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FACULTAD DE FARMACIA

UNIVERSIDAD COMPLUTENSE

TRABAJO FIN DE GRADO

TÍTULO: NUEVAS TERAPIAS EN EL

TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN DE

FRACTURAS OSTEOPORÓTICAS

Autor: Santiago López Fanconi

Tutor: Daniel Arcos Navarrete

Convocatoria: Junio 2017

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INDICE

I. RESUMEN ................................................................................................................ 3

II. INTRODUCCIÓN .................................................................................................... 3

1. Definición de la osteoporosis. ............................................................................... 3

2. Diagnóstico de la enfermedad ............................................................................... 4

3. Terapias actuales.................................................................................................... 5

4. Biomateriales en la osteoporosis. .......................................................................... 6

III. OBJETIVOS.............................................................................................................. 7

IV. METODOS................................................................................................................ 7

V. RESULTADOS Y DISCUSIÓN ............................................................................... 8

1. Vidrios Mesosporosos Bioactivos ......................................................................... 9

2. Fármacos Antirresortivos .................................................................................... 10

3. Compuerta sensible ............................................................................................. 12

4. Hidrogel + Fármaco Anabólico ........................................................................... 13

VI. CONCLUSIONES .................................................................................................. 17

VII. BIBLIOGRAFÍA ..................................................................................................... 17

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I. RESUMEN

La osteoporosis se trata de una enfermedad de elevada incidencia en la actualidad y

con gran afectación en la calidad de vida al producirse la fractura ósea. Es por esto por

lo que se está investigando una terapia preventiva basada en la inyección intraosea de

un biomaterial con múltiples mecanismos de acción.

Dicho biomaterial inyectable actuaría a dos niveles: el primero a través de una

matriz formada por un hidrogel y un fármaco regenerador de la densidad ósea y el

segundo nivel de acción mediante vidrio mesoporoso bioactivo que constaría a su vez

de dos rutas terapéuticas, una llevada a cabo por los componentes de la propia estructura

mesoporosa que estimularía ligeramente la actividad osteoblástica y otra llevada a cabo

por un fármaco antirresortivo presente en el interior de los poros de dicha estructura.

En definitiva se trata de una terapia aún en estudio que promete dar muy buenos

resultados.

II. INTRODUCCIÓN

1. Definición de la osteoporosis.

La osteoporosis es una enfermedad esquelética en la que se produce una

disminución de la densidad de masa ósea por alteración del remodelado óseo, el cual es

un proceso dinámico donde participan los osteoclastos, responsables de la producción

de ácidos y enzimas que disuelven los minerales óseos y las proteínas (resorción ósea),

y los osteoblastos que estimulan la formación de hueso y la síntesis de colágeno. Los

desequilibrios funcionales de estos dos tipos de células tendrían un papel decisivo en los

cambios osteoporóticos.

Así, los huesos se vuelven más porosos, aumenta el número y el tamaño de las

cavidades o celdillas que existen en su interior y se rompen con más facilidad.

Esta enfermedad puede ser primaria, asociada a la edad, o secundaria a otras

patologías ya sea tirotoxicosis, hipogonadismo, síndrome de Cushing,

hipoparatiroidismo o fármacos como los glucocorticoides.

Según los resultados de un amplio metaanálisis, el RR global de fracturas en

pacientes tratados con corticoides es de 1,33. Los efectos de los glucocorticoides sobre

la DMO y las fracturas son parcialmente reversibles al retirar los glucocorticoides,

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particularmente en personas jóvenes, por otro lado si se administran vía inhalatoria

tienen menor impacto en el hueso que por vía sistémica. (RR= Riesgo Relativo; DMO=

Densidad Masa Ósea)

De todas las fracturas producidas por osteoporosis la de cadera tiene especial

importancia pues se considera un acontecimiento grave debido a que requiere

intervención quirúrgica, ingreso hospitalario y supone una gran pérdida de calidad de

vida, es por esto último por lo que se están investigando nuevos tratamientos

preventivos de fracturas, como el que desarrollamos en este TFG, que reduzcan o eviten

los inconvenientes de las fracturas.

Cabe destacar que afecta a ambos sexos, aunque las mujeres presentan un mayor

riesgo debido a que tras la menopausia normalmente se acelera la pérdida de hueso.

Según un artículo publicado en la International Osteoporosis Foundation,

“Osteoporosis in Men, Why Change Needs to Happen” entre 2010 y el 2030 el

incremento de las fracturas de cadera entre los hombres será de más del 50%, mientras

que en las mujeres disminuirá en este mismo periodo en un 3,5.

2. Diagnóstico de la enfermedad

Actualmente el método más seguro para calcular el riesgo de osteoporosis y de

fractura es la medición de la densidad de masa ósea (DMO) normalmente mediante

absorciometría dual de rayos X.

Los expertos coindicen en señalar que se ha mejorado en los últimos años en el

cribaje en asistencia primaria y en la prevención de causas secundarias. En el año 2012

la IOF (International Osteoporosis Fundation) puso en marcha un programa de ámbito

internacional denominado “Capture the fracture” con el objetivo de evitar la segunda

fractura osteoporótica. El programa se basa en la creación de unidades de coordinación

de fracturas (FLS= Fracture Liason Sevice) e indica los procedimientos para actuar con

la mejor calidad.

También se usa la herramienta FRAX®, una aplicación informática en la que se

combinan los distintos factores de riesgo clínicos de fractura, con o sin densitometría

ósea, y que calcula la probabilidad absoluta de las fracturas mayores (fractura clínica

vertebral, antebrazo, cadera y húmero) a 10 años.

La OMS define la osteoporosis como la desviación estándar de la DMO de 2,5 o

superiores por debajo de la media en los adultos y jóvenes.

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3. Terapias actuales

El primer paso es determinar si la osteoporosis que padece el paciente es primaria o

secundaria, ya que puede darse el caso de que la osteoporosis secundaria desaparezca

tratando la enfermedad causante. (29)

Es importante tener claro que el objetivo de la terapia farmacológica en osteoporosis

es reducir el riesgo de fractura ósea a través del aumento de la masa ósea y evitar su

pérdida, para ello existen varios fármacos en el vigor:

- Bifosfonatos.

- Tratamiento hormonal sustitutivo.

- Moduladores específicos de receptores estrogénicos(SERM)

- Ranelato de Estroncio.

- Denosumab.

- Teriparatida.

Debido a situaciones como la suspensión del tratamiento, la comunidad médica no

solo tiene que tener en cuenta el fármaco de inicio, sino también el de continuación. Por

este motivo se han elaborado dos algoritmos independientes: el de elección de fármaco

y el de tratamiento secuencial.

Algoritmo de elección del fármaco:

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4. Biomateriales en la osteoporosis.

Ante el aumento de la incidencia de osteoporosis en el mundo y la pobre adherencia

a determinados medicamentos osteoporóticos, surgen nuevas terapias encaminadas más

a la prevención que a la curación, es el caso de los biomateriales. Diversos estudios

muestran que la falta adherencia al tratamiento de bifosfonatos puede llegar a producir

la pérdida de hasta el 50% de sus beneficios y entre el 50-75% de las mujeres que

inician el tratamiento con estos fármacos son no adherentes en menos de un año. (32)

Un biomaterial es un producto empleado para reproducir la función de tejidos vivos

en los sistemas biológicos, restaurar el defecto existente y en algunos casos conseguir la

restauración tisular; se pueden implantar temporal o permanentemente. (23)

En general, los huesos pueden regenerarse por sí mismos si sufren pequeños daños,

sin embargo a partir de un cierto daño óseo, la propia capacidad de regeneración no es

suficiente. Cuando las fracturas son demasiado grandes, es necesario que los huesos

reciban ayuda. En la actualidad se siguen introduciendo clavos o piezas de metal, en

muchos casos como apoyo a la reparación de las fracturas, lo que implica, una vez

recompuesto el hueso una segunda intervención para retirar la pieza. El objetivo de los

nuevos materiales o implantes es, entre otras cosas, evitar la segunda intervención. (31)

Dentro de todos los tipos de biomateriales, las cerámicas son los mejores ya que nos

proporcionan una buena osteointegración, biocompatibilidad y baja reactividad química.

Son materiales similares al hueso de tal manera que después de cierto tiempo, el

organismo no llega a distinguir la procedencia del lugar sustituido. (30)

Diversos estudios muestran que los biomateriales han de reunir una serie de

requisitos, María Antonia Lizarbe los expone en uno de sus artículos: 1) ser

biocompatible, aceptado por el organismo receptor, y no provocar que éste desarrolle

mecanismos de rechazo ante la presencia del biomaterial, 2) no ser tóxico, ni

carcinógeno, 3) ser químicamente estable, o biodegradable en productos no tóxicos, al

menos durante el tiempo programado, ya que hay biomateriales biodegradables y

biomateriales permanentes, 4) que la resistencia y propiedades mecánicas,

características superficiales, el tiempo de fatiga, y el peso sean los adecuados, y 5) su

diseño, el tamaño y la forma del implante deben ser los adecuados. A todo ello debe

añadirse que el precio debe ser reducido, su fabricación reproducible y su

procesamiento fácil para su producción en gran escala. (23)

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Existen diversos biomateriales, no obstante en este trabajo se presentan los vidrios

mesoporosos bioactivos, que se desarrollarán más adelante.

III. OBJETIVOS

Realizar un análisis descriptivo de los estudios realizados sobre la innovación de

los biomateriales inyectables en la osteoporosis

Aunar todas las propiedades tanto fisicoquímicas como farmacológicas que se

han investigado sobre este biomaterial inyectable y exponer las ventajas que se esperan

de él.

Reunir las características más apropiadas para la elaboración del biomaterial en

cuestión

Dar a conocer los estudios acerca de una nueva terapia ante el complejo

tratamiento de la enfermedad.

Reflejar cada característica de cada componente que hay que combinar para

desarrollar el biomaterial a la perfección.

Revisar las consideraciones de científicos de distintos ámbitos acerca de cada

componente del biomaterial a elaborar.

IV. METODOS

Este trabajo se ha realizado mediante la búsqueda bibliográfica en páginas web y en

bases de datos como PubMed o E-prints Complutense, ScienceDirect y Google

Académico en todas ellas revisando diversos artículos científicos tanto en inglés como

en español. También para la revisión de fármacos se ha utilizado como fuente

bibliográfica CIMA (Centro de Información online de Medicamentos de la AEMPS),

Medimecum 2013 y EMA (European Medicines Agency). Así mismo para introducir y

describir la actualidad de la osteoporosis se han consultado webs de diversas

fundaciones como IOF (International Osteoporosis Foundation), NOF (National

Osteoporosis Foundation), FHOEMO (Fundación Hispana de Osteoporosis y

Enfermedades Metabólicas Óseas) o ESCEO.

El procedimiento de trabajo ha sido la selección de los registros más actuales

correspondientes a los últimos 7 años principalmente.

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En cada apartado los criterios de búsqueda han sido diferentes; en el de introducción

por ejemplo se ha dado prioridad a los archivos más recientes, sin embargo en lo

referente a los vidrios mesoporosos bioactivos no se ha establecido filtro de tiempo

puesto que es un tema relativamente nuevo, finalmente en cuanto a los fármacos ha sido

más sencilla ya que están bien definidos históricamente, sin embargo a la hora de

revisar información acerca de los hidrogeles nos hemos centrado en la

biocompatibilidad y su capacidad de vehiculizar fármacos.

Las palabras clave utilizadas han sido: “Osteoporosis” “Impacto” “Prevalencia”

“Tratamiento osteoporosis” “MBG” “Vidrio Mesoporosos Bioactivos” “Catepsina K”

“Fármacos Anabólicos” “Fármacos Antirresortivos” “Hidrogel” “Nueva Terapéutica”

“Ligando RANKL” “Raloxifeno vs Bazedoxifeno” “Catepsina K osteoclastos”

“hidrogeles en tejido óseo” “hidrogeles biocompatibles”

V. RESULTADOS Y DISCUSIÓN

Resultados:

Se pretende que el biomaterial en estudio se administre a través de una inyección en

la matriz ósea y se vaya liberando poco a poco en diversas fases a los largo del tiempo.

La estructura de todo el biomaterial inyectable de dentro a fuera es la siguiente:

En primer lugar consta de una estructura mesoporosa ordenada (Vidrio Mesoporoso

Bioactivo) formada por SiO2-CaO-P2O5 con capacidad de estimular la regeneración

ósea. En el interior de esos mesoporos se introduce un fármaco antirresortivo que inhibe

la actividad de los osteoclastos, al mismo tiempo esos poros se cierran con compuertas

sensibles a determinados marcadores, se está estudiando sensibilizarlas a catepsina K

(enzima sobreexpresada en la osteoporosis). Una vez diseñado todo el vidrio

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mesoporoso bioactivo pasamos a vehiculizarlo en una matriz de hidrogel combinada

con otro fármaco, en este caso anabólico.

1. Vidrios Mesosporosos Bioactivos

Los vidrios bioactivos mesoporosos (MBG – Mesoporous Bioactive Glass) son un

tipo de biocerámicas diseñadas para la regeneración ósea principalmente. Presentan

grandes características estructurales, texturales y bioactivas y pueden actuar como

sistemas de liberación de fármacos.

El ordenamiento mesoporoso proporciona unos valores de área de superficie y

porosidad mayores que los obtenidos en los vidrios convencionales sol-gel.

La síntesis de esta biocerámica radica en el empleo de alcóxidos en medio

hidroalcohólico (sol-gel) junto con agentes directores de estructura, todo ello gracias al

método de autoensamblaje inducido por evaporación denominado EISA. El proceso

comienza con una mezcla en una solución alcohol/agua de:

los precursores del vidrio (TEOS, trietil fosfato (TEP), Ca(NO3)2·3H2O como

fuente de SiO2, P2O5 y CaO, respectivamente) .

el agente director de estructura (CTAB, P123 o F127 entre otros) que hace que

las moléculas se auto organicen en micelas.

A medida que se evapora el etanol, las micelas del surfactante se autoensamblan

uniéndose a los precursores de sílice hidrolizados formando así la mesofase ordenada.

Existen distintos tipos de MBG en función de la proporción de Si, CaO y P2O5 que

contenga, por ejemplo: S85 contiene un 85% de SiO2 un 10 % de CaO y un 5% de

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P2O5, también existe MBG S75 (75%-20%-5%) y MBG S58 (58%-37%-5%). Las

distintas proporciones van a afectar a las propiedades de la estructura en cuanto a

bioactividad y liberación de fármaco.

C.Wu y J. Chang en su artículo “Mesoporous bioactive glasses: structure

characteristics, drug/ growth factor delivery and bone regeneration application”

publicado en Interface Focus en el año 2012 afirman que el contenido de SiO2

proporciona al mesoporo buena bioactividad y baja toxicidad además determina una

estructura y porosidad que permiten la adsorción de biomoléculas en su sistema

ordenado. Por el contrario presenta una actividad in vitro de mineralización de apatita

muy baja y si el contenido en SiO2 excede el 60% el MBG no es capaz de formar la

capa de hidroxiapatita.

En cuanto a la cantidad de calcio que contenga el vidrio se ha demostrado que afecta

de manera directa a la estructura y a la textura, por lo que si modificamos el contenido

de CaO en el proceso de síntesis podremos controlar la estructura mesoporosa (desde

estructuras 3D hasta estructuras 2D). A su vez la proporción de CaO también afecta a la

bioactividad ya que al reducir el porcentaje de calcio aumenta la superficie especifica y

la porosidad dando lugar a estructuras 3D cúbicas, las cuales permiten el acceso de los

fluidos a través de su estructura favoreciendo por tanto la bioactividad.

La fracción P2O5 permite la formación de fosfato cálcico que favorece la formación

de una capa de apatita, esos fosfatos cálcicos obtenidos tienen la propiedad de activar

funciones propias de la regeneración ósea. Además en combinación con el Silicio

mejora la interacción injerto-tejido. (37) (38)

2. Fármacos Antirresortivos

Se están realizando numerosos estudios acerca de la inoculación de un fármaco en el

interior de los mesoporos, en particular de fármacos antirresortivos.

Los fármacos antirresortivos inhiben la resorción ósea actuando sobre los

osteoclastos o sus precursores, disminuyen la tasa de activación del remodelado óseo,

incrementan la densidad mineral ósea (DMO) y preservan la microarquitectura del

hueso. Los más potentes usados en osteoporosis son los bifosfonatos y el denosumab,

aunque también es común el uso de raloxifeno o bazedoxifeno.

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a. Bifosfonatos (BF):

Un ejemplo de fármaco antirresortivo son los bifosfonatos, los cuales presentan una

afinidad ósea de entre 20-80% y una absorción muy baja (1-10%). El mecanismo

concreto del bifosfonato es la inhibición de la enzima farnesil pirofosfato sintasa

encargada de catalizar el paso de Isopentenil-PP Farnesil-PP. De todos los

bifosfonatos el que se une con mayor afinidad a la HAP (hidroxiapatita) a pH 7,4 es el

Ácido Zolendrónico. (12)

En un ensayo clínico randomizado, doble ciego, controlado por placebo realizado en

2.127 individuos, 148 centros médicos y 23 países con un tratamiento de:

- Perfusión anual de 5 mg de ZOL o de placebo

- Dosis de carga de Vit D 50.000 a 125.000 UI

- Suplementos de Ca de 1.000-1.500 mg/día ; de Vit D de 800-1.200 UI/día

Se concluyó que la tasa de fracturas disminuía considerablemente con 5 mg de ZOL

respecto al placebo. (27)

El principal inconveniente de los bifosfonatos es la falta de adherencia (aunque en

esta terapia nueva en estudio no afecta) y la osteonecrosis de mandíbula y no hay

ventaja significativa de la terapia farmacológica continua más allá de 5 años.

Estos fármacos son considerados el tratamiento de elección en la osteoporosis

postmenopáusica, y el Alendronato es el más recomendado por ser el más coste-

efectivo. Presentan unas características farmacocinéticas que les permiten acumularse

en el hueso, ejerciendo un efecto protector que puede persistir después de suspender el

tratamiento.

b. Anticuerpos anti-RANKL: Denosumab.

Es un anticuerpo monoclonal IgG2 humano producido en una línea celular de

mamíferos (CHO) mediante tecnología del ADN recombinante. (Ficha técnica EMA)

El denosumab se une al ligando del receptor activador del factor nuclear kappa B

(RANKL, por sus siglas en inglés). El RANKL es una citoquina sintetizada por los

osteoblastos y necesaria para la osteoclastogénesis. Se estima que en la OP interviene la

producción excesiva de RANKL. Por lo tanto, la unión del denosumab al RANKL

suprime la resorción ósea mediada por los osteoclastos y disminuye el recambio óseo.

(28)

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Se considera un medicamento de segunda elección debido a que su perfil de

seguridad a largo plazo es menos conocido y su coste más elevado.

c. Moduladores selectivos de receptores estrogénicos: raloxifeno, bazedoxifeno:

Los moduladores selectivos de los receptores estrogénicos (MSRE) o moduladores

selectivos de los receptores del estradiol son moléculas no esteroideas cuya

característica es interactuar con los receptores nucleares del estradiol de manera

activadora o inhibidora en función del tejido y de la molécula. Se desarrollaron en busca

de una molécula ideal con efectos antitumorales mamarios y endometriales, protectores

óseos y cardiovasculares. Existen diversos tipos dentro de esta familia, pero los más

utilizados en osteoporosis son el raloxifeno y el bazedoxifeno. (7)

El raloxifeno ocupa la segunda línea en las pacientes intolerantes a los bisfosfonatos

y sin antecedentes de trombosis. (13) (39)

3. Compuerta sensible

Diversos grupos de investigación como el del departamento de Química Inorgánica

de la Facultad de Farmacia de la Universidad Complutense de Madrid están estudiando

compuertas para los poros del vidrio bioactivo que sean sensibles a marcadores de

resorción ósea de tal manera que al degradarse liberen el fármaco (compuertas estímulo-

respuesta). Para ello se han fijado en la fase de resorción donde los osteoclastos inician

el proceso a través de la secreción de H+ y enzimas lisosomales que degradan la matriz

del hueso y también mediante la fosfatasa ácida. A partir de ahí se están estudiando

distintos estímulos que permitan la degradación de esas compuertas, los más avanzados

son: compuertas sensibles a catepsina K, al medio ácido y por último sensibles a una

determinada secuencia aminoacídica.

La dra. Carmen M. Romero Barco y col. en su artículo “Marcadores bioquímicos en

osteoporosis. Utilidad en la práctica clínica” (Reumatol Clin 2012; 8:149-52 - Vol. 8

Núm.3” afirma que los marcadores osteoporoticos de resorción ósea se emplean para

evaluar el tratamiento, pero en este caso su utilidad va a radicar en la degradación de la

compuerta con el fin de lograr selectividad.

La catepsina K es una cistein proteasa expresada por los osteoclastos, esta enzima

puede degradar la matriz proteica y el colágeno tipo I tanto a pH ácido como a pH

neutro. La catepsina K está presente en el borde rugoso de los osteoclastos y en las

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lagunas de resorción de la superficie ósea, es por ello por lo que se busca elaborar

compuertas de naturaleza proteica, como colágeno, para que así la compuerta se

degrade y se libere el principio activo contenido en el interior de la estructura

mesoporosa.

Por otra parte la catepsina K se considera un marcador importante de una baja masa

ósea y permite conocer el grado de actividad de los osteoclastos, todo ello gracias a un

tipo de inmunoensayos específicos.

Otro marcador que se está estudiando para elaborar estas compuertas estimulo-

respuesta es la secuencia aminoacídica Arg-Gly-Asp (RGD) existente en el colágeno y

otras proteínas del osteoide. Si las compuertas estuvieran compuestas por esta secuencia

de aminoácidos las integrinas localizadas en los microfilamentos de los osteoclastos,

concretamente la avβ3, actuaría en la compuerta de la misma manera que lo hace en la

superficie ósea rompiendo el colágeno y se liberaría el principio activo. (40)

Se han estudiado distintas proteínas que contienen el tripéptido RGD, se denominan

SIBLINGS (Small Integrin-Binding Ligand, N-linked Glycoprotein) y son

fundamentalmente cinco: osteopontina, sialoproteínas óseas, fibronectina,

trombospondina y vitronectina. De tal manera que a priori las compuertas podrían estar

compuestas por cualquiera de estas cinco proteínas y garantizarían la liberación del

fármaco. (41)

Por otro lado también se está investigando elaborar compuertas de algún material

sensible a pH ácido dado que en el proceso de resorción el pH es bastante ácido debido

a los H+ procedentes de la transformación previa de CO2 y H2O en CO3H2 mediante la

acción de la anhidrasa carbónica presente en los osteoclastos. Estas condiciones de pH

son idóneas para la actuación de enzimas lisosomales como la catepsina K. (42)

4. Hidrogel + Fármaco Anabólico

En esta parte vamos a combinar el hidrogel y el fármaco anabólico, de tal manera

que el hidrogel sea excipiente y portador del fármaco anabólico, que a su vez será el

primero de los componentes del complejo en actuar de manera prolongada. Más tarde

entrará en acción la estructura mesoporosa bioactiva.

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a) Hidrogel:

Los hidrogeles son estructuras tridimensionales formadas por polímeros reticulados,

capaces de absorber gran cantidad de agua y de proporcionar un microambiente acuoso

muy similar al de la matriz extracelular. Presentan poros, permitiendo así el paso de

nutrientes y de productos de desecho, necesarios para la supervivencia celular. Además

tienen que ser biodegradables para que se sustituyan por la matriz extracelular una vez

se haya regenerado el tejido. (43) (45)

El fármaco puede unirse al polímero o de forma permanente a través de un enlace

estable o temporalmente y ser eliminado por hidrólisis o procesos enzimáticos. Existen

varios mecanismos por los cuales pueden liberarse diferentes principios activos a partir

de matrices poliméricas.

Normalmente se emplean hidrogeles de pegamento de fibrina, alginato o colágeno

tipo I. El 90% de la matriz orgánica está formada por colágeno I y en cuanto a la parte

mineral (65% del peso del hueso) está constituida por fosfato cálcico y carbonato

formando hidroxiapatita. (44)

b) Fármaco anabólico:

Teriparatida Es una PTH recombinante obtenida a partir de la fracción 1-34 de

la PTH humana. Actúa estimulando la formación de hueso mediante el incremento del

nº de osteoblastos y el retraso de su apoptosis, también incrementando la absorción

intestinal y la reabsorción tubular de calcio y la excreción de fosfatos por el riñón.

Ha demostrado eficacia en todo tipo de fracturas osteoporóticas menos en las de

cadera, por otra parte faltan datos de su seguridad a largo plazo de tal manera que el

tratamiento no se debe prolongar más de dos años. Otros inconvenientes son la vía de

administración subcutánea, la necesidad de conservación en frigorífico y su elevado

coste. Tanto la teriparatida como la PTH recombinante requieren el empleo secuencial

de algún antirresortivo al terminar el tratamiento para evitar la pérdida rápida de la masa

ósea ganada. (20) (22) (24)

Ranelato de Estroncio Actúa de manera dual al estimular los marcadores de

formación y reducir la resorción. El mecanismo de acción se basa en el incremento de la

replicación de las células osteoformadoras y en la inhibición de la diferenciación de los

precursores osteoclasticos, en la que se sospecha la intervención de la OPG, estimulada

por el estroncio. (20) (22) (24)

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Ha demostrado prevenir las fracturas vertebrales y no vertebrales, pero no las de

cadera en mujeres con osteoporosis posmenopáusica.

La evaluación periódica de los datos de seguridad por parte del Comité Europeo

para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia ha dado lugar a numerosas alertas

de seguridad en los últimos años relacionadas con los aumentos de riesgo de reacciones

cutáneas graves, tromboembolismo venoso e infarto de miocardio, aparte de otros

riesgos ya descritos de alteraciones de la conciencia, convulsiones, hepatitis y

citopenias. Por todo ello su uso debe restringirse a pacientes con osteoporosis severa y

alto riesgo de fracturas que no puedan utilizar ninguna otra alternativa terapéutica y no

presentan ni tienen antecedentes de cardiopatía isquémica, enfermedad arterial

periférica o patología cerebrovascular. No debe utilizarse en pacientes con hipertensión

arterial no controlada. Se debe valorar el riesgo cardiovascular de la paciente antes del

inicio del tratamiento y periódicamente durante el mismo. (16)

DISCUSIÓN:

Para conseguir desarrollar todo el biomaterial en su conjunto hay que ser capaz de

aunar las mejores propiedades de cada componente.

1) En la estructura del MBG encontramos varios puntos clave: la proporción de

cada componente, el tamaño del poro, el fármaco a introducir y la funcionalización de la

respuesta.

- Atendiendo a las características que aporta cada elemento del vidrio mesoporoso

podría ser recomendable emplear un MBG S75 ya que aporta gran porosidad y aunque

presente menor textura y menores propiedades estructurales que S85, confiere más

resistencia a la estructura por tener mayor porcentaje de CaO y P2O5. En definitiva las

proporciones están ligeramente más equilibradas que en S85 el cual se emplea

fundamentalmente para estudios de cultivos con osteoblastos y fibroblastos.

- En lo referente al volumen de poro del MBG es algo que se mejoró

significativamente al emplear el método sol-gel obteniendo un volumen de entre 0,45-

0,65 cm3/g por lo que ahí los estudios son tajantes y no hay discusión. (10)

- Dado que la estructura mesoporosa por su composición tiene la capacidad de

regenerar el hueso, en el interior de dichos poros se introduciría un fármaco

antirresortivo y no anabólico. A la hora de elegir el fármaco antirresortivo incorporado

existen dudas al respecto y faltan estudios taxativos aún así tiene gran interés incorporar

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bifosfonatos ya que presentan eficacia contrastada y los inconvenientes que tienen hoy

en día serían subsanables con esta nueva terapia como por ejemplo la falta de

adherencia y las erosiones esofágicas.

- Otro aspecto muy importante a tener en cuenta a la hora de elaborar este vidrio

bioactivo es implantar unas compuertas plenamente sensibles a un estimulo, ya que por

el contrario se reducirían notablemente los beneficios de este biomaterial. En base a los

estudios que demuestran la selectividad de integrinas por la secuencia RGD se deberían

elaborar compuertas que tuvieran dicha secuencia ya que presenta características tanto

estructurales como biocompatibles idóneas para emplearlo como compuerta de un poro

de un biomaterial. Las otras alternativas son compuertas sensibles a pH ácido y a

catepsinas K pero presentan más complicaciones en el proceso de elaboración ya sea

por sus propiedades fisicoquímicas o estructurales.

2) En cuanto al conjugado hidrogel + fármaco anabólico la combinación de

características es menos exigente, ya que los hidrogeles poseen excelentes propiedades

que les permiten fusionarse con prácticamente cualquier componente, de la misma

manera la compatibilidad del vidrio mesoporoso con el hidrogel tampoco presentaría

problemas a priori. Y la compatibilidad hidrogel-fco es óptima, de tal manera que el

punto crítico en este paso es la compatibilidad del conjunto con el entorno biológico.

Para determinar esta biocompatibilidad de un nuevo o potencial biomaterial se deben

realizar inicialmente un tipo de ensayos que orienten sobre su comportamiento en

entornos que simulan al fisiológico.

3) Otro tema a discutir es la individualización de esta novedosa terapia, pues es

probable que ni todos los fármacos puedan ser formulables, ni todos los pacientes

osteoporóticos puedan recibir dicho tratamiento. Dado el elevado coste que se espera de

él es probable que se dirija únicamente a aquellos pacientes que presenten rechazo a las

terapias convencionales.

4) También hay que ver si existe diferencia entre inocular dentro del mesoporo el

fco anabólico o el fco antirresortivo. Al inyectar el biomaterial en la matriz ósea dañada

el primer punto de acción corre a cargo del fármaco embebido en el hidrogel, por ello es

importante determinar si dicho fármaco ha de ser anabólico o antirresortivo.

5) Finalmente una vez nos dispusiésemos a la fabricación del biomaterial

inyectable deberíamos tener en cuenta las condiciones de conservación y transporte

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desde que se elabora hasta que se administra. De esta manera cubriríamos la seguridad y

acondicionamiento en todo momento.

VI. CONCLUSIONES

Con este trabajo se pretende describir el gran avance que supone para el

tratamiento de la osteoporosis desarrollar este biomaterial.

Ante el indudable futuro prometedor de esta terapia se debería potenciar la

investigación para consolidar firmemente su validez in vivo.

Podría plantearse la posibilidad de elaborar diversos tipos de dicho biomaterial

cambiando únicamente los fármacos dentro del mismo grupo terapéutico en función de

la osteoporosis de cada paciente, y así no limitar el espectro de acción.

Sin duda este biomaterial inyectable mejoraría notablemente la calidad de vida

de los pacientes al reducir el número de fracturas, cirugías e implantes.

Asimismo los principios de esta terapia incipiente podrían ser aplicables a otras

patologías.

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