

de la bomba de protones (IBPs) como el omeprazol o esomeprazol empleados a menudo con

el clopidogrel para evitar complicaciones gastrointestinales2326

Seguacuten el estudio OCLA (Omeprazole Clopidogrel Aspirin) el omeprazol disminuye los niveles

del metabolito activo del clopidogrel29 incluso espaciando 12 horas la toma de ambos

medicamentos30 Ademaacutes el omeprazol y el esomeprazol son inhibidores de la isoforma

CYP2C19 lo que aumenta el riesgo de fracaso en la inhibicioacuten plaquetaria23 y de aparicioacuten de

episodios aterotromboacuteticos2729 No existen datos suficientes que muestren incidencia de nuevos

eventos cardiovasculares en pacientes tratados con clopidogrel y otros inhibidores de la bomba

de protones2326

A pesar de que otras isoformas del citocromo P-450 tambieacuten intervienen en la oxidacioacuten del

faacutermaco parece ser que sus polimorfismos no influyen tanto como los de CYP2C19 Sin

embargo un pequentildeo estudio en pacientes tratados con atorvastatina (faacutermaco inhibidor

competitivo de CYP3A4) y sometidos a intervenciones coronarias percutaacuteneas mostroacute un

menor efecto antiagregante del clopidogrel27 Aunque actualmente se desconoce su

trascendencia en resultados cliacutenicos114

4213 Prasugrel

El prasugrel es una tienopiridina de tercera generacioacuten aprobada por la Agencia Espantildeola del

Medicamento en 2009 bajo prescripcioacuten meacutedica121

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A diferencia del clopidogrel todo el prasugrel absorbido se activa metaboacutelicamente14 Para ello

sufre una hidroacutelisis por carboxiesterasas intestinales27 y posteriormente un solo proceso de

oxidacioacuten por CYP3A42028 CYP2B62028 CYP2C9 y CYP2C1928 El metabolito activo

generado una tiolactona23 conocida como R-13872715 presenta una vida media superior a la

del metabolito activo de la ticlopidina y clopidogrel que inhibe irreversiblemente la agregacioacuten

plaquetaria dependiente del receptor P2Y12119 De esta manera la raacutepida produccioacuten del

metabolito activo16 mejora el perfil farmacocineacutetico y farmacodinaacutemico del prasugrel respecto

a las tienopiridinas de generaciones anteriores

Por ello el efecto del prasugrel es maacutes intenso14 completo y con menor variedad interindividual

de respuesta111619202731 Se consigue a menores dosis que los faacutermacos anteriores en concreto

a dosis de mantenimiento de 10 mg al diacutea20 durante 12 meses28 con dosis bajas de AAS1 En

caso de que se necesite una inhibicioacuten maacutes raacutepida se emplea una dosis de carga de 60 mg92028

Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Sus aplicaciones cliacutenicas se centran en la

profilaxis de episodios tromboacuteticos arteriales en pacientes sometidos a una intervencioacuten

coronaria percutaacutenea como consecuencia de siacutendromes coronarios agudos127 y

preferiblemente en ausencia de tratamiento anterior con otras tienopiridinas28 Seguacuten el estudio

TRITON-TIMI-38 (Trial to assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing

Platelet Inhibition with Prasugrel-Thrombolysis in Myocardial Infarction) el perfil de paciente

adecuado para este faacutermaco es aquel que ha sufrido un infarto agudo de miocardio con elevacioacuten

del segmento ST o diabeacuteticos242831

No obstante el prasugrel presenta un mayor riesgo de hemorragias graves comparado con el

clopidogrel1627 sobre todo en pacientes con un peso inferior a 60 kg una edad superior a

75 antildeos24 o que padezcan disfuncioacuten renal debieacutendose utilizar con precaucioacuten y a una dosis de

5 mg1431 en ellos Estaacute contraindicado en individuos con accidente isqueacutemico cerebral

previo924 por su mayor probabilidad de sangrado

422 Antagonistas reversibles del receptor P2Y12 de ADP

4221 Ticagrelor

El ticagrelor es el primer faacutermaco de la familia de las ciclopentiltriazolopirimidinas aprobado

por la Agencia Europea del Medicamento en 2010 y autorizado en Espantildea desde 2011121

Se administra por viacutea oral y presenta una semivida plasmaacutetica de 7-85 horas20 Tiene un inicio

de accioacuten raacutepido y causa una inhibicioacuten de la agregacioacuten plaquetaria mayor maacutes predecible14

y menos variable192028 que los antagonistas irreversibles del receptor P2Y122027

Los faacutermacos ciclopentiltriazolopirimidiacutenicos se diferencian de los tienopiridiacutenicos en que

no son profaacutermacos por lo que no precisan de conversioacuten metaboacutelica15 sino que actuacutean como

antagonistas directos de los receptores P2Y12 de ADP11927 Su efecto es reversible y

no repercute en la vida de las plaquetas recuperaacutendose la agregacioacuten plaquetaria normal tras

3-5 diacuteas en lugar de 7-10 diacuteas como en las tienopiridinas2028

Otra ventaja del ticagrelor es su viacutea de excrecioacuten (no mayoritariamente renal puesto que

tambieacuten se elimina por heces) de manera que no es necesario reducir su dosis en caso de

pacientes con insuficiencia renal1928

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Indicaciones terapeacuteuticas El ticagrelor constituye una nueva opcioacuten en la prevencioacuten de

episodios aterotromboacuteticos en pacientes con siacutendrome coronario agudo116 seguacuten el ensayo

cliacutenico de fase III PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes)272831 a una dosis de

90 mg cada 12 horas y con dosis bajas de AAS hasta un maacuteximo de un antildeo2028

Reacciones adversas Este faacutermaco se asocia con mayor tasa de sangrado (no relacionado con

bypass coronario27 por lo que se desaconseja su uso en pacientes con historia previa de

hemorragia intracraneal) disnea2831 aumento de los valores de creatinina y aacutecido uacuterico

seacutericos27 siacutencope28 y pausas ventriculares superiores o iguales a 3 segundos2728

4222 Cangrelor

El cangrelor es una ciclopentiltriazolopirimidina de uso hospitalario21 cuyo objetivo es

disminuir la incidencia de episodios tromboacuteticos cardiovasculares1 Fue autorizada en Espantildea

en 2018 tras su aprobacioacuten por la Agencia Europea del Medicamento en 201521 Como es un

faacutermaco de administracioacuten intravenosa27 a dosis de 4 μgkgmin no sufre efecto de primer paso

hepaacutetico (conversioacuten metaboacutelica) teniendo que ser activo en el momento que se administra Su

vida media es breve (entre 2 y 5 minutos)2028 al ser raacutepidamente desactivado por

ectonucleotidasas plasmaacuteticas27 y recuperaacutendose la funcioacuten plaquetaria entre 1-2 horas despueacutes

de suspender el goteo intravenoso19

Por su estructura el cangrelor genera una inhibicioacuten plaquetaria elevada potente y reversible

en los receptores P2Y122027 Estaacute indicado en pacientes que necesitan una intervencioacuten

coronaria percutaacutenea en situaciones de raacutepida inhibicioacuten plaquetaria128 en pacientes intubados

o con alteraciones digestivas como eacutemesis frecuente19 Se emplea con AAS a dosis bajas y es

de gran intereacutes en aquellos pacientes sin tratamiento actual con otros antagonistas de los

receptores P2Y12 de ADP o cuando eacutestos no esteacuten disponibles1

4223 Elinogrel

El elinogrel es un faacutermaco que actualmente estaacute en ensayo cliacutenico1 por lo que auacuten no estaacute

autorizado ni comercializado en Espantildea Dentro de los inhibidores directos y reversibles del

receptor P2Y12 se encuadra en la familia de las sulfonilureas32 Se caracteriza por

administrarse a diferencia de los faacutermacos anteriores por viacutea oral o intravenosa siendo su vida

media de 12 a 14 horas y de 50 minutos respectivamente202732 En el caso de la foacutermula

intravenosa las plaquetas recuperan su actividad al cabo de 24 horas32 de modo que podriacutea ser

una nueva alternativa terapeacuteutica en pacientes con enfermedad coronaria estable que responden

mal al clopidogrel27

43 Faacutermacos inhibidores de la glicoproteiacutena IIb-IIIa

La exposicioacuten y activacioacuten de la glicoproteiacutena IIb-IIIa favorece la formacioacuten del agregado

plaquetario independientemente del estiacutemulo por el que se haya iniciado dicha activacioacuten y

bloqueando el uacuteltimo paso del proceso tromboacutetico132 Constituyen una diana terapeacuteutica de

gran intereacutes en siacutendromes coronarios agudos15 o en circunstancias que precisen de una raacutepida

intervencioacuten coronaria percutaacutenea1

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Actualmente los faacutermacos inhibidores de la glicoproteiacutena IIb-IIIa comercializados se

administran por viacutea intravenosa Las formas farmaceacuteuticas orales se encuentran en diversas

etapas de desarrollo cliacutenico9

431 Abciximab

El abciximab es un fragmento Fab de un anticuerpo monoclonal de origen murino y

humanizado814 que actuacutea de forma irreversible sobre el receptor Gp IIb-IIIa plaquetario con

una alta afinidad y baja velocidad de disociacioacuten11 Ademaacutes interfiere en la unioacuten del

fibrinoacutegeno y del factor de von Willebrand32 evitando la formacioacuten del agregado plaquetario13

No presenta especificidad por la integrina αIIbβ31432 por lo que tambieacuten se vincula con el

receptor de vitronectina plaquetario (integrina ανβ3)913 y con otros receptores de ceacutelulas

endoteliales miocitos del muacutesculo liso y gloacutebulos blancos (receptor leucocitario Mac-1)32

Es un faacutermaco intravenoso de uso hospitalario que fue revocado en 2019 y en la actualidad

no estaacute comercializado21 El abciximab sigue una farmacocineacutetica bicompartimental13

la fraccioacuten del faacutermaco no unida al receptor presenta una vida media breve en torno a 15-30

minutos20 mientras que la semivida de la fraccioacuten unida al receptor es superior mantenieacutendose

asiacute la antiagregacioacuten durante 4-6 diacuteas11332 tras interrumpir la infusioacuten intravenosa Debido a

sus caracteriacutesticas farmacocineacuteticas su efecto es difiacutecil de revertir por lo que en situaciones de

hemorragia grave o cirugiacutea de urgencia se recurre a la transfusioacuten de plaquetas131432

Indicaciones terapeacuteuticas El abciximab fue autorizado como antiagregante plaquetario en

intervenciones coronarias percutaacuteneas en pacientes de alto riesgo19 con o sin colocacioacuten de

endoproacutetesis Se emplea en inyeccioacuten en bolo a razoacuten de 025 mgkg seguido de un goteo de

0125 μgkgmin durante 12 horas1420 y en combinacioacuten con AAS y heparina1817 en la

prevencioacuten de obstruccioacuten vascular tras angioplastia1618

Reacciones adversas Se ha observado que un 5 de los pacientes tratados con abciximab han

desarrollado anticuerpos frente al faacutermaco a partir de las 4-6 semanas de su administracioacuten13

debido a su capacidad inmunogeacutenica832

Sin embargo su efecto secundario maacutes destacado es el aumento del riesgo de hemorragia114

siendo necesario un estrecho control de los paraacutemetros plaquetarios1 Al igual que en las

tienopiridinas la trombocitopenia aparece en una proporcioacuten entre 1-5 de los pacientes

tratados con abciximab debido a la aparicioacuten de neoepitopos inducidos por este faacutermaco14

aunque revierte despueacutes de transfusioacuten plaquetaria1315

432 Eptifibatida y Tirofibaacuten

Otros inhibidores del receptor IIb-IIIa son las moleacuteculas intravenosas sinteacuteticas eptifibatida y

tirofibaacuten de uso hospitalario y autorizadas y comercializadas en Espantildea desde 199921 Son

faacutermacos antagonistas de tipo competitivo reversibles y de bajo peso molecular basados en las

secuencias de aminoaacutecidos caracteriacutesticas del fibrinoacutegeno113 Concretamente eptifibatida es un

heptapeacuteptido ciacuteclico anaacutelogo a la cadena δ del fibrinoacutegeno9 que presenta la secuencia KGD

(lisina-glicina-aacutecido aspaacutertico) en lugar de la RGD (arginina-glicina-aacutecido aspaacutertico) del

fibrinoacutegeno131432 En cambio tirofibaacuten es una moleacutecula no peptiacutedica que mimetiza la secuencia

RGD14

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Ambos son faacutermacos especiacuteficos con alta afinidad y elevada velocidad de disociacioacuten de la

glicoproteiacutena IIb-IIIa11 sin afectar al receptor de vitronectina como sucediacutea con el

abciximab914

Presentan una semivida plasmaacutetica de dos horas20 y como sus efectos son dosis-dependientes

es necesaria una perfusioacuten continua viacutea intravenosa32 La inhibicioacuten plaquetaria disminuye tras

interrumpir la administracioacuten del faacutermaco recuperaacutendose la funcioacuten plaquetaria normal a partir

de 4-6 horas Asimismo su efecto es dependiente de la concentracioacuten plasmaacutetica1 y faacutecilmente

reversible tras infusioacuten de plaquetas en pacientes con funcioacuten hepaacutetica y renal normales13

Indicaciones terapeacuteuticas Similares a las del abciximab ya que se emplea en pacientes que

padecen siacutendromes coronarios agudos sin elevacioacuten del segmento ST (SCASEST)17 y en

intervencioacuten coronaria percutaacutenea junto con AAS y heparina81416 Eptifibatida se usa a una

dosis de carga de 180 μgkg seguida de una administracioacuten endovenosa lenta de 2 μgkgmin20

hasta un maacuteximo de 96 horas1417 En cambio tirofibaacuten se utiliza inicialmente en un bolo de

04 μgkgmin durante 30 minutos y con una dosis de mantenimiento de 01 mgkgmin20 de

12 a 24 horas tras angioplastia1417

Reacciones adversas Semejantes a las del abciximab salvo la capacidad inmunogeacutenica puesto

que son moleacuteculas sinteacuteticas Son faacutermacos eliminados por viacutea urinaria y a diferencia del

abciximab14 se debe tener precaucioacuten en pacientes con insuficiencia renal ya que disminuye

su aclaramiento renal y aumenta su vida media plasmaacutetica15

44 Faacutermacos moduladores del monofosfato ciacuteclico intracelular (AMPc)

Dentro de los faacutermacos relacionados con el AMPc se encuentran los inhibidores de la enzima

fosfodiesterasa y los moduladores de la ciclasa19

441 Inhibidores de fosfodiesterasas

La enzima fosfodiesterasa (PDE) cataliza la conversioacuten del AMPc y GMPc en sus respectivas

moleacuteculas no ciacuteclicas En las plaquetas se expresan las isoformas PDE-2 PDE-3 y PDE-5 Las

dos primeras actuacutean sobre el AMPc y el GMPc mientras que PDE-5 hidroliza uacutenicamente el

GMPc1

4411 Dipiridamol

El dipiridamol es un derivado pirimidiacutenico oral con propiedades vasodilatadoras a nivel

coronario y con cierto efecto antiagregante plaquetario13

Su mecanismo de accioacuten es muacuteltiple

1 Inhibicioacuten de la enzima fosfodiesterasa cuya consecuencia es un aumento de la

concentracioacuten intracelular de AMPc y GMPc1914

2 Bloqueo de la captacioacuten de adenosina A2 endotelial plaquetaria y eritrociacutetica914

De esta manera se genera un aumento local de la concentracioacuten de adenosina A2 que

estimula la enzima adenilato ciclasa plaquetaria y como resultado produce un aumento

de AMPc11517

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Sea por un mecanismo u otro la elevacioacuten de los niveles de AMPc plaquetario estimula la

siacutentesis de prostaciclina (mediada por la enzima adenilato ciclasa) que interfiere en el proceso

de agregacioacuten plaquetaria13

Indicaciones terapeacuteuticas El dipiridamol no se emplea en monoterapia ya que su efecto

antiagregante se obtiene a altas dosis Por ello en lugar de actuar como inhibidor actuacutea como

modulador de la agregacioacuten plaquetaria en combinacioacuten con otros faacutermacos que intervienen en

la hemostasia11 Se utiliza combinado con AAS a dosis bajas para la prevencioacuten secundaria de

isquemia en accidentes cerebrovasculares891720 Tambieacuten estaacute indicado en la prevencioacuten de

eventos tromboacuteticos en pacientes con proacutetesis valvulares cardiacuteacas o bypass coronarios

(superficies diferentes al endotelio vascular) junto con AAS16 o anticoagulantes orales19141718

Reacciones adversas Se deben principalmente a sus efectos vasodilatadores como la cefalea

generalmente autolimitada811

4412 Cilostazol

El cilostazol es un inhibidor selectivo del subtipo cardiovascular de la fosfodiesterasa III (PDE-

3A)15 Por su mecanismo de accioacuten aumenta los niveles de AMPc disminuye los niveles de

calcio intracelular y favorece la vasodilatacioacuten91617

Se trata de un faacutermaco de diagnoacutestico hospitalario21 desde 2013 como consecuencia de una

serie de reacciones adversas cardiovasculares y hemorraacutegicas recogidas por el Sistema Espantildeol

de Farmacovigilancia1 Es activo por viacutea oral con una semivida de 11 horas y una pauta

posoloacutegica de 100 mg dos veces al diacutea20 Se metaboliza por CYP3A4 y CYP2C19 originando

un metabolito anhidro y el 4rsquo-trans-hidroxi-cilostazol con unas potencias de hasta siete y cinco

veces superior respectivamente en comparacioacuten con el cilostazol23

Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Por su efecto vasodilatador mejora la

sintomatologiacutea de las extremidades inferiores de pacientes con claudicacioacuten intermitente191720

Sus reacciones adversas son generalmente infrecuentes aunque destaca la cefalea asociada al

efecto vasodilatador las palpitaciones y la diarrea15

442 Moduladores de ciclasas

La prostaciclina y el oacutexido niacutetrico son moduladores de ciclasas propios del organismo que

catalizan la conversioacuten de ATP y GMP en AMPc y GMPc respectivamente Por ello se han

desarrollado anaacutelogos de prostaciclina con potente efecto vasodilatador1

4421 Epoprostenol

La prostaciclina sinteacutetica I2 conocida como epoprostenol es un faacutermaco intravenoso20 de uso

hospitalario21 que actuacutea sobre los receptores de prostanoides fosfato situados en el endotelio

vascular y en las plaquetas8 estimulando la enzima adenilato ciclasa Como consecuencia se

produce un aumento del AMPc intraplaquetario11 y la consiguiente vasodilatacioacuten e inhibicioacuten

de la agregacioacuten plaquetaria

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Presenta una vida media de tres minutos aproximadamente20 y como en condiciones

fisioloacutegicas es inestable se debe administrar en infusioacuten intravenosa continua8 a una dosis de

2-4 ngkgmin20

Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Se emplea principalmente para el

tratamiento de la hipertensioacuten pulmonar Sin embargo es una alternativa a la heparina cuando

estaacute contraindicada para evitar la formacioacuten de trombos durante la hemodiaacutelisis11720 Debido a

su potente efecto vasodilatador puede causar reacciones adversas tales como cefalea

rubefaccioacuten8 eritema18 hipotensioacuten y taquicardia compensadora118

4422 Iloprost

El iloprost es un anaacutelogo de prostaciclina maacutes estable que el epoprostenol1117 pero con el

mismo mecanismo de accioacuten Se utiliza en menor dosis a razoacuten de 05 ngkgmin20 Entre sus

aplicaciones cliacutenicas destaca el tratamiento de la tromboangeitis obliterante (enfermedad de

Buerger) y arteriopatiacutea perifeacuterica en situaciones donde esteacute contraindicada la revascularizacioacuten

en el siacutendrome de Raynaud1617 como sustituto de la heparina en teacutecnicas de depuracioacuten

extrarrenal20 y en la prevencioacuten e incluso curacioacuten de uacutelceras digitales16

5 CONCLUSIONES

El aacutecido acetilsaliciacutelico yo el clopidogrel son los faacutermacos de eleccioacuten en el tratamiento y la

prevencioacuten secundaria de accidentes arteriales tromboacuteticos Sin embargo un porcentaje

destacado de pacientes sufren nuevos eventos cardiovasculares o cerebrovasculares a pesar del

correcto cumplimiento de la terapia pautada por lo que son necesarios nuevos estudios que

permitan acotar el intervalo de pacientes afectados Ante esta situacioacuten de resistencia se recurre

a otras opciones terapeacuteuticas como la combinacioacuten de distintos principios activos o a los nuevos

antagonistas del receptor P2Y12 (prasugrel ticagrelor y cangrelor)

Por ello es preciso realizar ensayos cliacutenicos que comparen la eficacia y seguridad de los nuevos

faacutermacos desarrollados con respecto a sus predecesores asiacute como seguir investigando dianas

farmacoloacutegicas que inhiban selectivamente el proceso de agregacioacuten plaquetaria a menores

dosis efectivas y sin aumentar (o con el miacutenimo) el riesgo de sangrado

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Madrid Meacutedica Panamericana 2018 [citado 22 de marzo de 2020] p 668-694

Disponible en httpswww-medicapanamericana-

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En un 20 de los pacientes causa alteraciones gastrointestinales (naacuteuseas dispepsia y diarrea)

en un 5 hemorragia y en un 1-2 neutropenia grave9111314 Como es un faacutermaco de

eliminacioacuten renal se debe emplear con precaucioacuten en pacientes con insuficiencia renal y por

las alteraciones sanguiacuteneas graves que origina estaacute contraindicado en pacientes con

antecedentes de agranulocitosis leucopenia o trombocitopenia1

4212 Clopidogrel

El clopidogrel es un faacutermaco tienopiridiacutenico de segunda generacioacuten que ha sustituido a la

ticlopidina por ser maacutes potente (8-10 veces) y tener un perfil toxicoloacutegico maacutes seguro

(su incidencia de reacciones adversas sanguiacuteneas es 12 veces menor)11 Ademaacutes presenta una

vida media de aproximadamente 8 horas132028 y un inicio de accioacuten maacutes raacutepido que la

ticlopidina gracias al empleo de una dosis de carga (600-900 mg)2027

El clopidogrel es un profaacutermaco administrado por viacutea oral que se hidroliza por esterasas

intestinales en un 85 El 15 restante sufre un proceso de biotransformacioacuten hepaacutetica por

varias isoformas del citocromo P-4501417 en dos pasos sucesivos destacando la isoforma

CYP2C19 del mismo19 En el primer paso la oxidacioacuten es dependiente de CYP1A2 CYP2B6

y CYP2C19 y en el segundo de CYP2C19 CYP3A4 CYP3A5 y CYP2B626 El metabolito

activo generado (SR 26334) es un derivado carboxiacutelico13 que actuacutea selectivamente sobre el

receptor de ADP plaquetario P2Y12 inhibiendo la agregacioacuten durante toda la vida de la

plaqueta127

Este hecho condiciona que en caso de cirugiacutea programada el paciente deba interrumpir el

tratamiento al menos cinco diacuteas antes de la intervencioacuten1920 Sin embargo en situaciones de

cirugiacutea de urgencia el efecto del faacutermaco se puede revertir mediante transfusioacuten de plaquetas19

Indicaciones terapeacuteuticas Este faacutermaco se emplea en la prevencioacuten secundaria de episodios

vasculares isqueacutemicos como infarto de miocardio ictus o enfermedad arterial perifeacuterica1718 es

decir aplicaciones similares a las del AAS Ha sido autorizado y comercializado en Espantildea

como tratamiento de larga duracioacuten bajo prescripcioacuten meacutedica21

El clopidogrel se utiliza en monoterapia en accidente cerebrovascular a una dosis de 75 mg

diarios14 como alternativa al AAS en pacientes intolerantes resistentes con episodio vascular

oclusivo previo o enfermedad arterial perifeacuterica sintomaacutetica

Asimismo la combinacioacuten de clopidogrel y AAS estaacute indicada en siacutendrome coronario agudo

sin elevacioacuten del segmento ST (SCASEST)9141627 angina inestable1427 tras angioplastia

colocacioacuten de endoproacutetesis coronarias141627 e infarto agudo de miocardio con elevacioacuten del

segmento ST (IAMCEST)927 como muestran varios ensayos cliacutenicos a gran escala141727

Dicha combinacioacuten de faacutermacos se usa inicialmente a una dosis de carga de 300 mg seguida

de una dosis de mantenimiento de 75 mg de clopidogrel19 y dosis bajas de AAS seguacuten las

recomendaciones de julio de 2004 del National Institute for Health Care Excellence (NICE)1

Se emplea en un intervalo miacutenimo de un mes y maacuteximo de un antildeo en pacientes con riesgo

moderado o alto de nuevo episodio cardiovascular114 a expensas de un aumento considerable

del riesgo de hemorragia incluida la gastrointestinal1

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Reacciones adversas Entre otras se encuentran neutropenia y puacuterpura trombocitopeacutenica

tromboacutetica a pesar de ser menos frecuentes que con ticlopidina Tambieacuten se puede producir

diarrea811 exantema8 y rash cutaacuteneo15 Seguacuten el estudio CAPRIE (Clopidogrel Versus Aspirin

in Patients at Risk of Ischemic Events) el rash cutaacuteneo aparece en un 026 de pacientes en

tratamiento con clopidogrel frente al 01 en pacientes tratados con AAS15

Resistencia Como sucede con el aacutecido acetilsaliciacutelico la hiporrespuesta al clopidogrel

concierne a varios mecanismos como son baja adherencia al tratamiento dosis inadecuadas

interacciones farmacoloacutegicas factores de riesgo cardiovascular o polimorfismos geneacuteticos24

Una limitacioacuten importante del clopidogrel se basa en su variedad interindividual de respuesta

de manera que la terapia de inhibicioacuten plaquetaria fracasa entre un 5 y un 40 de los pacientes

tratados27 y como consecuencia tiene un mayor riesgo de nuevos episodios cardiovasculares19

Esto se debe a polimorfismos en la isoforma CYP2C19 del citocromo P-450 que interviene en

ambos pasos del proceso de activacioacuten metaboacutelica9 Se da en mayor proporcioacuten en personas

que presentan el alelo CYP2C192 de peacuterdida de funcioacuten2427 comparado con aquellas que

presentan el alelo normal CYP2C191 Otros alelos como CYP2C193 CYP2C194

CYP2C195 entre otros tambieacuten pueden sufrir eventos tromboacuteticos por una deficiente accioacuten

del faacutermaco1423 Por ello se plantea conocer el perfil farmacogeneacutetico de los pacientes tratados

con clopidogrel para revelar aquellos que presenten polimorfismos de menor respuesta al

faacutermaco14 y ante esta situacioacuten recurrir a alternativas terapeacuteuticas como prasugrel o

ticagrelor24

Interacciones Otra limitacioacuten del clopidogrel es su baja respuesta como antiagregante debido

a interacciones farmacoloacutegicas Se ha visto que este hecho es relevante con faacutermacos que se

metabolizan por las mismas viacuteas que el clopidogrel Claro ejemplo de ello son los inhibidores

de la bomba de protones (IBPs) como el omeprazol o esomeprazol empleados a menudo con

el clopidogrel para evitar complicaciones gastrointestinales2326

Seguacuten el estudio OCLA (Omeprazole Clopidogrel Aspirin) el omeprazol disminuye los niveles

del metabolito activo del clopidogrel29 incluso espaciando 12 horas la toma de ambos

medicamentos30 Ademaacutes el omeprazol y el esomeprazol son inhibidores de la isoforma

CYP2C19 lo que aumenta el riesgo de fracaso en la inhibicioacuten plaquetaria23 y de aparicioacuten de

episodios aterotromboacuteticos2729 No existen datos suficientes que muestren incidencia de nuevos

eventos cardiovasculares en pacientes tratados con clopidogrel y otros inhibidores de la bomba

de protones2326

A pesar de que otras isoformas del citocromo P-450 tambieacuten intervienen en la oxidacioacuten del

faacutermaco parece ser que sus polimorfismos no influyen tanto como los de CYP2C19 Sin

embargo un pequentildeo estudio en pacientes tratados con atorvastatina (faacutermaco inhibidor

competitivo de CYP3A4) y sometidos a intervenciones coronarias percutaacuteneas mostroacute un

menor efecto antiagregante del clopidogrel27 Aunque actualmente se desconoce su

trascendencia en resultados cliacutenicos114

4213 Prasugrel

El prasugrel es una tienopiridina de tercera generacioacuten aprobada por la Agencia Espantildeola del

Medicamento en 2009 bajo prescripcioacuten meacutedica121

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A diferencia del clopidogrel todo el prasugrel absorbido se activa metaboacutelicamente14 Para ello

sufre una hidroacutelisis por carboxiesterasas intestinales27 y posteriormente un solo proceso de

oxidacioacuten por CYP3A42028 CYP2B62028 CYP2C9 y CYP2C1928 El metabolito activo

generado una tiolactona23 conocida como R-13872715 presenta una vida media superior a la

del metabolito activo de la ticlopidina y clopidogrel que inhibe irreversiblemente la agregacioacuten

plaquetaria dependiente del receptor P2Y12119 De esta manera la raacutepida produccioacuten del

metabolito activo16 mejora el perfil farmacocineacutetico y farmacodinaacutemico del prasugrel respecto

a las tienopiridinas de generaciones anteriores

Por ello el efecto del prasugrel es maacutes intenso14 completo y con menor variedad interindividual

de respuesta111619202731 Se consigue a menores dosis que los faacutermacos anteriores en concreto

a dosis de mantenimiento de 10 mg al diacutea20 durante 12 meses28 con dosis bajas de AAS1 En

caso de que se necesite una inhibicioacuten maacutes raacutepida se emplea una dosis de carga de 60 mg92028

Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Sus aplicaciones cliacutenicas se centran en la

profilaxis de episodios tromboacuteticos arteriales en pacientes sometidos a una intervencioacuten

coronaria percutaacutenea como consecuencia de siacutendromes coronarios agudos127 y

preferiblemente en ausencia de tratamiento anterior con otras tienopiridinas28 Seguacuten el estudio

TRITON-TIMI-38 (Trial to assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing

Platelet Inhibition with Prasugrel-Thrombolysis in Myocardial Infarction) el perfil de paciente

adecuado para este faacutermaco es aquel que ha sufrido un infarto agudo de miocardio con elevacioacuten

del segmento ST o diabeacuteticos242831

No obstante el prasugrel presenta un mayor riesgo de hemorragias graves comparado con el

clopidogrel1627 sobre todo en pacientes con un peso inferior a 60 kg una edad superior a

75 antildeos24 o que padezcan disfuncioacuten renal debieacutendose utilizar con precaucioacuten y a una dosis de

5 mg1431 en ellos Estaacute contraindicado en individuos con accidente isqueacutemico cerebral

previo924 por su mayor probabilidad de sangrado

422 Antagonistas reversibles del receptor P2Y12 de ADP

4221 Ticagrelor

El ticagrelor es el primer faacutermaco de la familia de las ciclopentiltriazolopirimidinas aprobado

por la Agencia Europea del Medicamento en 2010 y autorizado en Espantildea desde 2011121

Se administra por viacutea oral y presenta una semivida plasmaacutetica de 7-85 horas20 Tiene un inicio

de accioacuten raacutepido y causa una inhibicioacuten de la agregacioacuten plaquetaria mayor maacutes predecible14

y menos variable192028 que los antagonistas irreversibles del receptor P2Y122027

Los faacutermacos ciclopentiltriazolopirimidiacutenicos se diferencian de los tienopiridiacutenicos en que

no son profaacutermacos por lo que no precisan de conversioacuten metaboacutelica15 sino que actuacutean como

antagonistas directos de los receptores P2Y12 de ADP11927 Su efecto es reversible y

no repercute en la vida de las plaquetas recuperaacutendose la agregacioacuten plaquetaria normal tras

3-5 diacuteas en lugar de 7-10 diacuteas como en las tienopiridinas2028

Otra ventaja del ticagrelor es su viacutea de excrecioacuten (no mayoritariamente renal puesto que

tambieacuten se elimina por heces) de manera que no es necesario reducir su dosis en caso de

pacientes con insuficiencia renal1928

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Indicaciones terapeacuteuticas El ticagrelor constituye una nueva opcioacuten en la prevencioacuten de

episodios aterotromboacuteticos en pacientes con siacutendrome coronario agudo116 seguacuten el ensayo

cliacutenico de fase III PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes)272831 a una dosis de

90 mg cada 12 horas y con dosis bajas de AAS hasta un maacuteximo de un antildeo2028

Reacciones adversas Este faacutermaco se asocia con mayor tasa de sangrado (no relacionado con

bypass coronario27 por lo que se desaconseja su uso en pacientes con historia previa de

hemorragia intracraneal) disnea2831 aumento de los valores de creatinina y aacutecido uacuterico

seacutericos27 siacutencope28 y pausas ventriculares superiores o iguales a 3 segundos2728

4222 Cangrelor

El cangrelor es una ciclopentiltriazolopirimidina de uso hospitalario21 cuyo objetivo es

disminuir la incidencia de episodios tromboacuteticos cardiovasculares1 Fue autorizada en Espantildea

en 2018 tras su aprobacioacuten por la Agencia Europea del Medicamento en 201521 Como es un

faacutermaco de administracioacuten intravenosa27 a dosis de 4 μgkgmin no sufre efecto de primer paso

hepaacutetico (conversioacuten metaboacutelica) teniendo que ser activo en el momento que se administra Su

vida media es breve (entre 2 y 5 minutos)2028 al ser raacutepidamente desactivado por

ectonucleotidasas plasmaacuteticas27 y recuperaacutendose la funcioacuten plaquetaria entre 1-2 horas despueacutes

de suspender el goteo intravenoso19

Por su estructura el cangrelor genera una inhibicioacuten plaquetaria elevada potente y reversible

en los receptores P2Y122027 Estaacute indicado en pacientes que necesitan una intervencioacuten

coronaria percutaacutenea en situaciones de raacutepida inhibicioacuten plaquetaria128 en pacientes intubados

o con alteraciones digestivas como eacutemesis frecuente19 Se emplea con AAS a dosis bajas y es

de gran intereacutes en aquellos pacientes sin tratamiento actual con otros antagonistas de los

receptores P2Y12 de ADP o cuando eacutestos no esteacuten disponibles1

4223 Elinogrel

El elinogrel es un faacutermaco que actualmente estaacute en ensayo cliacutenico1 por lo que auacuten no estaacute

autorizado ni comercializado en Espantildea Dentro de los inhibidores directos y reversibles del

receptor P2Y12 se encuadra en la familia de las sulfonilureas32 Se caracteriza por

administrarse a diferencia de los faacutermacos anteriores por viacutea oral o intravenosa siendo su vida

media de 12 a 14 horas y de 50 minutos respectivamente202732 En el caso de la foacutermula

intravenosa las plaquetas recuperan su actividad al cabo de 24 horas32 de modo que podriacutea ser

una nueva alternativa terapeacuteutica en pacientes con enfermedad coronaria estable que responden

mal al clopidogrel27

43 Faacutermacos inhibidores de la glicoproteiacutena IIb-IIIa

La exposicioacuten y activacioacuten de la glicoproteiacutena IIb-IIIa favorece la formacioacuten del agregado

plaquetario independientemente del estiacutemulo por el que se haya iniciado dicha activacioacuten y

bloqueando el uacuteltimo paso del proceso tromboacutetico132 Constituyen una diana terapeacuteutica de

gran intereacutes en siacutendromes coronarios agudos15 o en circunstancias que precisen de una raacutepida

intervencioacuten coronaria percutaacutenea1

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Actualmente los faacutermacos inhibidores de la glicoproteiacutena IIb-IIIa comercializados se

administran por viacutea intravenosa Las formas farmaceacuteuticas orales se encuentran en diversas

etapas de desarrollo cliacutenico9

431 Abciximab

El abciximab es un fragmento Fab de un anticuerpo monoclonal de origen murino y

humanizado814 que actuacutea de forma irreversible sobre el receptor Gp IIb-IIIa plaquetario con

una alta afinidad y baja velocidad de disociacioacuten11 Ademaacutes interfiere en la unioacuten del

fibrinoacutegeno y del factor de von Willebrand32 evitando la formacioacuten del agregado plaquetario13

No presenta especificidad por la integrina αIIbβ31432 por lo que tambieacuten se vincula con el

receptor de vitronectina plaquetario (integrina ανβ3)913 y con otros receptores de ceacutelulas

endoteliales miocitos del muacutesculo liso y gloacutebulos blancos (receptor leucocitario Mac-1)32

Es un faacutermaco intravenoso de uso hospitalario que fue revocado en 2019 y en la actualidad

no estaacute comercializado21 El abciximab sigue una farmacocineacutetica bicompartimental13

la fraccioacuten del faacutermaco no unida al receptor presenta una vida media breve en torno a 15-30

minutos20 mientras que la semivida de la fraccioacuten unida al receptor es superior mantenieacutendose

asiacute la antiagregacioacuten durante 4-6 diacuteas11332 tras interrumpir la infusioacuten intravenosa Debido a

sus caracteriacutesticas farmacocineacuteticas su efecto es difiacutecil de revertir por lo que en situaciones de

hemorragia grave o cirugiacutea de urgencia se recurre a la transfusioacuten de plaquetas131432

Indicaciones terapeacuteuticas El abciximab fue autorizado como antiagregante plaquetario en

intervenciones coronarias percutaacuteneas en pacientes de alto riesgo19 con o sin colocacioacuten de

endoproacutetesis Se emplea en inyeccioacuten en bolo a razoacuten de 025 mgkg seguido de un goteo de

0125 μgkgmin durante 12 horas1420 y en combinacioacuten con AAS y heparina1817 en la

prevencioacuten de obstruccioacuten vascular tras angioplastia1618

Reacciones adversas Se ha observado que un 5 de los pacientes tratados con abciximab han

desarrollado anticuerpos frente al faacutermaco a partir de las 4-6 semanas de su administracioacuten13

debido a su capacidad inmunogeacutenica832

Sin embargo su efecto secundario maacutes destacado es el aumento del riesgo de hemorragia114

siendo necesario un estrecho control de los paraacutemetros plaquetarios1 Al igual que en las

tienopiridinas la trombocitopenia aparece en una proporcioacuten entre 1-5 de los pacientes

tratados con abciximab debido a la aparicioacuten de neoepitopos inducidos por este faacutermaco14

aunque revierte despueacutes de transfusioacuten plaquetaria1315

432 Eptifibatida y Tirofibaacuten

Otros inhibidores del receptor IIb-IIIa son las moleacuteculas intravenosas sinteacuteticas eptifibatida y

tirofibaacuten de uso hospitalario y autorizadas y comercializadas en Espantildea desde 199921 Son

faacutermacos antagonistas de tipo competitivo reversibles y de bajo peso molecular basados en las

secuencias de aminoaacutecidos caracteriacutesticas del fibrinoacutegeno113 Concretamente eptifibatida es un

heptapeacuteptido ciacuteclico anaacutelogo a la cadena δ del fibrinoacutegeno9 que presenta la secuencia KGD

(lisina-glicina-aacutecido aspaacutertico) en lugar de la RGD (arginina-glicina-aacutecido aspaacutertico) del

fibrinoacutegeno131432 En cambio tirofibaacuten es una moleacutecula no peptiacutedica que mimetiza la secuencia

RGD14

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Ambos son faacutermacos especiacuteficos con alta afinidad y elevada velocidad de disociacioacuten de la

glicoproteiacutena IIb-IIIa11 sin afectar al receptor de vitronectina como sucediacutea con el

abciximab914

Presentan una semivida plasmaacutetica de dos horas20 y como sus efectos son dosis-dependientes

es necesaria una perfusioacuten continua viacutea intravenosa32 La inhibicioacuten plaquetaria disminuye tras

interrumpir la administracioacuten del faacutermaco recuperaacutendose la funcioacuten plaquetaria normal a partir

de 4-6 horas Asimismo su efecto es dependiente de la concentracioacuten plasmaacutetica1 y faacutecilmente

reversible tras infusioacuten de plaquetas en pacientes con funcioacuten hepaacutetica y renal normales13

Indicaciones terapeacuteuticas Similares a las del abciximab ya que se emplea en pacientes que

padecen siacutendromes coronarios agudos sin elevacioacuten del segmento ST (SCASEST)17 y en

intervencioacuten coronaria percutaacutenea junto con AAS y heparina81416 Eptifibatida se usa a una

dosis de carga de 180 μgkg seguida de una administracioacuten endovenosa lenta de 2 μgkgmin20

hasta un maacuteximo de 96 horas1417 En cambio tirofibaacuten se utiliza inicialmente en un bolo de

04 μgkgmin durante 30 minutos y con una dosis de mantenimiento de 01 mgkgmin20 de

12 a 24 horas tras angioplastia1417

Reacciones adversas Semejantes a las del abciximab salvo la capacidad inmunogeacutenica puesto

que son moleacuteculas sinteacuteticas Son faacutermacos eliminados por viacutea urinaria y a diferencia del

abciximab14 se debe tener precaucioacuten en pacientes con insuficiencia renal ya que disminuye

su aclaramiento renal y aumenta su vida media plasmaacutetica15

44 Faacutermacos moduladores del monofosfato ciacuteclico intracelular (AMPc)

Dentro de los faacutermacos relacionados con el AMPc se encuentran los inhibidores de la enzima

fosfodiesterasa y los moduladores de la ciclasa19

441 Inhibidores de fosfodiesterasas

La enzima fosfodiesterasa (PDE) cataliza la conversioacuten del AMPc y GMPc en sus respectivas

moleacuteculas no ciacuteclicas En las plaquetas se expresan las isoformas PDE-2 PDE-3 y PDE-5 Las

dos primeras actuacutean sobre el AMPc y el GMPc mientras que PDE-5 hidroliza uacutenicamente el

GMPc1

4411 Dipiridamol

El dipiridamol es un derivado pirimidiacutenico oral con propiedades vasodilatadoras a nivel

coronario y con cierto efecto antiagregante plaquetario13

Su mecanismo de accioacuten es muacuteltiple

1 Inhibicioacuten de la enzima fosfodiesterasa cuya consecuencia es un aumento de la

concentracioacuten intracelular de AMPc y GMPc1914

2 Bloqueo de la captacioacuten de adenosina A2 endotelial plaquetaria y eritrociacutetica914

De esta manera se genera un aumento local de la concentracioacuten de adenosina A2 que

estimula la enzima adenilato ciclasa plaquetaria y como resultado produce un aumento

de AMPc11517

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Sea por un mecanismo u otro la elevacioacuten de los niveles de AMPc plaquetario estimula la

siacutentesis de prostaciclina (mediada por la enzima adenilato ciclasa) que interfiere en el proceso

de agregacioacuten plaquetaria13

Indicaciones terapeacuteuticas El dipiridamol no se emplea en monoterapia ya que su efecto

antiagregante se obtiene a altas dosis Por ello en lugar de actuar como inhibidor actuacutea como

modulador de la agregacioacuten plaquetaria en combinacioacuten con otros faacutermacos que intervienen en

la hemostasia11 Se utiliza combinado con AAS a dosis bajas para la prevencioacuten secundaria de

isquemia en accidentes cerebrovasculares891720 Tambieacuten estaacute indicado en la prevencioacuten de

eventos tromboacuteticos en pacientes con proacutetesis valvulares cardiacuteacas o bypass coronarios

(superficies diferentes al endotelio vascular) junto con AAS16 o anticoagulantes orales19141718

Reacciones adversas Se deben principalmente a sus efectos vasodilatadores como la cefalea

generalmente autolimitada811

4412 Cilostazol

El cilostazol es un inhibidor selectivo del subtipo cardiovascular de la fosfodiesterasa III (PDE-

3A)15 Por su mecanismo de accioacuten aumenta los niveles de AMPc disminuye los niveles de

calcio intracelular y favorece la vasodilatacioacuten91617

Se trata de un faacutermaco de diagnoacutestico hospitalario21 desde 2013 como consecuencia de una

serie de reacciones adversas cardiovasculares y hemorraacutegicas recogidas por el Sistema Espantildeol

de Farmacovigilancia1 Es activo por viacutea oral con una semivida de 11 horas y una pauta

posoloacutegica de 100 mg dos veces al diacutea20 Se metaboliza por CYP3A4 y CYP2C19 originando

un metabolito anhidro y el 4rsquo-trans-hidroxi-cilostazol con unas potencias de hasta siete y cinco

veces superior respectivamente en comparacioacuten con el cilostazol23

Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Por su efecto vasodilatador mejora la

sintomatologiacutea de las extremidades inferiores de pacientes con claudicacioacuten intermitente191720

Sus reacciones adversas son generalmente infrecuentes aunque destaca la cefalea asociada al

efecto vasodilatador las palpitaciones y la diarrea15

442 Moduladores de ciclasas

La prostaciclina y el oacutexido niacutetrico son moduladores de ciclasas propios del organismo que

catalizan la conversioacuten de ATP y GMP en AMPc y GMPc respectivamente Por ello se han

desarrollado anaacutelogos de prostaciclina con potente efecto vasodilatador1

4421 Epoprostenol

La prostaciclina sinteacutetica I2 conocida como epoprostenol es un faacutermaco intravenoso20 de uso

hospitalario21 que actuacutea sobre los receptores de prostanoides fosfato situados en el endotelio

vascular y en las plaquetas8 estimulando la enzima adenilato ciclasa Como consecuencia se

produce un aumento del AMPc intraplaquetario11 y la consiguiente vasodilatacioacuten e inhibicioacuten

de la agregacioacuten plaquetaria

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Presenta una vida media de tres minutos aproximadamente20 y como en condiciones

fisioloacutegicas es inestable se debe administrar en infusioacuten intravenosa continua8 a una dosis de

2-4 ngkgmin20

Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Se emplea principalmente para el

tratamiento de la hipertensioacuten pulmonar Sin embargo es una alternativa a la heparina cuando

estaacute contraindicada para evitar la formacioacuten de trombos durante la hemodiaacutelisis11720 Debido a

su potente efecto vasodilatador puede causar reacciones adversas tales como cefalea

rubefaccioacuten8 eritema18 hipotensioacuten y taquicardia compensadora118

4422 Iloprost

El iloprost es un anaacutelogo de prostaciclina maacutes estable que el epoprostenol1117 pero con el

mismo mecanismo de accioacuten Se utiliza en menor dosis a razoacuten de 05 ngkgmin20 Entre sus

aplicaciones cliacutenicas destaca el tratamiento de la tromboangeitis obliterante (enfermedad de

Buerger) y arteriopatiacutea perifeacuterica en situaciones donde esteacute contraindicada la revascularizacioacuten

en el siacutendrome de Raynaud1617 como sustituto de la heparina en teacutecnicas de depuracioacuten

extrarrenal20 y en la prevencioacuten e incluso curacioacuten de uacutelceras digitales16

5 CONCLUSIONES

El aacutecido acetilsaliciacutelico yo el clopidogrel son los faacutermacos de eleccioacuten en el tratamiento y la

prevencioacuten secundaria de accidentes arteriales tromboacuteticos Sin embargo un porcentaje

destacado de pacientes sufren nuevos eventos cardiovasculares o cerebrovasculares a pesar del

correcto cumplimiento de la terapia pautada por lo que son necesarios nuevos estudios que

permitan acotar el intervalo de pacientes afectados Ante esta situacioacuten de resistencia se recurre

a otras opciones terapeacuteuticas como la combinacioacuten de distintos principios activos o a los nuevos

antagonistas del receptor P2Y12 (prasugrel ticagrelor y cangrelor)

Por ello es preciso realizar ensayos cliacutenicos que comparen la eficacia y seguridad de los nuevos

faacutermacos desarrollados con respecto a sus predecesores asiacute como seguir investigando dianas

farmacoloacutegicas que inhiban selectivamente el proceso de agregacioacuten plaquetaria a menores

dosis efectivas y sin aumentar (o con el miacutenimo) el riesgo de sangrado

6 BIBLIOGRAFIacuteA

1 Lorenzo P Moreno A Leza JC Lizasoain I Moro MA Portoleacutes A Velaacutezquez

Farmacologiacutea baacutesica y cliacutenica [Internet] 19ordf ed Madrid Meacutedica Panamericana 2018

[citado 22 de marzo de 2020] p 695-714 Disponible en httpswww-medicapanamericana-

combucmidmoclcorgVisorEbookV2Ebook9786078546084token=04a0bc43-2c59-48e8-9e12-

76872305b61dPaginaPortadaVistaIndiceBusqueda

2 Derrickson B Tortora GJ Principios de Anatomiacutea y Fisiologiacutea [Internet] 15ordf ed

Madrid Meacutedica Panamericana 2018 [citado 22 de marzo de 2020] p 668-694

Disponible en httpswww-medicapanamericana-

combucmidmoclcorgVisorEbookV2Ebook9786078546121token=1f4aa2ba-0280-47b5-bdca-

3d08de080eadPaginaPortadaVistaIndiceBusqueda

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Reacciones adversas Entre otras se encuentran neutropenia y puacuterpura trombocitopeacutenica

tromboacutetica a pesar de ser menos frecuentes que con ticlopidina Tambieacuten se puede producir

diarrea811 exantema8 y rash cutaacuteneo15 Seguacuten el estudio CAPRIE (Clopidogrel Versus Aspirin

in Patients at Risk of Ischemic Events) el rash cutaacuteneo aparece en un 026 de pacientes en

tratamiento con clopidogrel frente al 01 en pacientes tratados con AAS15

Resistencia Como sucede con el aacutecido acetilsaliciacutelico la hiporrespuesta al clopidogrel

concierne a varios mecanismos como son baja adherencia al tratamiento dosis inadecuadas

interacciones farmacoloacutegicas factores de riesgo cardiovascular o polimorfismos geneacuteticos24

Una limitacioacuten importante del clopidogrel se basa en su variedad interindividual de respuesta

de manera que la terapia de inhibicioacuten plaquetaria fracasa entre un 5 y un 40 de los pacientes

tratados27 y como consecuencia tiene un mayor riesgo de nuevos episodios cardiovasculares19

Esto se debe a polimorfismos en la isoforma CYP2C19 del citocromo P-450 que interviene en

ambos pasos del proceso de activacioacuten metaboacutelica9 Se da en mayor proporcioacuten en personas

que presentan el alelo CYP2C192 de peacuterdida de funcioacuten2427 comparado con aquellas que

presentan el alelo normal CYP2C191 Otros alelos como CYP2C193 CYP2C194

CYP2C195 entre otros tambieacuten pueden sufrir eventos tromboacuteticos por una deficiente accioacuten

del faacutermaco1423 Por ello se plantea conocer el perfil farmacogeneacutetico de los pacientes tratados

con clopidogrel para revelar aquellos que presenten polimorfismos de menor respuesta al

faacutermaco14 y ante esta situacioacuten recurrir a alternativas terapeacuteuticas como prasugrel o

ticagrelor24

Interacciones Otra limitacioacuten del clopidogrel es su baja respuesta como antiagregante debido

a interacciones farmacoloacutegicas Se ha visto que este hecho es relevante con faacutermacos que se

metabolizan por las mismas viacuteas que el clopidogrel Claro ejemplo de ello son los inhibidores

de la bomba de protones (IBPs) como el omeprazol o esomeprazol empleados a menudo con

el clopidogrel para evitar complicaciones gastrointestinales2326

Seguacuten el estudio OCLA (Omeprazole Clopidogrel Aspirin) el omeprazol disminuye los niveles

del metabolito activo del clopidogrel29 incluso espaciando 12 horas la toma de ambos

medicamentos30 Ademaacutes el omeprazol y el esomeprazol son inhibidores de la isoforma

CYP2C19 lo que aumenta el riesgo de fracaso en la inhibicioacuten plaquetaria23 y de aparicioacuten de

episodios aterotromboacuteticos2729 No existen datos suficientes que muestren incidencia de nuevos

eventos cardiovasculares en pacientes tratados con clopidogrel y otros inhibidores de la bomba

de protones2326

A pesar de que otras isoformas del citocromo P-450 tambieacuten intervienen en la oxidacioacuten del

faacutermaco parece ser que sus polimorfismos no influyen tanto como los de CYP2C19 Sin

embargo un pequentildeo estudio en pacientes tratados con atorvastatina (faacutermaco inhibidor

competitivo de CYP3A4) y sometidos a intervenciones coronarias percutaacuteneas mostroacute un

menor efecto antiagregante del clopidogrel27 Aunque actualmente se desconoce su

trascendencia en resultados cliacutenicos114

4213 Prasugrel

El prasugrel es una tienopiridina de tercera generacioacuten aprobada por la Agencia Espantildeola del

Medicamento en 2009 bajo prescripcioacuten meacutedica121

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A diferencia del clopidogrel todo el prasugrel absorbido se activa metaboacutelicamente14 Para ello

sufre una hidroacutelisis por carboxiesterasas intestinales27 y posteriormente un solo proceso de

oxidacioacuten por CYP3A42028 CYP2B62028 CYP2C9 y CYP2C1928 El metabolito activo

generado una tiolactona23 conocida como R-13872715 presenta una vida media superior a la

del metabolito activo de la ticlopidina y clopidogrel que inhibe irreversiblemente la agregacioacuten

plaquetaria dependiente del receptor P2Y12119 De esta manera la raacutepida produccioacuten del

metabolito activo16 mejora el perfil farmacocineacutetico y farmacodinaacutemico del prasugrel respecto

a las tienopiridinas de generaciones anteriores

Por ello el efecto del prasugrel es maacutes intenso14 completo y con menor variedad interindividual

de respuesta111619202731 Se consigue a menores dosis que los faacutermacos anteriores en concreto

a dosis de mantenimiento de 10 mg al diacutea20 durante 12 meses28 con dosis bajas de AAS1 En

caso de que se necesite una inhibicioacuten maacutes raacutepida se emplea una dosis de carga de 60 mg92028

Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Sus aplicaciones cliacutenicas se centran en la

profilaxis de episodios tromboacuteticos arteriales en pacientes sometidos a una intervencioacuten

coronaria percutaacutenea como consecuencia de siacutendromes coronarios agudos127 y

preferiblemente en ausencia de tratamiento anterior con otras tienopiridinas28 Seguacuten el estudio

TRITON-TIMI-38 (Trial to assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing

Platelet Inhibition with Prasugrel-Thrombolysis in Myocardial Infarction) el perfil de paciente

adecuado para este faacutermaco es aquel que ha sufrido un infarto agudo de miocardio con elevacioacuten

del segmento ST o diabeacuteticos242831

No obstante el prasugrel presenta un mayor riesgo de hemorragias graves comparado con el

clopidogrel1627 sobre todo en pacientes con un peso inferior a 60 kg una edad superior a

75 antildeos24 o que padezcan disfuncioacuten renal debieacutendose utilizar con precaucioacuten y a una dosis de

5 mg1431 en ellos Estaacute contraindicado en individuos con accidente isqueacutemico cerebral

previo924 por su mayor probabilidad de sangrado

422 Antagonistas reversibles del receptor P2Y12 de ADP

4221 Ticagrelor

El ticagrelor es el primer faacutermaco de la familia de las ciclopentiltriazolopirimidinas aprobado

por la Agencia Europea del Medicamento en 2010 y autorizado en Espantildea desde 2011121

Se administra por viacutea oral y presenta una semivida plasmaacutetica de 7-85 horas20 Tiene un inicio

de accioacuten raacutepido y causa una inhibicioacuten de la agregacioacuten plaquetaria mayor maacutes predecible14

y menos variable192028 que los antagonistas irreversibles del receptor P2Y122027

Los faacutermacos ciclopentiltriazolopirimidiacutenicos se diferencian de los tienopiridiacutenicos en que

no son profaacutermacos por lo que no precisan de conversioacuten metaboacutelica15 sino que actuacutean como

antagonistas directos de los receptores P2Y12 de ADP11927 Su efecto es reversible y

no repercute en la vida de las plaquetas recuperaacutendose la agregacioacuten plaquetaria normal tras

3-5 diacuteas en lugar de 7-10 diacuteas como en las tienopiridinas2028

Otra ventaja del ticagrelor es su viacutea de excrecioacuten (no mayoritariamente renal puesto que

tambieacuten se elimina por heces) de manera que no es necesario reducir su dosis en caso de

pacientes con insuficiencia renal1928

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Indicaciones terapeacuteuticas El ticagrelor constituye una nueva opcioacuten en la prevencioacuten de

episodios aterotromboacuteticos en pacientes con siacutendrome coronario agudo116 seguacuten el ensayo

cliacutenico de fase III PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes)272831 a una dosis de

90 mg cada 12 horas y con dosis bajas de AAS hasta un maacuteximo de un antildeo2028

Reacciones adversas Este faacutermaco se asocia con mayor tasa de sangrado (no relacionado con

bypass coronario27 por lo que se desaconseja su uso en pacientes con historia previa de

hemorragia intracraneal) disnea2831 aumento de los valores de creatinina y aacutecido uacuterico

seacutericos27 siacutencope28 y pausas ventriculares superiores o iguales a 3 segundos2728

4222 Cangrelor

El cangrelor es una ciclopentiltriazolopirimidina de uso hospitalario21 cuyo objetivo es

disminuir la incidencia de episodios tromboacuteticos cardiovasculares1 Fue autorizada en Espantildea

en 2018 tras su aprobacioacuten por la Agencia Europea del Medicamento en 201521 Como es un

faacutermaco de administracioacuten intravenosa27 a dosis de 4 μgkgmin no sufre efecto de primer paso

hepaacutetico (conversioacuten metaboacutelica) teniendo que ser activo en el momento que se administra Su

vida media es breve (entre 2 y 5 minutos)2028 al ser raacutepidamente desactivado por

ectonucleotidasas plasmaacuteticas27 y recuperaacutendose la funcioacuten plaquetaria entre 1-2 horas despueacutes

de suspender el goteo intravenoso19

Por su estructura el cangrelor genera una inhibicioacuten plaquetaria elevada potente y reversible

en los receptores P2Y122027 Estaacute indicado en pacientes que necesitan una intervencioacuten

coronaria percutaacutenea en situaciones de raacutepida inhibicioacuten plaquetaria128 en pacientes intubados

o con alteraciones digestivas como eacutemesis frecuente19 Se emplea con AAS a dosis bajas y es

de gran intereacutes en aquellos pacientes sin tratamiento actual con otros antagonistas de los

receptores P2Y12 de ADP o cuando eacutestos no esteacuten disponibles1

4223 Elinogrel

El elinogrel es un faacutermaco que actualmente estaacute en ensayo cliacutenico1 por lo que auacuten no estaacute

autorizado ni comercializado en Espantildea Dentro de los inhibidores directos y reversibles del

receptor P2Y12 se encuadra en la familia de las sulfonilureas32 Se caracteriza por

administrarse a diferencia de los faacutermacos anteriores por viacutea oral o intravenosa siendo su vida

media de 12 a 14 horas y de 50 minutos respectivamente202732 En el caso de la foacutermula

intravenosa las plaquetas recuperan su actividad al cabo de 24 horas32 de modo que podriacutea ser

una nueva alternativa terapeacuteutica en pacientes con enfermedad coronaria estable que responden

mal al clopidogrel27

43 Faacutermacos inhibidores de la glicoproteiacutena IIb-IIIa

La exposicioacuten y activacioacuten de la glicoproteiacutena IIb-IIIa favorece la formacioacuten del agregado

plaquetario independientemente del estiacutemulo por el que se haya iniciado dicha activacioacuten y

bloqueando el uacuteltimo paso del proceso tromboacutetico132 Constituyen una diana terapeacuteutica de

gran intereacutes en siacutendromes coronarios agudos15 o en circunstancias que precisen de una raacutepida

intervencioacuten coronaria percutaacutenea1

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Actualmente los faacutermacos inhibidores de la glicoproteiacutena IIb-IIIa comercializados se

administran por viacutea intravenosa Las formas farmaceacuteuticas orales se encuentran en diversas

etapas de desarrollo cliacutenico9

431 Abciximab

El abciximab es un fragmento Fab de un anticuerpo monoclonal de origen murino y

humanizado814 que actuacutea de forma irreversible sobre el receptor Gp IIb-IIIa plaquetario con

una alta afinidad y baja velocidad de disociacioacuten11 Ademaacutes interfiere en la unioacuten del

fibrinoacutegeno y del factor de von Willebrand32 evitando la formacioacuten del agregado plaquetario13

No presenta especificidad por la integrina αIIbβ31432 por lo que tambieacuten se vincula con el

receptor de vitronectina plaquetario (integrina ανβ3)913 y con otros receptores de ceacutelulas

endoteliales miocitos del muacutesculo liso y gloacutebulos blancos (receptor leucocitario Mac-1)32

Es un faacutermaco intravenoso de uso hospitalario que fue revocado en 2019 y en la actualidad

no estaacute comercializado21 El abciximab sigue una farmacocineacutetica bicompartimental13

la fraccioacuten del faacutermaco no unida al receptor presenta una vida media breve en torno a 15-30

minutos20 mientras que la semivida de la fraccioacuten unida al receptor es superior mantenieacutendose

asiacute la antiagregacioacuten durante 4-6 diacuteas11332 tras interrumpir la infusioacuten intravenosa Debido a

sus caracteriacutesticas farmacocineacuteticas su efecto es difiacutecil de revertir por lo que en situaciones de

hemorragia grave o cirugiacutea de urgencia se recurre a la transfusioacuten de plaquetas131432

Indicaciones terapeacuteuticas El abciximab fue autorizado como antiagregante plaquetario en

intervenciones coronarias percutaacuteneas en pacientes de alto riesgo19 con o sin colocacioacuten de

endoproacutetesis Se emplea en inyeccioacuten en bolo a razoacuten de 025 mgkg seguido de un goteo de

0125 μgkgmin durante 12 horas1420 y en combinacioacuten con AAS y heparina1817 en la

prevencioacuten de obstruccioacuten vascular tras angioplastia1618

Reacciones adversas Se ha observado que un 5 de los pacientes tratados con abciximab han

desarrollado anticuerpos frente al faacutermaco a partir de las 4-6 semanas de su administracioacuten13

debido a su capacidad inmunogeacutenica832

Sin embargo su efecto secundario maacutes destacado es el aumento del riesgo de hemorragia114

siendo necesario un estrecho control de los paraacutemetros plaquetarios1 Al igual que en las

tienopiridinas la trombocitopenia aparece en una proporcioacuten entre 1-5 de los pacientes

tratados con abciximab debido a la aparicioacuten de neoepitopos inducidos por este faacutermaco14

aunque revierte despueacutes de transfusioacuten plaquetaria1315

432 Eptifibatida y Tirofibaacuten

Otros inhibidores del receptor IIb-IIIa son las moleacuteculas intravenosas sinteacuteticas eptifibatida y

tirofibaacuten de uso hospitalario y autorizadas y comercializadas en Espantildea desde 199921 Son

faacutermacos antagonistas de tipo competitivo reversibles y de bajo peso molecular basados en las

secuencias de aminoaacutecidos caracteriacutesticas del fibrinoacutegeno113 Concretamente eptifibatida es un

heptapeacuteptido ciacuteclico anaacutelogo a la cadena δ del fibrinoacutegeno9 que presenta la secuencia KGD

(lisina-glicina-aacutecido aspaacutertico) en lugar de la RGD (arginina-glicina-aacutecido aspaacutertico) del

fibrinoacutegeno131432 En cambio tirofibaacuten es una moleacutecula no peptiacutedica que mimetiza la secuencia

RGD14

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Ambos son faacutermacos especiacuteficos con alta afinidad y elevada velocidad de disociacioacuten de la

glicoproteiacutena IIb-IIIa11 sin afectar al receptor de vitronectina como sucediacutea con el

abciximab914

Presentan una semivida plasmaacutetica de dos horas20 y como sus efectos son dosis-dependientes

es necesaria una perfusioacuten continua viacutea intravenosa32 La inhibicioacuten plaquetaria disminuye tras

interrumpir la administracioacuten del faacutermaco recuperaacutendose la funcioacuten plaquetaria normal a partir

de 4-6 horas Asimismo su efecto es dependiente de la concentracioacuten plasmaacutetica1 y faacutecilmente

reversible tras infusioacuten de plaquetas en pacientes con funcioacuten hepaacutetica y renal normales13

Indicaciones terapeacuteuticas Similares a las del abciximab ya que se emplea en pacientes que

padecen siacutendromes coronarios agudos sin elevacioacuten del segmento ST (SCASEST)17 y en

intervencioacuten coronaria percutaacutenea junto con AAS y heparina81416 Eptifibatida se usa a una

dosis de carga de 180 μgkg seguida de una administracioacuten endovenosa lenta de 2 μgkgmin20

hasta un maacuteximo de 96 horas1417 En cambio tirofibaacuten se utiliza inicialmente en un bolo de

04 μgkgmin durante 30 minutos y con una dosis de mantenimiento de 01 mgkgmin20 de

12 a 24 horas tras angioplastia1417

Reacciones adversas Semejantes a las del abciximab salvo la capacidad inmunogeacutenica puesto

que son moleacuteculas sinteacuteticas Son faacutermacos eliminados por viacutea urinaria y a diferencia del

abciximab14 se debe tener precaucioacuten en pacientes con insuficiencia renal ya que disminuye

su aclaramiento renal y aumenta su vida media plasmaacutetica15

44 Faacutermacos moduladores del monofosfato ciacuteclico intracelular (AMPc)

Dentro de los faacutermacos relacionados con el AMPc se encuentran los inhibidores de la enzima

fosfodiesterasa y los moduladores de la ciclasa19

441 Inhibidores de fosfodiesterasas

La enzima fosfodiesterasa (PDE) cataliza la conversioacuten del AMPc y GMPc en sus respectivas

moleacuteculas no ciacuteclicas En las plaquetas se expresan las isoformas PDE-2 PDE-3 y PDE-5 Las

dos primeras actuacutean sobre el AMPc y el GMPc mientras que PDE-5 hidroliza uacutenicamente el

GMPc1

4411 Dipiridamol

El dipiridamol es un derivado pirimidiacutenico oral con propiedades vasodilatadoras a nivel

coronario y con cierto efecto antiagregante plaquetario13

Su mecanismo de accioacuten es muacuteltiple

1 Inhibicioacuten de la enzima fosfodiesterasa cuya consecuencia es un aumento de la

concentracioacuten intracelular de AMPc y GMPc1914

2 Bloqueo de la captacioacuten de adenosina A2 endotelial plaquetaria y eritrociacutetica914

De esta manera se genera un aumento local de la concentracioacuten de adenosina A2 que

estimula la enzima adenilato ciclasa plaquetaria y como resultado produce un aumento

de AMPc11517

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Sea por un mecanismo u otro la elevacioacuten de los niveles de AMPc plaquetario estimula la

siacutentesis de prostaciclina (mediada por la enzima adenilato ciclasa) que interfiere en el proceso

de agregacioacuten plaquetaria13

Indicaciones terapeacuteuticas El dipiridamol no se emplea en monoterapia ya que su efecto

antiagregante se obtiene a altas dosis Por ello en lugar de actuar como inhibidor actuacutea como

modulador de la agregacioacuten plaquetaria en combinacioacuten con otros faacutermacos que intervienen en

la hemostasia11 Se utiliza combinado con AAS a dosis bajas para la prevencioacuten secundaria de

isquemia en accidentes cerebrovasculares891720 Tambieacuten estaacute indicado en la prevencioacuten de

eventos tromboacuteticos en pacientes con proacutetesis valvulares cardiacuteacas o bypass coronarios

(superficies diferentes al endotelio vascular) junto con AAS16 o anticoagulantes orales19141718

Reacciones adversas Se deben principalmente a sus efectos vasodilatadores como la cefalea

generalmente autolimitada811

4412 Cilostazol

El cilostazol es un inhibidor selectivo del subtipo cardiovascular de la fosfodiesterasa III (PDE-

3A)15 Por su mecanismo de accioacuten aumenta los niveles de AMPc disminuye los niveles de

calcio intracelular y favorece la vasodilatacioacuten91617

Se trata de un faacutermaco de diagnoacutestico hospitalario21 desde 2013 como consecuencia de una

serie de reacciones adversas cardiovasculares y hemorraacutegicas recogidas por el Sistema Espantildeol

de Farmacovigilancia1 Es activo por viacutea oral con una semivida de 11 horas y una pauta

posoloacutegica de 100 mg dos veces al diacutea20 Se metaboliza por CYP3A4 y CYP2C19 originando

un metabolito anhidro y el 4rsquo-trans-hidroxi-cilostazol con unas potencias de hasta siete y cinco

veces superior respectivamente en comparacioacuten con el cilostazol23

Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Por su efecto vasodilatador mejora la

sintomatologiacutea de las extremidades inferiores de pacientes con claudicacioacuten intermitente191720

Sus reacciones adversas son generalmente infrecuentes aunque destaca la cefalea asociada al

efecto vasodilatador las palpitaciones y la diarrea15

442 Moduladores de ciclasas

La prostaciclina y el oacutexido niacutetrico son moduladores de ciclasas propios del organismo que

catalizan la conversioacuten de ATP y GMP en AMPc y GMPc respectivamente Por ello se han

desarrollado anaacutelogos de prostaciclina con potente efecto vasodilatador1

4421 Epoprostenol

La prostaciclina sinteacutetica I2 conocida como epoprostenol es un faacutermaco intravenoso20 de uso

hospitalario21 que actuacutea sobre los receptores de prostanoides fosfato situados en el endotelio

vascular y en las plaquetas8 estimulando la enzima adenilato ciclasa Como consecuencia se

produce un aumento del AMPc intraplaquetario11 y la consiguiente vasodilatacioacuten e inhibicioacuten

de la agregacioacuten plaquetaria

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Presenta una vida media de tres minutos aproximadamente20 y como en condiciones

fisioloacutegicas es inestable se debe administrar en infusioacuten intravenosa continua8 a una dosis de

2-4 ngkgmin20

Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Se emplea principalmente para el

tratamiento de la hipertensioacuten pulmonar Sin embargo es una alternativa a la heparina cuando

estaacute contraindicada para evitar la formacioacuten de trombos durante la hemodiaacutelisis11720 Debido a

su potente efecto vasodilatador puede causar reacciones adversas tales como cefalea

rubefaccioacuten8 eritema18 hipotensioacuten y taquicardia compensadora118

4422 Iloprost

El iloprost es un anaacutelogo de prostaciclina maacutes estable que el epoprostenol1117 pero con el

mismo mecanismo de accioacuten Se utiliza en menor dosis a razoacuten de 05 ngkgmin20 Entre sus

aplicaciones cliacutenicas destaca el tratamiento de la tromboangeitis obliterante (enfermedad de

Buerger) y arteriopatiacutea perifeacuterica en situaciones donde esteacute contraindicada la revascularizacioacuten

en el siacutendrome de Raynaud1617 como sustituto de la heparina en teacutecnicas de depuracioacuten

extrarrenal20 y en la prevencioacuten e incluso curacioacuten de uacutelceras digitales16

5 CONCLUSIONES

El aacutecido acetilsaliciacutelico yo el clopidogrel son los faacutermacos de eleccioacuten en el tratamiento y la

prevencioacuten secundaria de accidentes arteriales tromboacuteticos Sin embargo un porcentaje

destacado de pacientes sufren nuevos eventos cardiovasculares o cerebrovasculares a pesar del

correcto cumplimiento de la terapia pautada por lo que son necesarios nuevos estudios que

permitan acotar el intervalo de pacientes afectados Ante esta situacioacuten de resistencia se recurre

a otras opciones terapeacuteuticas como la combinacioacuten de distintos principios activos o a los nuevos

antagonistas del receptor P2Y12 (prasugrel ticagrelor y cangrelor)

Por ello es preciso realizar ensayos cliacutenicos que comparen la eficacia y seguridad de los nuevos

faacutermacos desarrollados con respecto a sus predecesores asiacute como seguir investigando dianas

farmacoloacutegicas que inhiban selectivamente el proceso de agregacioacuten plaquetaria a menores

dosis efectivas y sin aumentar (o con el miacutenimo) el riesgo de sangrado

6 BIBLIOGRAFIacuteA

1 Lorenzo P Moreno A Leza JC Lizasoain I Moro MA Portoleacutes A Velaacutezquez

Farmacologiacutea baacutesica y cliacutenica [Internet] 19ordf ed Madrid Meacutedica Panamericana 2018

[citado 22 de marzo de 2020] p 695-714 Disponible en httpswww-medicapanamericana-

combucmidmoclcorgVisorEbookV2Ebook9786078546084token=04a0bc43-2c59-48e8-9e12-

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2 Derrickson B Tortora GJ Principios de Anatomiacutea y Fisiologiacutea [Internet] 15ordf ed

Madrid Meacutedica Panamericana 2018 [citado 22 de marzo de 2020] p 668-694

Disponible en httpswww-medicapanamericana-

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A diferencia del clopidogrel todo el prasugrel absorbido se activa metaboacutelicamente14 Para ello

sufre una hidroacutelisis por carboxiesterasas intestinales27 y posteriormente un solo proceso de

oxidacioacuten por CYP3A42028 CYP2B62028 CYP2C9 y CYP2C1928 El metabolito activo

generado una tiolactona23 conocida como R-13872715 presenta una vida media superior a la

del metabolito activo de la ticlopidina y clopidogrel que inhibe irreversiblemente la agregacioacuten

plaquetaria dependiente del receptor P2Y12119 De esta manera la raacutepida produccioacuten del

metabolito activo16 mejora el perfil farmacocineacutetico y farmacodinaacutemico del prasugrel respecto

a las tienopiridinas de generaciones anteriores

Por ello el efecto del prasugrel es maacutes intenso14 completo y con menor variedad interindividual

de respuesta111619202731 Se consigue a menores dosis que los faacutermacos anteriores en concreto

a dosis de mantenimiento de 10 mg al diacutea20 durante 12 meses28 con dosis bajas de AAS1 En

caso de que se necesite una inhibicioacuten maacutes raacutepida se emplea una dosis de carga de 60 mg92028

Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Sus aplicaciones cliacutenicas se centran en la

profilaxis de episodios tromboacuteticos arteriales en pacientes sometidos a una intervencioacuten

coronaria percutaacutenea como consecuencia de siacutendromes coronarios agudos127 y

preferiblemente en ausencia de tratamiento anterior con otras tienopiridinas28 Seguacuten el estudio

TRITON-TIMI-38 (Trial to assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing

Platelet Inhibition with Prasugrel-Thrombolysis in Myocardial Infarction) el perfil de paciente

adecuado para este faacutermaco es aquel que ha sufrido un infarto agudo de miocardio con elevacioacuten

del segmento ST o diabeacuteticos242831

No obstante el prasugrel presenta un mayor riesgo de hemorragias graves comparado con el

clopidogrel1627 sobre todo en pacientes con un peso inferior a 60 kg una edad superior a

75 antildeos24 o que padezcan disfuncioacuten renal debieacutendose utilizar con precaucioacuten y a una dosis de

5 mg1431 en ellos Estaacute contraindicado en individuos con accidente isqueacutemico cerebral

previo924 por su mayor probabilidad de sangrado

422 Antagonistas reversibles del receptor P2Y12 de ADP

4221 Ticagrelor

El ticagrelor es el primer faacutermaco de la familia de las ciclopentiltriazolopirimidinas aprobado

por la Agencia Europea del Medicamento en 2010 y autorizado en Espantildea desde 2011121

Se administra por viacutea oral y presenta una semivida plasmaacutetica de 7-85 horas20 Tiene un inicio

de accioacuten raacutepido y causa una inhibicioacuten de la agregacioacuten plaquetaria mayor maacutes predecible14

y menos variable192028 que los antagonistas irreversibles del receptor P2Y122027

Los faacutermacos ciclopentiltriazolopirimidiacutenicos se diferencian de los tienopiridiacutenicos en que

no son profaacutermacos por lo que no precisan de conversioacuten metaboacutelica15 sino que actuacutean como

antagonistas directos de los receptores P2Y12 de ADP11927 Su efecto es reversible y

no repercute en la vida de las plaquetas recuperaacutendose la agregacioacuten plaquetaria normal tras

3-5 diacuteas en lugar de 7-10 diacuteas como en las tienopiridinas2028

Otra ventaja del ticagrelor es su viacutea de excrecioacuten (no mayoritariamente renal puesto que

tambieacuten se elimina por heces) de manera que no es necesario reducir su dosis en caso de

pacientes con insuficiencia renal1928

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Indicaciones terapeacuteuticas El ticagrelor constituye una nueva opcioacuten en la prevencioacuten de

episodios aterotromboacuteticos en pacientes con siacutendrome coronario agudo116 seguacuten el ensayo

cliacutenico de fase III PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes)272831 a una dosis de

90 mg cada 12 horas y con dosis bajas de AAS hasta un maacuteximo de un antildeo2028

Reacciones adversas Este faacutermaco se asocia con mayor tasa de sangrado (no relacionado con

bypass coronario27 por lo que se desaconseja su uso en pacientes con historia previa de

hemorragia intracraneal) disnea2831 aumento de los valores de creatinina y aacutecido uacuterico

seacutericos27 siacutencope28 y pausas ventriculares superiores o iguales a 3 segundos2728

4222 Cangrelor

El cangrelor es una ciclopentiltriazolopirimidina de uso hospitalario21 cuyo objetivo es

disminuir la incidencia de episodios tromboacuteticos cardiovasculares1 Fue autorizada en Espantildea

en 2018 tras su aprobacioacuten por la Agencia Europea del Medicamento en 201521 Como es un

faacutermaco de administracioacuten intravenosa27 a dosis de 4 μgkgmin no sufre efecto de primer paso

hepaacutetico (conversioacuten metaboacutelica) teniendo que ser activo en el momento que se administra Su

vida media es breve (entre 2 y 5 minutos)2028 al ser raacutepidamente desactivado por

ectonucleotidasas plasmaacuteticas27 y recuperaacutendose la funcioacuten plaquetaria entre 1-2 horas despueacutes

de suspender el goteo intravenoso19

Por su estructura el cangrelor genera una inhibicioacuten plaquetaria elevada potente y reversible

en los receptores P2Y122027 Estaacute indicado en pacientes que necesitan una intervencioacuten

coronaria percutaacutenea en situaciones de raacutepida inhibicioacuten plaquetaria128 en pacientes intubados

o con alteraciones digestivas como eacutemesis frecuente19 Se emplea con AAS a dosis bajas y es

de gran intereacutes en aquellos pacientes sin tratamiento actual con otros antagonistas de los

receptores P2Y12 de ADP o cuando eacutestos no esteacuten disponibles1

4223 Elinogrel

El elinogrel es un faacutermaco que actualmente estaacute en ensayo cliacutenico1 por lo que auacuten no estaacute

autorizado ni comercializado en Espantildea Dentro de los inhibidores directos y reversibles del

receptor P2Y12 se encuadra en la familia de las sulfonilureas32 Se caracteriza por

administrarse a diferencia de los faacutermacos anteriores por viacutea oral o intravenosa siendo su vida

media de 12 a 14 horas y de 50 minutos respectivamente202732 En el caso de la foacutermula

intravenosa las plaquetas recuperan su actividad al cabo de 24 horas32 de modo que podriacutea ser

una nueva alternativa terapeacuteutica en pacientes con enfermedad coronaria estable que responden

mal al clopidogrel27

43 Faacutermacos inhibidores de la glicoproteiacutena IIb-IIIa

La exposicioacuten y activacioacuten de la glicoproteiacutena IIb-IIIa favorece la formacioacuten del agregado

plaquetario independientemente del estiacutemulo por el que se haya iniciado dicha activacioacuten y

bloqueando el uacuteltimo paso del proceso tromboacutetico132 Constituyen una diana terapeacuteutica de

gran intereacutes en siacutendromes coronarios agudos15 o en circunstancias que precisen de una raacutepida

intervencioacuten coronaria percutaacutenea1

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Actualmente los faacutermacos inhibidores de la glicoproteiacutena IIb-IIIa comercializados se

administran por viacutea intravenosa Las formas farmaceacuteuticas orales se encuentran en diversas

etapas de desarrollo cliacutenico9

431 Abciximab

El abciximab es un fragmento Fab de un anticuerpo monoclonal de origen murino y

humanizado814 que actuacutea de forma irreversible sobre el receptor Gp IIb-IIIa plaquetario con

una alta afinidad y baja velocidad de disociacioacuten11 Ademaacutes interfiere en la unioacuten del

fibrinoacutegeno y del factor de von Willebrand32 evitando la formacioacuten del agregado plaquetario13

No presenta especificidad por la integrina αIIbβ31432 por lo que tambieacuten se vincula con el

receptor de vitronectina plaquetario (integrina ανβ3)913 y con otros receptores de ceacutelulas

endoteliales miocitos del muacutesculo liso y gloacutebulos blancos (receptor leucocitario Mac-1)32

Es un faacutermaco intravenoso de uso hospitalario que fue revocado en 2019 y en la actualidad

no estaacute comercializado21 El abciximab sigue una farmacocineacutetica bicompartimental13

la fraccioacuten del faacutermaco no unida al receptor presenta una vida media breve en torno a 15-30

minutos20 mientras que la semivida de la fraccioacuten unida al receptor es superior mantenieacutendose

asiacute la antiagregacioacuten durante 4-6 diacuteas11332 tras interrumpir la infusioacuten intravenosa Debido a

sus caracteriacutesticas farmacocineacuteticas su efecto es difiacutecil de revertir por lo que en situaciones de

hemorragia grave o cirugiacutea de urgencia se recurre a la transfusioacuten de plaquetas131432

Indicaciones terapeacuteuticas El abciximab fue autorizado como antiagregante plaquetario en

intervenciones coronarias percutaacuteneas en pacientes de alto riesgo19 con o sin colocacioacuten de

endoproacutetesis Se emplea en inyeccioacuten en bolo a razoacuten de 025 mgkg seguido de un goteo de

0125 μgkgmin durante 12 horas1420 y en combinacioacuten con AAS y heparina1817 en la

prevencioacuten de obstruccioacuten vascular tras angioplastia1618

Reacciones adversas Se ha observado que un 5 de los pacientes tratados con abciximab han

desarrollado anticuerpos frente al faacutermaco a partir de las 4-6 semanas de su administracioacuten13

debido a su capacidad inmunogeacutenica832

Sin embargo su efecto secundario maacutes destacado es el aumento del riesgo de hemorragia114

siendo necesario un estrecho control de los paraacutemetros plaquetarios1 Al igual que en las

tienopiridinas la trombocitopenia aparece en una proporcioacuten entre 1-5 de los pacientes

tratados con abciximab debido a la aparicioacuten de neoepitopos inducidos por este faacutermaco14

aunque revierte despueacutes de transfusioacuten plaquetaria1315

432 Eptifibatida y Tirofibaacuten

Otros inhibidores del receptor IIb-IIIa son las moleacuteculas intravenosas sinteacuteticas eptifibatida y

tirofibaacuten de uso hospitalario y autorizadas y comercializadas en Espantildea desde 199921 Son

faacutermacos antagonistas de tipo competitivo reversibles y de bajo peso molecular basados en las

secuencias de aminoaacutecidos caracteriacutesticas del fibrinoacutegeno113 Concretamente eptifibatida es un

heptapeacuteptido ciacuteclico anaacutelogo a la cadena δ del fibrinoacutegeno9 que presenta la secuencia KGD

(lisina-glicina-aacutecido aspaacutertico) en lugar de la RGD (arginina-glicina-aacutecido aspaacutertico) del

fibrinoacutegeno131432 En cambio tirofibaacuten es una moleacutecula no peptiacutedica que mimetiza la secuencia

RGD14

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Ambos son faacutermacos especiacuteficos con alta afinidad y elevada velocidad de disociacioacuten de la

glicoproteiacutena IIb-IIIa11 sin afectar al receptor de vitronectina como sucediacutea con el

abciximab914

Presentan una semivida plasmaacutetica de dos horas20 y como sus efectos son dosis-dependientes

es necesaria una perfusioacuten continua viacutea intravenosa32 La inhibicioacuten plaquetaria disminuye tras

interrumpir la administracioacuten del faacutermaco recuperaacutendose la funcioacuten plaquetaria normal a partir

de 4-6 horas Asimismo su efecto es dependiente de la concentracioacuten plasmaacutetica1 y faacutecilmente

reversible tras infusioacuten de plaquetas en pacientes con funcioacuten hepaacutetica y renal normales13

Indicaciones terapeacuteuticas Similares a las del abciximab ya que se emplea en pacientes que

padecen siacutendromes coronarios agudos sin elevacioacuten del segmento ST (SCASEST)17 y en

intervencioacuten coronaria percutaacutenea junto con AAS y heparina81416 Eptifibatida se usa a una

dosis de carga de 180 μgkg seguida de una administracioacuten endovenosa lenta de 2 μgkgmin20

hasta un maacuteximo de 96 horas1417 En cambio tirofibaacuten se utiliza inicialmente en un bolo de

04 μgkgmin durante 30 minutos y con una dosis de mantenimiento de 01 mgkgmin20 de

12 a 24 horas tras angioplastia1417

Reacciones adversas Semejantes a las del abciximab salvo la capacidad inmunogeacutenica puesto

que son moleacuteculas sinteacuteticas Son faacutermacos eliminados por viacutea urinaria y a diferencia del

abciximab14 se debe tener precaucioacuten en pacientes con insuficiencia renal ya que disminuye

su aclaramiento renal y aumenta su vida media plasmaacutetica15

44 Faacutermacos moduladores del monofosfato ciacuteclico intracelular (AMPc)

Dentro de los faacutermacos relacionados con el AMPc se encuentran los inhibidores de la enzima

fosfodiesterasa y los moduladores de la ciclasa19

441 Inhibidores de fosfodiesterasas

La enzima fosfodiesterasa (PDE) cataliza la conversioacuten del AMPc y GMPc en sus respectivas

moleacuteculas no ciacuteclicas En las plaquetas se expresan las isoformas PDE-2 PDE-3 y PDE-5 Las

dos primeras actuacutean sobre el AMPc y el GMPc mientras que PDE-5 hidroliza uacutenicamente el

GMPc1

4411 Dipiridamol

El dipiridamol es un derivado pirimidiacutenico oral con propiedades vasodilatadoras a nivel

coronario y con cierto efecto antiagregante plaquetario13

Su mecanismo de accioacuten es muacuteltiple

1 Inhibicioacuten de la enzima fosfodiesterasa cuya consecuencia es un aumento de la

concentracioacuten intracelular de AMPc y GMPc1914

2 Bloqueo de la captacioacuten de adenosina A2 endotelial plaquetaria y eritrociacutetica914

De esta manera se genera un aumento local de la concentracioacuten de adenosina A2 que

estimula la enzima adenilato ciclasa plaquetaria y como resultado produce un aumento

de AMPc11517

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Sea por un mecanismo u otro la elevacioacuten de los niveles de AMPc plaquetario estimula la

siacutentesis de prostaciclina (mediada por la enzima adenilato ciclasa) que interfiere en el proceso

de agregacioacuten plaquetaria13

Indicaciones terapeacuteuticas El dipiridamol no se emplea en monoterapia ya que su efecto

antiagregante se obtiene a altas dosis Por ello en lugar de actuar como inhibidor actuacutea como

modulador de la agregacioacuten plaquetaria en combinacioacuten con otros faacutermacos que intervienen en

la hemostasia11 Se utiliza combinado con AAS a dosis bajas para la prevencioacuten secundaria de

isquemia en accidentes cerebrovasculares891720 Tambieacuten estaacute indicado en la prevencioacuten de

eventos tromboacuteticos en pacientes con proacutetesis valvulares cardiacuteacas o bypass coronarios

(superficies diferentes al endotelio vascular) junto con AAS16 o anticoagulantes orales19141718

Reacciones adversas Se deben principalmente a sus efectos vasodilatadores como la cefalea

generalmente autolimitada811

4412 Cilostazol

El cilostazol es un inhibidor selectivo del subtipo cardiovascular de la fosfodiesterasa III (PDE-

3A)15 Por su mecanismo de accioacuten aumenta los niveles de AMPc disminuye los niveles de

calcio intracelular y favorece la vasodilatacioacuten91617

Se trata de un faacutermaco de diagnoacutestico hospitalario21 desde 2013 como consecuencia de una

serie de reacciones adversas cardiovasculares y hemorraacutegicas recogidas por el Sistema Espantildeol

de Farmacovigilancia1 Es activo por viacutea oral con una semivida de 11 horas y una pauta

posoloacutegica de 100 mg dos veces al diacutea20 Se metaboliza por CYP3A4 y CYP2C19 originando

un metabolito anhidro y el 4rsquo-trans-hidroxi-cilostazol con unas potencias de hasta siete y cinco

veces superior respectivamente en comparacioacuten con el cilostazol23

Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Por su efecto vasodilatador mejora la

sintomatologiacutea de las extremidades inferiores de pacientes con claudicacioacuten intermitente191720

Sus reacciones adversas son generalmente infrecuentes aunque destaca la cefalea asociada al

efecto vasodilatador las palpitaciones y la diarrea15

442 Moduladores de ciclasas

La prostaciclina y el oacutexido niacutetrico son moduladores de ciclasas propios del organismo que

catalizan la conversioacuten de ATP y GMP en AMPc y GMPc respectivamente Por ello se han

desarrollado anaacutelogos de prostaciclina con potente efecto vasodilatador1

4421 Epoprostenol

La prostaciclina sinteacutetica I2 conocida como epoprostenol es un faacutermaco intravenoso20 de uso

hospitalario21 que actuacutea sobre los receptores de prostanoides fosfato situados en el endotelio

vascular y en las plaquetas8 estimulando la enzima adenilato ciclasa Como consecuencia se

produce un aumento del AMPc intraplaquetario11 y la consiguiente vasodilatacioacuten e inhibicioacuten

de la agregacioacuten plaquetaria

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Presenta una vida media de tres minutos aproximadamente20 y como en condiciones

fisioloacutegicas es inestable se debe administrar en infusioacuten intravenosa continua8 a una dosis de

2-4 ngkgmin20

Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Se emplea principalmente para el

tratamiento de la hipertensioacuten pulmonar Sin embargo es una alternativa a la heparina cuando

estaacute contraindicada para evitar la formacioacuten de trombos durante la hemodiaacutelisis11720 Debido a

su potente efecto vasodilatador puede causar reacciones adversas tales como cefalea

rubefaccioacuten8 eritema18 hipotensioacuten y taquicardia compensadora118

4422 Iloprost

El iloprost es un anaacutelogo de prostaciclina maacutes estable que el epoprostenol1117 pero con el

mismo mecanismo de accioacuten Se utiliza en menor dosis a razoacuten de 05 ngkgmin20 Entre sus

aplicaciones cliacutenicas destaca el tratamiento de la tromboangeitis obliterante (enfermedad de

Buerger) y arteriopatiacutea perifeacuterica en situaciones donde esteacute contraindicada la revascularizacioacuten

en el siacutendrome de Raynaud1617 como sustituto de la heparina en teacutecnicas de depuracioacuten

extrarrenal20 y en la prevencioacuten e incluso curacioacuten de uacutelceras digitales16

5 CONCLUSIONES

El aacutecido acetilsaliciacutelico yo el clopidogrel son los faacutermacos de eleccioacuten en el tratamiento y la

prevencioacuten secundaria de accidentes arteriales tromboacuteticos Sin embargo un porcentaje

destacado de pacientes sufren nuevos eventos cardiovasculares o cerebrovasculares a pesar del

correcto cumplimiento de la terapia pautada por lo que son necesarios nuevos estudios que

permitan acotar el intervalo de pacientes afectados Ante esta situacioacuten de resistencia se recurre

a otras opciones terapeacuteuticas como la combinacioacuten de distintos principios activos o a los nuevos

antagonistas del receptor P2Y12 (prasugrel ticagrelor y cangrelor)

Por ello es preciso realizar ensayos cliacutenicos que comparen la eficacia y seguridad de los nuevos

faacutermacos desarrollados con respecto a sus predecesores asiacute como seguir investigando dianas

farmacoloacutegicas que inhiban selectivamente el proceso de agregacioacuten plaquetaria a menores

dosis efectivas y sin aumentar (o con el miacutenimo) el riesgo de sangrado

6 BIBLIOGRAFIacuteA

1 Lorenzo P Moreno A Leza JC Lizasoain I Moro MA Portoleacutes A Velaacutezquez

Farmacologiacutea baacutesica y cliacutenica [Internet] 19ordf ed Madrid Meacutedica Panamericana 2018

[citado 22 de marzo de 2020] p 695-714 Disponible en httpswww-medicapanamericana-

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2 Derrickson B Tortora GJ Principios de Anatomiacutea y Fisiologiacutea [Internet] 15ordf ed

Madrid Meacutedica Panamericana 2018 [citado 22 de marzo de 2020] p 668-694

Disponible en httpswww-medicapanamericana-

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Indicaciones terapeacuteuticas El ticagrelor constituye una nueva opcioacuten en la prevencioacuten de

episodios aterotromboacuteticos en pacientes con siacutendrome coronario agudo116 seguacuten el ensayo

cliacutenico de fase III PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes)272831 a una dosis de

90 mg cada 12 horas y con dosis bajas de AAS hasta un maacuteximo de un antildeo2028

Reacciones adversas Este faacutermaco se asocia con mayor tasa de sangrado (no relacionado con

bypass coronario27 por lo que se desaconseja su uso en pacientes con historia previa de

hemorragia intracraneal) disnea2831 aumento de los valores de creatinina y aacutecido uacuterico

seacutericos27 siacutencope28 y pausas ventriculares superiores o iguales a 3 segundos2728

4222 Cangrelor

El cangrelor es una ciclopentiltriazolopirimidina de uso hospitalario21 cuyo objetivo es

disminuir la incidencia de episodios tromboacuteticos cardiovasculares1 Fue autorizada en Espantildea

en 2018 tras su aprobacioacuten por la Agencia Europea del Medicamento en 201521 Como es un

faacutermaco de administracioacuten intravenosa27 a dosis de 4 μgkgmin no sufre efecto de primer paso

hepaacutetico (conversioacuten metaboacutelica) teniendo que ser activo en el momento que se administra Su

vida media es breve (entre 2 y 5 minutos)2028 al ser raacutepidamente desactivado por

ectonucleotidasas plasmaacuteticas27 y recuperaacutendose la funcioacuten plaquetaria entre 1-2 horas despueacutes

de suspender el goteo intravenoso19

Por su estructura el cangrelor genera una inhibicioacuten plaquetaria elevada potente y reversible

en los receptores P2Y122027 Estaacute indicado en pacientes que necesitan una intervencioacuten

coronaria percutaacutenea en situaciones de raacutepida inhibicioacuten plaquetaria128 en pacientes intubados

o con alteraciones digestivas como eacutemesis frecuente19 Se emplea con AAS a dosis bajas y es

de gran intereacutes en aquellos pacientes sin tratamiento actual con otros antagonistas de los

receptores P2Y12 de ADP o cuando eacutestos no esteacuten disponibles1

4223 Elinogrel

El elinogrel es un faacutermaco que actualmente estaacute en ensayo cliacutenico1 por lo que auacuten no estaacute

autorizado ni comercializado en Espantildea Dentro de los inhibidores directos y reversibles del

receptor P2Y12 se encuadra en la familia de las sulfonilureas32 Se caracteriza por

administrarse a diferencia de los faacutermacos anteriores por viacutea oral o intravenosa siendo su vida

media de 12 a 14 horas y de 50 minutos respectivamente202732 En el caso de la foacutermula

intravenosa las plaquetas recuperan su actividad al cabo de 24 horas32 de modo que podriacutea ser

una nueva alternativa terapeacuteutica en pacientes con enfermedad coronaria estable que responden

mal al clopidogrel27

43 Faacutermacos inhibidores de la glicoproteiacutena IIb-IIIa

La exposicioacuten y activacioacuten de la glicoproteiacutena IIb-IIIa favorece la formacioacuten del agregado

plaquetario independientemente del estiacutemulo por el que se haya iniciado dicha activacioacuten y

bloqueando el uacuteltimo paso del proceso tromboacutetico132 Constituyen una diana terapeacuteutica de

gran intereacutes en siacutendromes coronarios agudos15 o en circunstancias que precisen de una raacutepida

intervencioacuten coronaria percutaacutenea1

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Actualmente los faacutermacos inhibidores de la glicoproteiacutena IIb-IIIa comercializados se

administran por viacutea intravenosa Las formas farmaceacuteuticas orales se encuentran en diversas

etapas de desarrollo cliacutenico9

431 Abciximab

El abciximab es un fragmento Fab de un anticuerpo monoclonal de origen murino y

humanizado814 que actuacutea de forma irreversible sobre el receptor Gp IIb-IIIa plaquetario con

una alta afinidad y baja velocidad de disociacioacuten11 Ademaacutes interfiere en la unioacuten del

fibrinoacutegeno y del factor de von Willebrand32 evitando la formacioacuten del agregado plaquetario13

No presenta especificidad por la integrina αIIbβ31432 por lo que tambieacuten se vincula con el

receptor de vitronectina plaquetario (integrina ανβ3)913 y con otros receptores de ceacutelulas

endoteliales miocitos del muacutesculo liso y gloacutebulos blancos (receptor leucocitario Mac-1)32

Es un faacutermaco intravenoso de uso hospitalario que fue revocado en 2019 y en la actualidad

no estaacute comercializado21 El abciximab sigue una farmacocineacutetica bicompartimental13

la fraccioacuten del faacutermaco no unida al receptor presenta una vida media breve en torno a 15-30

minutos20 mientras que la semivida de la fraccioacuten unida al receptor es superior mantenieacutendose

asiacute la antiagregacioacuten durante 4-6 diacuteas11332 tras interrumpir la infusioacuten intravenosa Debido a

sus caracteriacutesticas farmacocineacuteticas su efecto es difiacutecil de revertir por lo que en situaciones de

hemorragia grave o cirugiacutea de urgencia se recurre a la transfusioacuten de plaquetas131432

Indicaciones terapeacuteuticas El abciximab fue autorizado como antiagregante plaquetario en

intervenciones coronarias percutaacuteneas en pacientes de alto riesgo19 con o sin colocacioacuten de

endoproacutetesis Se emplea en inyeccioacuten en bolo a razoacuten de 025 mgkg seguido de un goteo de

0125 μgkgmin durante 12 horas1420 y en combinacioacuten con AAS y heparina1817 en la

prevencioacuten de obstruccioacuten vascular tras angioplastia1618

Reacciones adversas Se ha observado que un 5 de los pacientes tratados con abciximab han

desarrollado anticuerpos frente al faacutermaco a partir de las 4-6 semanas de su administracioacuten13

debido a su capacidad inmunogeacutenica832

Sin embargo su efecto secundario maacutes destacado es el aumento del riesgo de hemorragia114

siendo necesario un estrecho control de los paraacutemetros plaquetarios1 Al igual que en las

tienopiridinas la trombocitopenia aparece en una proporcioacuten entre 1-5 de los pacientes

tratados con abciximab debido a la aparicioacuten de neoepitopos inducidos por este faacutermaco14

aunque revierte despueacutes de transfusioacuten plaquetaria1315

432 Eptifibatida y Tirofibaacuten

Otros inhibidores del receptor IIb-IIIa son las moleacuteculas intravenosas sinteacuteticas eptifibatida y

tirofibaacuten de uso hospitalario y autorizadas y comercializadas en Espantildea desde 199921 Son

faacutermacos antagonistas de tipo competitivo reversibles y de bajo peso molecular basados en las

secuencias de aminoaacutecidos caracteriacutesticas del fibrinoacutegeno113 Concretamente eptifibatida es un

heptapeacuteptido ciacuteclico anaacutelogo a la cadena δ del fibrinoacutegeno9 que presenta la secuencia KGD

(lisina-glicina-aacutecido aspaacutertico) en lugar de la RGD (arginina-glicina-aacutecido aspaacutertico) del

fibrinoacutegeno131432 En cambio tirofibaacuten es una moleacutecula no peptiacutedica que mimetiza la secuencia

RGD14

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Ambos son faacutermacos especiacuteficos con alta afinidad y elevada velocidad de disociacioacuten de la

glicoproteiacutena IIb-IIIa11 sin afectar al receptor de vitronectina como sucediacutea con el

abciximab914

Presentan una semivida plasmaacutetica de dos horas20 y como sus efectos son dosis-dependientes

es necesaria una perfusioacuten continua viacutea intravenosa32 La inhibicioacuten plaquetaria disminuye tras

interrumpir la administracioacuten del faacutermaco recuperaacutendose la funcioacuten plaquetaria normal a partir

de 4-6 horas Asimismo su efecto es dependiente de la concentracioacuten plasmaacutetica1 y faacutecilmente

reversible tras infusioacuten de plaquetas en pacientes con funcioacuten hepaacutetica y renal normales13

Indicaciones terapeacuteuticas Similares a las del abciximab ya que se emplea en pacientes que

padecen siacutendromes coronarios agudos sin elevacioacuten del segmento ST (SCASEST)17 y en

intervencioacuten coronaria percutaacutenea junto con AAS y heparina81416 Eptifibatida se usa a una

dosis de carga de 180 μgkg seguida de una administracioacuten endovenosa lenta de 2 μgkgmin20

hasta un maacuteximo de 96 horas1417 En cambio tirofibaacuten se utiliza inicialmente en un bolo de

04 μgkgmin durante 30 minutos y con una dosis de mantenimiento de 01 mgkgmin20 de

12 a 24 horas tras angioplastia1417

Reacciones adversas Semejantes a las del abciximab salvo la capacidad inmunogeacutenica puesto

que son moleacuteculas sinteacuteticas Son faacutermacos eliminados por viacutea urinaria y a diferencia del

abciximab14 se debe tener precaucioacuten en pacientes con insuficiencia renal ya que disminuye

su aclaramiento renal y aumenta su vida media plasmaacutetica15

44 Faacutermacos moduladores del monofosfato ciacuteclico intracelular (AMPc)

Dentro de los faacutermacos relacionados con el AMPc se encuentran los inhibidores de la enzima

fosfodiesterasa y los moduladores de la ciclasa19

441 Inhibidores de fosfodiesterasas

La enzima fosfodiesterasa (PDE) cataliza la conversioacuten del AMPc y GMPc en sus respectivas

moleacuteculas no ciacuteclicas En las plaquetas se expresan las isoformas PDE-2 PDE-3 y PDE-5 Las

dos primeras actuacutean sobre el AMPc y el GMPc mientras que PDE-5 hidroliza uacutenicamente el

GMPc1

4411 Dipiridamol

El dipiridamol es un derivado pirimidiacutenico oral con propiedades vasodilatadoras a nivel

coronario y con cierto efecto antiagregante plaquetario13

Su mecanismo de accioacuten es muacuteltiple

1 Inhibicioacuten de la enzima fosfodiesterasa cuya consecuencia es un aumento de la

concentracioacuten intracelular de AMPc y GMPc1914

2 Bloqueo de la captacioacuten de adenosina A2 endotelial plaquetaria y eritrociacutetica914

De esta manera se genera un aumento local de la concentracioacuten de adenosina A2 que

estimula la enzima adenilato ciclasa plaquetaria y como resultado produce un aumento

de AMPc11517

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Sea por un mecanismo u otro la elevacioacuten de los niveles de AMPc plaquetario estimula la

siacutentesis de prostaciclina (mediada por la enzima adenilato ciclasa) que interfiere en el proceso

de agregacioacuten plaquetaria13

Indicaciones terapeacuteuticas El dipiridamol no se emplea en monoterapia ya que su efecto

antiagregante se obtiene a altas dosis Por ello en lugar de actuar como inhibidor actuacutea como

modulador de la agregacioacuten plaquetaria en combinacioacuten con otros faacutermacos que intervienen en

la hemostasia11 Se utiliza combinado con AAS a dosis bajas para la prevencioacuten secundaria de

isquemia en accidentes cerebrovasculares891720 Tambieacuten estaacute indicado en la prevencioacuten de

eventos tromboacuteticos en pacientes con proacutetesis valvulares cardiacuteacas o bypass coronarios

(superficies diferentes al endotelio vascular) junto con AAS16 o anticoagulantes orales19141718

Reacciones adversas Se deben principalmente a sus efectos vasodilatadores como la cefalea

generalmente autolimitada811

4412 Cilostazol

El cilostazol es un inhibidor selectivo del subtipo cardiovascular de la fosfodiesterasa III (PDE-

3A)15 Por su mecanismo de accioacuten aumenta los niveles de AMPc disminuye los niveles de

calcio intracelular y favorece la vasodilatacioacuten91617

Se trata de un faacutermaco de diagnoacutestico hospitalario21 desde 2013 como consecuencia de una

serie de reacciones adversas cardiovasculares y hemorraacutegicas recogidas por el Sistema Espantildeol

de Farmacovigilancia1 Es activo por viacutea oral con una semivida de 11 horas y una pauta

posoloacutegica de 100 mg dos veces al diacutea20 Se metaboliza por CYP3A4 y CYP2C19 originando

un metabolito anhidro y el 4rsquo-trans-hidroxi-cilostazol con unas potencias de hasta siete y cinco

veces superior respectivamente en comparacioacuten con el cilostazol23

Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Por su efecto vasodilatador mejora la

sintomatologiacutea de las extremidades inferiores de pacientes con claudicacioacuten intermitente191720

Sus reacciones adversas son generalmente infrecuentes aunque destaca la cefalea asociada al

efecto vasodilatador las palpitaciones y la diarrea15

442 Moduladores de ciclasas

La prostaciclina y el oacutexido niacutetrico son moduladores de ciclasas propios del organismo que

catalizan la conversioacuten de ATP y GMP en AMPc y GMPc respectivamente Por ello se han

desarrollado anaacutelogos de prostaciclina con potente efecto vasodilatador1

4421 Epoprostenol

La prostaciclina sinteacutetica I2 conocida como epoprostenol es un faacutermaco intravenoso20 de uso

hospitalario21 que actuacutea sobre los receptores de prostanoides fosfato situados en el endotelio

vascular y en las plaquetas8 estimulando la enzima adenilato ciclasa Como consecuencia se

produce un aumento del AMPc intraplaquetario11 y la consiguiente vasodilatacioacuten e inhibicioacuten

de la agregacioacuten plaquetaria

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Presenta una vida media de tres minutos aproximadamente20 y como en condiciones

fisioloacutegicas es inestable se debe administrar en infusioacuten intravenosa continua8 a una dosis de

2-4 ngkgmin20

Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Se emplea principalmente para el

tratamiento de la hipertensioacuten pulmonar Sin embargo es una alternativa a la heparina cuando

estaacute contraindicada para evitar la formacioacuten de trombos durante la hemodiaacutelisis11720 Debido a

su potente efecto vasodilatador puede causar reacciones adversas tales como cefalea

rubefaccioacuten8 eritema18 hipotensioacuten y taquicardia compensadora118

4422 Iloprost

El iloprost es un anaacutelogo de prostaciclina maacutes estable que el epoprostenol1117 pero con el

mismo mecanismo de accioacuten Se utiliza en menor dosis a razoacuten de 05 ngkgmin20 Entre sus

aplicaciones cliacutenicas destaca el tratamiento de la tromboangeitis obliterante (enfermedad de

Buerger) y arteriopatiacutea perifeacuterica en situaciones donde esteacute contraindicada la revascularizacioacuten

en el siacutendrome de Raynaud1617 como sustituto de la heparina en teacutecnicas de depuracioacuten

extrarrenal20 y en la prevencioacuten e incluso curacioacuten de uacutelceras digitales16

5 CONCLUSIONES

El aacutecido acetilsaliciacutelico yo el clopidogrel son los faacutermacos de eleccioacuten en el tratamiento y la

prevencioacuten secundaria de accidentes arteriales tromboacuteticos Sin embargo un porcentaje

destacado de pacientes sufren nuevos eventos cardiovasculares o cerebrovasculares a pesar del

correcto cumplimiento de la terapia pautada por lo que son necesarios nuevos estudios que

permitan acotar el intervalo de pacientes afectados Ante esta situacioacuten de resistencia se recurre

a otras opciones terapeacuteuticas como la combinacioacuten de distintos principios activos o a los nuevos

antagonistas del receptor P2Y12 (prasugrel ticagrelor y cangrelor)

Por ello es preciso realizar ensayos cliacutenicos que comparen la eficacia y seguridad de los nuevos

faacutermacos desarrollados con respecto a sus predecesores asiacute como seguir investigando dianas

farmacoloacutegicas que inhiban selectivamente el proceso de agregacioacuten plaquetaria a menores

dosis efectivas y sin aumentar (o con el miacutenimo) el riesgo de sangrado

6 BIBLIOGRAFIacuteA

1 Lorenzo P Moreno A Leza JC Lizasoain I Moro MA Portoleacutes A Velaacutezquez

Farmacologiacutea baacutesica y cliacutenica [Internet] 19ordf ed Madrid Meacutedica Panamericana 2018

[citado 22 de marzo de 2020] p 695-714 Disponible en httpswww-medicapanamericana-

combucmidmoclcorgVisorEbookV2Ebook9786078546084token=04a0bc43-2c59-48e8-9e12-

76872305b61dPaginaPortadaVistaIndiceBusqueda

2 Derrickson B Tortora GJ Principios de Anatomiacutea y Fisiologiacutea [Internet] 15ordf ed

Madrid Meacutedica Panamericana 2018 [citado 22 de marzo de 2020] p 668-694

Disponible en httpswww-medicapanamericana-

combucmidmoclcorgVisorEbookV2Ebook9786078546121token=1f4aa2ba-0280-47b5-bdca-

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Actualmente los faacutermacos inhibidores de la glicoproteiacutena IIb-IIIa comercializados se

administran por viacutea intravenosa Las formas farmaceacuteuticas orales se encuentran en diversas

etapas de desarrollo cliacutenico9

431 Abciximab

El abciximab es un fragmento Fab de un anticuerpo monoclonal de origen murino y

humanizado814 que actuacutea de forma irreversible sobre el receptor Gp IIb-IIIa plaquetario con

una alta afinidad y baja velocidad de disociacioacuten11 Ademaacutes interfiere en la unioacuten del

fibrinoacutegeno y del factor de von Willebrand32 evitando la formacioacuten del agregado plaquetario13

No presenta especificidad por la integrina αIIbβ31432 por lo que tambieacuten se vincula con el

receptor de vitronectina plaquetario (integrina ανβ3)913 y con otros receptores de ceacutelulas

endoteliales miocitos del muacutesculo liso y gloacutebulos blancos (receptor leucocitario Mac-1)32

Es un faacutermaco intravenoso de uso hospitalario que fue revocado en 2019 y en la actualidad

no estaacute comercializado21 El abciximab sigue una farmacocineacutetica bicompartimental13

la fraccioacuten del faacutermaco no unida al receptor presenta una vida media breve en torno a 15-30

minutos20 mientras que la semivida de la fraccioacuten unida al receptor es superior mantenieacutendose

asiacute la antiagregacioacuten durante 4-6 diacuteas11332 tras interrumpir la infusioacuten intravenosa Debido a

sus caracteriacutesticas farmacocineacuteticas su efecto es difiacutecil de revertir por lo que en situaciones de

hemorragia grave o cirugiacutea de urgencia se recurre a la transfusioacuten de plaquetas131432

Indicaciones terapeacuteuticas El abciximab fue autorizado como antiagregante plaquetario en

intervenciones coronarias percutaacuteneas en pacientes de alto riesgo19 con o sin colocacioacuten de

endoproacutetesis Se emplea en inyeccioacuten en bolo a razoacuten de 025 mgkg seguido de un goteo de

0125 μgkgmin durante 12 horas1420 y en combinacioacuten con AAS y heparina1817 en la

prevencioacuten de obstruccioacuten vascular tras angioplastia1618

Reacciones adversas Se ha observado que un 5 de los pacientes tratados con abciximab han

desarrollado anticuerpos frente al faacutermaco a partir de las 4-6 semanas de su administracioacuten13

debido a su capacidad inmunogeacutenica832

Sin embargo su efecto secundario maacutes destacado es el aumento del riesgo de hemorragia114

siendo necesario un estrecho control de los paraacutemetros plaquetarios1 Al igual que en las

tienopiridinas la trombocitopenia aparece en una proporcioacuten entre 1-5 de los pacientes

tratados con abciximab debido a la aparicioacuten de neoepitopos inducidos por este faacutermaco14

aunque revierte despueacutes de transfusioacuten plaquetaria1315

432 Eptifibatida y Tirofibaacuten

Otros inhibidores del receptor IIb-IIIa son las moleacuteculas intravenosas sinteacuteticas eptifibatida y

tirofibaacuten de uso hospitalario y autorizadas y comercializadas en Espantildea desde 199921 Son

faacutermacos antagonistas de tipo competitivo reversibles y de bajo peso molecular basados en las

secuencias de aminoaacutecidos caracteriacutesticas del fibrinoacutegeno113 Concretamente eptifibatida es un

heptapeacuteptido ciacuteclico anaacutelogo a la cadena δ del fibrinoacutegeno9 que presenta la secuencia KGD

(lisina-glicina-aacutecido aspaacutertico) en lugar de la RGD (arginina-glicina-aacutecido aspaacutertico) del

fibrinoacutegeno131432 En cambio tirofibaacuten es una moleacutecula no peptiacutedica que mimetiza la secuencia

RGD14

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Ambos son faacutermacos especiacuteficos con alta afinidad y elevada velocidad de disociacioacuten de la

glicoproteiacutena IIb-IIIa11 sin afectar al receptor de vitronectina como sucediacutea con el

abciximab914

Presentan una semivida plasmaacutetica de dos horas20 y como sus efectos son dosis-dependientes

es necesaria una perfusioacuten continua viacutea intravenosa32 La inhibicioacuten plaquetaria disminuye tras

interrumpir la administracioacuten del faacutermaco recuperaacutendose la funcioacuten plaquetaria normal a partir

de 4-6 horas Asimismo su efecto es dependiente de la concentracioacuten plasmaacutetica1 y faacutecilmente

reversible tras infusioacuten de plaquetas en pacientes con funcioacuten hepaacutetica y renal normales13

Indicaciones terapeacuteuticas Similares a las del abciximab ya que se emplea en pacientes que

padecen siacutendromes coronarios agudos sin elevacioacuten del segmento ST (SCASEST)17 y en

intervencioacuten coronaria percutaacutenea junto con AAS y heparina81416 Eptifibatida se usa a una

dosis de carga de 180 μgkg seguida de una administracioacuten endovenosa lenta de 2 μgkgmin20

hasta un maacuteximo de 96 horas1417 En cambio tirofibaacuten se utiliza inicialmente en un bolo de

04 μgkgmin durante 30 minutos y con una dosis de mantenimiento de 01 mgkgmin20 de

12 a 24 horas tras angioplastia1417

Reacciones adversas Semejantes a las del abciximab salvo la capacidad inmunogeacutenica puesto

que son moleacuteculas sinteacuteticas Son faacutermacos eliminados por viacutea urinaria y a diferencia del

abciximab14 se debe tener precaucioacuten en pacientes con insuficiencia renal ya que disminuye

su aclaramiento renal y aumenta su vida media plasmaacutetica15

44 Faacutermacos moduladores del monofosfato ciacuteclico intracelular (AMPc)

Dentro de los faacutermacos relacionados con el AMPc se encuentran los inhibidores de la enzima

fosfodiesterasa y los moduladores de la ciclasa19

441 Inhibidores de fosfodiesterasas

La enzima fosfodiesterasa (PDE) cataliza la conversioacuten del AMPc y GMPc en sus respectivas

moleacuteculas no ciacuteclicas En las plaquetas se expresan las isoformas PDE-2 PDE-3 y PDE-5 Las

dos primeras actuacutean sobre el AMPc y el GMPc mientras que PDE-5 hidroliza uacutenicamente el

GMPc1

4411 Dipiridamol

El dipiridamol es un derivado pirimidiacutenico oral con propiedades vasodilatadoras a nivel

coronario y con cierto efecto antiagregante plaquetario13

Su mecanismo de accioacuten es muacuteltiple

1 Inhibicioacuten de la enzima fosfodiesterasa cuya consecuencia es un aumento de la

concentracioacuten intracelular de AMPc y GMPc1914

2 Bloqueo de la captacioacuten de adenosina A2 endotelial plaquetaria y eritrociacutetica914

De esta manera se genera un aumento local de la concentracioacuten de adenosina A2 que

estimula la enzima adenilato ciclasa plaquetaria y como resultado produce un aumento

de AMPc11517

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Sea por un mecanismo u otro la elevacioacuten de los niveles de AMPc plaquetario estimula la

siacutentesis de prostaciclina (mediada por la enzima adenilato ciclasa) que interfiere en el proceso

de agregacioacuten plaquetaria13

Indicaciones terapeacuteuticas El dipiridamol no se emplea en monoterapia ya que su efecto

antiagregante se obtiene a altas dosis Por ello en lugar de actuar como inhibidor actuacutea como

modulador de la agregacioacuten plaquetaria en combinacioacuten con otros faacutermacos que intervienen en

la hemostasia11 Se utiliza combinado con AAS a dosis bajas para la prevencioacuten secundaria de

isquemia en accidentes cerebrovasculares891720 Tambieacuten estaacute indicado en la prevencioacuten de

eventos tromboacuteticos en pacientes con proacutetesis valvulares cardiacuteacas o bypass coronarios

(superficies diferentes al endotelio vascular) junto con AAS16 o anticoagulantes orales19141718

Reacciones adversas Se deben principalmente a sus efectos vasodilatadores como la cefalea

generalmente autolimitada811

4412 Cilostazol

El cilostazol es un inhibidor selectivo del subtipo cardiovascular de la fosfodiesterasa III (PDE-

3A)15 Por su mecanismo de accioacuten aumenta los niveles de AMPc disminuye los niveles de

calcio intracelular y favorece la vasodilatacioacuten91617

Se trata de un faacutermaco de diagnoacutestico hospitalario21 desde 2013 como consecuencia de una

serie de reacciones adversas cardiovasculares y hemorraacutegicas recogidas por el Sistema Espantildeol

de Farmacovigilancia1 Es activo por viacutea oral con una semivida de 11 horas y una pauta

posoloacutegica de 100 mg dos veces al diacutea20 Se metaboliza por CYP3A4 y CYP2C19 originando

un metabolito anhidro y el 4rsquo-trans-hidroxi-cilostazol con unas potencias de hasta siete y cinco

veces superior respectivamente en comparacioacuten con el cilostazol23

Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Por su efecto vasodilatador mejora la

sintomatologiacutea de las extremidades inferiores de pacientes con claudicacioacuten intermitente191720

Sus reacciones adversas son generalmente infrecuentes aunque destaca la cefalea asociada al

efecto vasodilatador las palpitaciones y la diarrea15

442 Moduladores de ciclasas

La prostaciclina y el oacutexido niacutetrico son moduladores de ciclasas propios del organismo que

catalizan la conversioacuten de ATP y GMP en AMPc y GMPc respectivamente Por ello se han

desarrollado anaacutelogos de prostaciclina con potente efecto vasodilatador1

4421 Epoprostenol

La prostaciclina sinteacutetica I2 conocida como epoprostenol es un faacutermaco intravenoso20 de uso

hospitalario21 que actuacutea sobre los receptores de prostanoides fosfato situados en el endotelio

vascular y en las plaquetas8 estimulando la enzima adenilato ciclasa Como consecuencia se

produce un aumento del AMPc intraplaquetario11 y la consiguiente vasodilatacioacuten e inhibicioacuten

de la agregacioacuten plaquetaria

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Presenta una vida media de tres minutos aproximadamente20 y como en condiciones

fisioloacutegicas es inestable se debe administrar en infusioacuten intravenosa continua8 a una dosis de

2-4 ngkgmin20

Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Se emplea principalmente para el

tratamiento de la hipertensioacuten pulmonar Sin embargo es una alternativa a la heparina cuando

estaacute contraindicada para evitar la formacioacuten de trombos durante la hemodiaacutelisis11720 Debido a

su potente efecto vasodilatador puede causar reacciones adversas tales como cefalea

rubefaccioacuten8 eritema18 hipotensioacuten y taquicardia compensadora118

4422 Iloprost

El iloprost es un anaacutelogo de prostaciclina maacutes estable que el epoprostenol1117 pero con el

mismo mecanismo de accioacuten Se utiliza en menor dosis a razoacuten de 05 ngkgmin20 Entre sus

aplicaciones cliacutenicas destaca el tratamiento de la tromboangeitis obliterante (enfermedad de

Buerger) y arteriopatiacutea perifeacuterica en situaciones donde esteacute contraindicada la revascularizacioacuten

en el siacutendrome de Raynaud1617 como sustituto de la heparina en teacutecnicas de depuracioacuten

extrarrenal20 y en la prevencioacuten e incluso curacioacuten de uacutelceras digitales16

5 CONCLUSIONES

El aacutecido acetilsaliciacutelico yo el clopidogrel son los faacutermacos de eleccioacuten en el tratamiento y la

prevencioacuten secundaria de accidentes arteriales tromboacuteticos Sin embargo un porcentaje

destacado de pacientes sufren nuevos eventos cardiovasculares o cerebrovasculares a pesar del

correcto cumplimiento de la terapia pautada por lo que son necesarios nuevos estudios que

permitan acotar el intervalo de pacientes afectados Ante esta situacioacuten de resistencia se recurre

a otras opciones terapeacuteuticas como la combinacioacuten de distintos principios activos o a los nuevos

antagonistas del receptor P2Y12 (prasugrel ticagrelor y cangrelor)

Por ello es preciso realizar ensayos cliacutenicos que comparen la eficacia y seguridad de los nuevos

faacutermacos desarrollados con respecto a sus predecesores asiacute como seguir investigando dianas

farmacoloacutegicas que inhiban selectivamente el proceso de agregacioacuten plaquetaria a menores

dosis efectivas y sin aumentar (o con el miacutenimo) el riesgo de sangrado

6 BIBLIOGRAFIacuteA

1 Lorenzo P Moreno A Leza JC Lizasoain I Moro MA Portoleacutes A Velaacutezquez

Farmacologiacutea baacutesica y cliacutenica [Internet] 19ordf ed Madrid Meacutedica Panamericana 2018

[citado 22 de marzo de 2020] p 695-714 Disponible en httpswww-medicapanamericana-

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2 Derrickson B Tortora GJ Principios de Anatomiacutea y Fisiologiacutea [Internet] 15ordf ed

Madrid Meacutedica Panamericana 2018 [citado 22 de marzo de 2020] p 668-694

Disponible en httpswww-medicapanamericana-

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Ambos son faacutermacos especiacuteficos con alta afinidad y elevada velocidad de disociacioacuten de la

glicoproteiacutena IIb-IIIa11 sin afectar al receptor de vitronectina como sucediacutea con el

abciximab914

Presentan una semivida plasmaacutetica de dos horas20 y como sus efectos son dosis-dependientes

es necesaria una perfusioacuten continua viacutea intravenosa32 La inhibicioacuten plaquetaria disminuye tras

interrumpir la administracioacuten del faacutermaco recuperaacutendose la funcioacuten plaquetaria normal a partir

de 4-6 horas Asimismo su efecto es dependiente de la concentracioacuten plasmaacutetica1 y faacutecilmente

reversible tras infusioacuten de plaquetas en pacientes con funcioacuten hepaacutetica y renal normales13

Indicaciones terapeacuteuticas Similares a las del abciximab ya que se emplea en pacientes que

padecen siacutendromes coronarios agudos sin elevacioacuten del segmento ST (SCASEST)17 y en

intervencioacuten coronaria percutaacutenea junto con AAS y heparina81416 Eptifibatida se usa a una

dosis de carga de 180 μgkg seguida de una administracioacuten endovenosa lenta de 2 μgkgmin20

hasta un maacuteximo de 96 horas1417 En cambio tirofibaacuten se utiliza inicialmente en un bolo de

04 μgkgmin durante 30 minutos y con una dosis de mantenimiento de 01 mgkgmin20 de

12 a 24 horas tras angioplastia1417

Reacciones adversas Semejantes a las del abciximab salvo la capacidad inmunogeacutenica puesto

que son moleacuteculas sinteacuteticas Son faacutermacos eliminados por viacutea urinaria y a diferencia del

abciximab14 se debe tener precaucioacuten en pacientes con insuficiencia renal ya que disminuye

su aclaramiento renal y aumenta su vida media plasmaacutetica15

44 Faacutermacos moduladores del monofosfato ciacuteclico intracelular (AMPc)

Dentro de los faacutermacos relacionados con el AMPc se encuentran los inhibidores de la enzima

fosfodiesterasa y los moduladores de la ciclasa19

441 Inhibidores de fosfodiesterasas

La enzima fosfodiesterasa (PDE) cataliza la conversioacuten del AMPc y GMPc en sus respectivas

moleacuteculas no ciacuteclicas En las plaquetas se expresan las isoformas PDE-2 PDE-3 y PDE-5 Las

dos primeras actuacutean sobre el AMPc y el GMPc mientras que PDE-5 hidroliza uacutenicamente el

GMPc1

4411 Dipiridamol

El dipiridamol es un derivado pirimidiacutenico oral con propiedades vasodilatadoras a nivel

coronario y con cierto efecto antiagregante plaquetario13

Su mecanismo de accioacuten es muacuteltiple

1 Inhibicioacuten de la enzima fosfodiesterasa cuya consecuencia es un aumento de la

concentracioacuten intracelular de AMPc y GMPc1914

2 Bloqueo de la captacioacuten de adenosina A2 endotelial plaquetaria y eritrociacutetica914

De esta manera se genera un aumento local de la concentracioacuten de adenosina A2 que

estimula la enzima adenilato ciclasa plaquetaria y como resultado produce un aumento

de AMPc11517

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Sea por un mecanismo u otro la elevacioacuten de los niveles de AMPc plaquetario estimula la

siacutentesis de prostaciclina (mediada por la enzima adenilato ciclasa) que interfiere en el proceso

de agregacioacuten plaquetaria13

Indicaciones terapeacuteuticas El dipiridamol no se emplea en monoterapia ya que su efecto

antiagregante se obtiene a altas dosis Por ello en lugar de actuar como inhibidor actuacutea como

modulador de la agregacioacuten plaquetaria en combinacioacuten con otros faacutermacos que intervienen en

la hemostasia11 Se utiliza combinado con AAS a dosis bajas para la prevencioacuten secundaria de

isquemia en accidentes cerebrovasculares891720 Tambieacuten estaacute indicado en la prevencioacuten de

eventos tromboacuteticos en pacientes con proacutetesis valvulares cardiacuteacas o bypass coronarios

(superficies diferentes al endotelio vascular) junto con AAS16 o anticoagulantes orales19141718

Reacciones adversas Se deben principalmente a sus efectos vasodilatadores como la cefalea

generalmente autolimitada811

4412 Cilostazol

El cilostazol es un inhibidor selectivo del subtipo cardiovascular de la fosfodiesterasa III (PDE-

3A)15 Por su mecanismo de accioacuten aumenta los niveles de AMPc disminuye los niveles de

calcio intracelular y favorece la vasodilatacioacuten91617

Se trata de un faacutermaco de diagnoacutestico hospitalario21 desde 2013 como consecuencia de una

serie de reacciones adversas cardiovasculares y hemorraacutegicas recogidas por el Sistema Espantildeol

de Farmacovigilancia1 Es activo por viacutea oral con una semivida de 11 horas y una pauta

posoloacutegica de 100 mg dos veces al diacutea20 Se metaboliza por CYP3A4 y CYP2C19 originando

un metabolito anhidro y el 4rsquo-trans-hidroxi-cilostazol con unas potencias de hasta siete y cinco

veces superior respectivamente en comparacioacuten con el cilostazol23

Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Por su efecto vasodilatador mejora la

sintomatologiacutea de las extremidades inferiores de pacientes con claudicacioacuten intermitente191720

Sus reacciones adversas son generalmente infrecuentes aunque destaca la cefalea asociada al

efecto vasodilatador las palpitaciones y la diarrea15

442 Moduladores de ciclasas

La prostaciclina y el oacutexido niacutetrico son moduladores de ciclasas propios del organismo que

catalizan la conversioacuten de ATP y GMP en AMPc y GMPc respectivamente Por ello se han

desarrollado anaacutelogos de prostaciclina con potente efecto vasodilatador1

4421 Epoprostenol

La prostaciclina sinteacutetica I2 conocida como epoprostenol es un faacutermaco intravenoso20 de uso

hospitalario21 que actuacutea sobre los receptores de prostanoides fosfato situados en el endotelio

vascular y en las plaquetas8 estimulando la enzima adenilato ciclasa Como consecuencia se

produce un aumento del AMPc intraplaquetario11 y la consiguiente vasodilatacioacuten e inhibicioacuten

de la agregacioacuten plaquetaria

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Presenta una vida media de tres minutos aproximadamente20 y como en condiciones

fisioloacutegicas es inestable se debe administrar en infusioacuten intravenosa continua8 a una dosis de

2-4 ngkgmin20

Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Se emplea principalmente para el

tratamiento de la hipertensioacuten pulmonar Sin embargo es una alternativa a la heparina cuando

estaacute contraindicada para evitar la formacioacuten de trombos durante la hemodiaacutelisis11720 Debido a

su potente efecto vasodilatador puede causar reacciones adversas tales como cefalea

rubefaccioacuten8 eritema18 hipotensioacuten y taquicardia compensadora118

4422 Iloprost

El iloprost es un anaacutelogo de prostaciclina maacutes estable que el epoprostenol1117 pero con el

mismo mecanismo de accioacuten Se utiliza en menor dosis a razoacuten de 05 ngkgmin20 Entre sus

aplicaciones cliacutenicas destaca el tratamiento de la tromboangeitis obliterante (enfermedad de

Buerger) y arteriopatiacutea perifeacuterica en situaciones donde esteacute contraindicada la revascularizacioacuten

en el siacutendrome de Raynaud1617 como sustituto de la heparina en teacutecnicas de depuracioacuten

extrarrenal20 y en la prevencioacuten e incluso curacioacuten de uacutelceras digitales16

5 CONCLUSIONES

El aacutecido acetilsaliciacutelico yo el clopidogrel son los faacutermacos de eleccioacuten en el tratamiento y la

prevencioacuten secundaria de accidentes arteriales tromboacuteticos Sin embargo un porcentaje

destacado de pacientes sufren nuevos eventos cardiovasculares o cerebrovasculares a pesar del

correcto cumplimiento de la terapia pautada por lo que son necesarios nuevos estudios que

permitan acotar el intervalo de pacientes afectados Ante esta situacioacuten de resistencia se recurre

a otras opciones terapeacuteuticas como la combinacioacuten de distintos principios activos o a los nuevos

antagonistas del receptor P2Y12 (prasugrel ticagrelor y cangrelor)

Por ello es preciso realizar ensayos cliacutenicos que comparen la eficacia y seguridad de los nuevos

faacutermacos desarrollados con respecto a sus predecesores asiacute como seguir investigando dianas

farmacoloacutegicas que inhiban selectivamente el proceso de agregacioacuten plaquetaria a menores

dosis efectivas y sin aumentar (o con el miacutenimo) el riesgo de sangrado

6 BIBLIOGRAFIacuteA

1 Lorenzo P Moreno A Leza JC Lizasoain I Moro MA Portoleacutes A Velaacutezquez

Farmacologiacutea baacutesica y cliacutenica [Internet] 19ordf ed Madrid Meacutedica Panamericana 2018

[citado 22 de marzo de 2020] p 695-714 Disponible en httpswww-medicapanamericana-

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Sea por un mecanismo u otro la elevacioacuten de los niveles de AMPc plaquetario estimula la

siacutentesis de prostaciclina (mediada por la enzima adenilato ciclasa) que interfiere en el proceso

de agregacioacuten plaquetaria13

Indicaciones terapeacuteuticas El dipiridamol no se emplea en monoterapia ya que su efecto

antiagregante se obtiene a altas dosis Por ello en lugar de actuar como inhibidor actuacutea como

modulador de la agregacioacuten plaquetaria en combinacioacuten con otros faacutermacos que intervienen en

la hemostasia11 Se utiliza combinado con AAS a dosis bajas para la prevencioacuten secundaria de

isquemia en accidentes cerebrovasculares891720 Tambieacuten estaacute indicado en la prevencioacuten de

eventos tromboacuteticos en pacientes con proacutetesis valvulares cardiacuteacas o bypass coronarios

(superficies diferentes al endotelio vascular) junto con AAS16 o anticoagulantes orales19141718

Reacciones adversas Se deben principalmente a sus efectos vasodilatadores como la cefalea

generalmente autolimitada811

4412 Cilostazol

El cilostazol es un inhibidor selectivo del subtipo cardiovascular de la fosfodiesterasa III (PDE-

3A)15 Por su mecanismo de accioacuten aumenta los niveles de AMPc disminuye los niveles de

calcio intracelular y favorece la vasodilatacioacuten91617

Se trata de un faacutermaco de diagnoacutestico hospitalario21 desde 2013 como consecuencia de una

serie de reacciones adversas cardiovasculares y hemorraacutegicas recogidas por el Sistema Espantildeol

de Farmacovigilancia1 Es activo por viacutea oral con una semivida de 11 horas y una pauta

posoloacutegica de 100 mg dos veces al diacutea20 Se metaboliza por CYP3A4 y CYP2C19 originando

un metabolito anhidro y el 4rsquo-trans-hidroxi-cilostazol con unas potencias de hasta siete y cinco

veces superior respectivamente en comparacioacuten con el cilostazol23

Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Por su efecto vasodilatador mejora la

sintomatologiacutea de las extremidades inferiores de pacientes con claudicacioacuten intermitente191720

Sus reacciones adversas son generalmente infrecuentes aunque destaca la cefalea asociada al

efecto vasodilatador las palpitaciones y la diarrea15

442 Moduladores de ciclasas

La prostaciclina y el oacutexido niacutetrico son moduladores de ciclasas propios del organismo que

catalizan la conversioacuten de ATP y GMP en AMPc y GMPc respectivamente Por ello se han

desarrollado anaacutelogos de prostaciclina con potente efecto vasodilatador1

4421 Epoprostenol

La prostaciclina sinteacutetica I2 conocida como epoprostenol es un faacutermaco intravenoso20 de uso

hospitalario21 que actuacutea sobre los receptores de prostanoides fosfato situados en el endotelio

vascular y en las plaquetas8 estimulando la enzima adenilato ciclasa Como consecuencia se

produce un aumento del AMPc intraplaquetario11 y la consiguiente vasodilatacioacuten e inhibicioacuten

de la agregacioacuten plaquetaria

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Presenta una vida media de tres minutos aproximadamente20 y como en condiciones

fisioloacutegicas es inestable se debe administrar en infusioacuten intravenosa continua8 a una dosis de

2-4 ngkgmin20

Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Se emplea principalmente para el

tratamiento de la hipertensioacuten pulmonar Sin embargo es una alternativa a la heparina cuando

estaacute contraindicada para evitar la formacioacuten de trombos durante la hemodiaacutelisis11720 Debido a

su potente efecto vasodilatador puede causar reacciones adversas tales como cefalea

rubefaccioacuten8 eritema18 hipotensioacuten y taquicardia compensadora118

4422 Iloprost

El iloprost es un anaacutelogo de prostaciclina maacutes estable que el epoprostenol1117 pero con el

mismo mecanismo de accioacuten Se utiliza en menor dosis a razoacuten de 05 ngkgmin20 Entre sus

aplicaciones cliacutenicas destaca el tratamiento de la tromboangeitis obliterante (enfermedad de

Buerger) y arteriopatiacutea perifeacuterica en situaciones donde esteacute contraindicada la revascularizacioacuten

en el siacutendrome de Raynaud1617 como sustituto de la heparina en teacutecnicas de depuracioacuten

extrarrenal20 y en la prevencioacuten e incluso curacioacuten de uacutelceras digitales16

5 CONCLUSIONES

El aacutecido acetilsaliciacutelico yo el clopidogrel son los faacutermacos de eleccioacuten en el tratamiento y la

prevencioacuten secundaria de accidentes arteriales tromboacuteticos Sin embargo un porcentaje

destacado de pacientes sufren nuevos eventos cardiovasculares o cerebrovasculares a pesar del

correcto cumplimiento de la terapia pautada por lo que son necesarios nuevos estudios que

permitan acotar el intervalo de pacientes afectados Ante esta situacioacuten de resistencia se recurre

a otras opciones terapeacuteuticas como la combinacioacuten de distintos principios activos o a los nuevos

antagonistas del receptor P2Y12 (prasugrel ticagrelor y cangrelor)

Por ello es preciso realizar ensayos cliacutenicos que comparen la eficacia y seguridad de los nuevos

faacutermacos desarrollados con respecto a sus predecesores asiacute como seguir investigando dianas

farmacoloacutegicas que inhiban selectivamente el proceso de agregacioacuten plaquetaria a menores

dosis efectivas y sin aumentar (o con el miacutenimo) el riesgo de sangrado

6 BIBLIOGRAFIacuteA

1 Lorenzo P Moreno A Leza JC Lizasoain I Moro MA Portoleacutes A Velaacutezquez

Farmacologiacutea baacutesica y cliacutenica [Internet] 19ordf ed Madrid Meacutedica Panamericana 2018

[citado 22 de marzo de 2020] p 695-714 Disponible en httpswww-medicapanamericana-

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2 Derrickson B Tortora GJ Principios de Anatomiacutea y Fisiologiacutea [Internet] 15ordf ed

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Presenta una vida media de tres minutos aproximadamente20 y como en condiciones

fisioloacutegicas es inestable se debe administrar en infusioacuten intravenosa continua8 a una dosis de

2-4 ngkgmin20

Indicaciones terapeacuteuticas y reacciones adversas Se emplea principalmente para el

tratamiento de la hipertensioacuten pulmonar Sin embargo es una alternativa a la heparina cuando

estaacute contraindicada para evitar la formacioacuten de trombos durante la hemodiaacutelisis11720 Debido a

su potente efecto vasodilatador puede causar reacciones adversas tales como cefalea

rubefaccioacuten8 eritema18 hipotensioacuten y taquicardia compensadora118

4422 Iloprost

El iloprost es un anaacutelogo de prostaciclina maacutes estable que el epoprostenol1117 pero con el

mismo mecanismo de accioacuten Se utiliza en menor dosis a razoacuten de 05 ngkgmin20 Entre sus

aplicaciones cliacutenicas destaca el tratamiento de la tromboangeitis obliterante (enfermedad de

Buerger) y arteriopatiacutea perifeacuterica en situaciones donde esteacute contraindicada la revascularizacioacuten

en el siacutendrome de Raynaud1617 como sustituto de la heparina en teacutecnicas de depuracioacuten

extrarrenal20 y en la prevencioacuten e incluso curacioacuten de uacutelceras digitales16

5 CONCLUSIONES

El aacutecido acetilsaliciacutelico yo el clopidogrel son los faacutermacos de eleccioacuten en el tratamiento y la

prevencioacuten secundaria de accidentes arteriales tromboacuteticos Sin embargo un porcentaje

destacado de pacientes sufren nuevos eventos cardiovasculares o cerebrovasculares a pesar del

correcto cumplimiento de la terapia pautada por lo que son necesarios nuevos estudios que

permitan acotar el intervalo de pacientes afectados Ante esta situacioacuten de resistencia se recurre

a otras opciones terapeacuteuticas como la combinacioacuten de distintos principios activos o a los nuevos

antagonistas del receptor P2Y12 (prasugrel ticagrelor y cangrelor)

Por ello es preciso realizar ensayos cliacutenicos que comparen la eficacia y seguridad de los nuevos

faacutermacos desarrollados con respecto a sus predecesores asiacute como seguir investigando dianas

farmacoloacutegicas que inhiban selectivamente el proceso de agregacioacuten plaquetaria a menores

dosis efectivas y sin aumentar (o con el miacutenimo) el riesgo de sangrado

6 BIBLIOGRAFIacuteA

1 Lorenzo P Moreno A Leza JC Lizasoain I Moro MA Portoleacutes A Velaacutezquez

Farmacologiacutea baacutesica y cliacutenica [Internet] 19ordf ed Madrid Meacutedica Panamericana 2018

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2 Derrickson B Tortora GJ Principios de Anatomiacutea y Fisiologiacutea [Internet] 15ordf ed

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3 Guyton AC Hall JE Tratado de Fisiologiacutea Meacutedica [Internet] 12ordf ed Barcelona

Elsevier 2011 [citado 23 de marzo de 2020] p 451-461 Disponible en httpswwwelsevierelibraryesproductguyton-y-hall-tratado-de-fisiologa-mdica

4 Barman SM Barrett KE Boitano S Brooks H Ganong Fisiologiacutea Meacutedica [Internet]

24ordf ed Meacutexico DF McGraw Hill Interamericana 2013 [citado 23 de marzo de 2020]

p 555-586 Disponible en httpsebookcentralproquestcomlibuniversidadcomplutense-

ebooksreaderactiondocID=3214445

5 Silverthorn DU Fisiologiacutea Humana [Internet] 8ordf ed Madrid Meacutedica Panamericana

2019 [citado 23 de marzo de 2020] p 510-531 Disponible en httpswww-

medicapanamericana-

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d84c7f4b4cb6PaginaCoverVistaIndiceBusqueda

6 Ruiz Arguumlelles GJ Ruiz Delgado GJ Fundamentos de Hematologiacutea [Internet] 5ordf ed

Madrid Meacutedica Panamericana 2014 [citado 23 de marzo de 2020] p 257-275

Disponible en httpwwwmedicapanamericanacombucmidmoclcorgVisorEbookV2Ebook9786079356132P

aginaportadaVistaIndiceBusqueda

7 Fox ST Fisiologiacutea Humana [Internet] 13ordf ed Meacutexico DF McGraw-Hill

Interamericana 2014 [citado 23 de marzo de 2020] p 404-449 Disponible en httpwwwingebookcombucmidmoclcorgibNPcdIB_Escritorio_Visualizarcod_primaria=100019

3amplibro=5603

8 Rang HP Dale MM Ritter JM Flower RJ Farmacologiacutea [Internet] 6ordf ed Barcelona

Elsevier 2008 [citado 23 de marzo de 2020] p 331-346 Disponible en httpswwwelsevierelibraryesproductrang-y-dale-farmacologa

9 Katzung BG Masters SB Trevor AJ Farmacologiacutea baacutesica y cliacutenica [Internet] 12ordf ed

Meacutexico DF McGraw Hill Interamericana 2013 [citado 23 de marzo de 2020] p 601-

618 Disponible en httpwwwingebookcombucmidmoclcorgibNPcdIB_Escritorio_Visualizarcod_primaria=100019

3amplibro=5125

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