Trabajo para la obtención del diploma de estudios avanzados

Instituto de Síntesis Orgánica

MEMORIA

PARA LA OBTENCIÓN DEL DIPLOMA DE ESTUDIOS AVANZADOS

RAQUEL ALMANSA PELEGRÍN

ALICANTE, SEPTIEMBRE 2006

ÍNDICE

Índice

A. PERIODO DE DOCENCIA ........................................................................................ 1

B. PERIODO DE INVESTIGACIÓN.............................................................................. 4

PRÓLOGO................................................................................................................... 6

I. ANTECEDENTES BIBLIOGRÁFICOS ................................................................. 9

I.1. INTRODUCCIÓN ...........................................................................................10

I.2. REACCIONES ENANTIOSELECTIVAS......................................................11

I.3. CATÁLISIS ASIMÉTRICA............................................................................15

I.4. ADICIÓN ENANTIOSELECTIVA A ALDEHÍDOS ....................................16

I.4.1. Adición de compuestos de dialquilzinc promovida por

aminoalcoholes....................................................................................... 19

I.4.1.1. Mecanismo de la reacción de la adición catalizada por aminoalcoholes. .............................................................................................. 22 I.4.1.2. Modelos de estado de transición de la adición catalizada por aminoalcoholes. .............................................................................................. 24

I.4.2. Adición de compuestos de dialquilzinc promovida por

complejos de titanio(IV), cobalto(II), paladio(II) y

níquel(II)................................................................................................. 25

II. OBJETIVOS.......................................................................................................... 30

III. DISCUSION DE RESULTADOS ....................................................................... 32

III.1. ADICIÓN DE REACTIVOS DE DIALQUILZINC A

ALDEHÍDOS CATALIZADA POR Ni(acac)2. .........................................33

III.2. ADICIÓN ENANTIOSELECTIVA DE DIETILZINC A

BENZALDEHÍDO CATALIZADA POR Ni(acac)2...................................37

III.3. REACCIÓN DE DIETILZINC CON CETONAS EN

PRESENCIA DE Ni(acac)2. ........................................................................39

IV. PARTE EXPERIMENTAL ................................................................................. 40

IV.1. GENERAL ....................................................................................................40

IV.2. PROCEDIMIENTO EXPERIMENTAL ......................................................41

IV.2.1. Adición de reactivos de dialquilzinc a aldehídos 1

catalizada por níquel. Preparación de los alcoholes 2.

Procedimiento general............................................................................ 41

IV.2.2. Adición enantioselectiva de dietilzinc a benzaldehído

catalizada por níquel en presencia de los

aziridinoalcoholes 3. Procedimiento general. ........................................ 48

VI. CONCLUSIONES ............................................................................................... 49

Índice

C. CURRÍCULUM VITAE ............................................................................................ 51

D. ANEXO...................................................................................................................... 58

E. PUBLICACIONES .................................................................................................... 60

A

PERIODO DE DOCENCIA

Parte A: Docencia

2

Período de Docencia: 2004-2005 Asignatura: Compuestos Organometálicos en Síntesis Créditos: 3 Calificación Obtenida: sobresaliente (9,8)

• Compuestos Organolíticos

• Compuestos Orgánicos de Magnesio

• Compuestos Orgánicos de Boro y Aluminio

• Compuestos Orgánicos de Cobre y Zinc

• Compuestos Organometálicos de los Grupos Principales

• Compuestos Organometálicos de los Metales de Transición

Asignatura: Química Orgánica Industrial Créditos: 3 Calificación Obtenida: Notable (8)

• GMP en la Producción Farmacéutica

• Escalado de Procesos

• Fluidos Supercríticos

• Patentes en Química, Farmacia y Biofarmacia

• Química Sostenible: Reacciones, Catálisis, Disolventes y Residuos

Asignatura: Síntesis y Catálisis Asimétrica Créditos: 4 Calificación Obtenida: Notable (8.5)

• Obtención de Compuestos Enantioméricamente Puros: Resoluciones y Síntesis

Estereoselectivas

• Auxiliares Quirales

• Catálisis Asimétrica y Efectos No Lineales

• Resolución Cinética: Dinámica y Paralela

• Organocatálisis Enantioselectiva

• Adiciones Aldólicas Asimétricas

• Cicloadiciones Diels-Alder Asimétricas

Parte A: Docencia

3

Asignatura: Tópicos Actuales en Química Farmacéutica Créditos: 3 Calificación Obtenida: sobresaliente (9,5)

• Actividad Farmacológica

• Diseño de Nuevos Fármacos

• Familias de Fármacos Representativas

• Metabolismo de Fármacos

• Química Computacional y Modelización Molecular en el Diseño de

Nuevos Fármacos

Asignatura: Seminario Avanzado en Química Orgánica Créditos: 3 Calificación Obtenida: sobresaliente (9)

• Directed Evolution of Enantioselective Enzymes • Chemicals Tools for the Study of complex Biological Systems • From Catalytic Antibodies to Organocatalysis • Toward a more Productive Pharma • New Synthetic Methods and Applications to the Total Synthesis of Biologically

active Natural Products • New Methodologies based on an Arene-Catalyzed Lithiation • Solid and Solution-Phase Synthesis of Natural Products Libraries • Chiral Auxiliaries-Assisted Reactions: Inspiration for Develeping Catalytic

Enantioselective Processes • Microwaves in Organic Synthesis • Self-Assembly: a Bio-inspired Approach to Chemical Complexity • Room Temperature Ionic Liquids in Synthesis and Catalysis

Asignatura: Seminarios de Estrategias Sintéticas en Química Orgánica Créditos: 6 Calificación Obtenida: sobresaliente (10)

• “Síntesis total de la Brevetoxina A”; Licenciada Rosario Torregrosa, Universidad de Alicante.

• “Síntesis total de Forboxazoles”; Licenciado Alejandro Baeza, Universidad de Alicante.

• “Lepadiformina: A case study of the value of total síntesis in natural products structure”;Licenciado Juan Gil, Universidad de Alicante.

• “Sintesis estereoselectiva de quinine: 150 años de esfuerzos”; Licenciada Beatriz Macia, Universidad de Alicante.

• “Síntesis total enantioselectiva de las epotilonas A y B mediante catálisis asimétrica multifuncional”; Licenciado Jaisiel Meléndez, Universidad de Alicante.

Parte A: Docencia

4

• “Dopaje en el deporte”; Licenciado Benjamín Moreno, Universidad de Alicante.

• “Nuevos usos de la reacción de Haller-Baller”; Licenciado Abdeslam Abou, Universidad de Alicante.

• “Síntesis total de Manzamina A”; Licenciado Vicente Forrat, Universidad de Alicante.

• “Contraataque a la resistencia bacteriana: Inhibidores de AJA-DH”, Doctora Belen Mayo, Universidad de Alicante.

• “Percepción enantioselectiva de olores quirales”, Licenciada Mónica Fuensanta, Universidad de Alicante.

• “Primera síntesis total asimétrica de la Tetrodoxina”; Licenciado Cristóbal Melero, Universidad de Alicante.

• “Bismuto (III): Aplicaciones en síntesis orgánica”; Licenciado Francisco J. Ortega Higueruelo, Universidad de Alicante.

• “Depresión: Antidepresivos”, Catedrático Francisco Foubelo, Universidad de Alicante.

• “Síntesis de esteres: muchos métodos para un proceso clave”; Doctor Rafael Chinchilla, Universidad de Alicante.

• “Vladimir Prelog (1906-1998)”; Doctor Francisco Alonso, Universidad de Alicante.

• “Moléculas en guerra”; Doctor Diego J. Ramón, Universidad de Alicante.

• “Complejos Salen quirales”; Doctor Jose Miguel Sansano, Universidad de Alicante.

• “HATU; Trials and tribulations in large scale synthesis”; Doctor David Dadsworth, Universidad de Alicante.

• “Adiciones 1,4- Enantioselectivas”; Doctor Diego Alonso Velasco, Universidad de Alicante.

• “The isokinetic relationship and the compensation efect”; Doctor Albert Guijarro, Universidad de Alicante.

• “Ginkgo Biloba”; Doctor Isidro Pastor, Universidad de Alicante. • “Revisión estructural y síntesis total del azaespirácido-1”;

Licenciada Mª Gracia Retamosa, Universidad de Alicante. • “Reacción de Nazarov”, Doctor Luis Botella, Universidad de

Alicante.

B

PERIODO DE INVESTIGACIÓN

Parte B: Investigación

5

Período de Investigación: 2005-2006 Asignatura: Trabajo Experimental en Química Orgánica Créditos: 12 Calificación Obtenida: Sobresaliente (10)

Durante el período de investigación se llevó a cabo la realización de la Tesis de Licenciatura en la Universidad de Alicante, que lleva por título: “Adición de reactivos de dialquilzinc a aldehídos acelerada por níquel. Aplicación a la síntesis enantioselectiva” que se expone en la presente memoria.

ADICIÓN DE REACTIVOS DE DIALQUILZINC A ALDEHÍDOS

ACELERADA POR NÍQUEL. APLICACIÓN A LA SÍNTESIS

ENANTIOSELECTIVA.

TESIS DE LICENCIATURA

PRÓLOGO

7

En el Departamento de Química Orgánica de la Universidad de Alicante, desde 1996,

se viene desarrollando una nueva linea de investigación en el campo de síntesis

enantioselectiva, utilizando diversos ligandos quirales como son los derivados de

aminoalcoholes cíclicos en combinación con compuestos organometálicos. Esta

aproximación sintética permite la preparación de compuestos quirales a partir de

reactivos aquirales, normalmente a través de la creación de un enlace carbono-carbono

y, por tanto, al menos un nuevo estereocentro.

La síntesis enantioselectiva tiene ventajas obvias frente a cualquier otro tipo de

síntesis asimétrica, como es la omisión de los pasos de anclado y desanclado del auxiliar

quiral, típico de la aproximación diastereoselectiva. Esto hace que en esta aproximación

sintética no sea necesario el uso del reactivo quiral en cantidad estequiométrica y,

debido al menor número de pasos sintéticos, el rendimiento global suele ser mayor. Esto

ha traído como consecuencia que en las dos últimas décadas del siglo XX este tipo de

síntesis enantioselectiva haya sufrido un gran aumento en el número de sus

aplicaciones.

En la presente memoria se describe un estudio sobre el uso de níquel como

catalizador en la adición de reactivos de dialquilzinc a aldehídos y su aplicación a la

síntesis enantioselectiva usando como ligandos aziridinoalcoholes quirales.

El orden de exposición en que se ha dividido esta memoria es el siguiente:

I. ANTECEDENTES BIBLIOGRÁFICOS

II. OBJETIVOS

III. DISCUSIÓN DE RESULTADOS

IV. PARTE EXPERIMENTAL

V. ESPECTROS

VI. CONCLUSIONES

VII. ANEXO

8

La mayor parte de los resultados descritos en esta memoria han sido objeto de la

publicación que se detalla a continuación:

“Níckel-accelerated addition of dialkylzinc reagents to aldehydes. Application to enantioselective synthesis” Almansa, R.; Guijarro, D.; Yus, M. ARKIVOC 2006, iv, 18.

Estos estudios han sido financiados por la Dirección General de Investigación del

Ministerio de Educación y Ciencia (proyectos BQU20010538 y CTQ200401261/BQU)

mediante una beca de posgrado para la formación de profesorado universitario

(AP-2004-5366).

I. ANTECEDENTES BIBLIOGRÁFICOS

Antecedentes bibliográficos

10

I.1. INTRODUCCIÓN

La síntesis asimétrica se define actualmente como la reacción o secuencia de

reacciones que selectivamente crean una configuración determinada en uno o más

elementos estereogénicos nuevos, ya sea por la acción de un reactivo o de un auxiliar

quiral.1 En el caso más sencillo, la molécula solamente presenta un centro estereogénico

y éste ha sido creado por una serie de reacciones. Esta síntesis asimétrica en la que se

crea preferentemente un enantiómero frente al otro recibe el nombre de síntesis

enantioselectiva.

En un sentido amplio del término, podemos considerar que la resolución manual del

tartrato de sodio y amonio,2 llevada a cabo por Pasteur en 1848, es la primera

aproximación a la síntesis asimétrica. Sin embargo, no es hasta la presentación de la

teoría de van't Hoff y Lebel cuando se reconoce la estructura tridimensional de las

moléculas orgánicas,3 siendo los trabajos de Fischer los que abren el campo a la

estructura tetraédrica de los átomos de carbono y, por tanto, a los problemas de

configuración que presentan los mismos.4

Marckwald tuvo el honor de presentar en 1904 la primera síntesis enantioselectiva tal

como la entendemos hoy día. En concreto, fue la descarboxilación enantioselectiva de

distintos derivados disustituidos del diácido malónico en presencia de bases quirales.5

Desde entonces hasta nuestros días se ha presentado un gran número de reacciones

enantioselectivas.6 La razón del gran aumento del número de reacciones

enantioselectivas que han aparecido viene fundada en la diferencia que presentan, o

pueden presentar, en su actividad biológica los dos enantiómeros de un compuesto. La

Talidomida es un ejemplo que contribuyó históricamente a poner de relieve la

importancia de trabajar con formas enantioméricamente puras. Este fármaco, destinado

a aliviar las náuseas de las mujeres embarazadas, se administraba en forma de mezcla

1 Gawley, R. E.; Aubé, J. Principles of Asymmetric Synthesis; Pergamon: Oxford, 1996. 2 Pasteur, L. C. R. Acad. Sci. París 1848, 26, 535. 3 (a) van't Hoff, J. H. Arch. Néerl. Sci. Exactes Nat. 1874, 9, 445. (b) Lebel, J. A. Bull. Soc. Chim. Fr.

1874, 22, 337. 4 Fischer, E. Ver. Dtsch. Chem. Ges. 1894, 27, 3230. 5 Marckwald, W. Dtsch. Chem. Ges. 1904, 37, 349. 6 Stereoselective Synthesis, 4ª ed.; Helmchen, G.; Hoffmann, R. W.; Mulzer, J.; Schaumann, E., Eds.;

Thieme: Stuttgart, 1996; Vol. 1-10.


11

racémica, descubriéndose más tarde que una de las formas enantiómericas producía la

acción farmacológica deseada pero la otra causaba malformaciones en las extremidades

del feto. Esto ha hecho que las agencias de patentes planteen cada vez más cuestiones

sobre el comportamiento y los efectos de ambos enantiómeros en los seres vivos, lo que

ha obligado a los químicos orgánicos a introducir nuevas tecnologías y formas de

producir estos productos de forma enantioméricamente pura y evitar los efectos no

deseados por la acción del enantiómero incorrecto.7

I.2. REACCIONES ENANTIOSELECTIVAS

De todas las reacciones enantioselectivas que han sido publicadas, algunas de ellas

pueden ser destacadas por su gran enantioselección o por ser las primeras de una serie

que ha abierto el horizonte a otras nuevas. A continuación se presentarán algunos

ejemplos. Esta lista no pretende ser exhaustiva y con ella tan solo se pretende dar una

visión somera de la diversidad e importancia de estas reacciones.

El primer ejemplo es la hidrogenación asimétrica del ácido α-metilcinámico sobre

níquel-Raney dopado con D-glucosa llevada a cabo por Lipkin y Stewart en 1939,8 que

abrió el campo de la hidrogenación enantioselectiva. Esta reacción es recurrente, como

se verá a lo largo de esta breve introducción.

Los trabajos de Brown a comienzos de la década 1960-1969 vuelven a llamar la

atención de los químicos orgánicos sobre los procesos enantioselectivos. En concreto, el

proceso de hidroboración asimétrica,9 seguido de oxidación estereoselectiva para dar los

correspondientes alcoholes, constituye el primer ejemplo de proceso altamente

enantioselectivo. A partir de ese momento empiezan a aparecer publicados procesos

enantioselectivos de forma casi exponencial.

Este es el caso del primer ejemplo de ciclopropanación usando diazocompuestos,10 o

la reducción enantioselectiva en fase homogénea de ácidos α-(acilamino)acrílicos para

7 (a) Stinson, S. C. Chem. Ing. News 1997, 20, 38. (b) Stinson, S. C. Chem. Ing. News 1997, 27, 15. (c)

Stinson, S. C. Chem. Ing. News 1998, 76, 83. 8 Lipkin, D.; Stewart, T. D. J. Am. Chem. Soc. 1939, 61, 3295. 9 Brown, H. C.; Zweifel, G. J. Am. Chem. Soc. 1961, 83, 486. 10 Nozaki, H.; Moriuti, S.; Takaya, H.; Noyori, R. Tetrahedron Lett. 1966, 5239.


12

dar los correspondientes aminoácidos usando como ligando la difosfina del ácido

tartárico (DIOP) preparada por Kagan.11 La isomerización de aminas alílicas12 y la

reacción de Diels-Alder13 fueron logradas de forma enantioselectiva por primera vez

usando distintos reactivos de aluminio. Todas estas reacciones son las primeras de una

larga serie en las que constantemente se están mejorando la enantioselección y las

condiciones de las mismas, con el fin de ser trasladadas al ámbito industrial.

La década 1980-1989 comienza con un hito en la síntesis enantioselectiva, y éste es la

epoxidación de alcoholes alílicos usando alcóxidos de titanio y distintos tartratos.14

También podemos destacar el desarrollo de una nueva difosfina quiral llamada BINAP,

que en principio se utilizó como ligando en la reducción enantioselectiva en fase

homogénea de ácidos α-(acilamino)acrílicos,15 pero que con el tiempo se ha mostrado

muy versátil para distintas reacciones.

La primera reducción de cetonas usando oxazaborolidinas quirales16 fue lograda en

1981 por Hirao y fue al año siguiente cuando apareció la condensación aldólica

enantioselectiva de silil enol éteres catalizada por derivados de estaño,17 que desde

entonces se conoce como reacción de Mukaiyama. Poco después fue Oguni quien

realizó la primera adición enantioselectiva de reactivos de dialquilzinc a aldehídos

promovida por aminoalcoholes.18

La modulación de organometálicos, como los organocupratos, para dar adiciones de

tipo 1,4- a compuestos carbonílicos α,β-insaturados de forma enantioselectiva fue un

problema no resuelto hasta que Corey presentó un nuevo ligando derivado de la efedrina

con dos grupos amino,19 el cual fue capaz de modular la adición de organolíticos en

presencia de cobre a enonas simples, llegando a ser la relación de enantiómeros de hasta

99:1. 11 Dang, T. P.; Kagan, H. B. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1971, 481. 12 Kumobayashi, H.; Akutagawa, S.; Otsuka, S. J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 3949. 13 Hashimoto, S.; Komeshima, N.; Koya, K. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1979, 437. 14 Katsuki, T.; Sharpless, K. B. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 5974. 15 Miyashita, A.; Yasuda, A.; Takaya, H.; Toriumi, K.; Ito, T.; Souchi, T.; Noyori, R. J. Am. Chem. Soc.

1980, 102, 7932. 16 Hirao, A.; Itsuno, S.; Nakahama, S.; Yamazaki, N. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1981, 315. 17 Iwasawa, N.; Mukaiyama, T. Chem. Lett. 1982, 1441. 18 Oguni, N.; Omi, T. Tetrahedron Lett. 1984, 25, 2823. 19 Corey, E. J.; Naef, R.; Hannon, F. J. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 7114.


13

La primera reacción tipo eno enantioselectiva se logró utilizando derivados de

aluminio.20 Ese mismo año, Sharpless presentó de nuevo otro proceso altamente

enantioselectivo: la dihidroxilación enantioselectiva de alquenos usando tetróxido de

osmio y aminas quirales.21

La adición de reactivos de dialquilzinc a aldehídos catalizada por alcóxidos de titanio

usando como ligandos distintas disulfonamidas quirales22 fue presentada en 1989.

Esta década termina con una reacción complementaria a la epoxidación de Sharpless

descubierta por Jacobsen, discípulo del anterior, que es la epoxidación de alquenos no

funcionalizados utilizando derivados de manganeso-salen.23

Tomioka en 1990 fue el primero que realizó la adición enantioselectiva de reactivos

organolíticos a iminas.24 Dos años mas tarde, Soai realizó la reacción de adición

enantioselectiva a N-(difenilfosfinil)iminas utilizando reactivos de dialquilzinc

promovida por aminoalcoholes quirales, obteniéndose fosforamidas quirales con hasta

un 91% de exceso enantiomérico.25

La reacción de Henry también ha sido lograda de forma altamente enantioselectiva

utilizando alcóxidos de distintos lantánidos y binaftol.26

En 1994, Bolm publicó la reacción de Baeyer-Villiger enantioselectiva catalizada por

cobre27 y en el mismo año Strukul publicó la catalizada por platino.28

Las dos siguientes reacciones que se deben destacar tienen el mismo autor: Evans. En

1994 presentó el primer ejemplo de aziridinación altamente enantioselectiva de

20 Maruoka, K.; Hoshino, Y.; Shirasaka, T.; Yamamoto, H. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 3967. 21 Jacobsen, E. N.; Markó, I.; Mungall, W. S.; Schröder, G.; Sharpless, K. B. J. Am. Chem. Soc. 1988,

110, 1968. 22 Yoshioka, M.; Kawakita, T.; Ohno, M. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1657. 23 Zhang, W.; Loebach, J. L.; Wilson, S. R.; Jacobsen, E. N. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 2801. 24 Tomioka, K.; Inoue, I.; Shindo, M.; Koga, K. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 6681. 25 Soai, K.; Hatanaka, T.; Miyazawa, T. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1992, 1097. 26 Sasai, H.; Suzuki, T.; Ituh, N.; Tanaka, K.; Date, T.; Okamura, K.; Shibasaki, M. J. Am. Chem. Soc.

1993, 115, 10372. 27 Bolm, C.; Schlingloff, G.; Weickhardt, K. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1994, 33, 1848. 28 Gusso, A.; Baccin, C.; Pinna, F.; Strukul, G. Organometallics 1994, 13, 3442.


14

alquenos29 y tres años después utilizó cantidades subestequiométricas de sales de

magnesio y disulfonamidas quirales para generar enolatos que fueron aminados de

forma enantioselectiva con relaciones de enantiómeros de hasta 93:7.30 En ese mismo

año, otra vez es Jacobsen quien presenta una resolución cinética de epóxidos en agua,

en este caso promovida por sales de cobalto-salen.31

Las reacciones catalizadas por paladio han tenido un gran auge durante los últimos

años, sobre todo por el uso de estos catalizadores en reacciones enantioselectivas. Las

primeras investigaciones se realizaron en varios campos, como fueron: la reacción de

Heck enantioselectiva por Overman32 y Shibasaki,33 reacciones de acoplamiento

enantioselectivas por Hayashi34 y la sustitución alílica enantioselectiva por Trost.35

En 1996, Sharpless presentó la reacción de aminohidroxilación enantioselectiva de

olefinas utilizando un catalizador de osmio.36 También hay que señalar que se ha

conseguido la adición enantioselectiva a cetonas de sistemas no reactivos como

dialquilzinc usando aminoalcoholes37 y alcóxidos de titanio.38

Schrock presentó un trabajo en 1999 en el que se preparan distintos derivados de

binaftolatos de molibdeno que son sistemas muy eficientes en reacciones de metátesis

para formar carbociclos y heterociclos de seis miembros a partir de sistemas acíclicos.39

Para finalizar cabe comentar que la enantioselectividad en reacciones radicalarias es

difícil de conseguir, dado que los radicales son especies de vida corta y altamente

reactivas. Sin embargo, se han descrito varios ejemplos de reacciones radicalarias

asimétricas. Murakata describió en 1999 la reducción de α-alquil-α-

29 Evans, D. A.; Faul, M. M.; Bilodeau, M. T. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 2742. 30 Evans, D. A.; Nelson, S. G. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 6452. 31 Tokunaga, M.; Larrow, J. F.; Kakiuchi, F.; Jacobsen, E. N. Science 1997, 277, 936. 32 Overman, L. E. Pure Appl. Chem. 1994, 66, 1423. 33 Shibasaki, M. En Advances in Metal-Organic Chemistry; Liebeskind, L. S., Ed.; JAI: Greenwich, CT,

1996; p. 119. 34 Hayashi, T.; Niizuma, S.; Kamikawa, T.; Suzuki, N.; Uozumi, Y. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 9101. 35 Trost, B. M.; Van Vranken, D. L. Chem. Rev. 1996, 96, 395. 36 Li, G.; Chang, H.; Sharpless, K. B. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1996, 35, 451. 37 Dosa, P. I.; Fu, G. C. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 445. 38 Ramón, D. J.; Yus, M. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 1239. 39 Zhu, S. S.; Cefalo, D. R.; La, D. S.; Jamieson, J. Y.; Davis, W. M.; Hoveyda, A. H.; Schrock, R. R. J.

Am. Chem. Soc. 1999, 121, 8251.


15

yododihidrocumarinas usando cantidades estequiométricas de MgI2 y una diamina como

ácido de Lewis quiral en presencia de Bu3SnH.40 Recientemente, Yang obtuvo altas

enantioselectividades en reacciones de ciclación radicalaria con transferencia de

átomos.41

I.3. CATÁLISIS ASIMÉTRICA

La estereoselectividad en una reacción asimétrica está influenciada principalmente

por el catalizador, el reactivo o el auxiliar quiral, a pesar de elementos estereogénicos

que puedan estar presentes en el sustrato.1 La combinación de un ácido de Lewis y una

base de Lewis trabajando conjuntamente (conocida como activación dual) se considera

ahora muy importante para la síntesis estereoselectiva.

Las reacciones catalíticas proporcionan uno de los más poderosos y económicos

acercamientos a una variedad de compuestos enriquecidos enantioméricamente.42 La

mayoría de las reacciones asimétricas catalíticas emplean complejos quirales basados en

metales de transición o elementos de los grupos principales, por cualquiera de las dos

metodologías siguientes:43

1) Los electrófilos menos reactivos son activados por coordinación con un

ácido de Lewis quiral. Este complejo reacciona con el nucleófilo para dar los

productos enantioméricamente enriquecidos.

2) Los nucleófilos menos reactivos son activados por coordinación con una

base de Lewis quiral. Este complejo reacciona favorablemente con

electrófilos para dar compuestos ópticamente activos.

1 Gawley, R. E.; Aubé, J. Principles of Asymmetric Synthesis; Pergamon: Oxford, 1996. 40 Murakata, M.; Tsutsui, H.; Takeuchi, N.; Hoshino, O. Tetrahedron 1999, 55, 10295. 41 Yang, D.; Gu, S.; Yan, Y. L.; Zhu, N. Y.; Cheung, K. K. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 8612. 42 Jacobsen, E. N.; Pfaltz, A.; Yamamoto, H. Comprehensive Asymmetric Catalysis; Springer: Berlin,

1999. 43 Woodward, S. Tetrahedron 2002, 58, 1017.


16

Las tres estrategias de activación dual conocidas son:

1) El uso de un catalizador que es capaz de activar a la vez al electrófilo y al

nucleófilo.

2) El uso de dos catalizadores distintos que son combinados en un mismo

sistema catalítico.

3) El uso de un catalizador que activa al electrófilo (o al nucleófilo) generando

una especie reactiva que activa al nucleófilo (o al electrófilo).

La adición enantioselectiva a compuestos carbonílicos es un ejemplo de activación

dual.

I.4. ADICIÓN ENANTIOSELECTIVA A ALDEHÍDOS

La formación de enlaces carbono-carbono es una de las operaciones fundamentales

en síntesis orgánica. La adición de reactivos organometálicos a compuestos carbonílicos

es una de las reacciones más comunes para conseguirlo.44 La adición enantioselectiva de

reactivos organometálicos a aldehídos en presencia de especies quirales es una vía

sintética fundamental y muy simple. Esta reacción asimétrica, al igual que la reducción

enantioselectiva de cetonas proquirales, proporciona un método general para la

producción de alcoholes secundarios con actividad óptica. Se ha descrito una gran

cantidad de reacciones estereoselectivas basadas en el uso de organolíticos,

magnesianos y otros organometálicos, como es el caso de los organozíncicos, junto con

ligandos quirales, para así obtener sustancias orgánicas con actividad óptica.

El esquema I ilustra un posible camino de la adición enantioselectiva por el uso de

una sustancia quiral. La presencia de un auxiliar quiral prótico HX* puede catalizar la

44 (a) Comprehensive Organic Synthesis; Trost, B. M.; Fleming, I., Eds.; Pergamon Press: Oxford, 1991;

Vol. 1 y 2. (b) Sweenwy, J. B. En Comprehensive Organic Functional Group Transformations; Katritzky, A. R.; Meth-Cohn, O.; Rees, C. W., Eds.; Pergamon: Cambridge, 1995; Vol. 2; p. 67.(c) Larock, R. C. En Comprehensive Organic Transformations; John Wiley & Sons: New York, 1999; p. 1125.


17

adición de reactivos organometálicos, R2M, a una sustancia carbonílica proquiral por la

vía de RMX*. Para obtener una eficiencia quiral suficiente, el ligando aniónico X* debe

tener una estructura tridimensional que permita diferenciar entre los dos estados de

transición diastereoméricos del paso de transferencia del grupo alquilo.

M RR

HX*

RH

M X*R

R2R1

O

R2R1

R O M X*

M RRR2R1

R O M R

HX* = auxiliar quiral prótico

Esquema I

I II

La velocidad de adición del organometálico modificado I ha de ser superior a la del

reactivo original R2M y el ligando X* debe liberarse fácilmente del aducto II por la

acción del organometálico R2M.

Estos requerimientos cinéticos son muy difíciles de conseguir con compuestos

organometálicos de los grupos principales (organolíticos y organomagnesianos), ya que

éstos reaccionan rápidamente con compuestos carbonílicos incluso a muy baja

temperatura. En efecto, en 1981 D. J. Cram obtuvo los correspondientes alcoholes con

un 7% de exceso enantiomérico (ee) en la reacción de n-butil-litio con aldehídos

aromáticos a –120ºC en presencia de una diamina quiral derivada de binaftol.45 En

1984, Hogeveen, operando a -100ºC, obtuvo excesos enantioméricos de hasta el 19% en 45 Mazaleyrat, J. P.; Cram, D. J. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 4585.


18

la misma reacción catalizada esta vez por un amiduro derivado de α-metilbencilamina

ópticamente pura.46

Los organozíncicos47 se han utilizado especialmente para la adición asimétrica

catalítica a benzaldehído. Los reactivos de dialquilzinc son nucleófilos muy útiles, ya

que se pueden preparar fácilmente organozíncicos que soporten varios grupos

funcionales,48 los cuales, tras la adición a los electrófilos, conducen a la formación de

compuestos orgánicos polifuncionalizados.

Sin embargo, los reactivos de dialquilzinc son inertes a sustancias carbonílicas

normales en hidrocarburos o disolventes etéreos y a temperatura ambiente. Oguni

realizó la siguiente observación en 1983: la reacción de adición de dietilzinc a

compuestos carbonílicos resulta acelerada por la adición de una pequeña cantidad de

(S)-leucinol.18 Por tanto, una forma de incrementar la reactividad y la

enantioselectividad puede ser la utilización de aditivos quirales.

Por otra parte, los compuestos de dialquilzinc con átomos de H en posición β con

respecto al Zn tienden a complicar la reacción de adición por formación de productos de

reducción (esquema II).49

HZn2 + Ph

O

H1) Et2O, reflujo

2) H2OPh Et

OH

+ Ph OH + H2C CH2

Esquema II

18 Oguni, N.; Omi, T. Tetrahedron Lett. 1984, 25, 2823. 46 Eleveld, M. B.; Hogeveen, H. Tetrahedron Lett. 1984, 25, 5187. 47 (a) Knochel, P. En Comprehensive Organic Synthesis; Trost, B. M.; Fleming, I., Eds.; Pergamon Press:

Oxford, 1991; Vol. 1; Capítulo 1.7.(b) Erdik, E. Organozinc Reagents in Organic Synthesis; CRC Press: Boca Raton, 1996.

48 (a) Rozema, M. J.; Sidduri, A.; Knochel, P. J. Org. Chem 1992, 57, 1956. (b) Ver review: Knochel, P.; Singer, R. D. Chem. Rev. 1993, 93, 2117. (c) Vettel, S.; Vaupel, A.; Knochel, P. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 1023. (d) Vettel, S.; Vaupel, A.; Knochel, P. J. Org. Chem 1996, 61, 7473. (e) Langer, F.; Schwink, L.; Devasagayaraj, A.; Chavant, P.-Y.; Knochel, P. J. Org. Chem 1996, 61, 8229. (f) Micouin, L.; Knochel, P. Synlett 1997, 327.

49 (a) Referencia 47a, pp. 215-216. (b) Referencia 47b, p. 109.


19

El rendimiento de la reacción de adición y la selectividad por el producto de adición

pueden ser incrementados por activación del aldehído con un ácido de Lewis como, por

ejemplo, MgBr2 o ZnBr2 [cuya adición (5% molar) a la mezcla de reacción de dietilzinc

y benzaldehído incrementa el porcentaje de adición 10 y 4 veces, respectivamente],

haluros de trimetilsililo, tetracloruro de titanio o tetraisopropóxido de titanio.47b

También se puede incrementar el rendimiento y la selectividad por activación de los

compuestos organozíncicos con bases de Lewis como haluros de tetrabutilamonio,

amino alcoholes, dioles y diaminas.50

I.4.1. Adición de compuestos de dialquilzinc promovida por aminoalcoholes.

Noyori decidió probar el efecto de 1,2 y 1,3-aminoalcoholes y diaminas, sin observar

apenas incremento en la velocidad de la reacción.51 El argumento químico era que un

ligando bidentado podría inducir un cambio estructural en el dialquilzinc que afectaría a

su reactividad, dado que el dialquilzinc, que es lineal, se convertiría en un dialquilzinc

coordinado al ligando (R2Zn·L) o en una especie mixta ((RO)RZn·L) con una geometría

angular, en donde el átomo central de Zn poseería un exceso de carga y, además,

dispondría de los grupos R en disposición cis. Todo esto debería hacerlo más reactivo.

El grupo de Noyori observó que los 1,2-dialquilaminoalcoholes cíclicos y los acíclicos

con impedimentos estéricos importantes sí aceleraban considerablemente la reacción de

adición a un aldehído.

En el esquema III se puede ver una gran cantidad de ligandos bidentados que fueron

usados por Noyori para la activación de dietilzinc.

El ligando bidentado más eficaz resultó ser el (-)-3-exo-(dimetilamino)isoborneol

[(-)-DAIB] (III, esquema IV). En presencia de un 2% de (-)-DAIB, el dietilzinc se

adiciona de forma enantioselectiva al benzaldehído, obteniéndose el correspondiente

(S)-1-fenil-1-propanol con un 97% de rendimiento y un 98% de ee.52

47b Erdik, E. Organozinc Reagents in Organic Synthesis; CRC Press: Boca Raton, 1996. 50 Referencia 47a, p. 215 y las referencias citadas allí. (b) Referencia 47b, pp.126-134 51 Noyori, R.; Kitamura, M. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1991, 30, 49. 52 (a) Kitamura, M.; Suga, S.; Kawai, K.; Noyori, R. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 6071. (b) Noyori,

R.; Suga, S.; Kawai, K.; Okada, S.; Kitamura, M.; Oguni, N.; Hayashi, M.; Kaneko, T.; Matsuda, Y. J. Org. Chem 1990, 55, 19.


20

sin ligando

0 %

OMe

OH

0 %

OH

NH2

5 %

OH

NMe2

8 %

OH

OH

0 %

OMe

OMe

0 %

OH

NMe2

9 %

OH

NMe2

59 %

NH2

NH2

4 %

NMe2

NMe2

10 %

NMe2

OH

63 %

NMe2

OH

6 %

ee =

ee =

ee =

Esquema III

Esquema IV

Noyori propuso un modelo de estado de transición bimetálico (que se comentará más

extensamente en el apartado siguiente) que puede explicar la actividad catalítica y la

Ph H

O

Et2ZnLigando (2% molar)

Tolueno, 0ºC, 1hPh H

OH

Ph H

O 1. III (2% molar)2. H2O

Ph H

HO R

NMe2

R2Zn

III

OHN

O

MeMe

ZnA

ZnB RO

H

ArR

R


21

excelente enantioselectividad de la reacción (esquema IV). Un átomo de Zn se comporta

como un ácido de Lewis coordinándose al átomo de N del ligando y al átomo de O del

aldehído (activando a éste frente al ataque del nucleófilo), y un segundo átomo de Zn se

coordina al átomo de oxigeno del ligando; ambos átomos de Zn dirigen y activan la

adición. Este modelo repercutió en un significativo aumento de la investigación en el

diseño de ligandos para la adición asimétrica a compuestos carbonílicos. De esta forma,

se han descubierto una gran cantidad de ligandos eficientes para esta reacción, como

pueden ser: (1S,2R)-N,N-dibutilnorefedrina (IV) (figura I),53 (S)-difenil(1-

metilpirrolidin-2-il)metanol (V),54 (2R)-3,3-dimetil-1-(piperidin-1-il)butan-2-ol (VI),52

etc.

Ph Me

HO N(n-Bu)2

DBNE (>90% ee)

NMe

PhPh

OH

DPMPM (>99% ee)

NHO

(>98% ee)

Figura I

IV V VI

52 (a) Kitamura, M.; Suga, S.; Kawai, K.; Noyori, R. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 6071. (b) Noyori, R.;

Suga, S.; Kawai, K.; Okada, S.; Kitamura, M.; Oguni, N.; Hayashi, M.; Kaneko, T.; Matsuda, Y. J. Org. Chem 1990, 55, 19.

53 Soai, K.; Yokoyama, S.; Hayasaka, T. J. Org. Chem 1991, 56, 4264. 54 Soai, K.; Oakawa, A.; Kaba, T.; Ogawa, K. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 7111.


22

I.4.1.1. Mecanismo de la reacción de la adición catalizada por aminoalcoholes.

La reacción de adición catalizada por aminoalcoholes transcurre por el mecanismo

ilustrado en el esquema V.

NR2

OH

R2Zn

RH

R2N

OZn

R

ZnO

R NR2

+ R2Zn- R2Zn

R2N

OZn

ZnR

R R

R2Zn

R2N

OZn

ZnO

R R

Ar

R

+ ArCHO + ArCHO- ArCHO - ArCHO

R2N

OZn

R

OAr

+ R2Zn

- R2Zn

R2N

OZn

O

ZnR

R R

Ar

ArCHO

Alcóxido Zn

Alcóxido Zn

A

B

C

D E

FAr

OZnR

R

F

1/2

Esquema V

Primero, la reacción de cantidades equimoleculares del aminoalcohol y dialquilzinc

elimina un alcano para producir un alcóxido de alquilzinc como un anillo de cinco

miembros. La medida del peso molecular indica que este complejo existe como dímero


23

A en equilibrio con una pequeña cantidad del monómero. Cuando A y una cantidad

equivalente de benzaldehído se mezclan, la estructura dimérica de A se disocia para

producir una mezcla de A y B. El segundo complejo posee como ligandos un aldehído y

un grupo alquilo y es incapaz de experimentar una reacción de transferencia

intramolecular del alquilo. Supuestamente, este intermedio lentamente produce

bencilóxido de zinc por transferencia de hidruro y finalmente se hidroliza a alcohol

bencílico. La adición a B de una cantidad equimolar de dialquilzinc da el complejo D.

Por otra parte el dímero A se puede disociar por acción de un equivalente de

dialquilzinc para producir reversiblemente C. Este nuevo complejo acepta benzaldehído

en su sitio de coordinación vacante para formar D. En realidad, las especies A-D existen

como una mezcla en equilibrio rápido. D experimenta una transferencia intramolecular

del alquilo para producir el alcóxido E. La adición de benzaldehído o dialquilzinc

supone la descomposición instantánea de E para formar el alcóxido de alquilzinc F,

regeneradose B por la acción del benzaldehído o C por la del dialquilzinc. Este

mecanismo ha sido apoyado por un experimento de aislamiento de intermedios usando

DAIB anclado a un polímero como auxiliar.55

La necesidad de emplear aminoalcoholes estericamente impedidos para lograr la alta

reactividad es debida a que los no impedidos dan lugar a especies triméricas no

reactivas VII (figura II).

O

ZnO

ZnO

Zn

NR2R2N

NR2R

R

R

Figura II

VII

Cuando se usa una mezcla de dos agentes de dialquilzinc diferentes, (R1)2Zn y

(R2)2Zn, se obtienen los dos productos de alquilación posibles.55

55 Itsuno, S.; Fréchet, J. M. J. J. Org. Chem 1987, 52, 4140.


24

I.4.1.2. Modelos de estado de transición de la adición catalizada por

aminoalcoholes.

Se han propuesto varios modelos mecanísticos para intentar explicar la

enantioselectividad, que se pueden ver en el esquema VI.55,56,57

NO

MeMe

ZnA

ZnB

R

O

H

Ar

R

A

NO

MeMe

ZnA

ZnB RO

H

Ar

B

NO

MeMe

ZnA

ZnB RO

H

Ar

C

R R

R

R

R

Esquema VI

El estado de transición bicíclico A implica la transferencia del grupo alquilo unido al

ZnA que actúa como puente entre el ZnB y el aldehído, mientras que el estado de

transición B implica la reacción entre un grupo R del ZnB y el aldehído. La reacción

podría transcurrir mediante el estado de transición monocíclico de seis miembros C. Los

estados de transición B y C ya se habían propuesto para la reacción entre compuestos

organoalumínicos y sustratos carbonílicos.58,59 Otros estudios propusieron que el dímero

de MeLi reacciona con formaldehído a través de un estado de transición parecido a A.60

Noyori realizó cálculos teóricos sobre el mecanismo de la reacción de adición de

dimetilzinc a formaldehído catalizada por 2-aminoetanol y llegó a la conclusión de que

era el estado de transición B el más favorecido.61

55 Itsuno, S.; Fréchet, J. M. J. J. Org. Chem 1987, 52, 4140. 56 Kitamura, M.; Okada, S.; Suga, S.; Noyori, R. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 4028. 57 Corey, E. J.; Hannon, F. J. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 5233. 58 Jeffery, E. A.; Mole, T.; Saunders, J. K. Aust. J. Chem. 1968, 21, 649. 59 Pasynkiewicz, S.; Sliwa, E. J. Organomet. Chem 1965, 3, 121. 60 Schleyer, P. V. R.; Houk, K. N.; Kaufmann, E.; Wu, Y. D. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 5560. 61 Yamakawa, M.; Noyori, R. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 6327.


25

El catalizador real es pues un organometálico mixto R1OZnR, con una geometría

forzada por la propia del aminoalcohol, que actúa como un catalizador bifuncional. Así,

por una parte (ZnA) se coordina al aldehído y por otra (el átomo de O del aminoalcohol)

a una segunda molécula de dialquilzinc.

I.4.2. Adición de compuestos de dialquilzinc promovida por complejos de

titanio(IV), cobalto(II), paladio(II) y níquel(II).

La adición enantioselectiva de dialquilzinc a aldehídos catalizada por complejos de

titanio quirales parece más ventajosa que la adición catalizada por aminoalcoholes

quirales. Las principales ventajas son: la capacidad para catalizar la adición de

dialquilzinc a aldehídos alifáticos y α,β-insaturados de igual forma que a aldehídos

aromáticos, la posibilidad del uso de disolventes etéreos en vez de tolueno o hexano y la

posibilidad de preparación de reactivos de dialquilzinc por transmetalación de reactivos

de Grignard.47b

Complejos de titanio(IV) han sido utilizados como catalizadores muy eficientes para

la adición enantioselectiva a aldehídos aromáticos y alifáticos. Los primeros ligandos

usados para esta reacción fueron las disulfonamidas VIII.22

O

+ Et2Zn + Ti(OPri)4

1) VIII (2% molar), tolueno

2) H2O

OH

H

NHSO2R

NHSO2R

VIIIa: R= CF3 VIIIb: R= CH3 VIIIc: R= n-C8H17 VIIId: R= 4-CH3C6H4

Esquema VII

22 Yoshioka, M.; Kawakita, T.; Ohno, M. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1657. 47b Erdik, E. Organozinc Reagents in Organic Synthesis; CRC Press: Boca Raton, 1996.


26

Las hidroxisulfonamidas IX62 y X63 (figura III) se han mostrado como ligandos muy

eficaces para los complejos de titanio que catalizan la adición de reactivos de

dialquilzinc a aldehídos.

O2S

O2S

NH OH

Ph Ph

NH OH

Ph Ph

X (90% ee)

SO2NH

OH

IX (72% ee)

Figura III

En este caso, las especies que intervienen en el ciclo catalítico no están claramente

definidas. Se postulan dos posibles estructuras:

a) Un agregado con dos átomos de titanio, uno de los cuales se coordina al

ligando quiral y el otro al grupo alquilo: la especie catalítica podría ser

pentacoordinada, estando un átomo de titanio cargado positivamente y el

otro negativamente, teniendo éste último una estructura octaédrica

hexacoordinada (XI, figura IV).

b) Un agregado con un átomo de titanio coordinado al ligando quiral y una

molécula de dietilzinc coordinada a dos isopropóxidos del complejo de

titanio (XII, figura IV).

62 Ramón, D. J.; Yus, M. Tetrahedron: Asymmetry. 1997, 8, 2479. 63 Yus, M.; Ramón, D. J.; Prieto, O. Tetrahedron: Asymmetry. 2002, 13, 1573.


27

TiN O

O OO

RR'

TiOPri

OPriEt

OPriTiN O

O OO

RR'

ZnEt

Et

Figura IV

* *

XI XII

Los complejos de titanio también permiten la adición de compuestos de dialquilzinc a

cetonas. Las hidroxisulfonamidas XIII64 (figura V) se han mostrado como ligandos muy

eficaces para la adición a cetonas aromáticas.

HN SO2

OH

XIII (86% ee)

Figura V

HNO2S

HO

También se han utilizado complejos de paladio(II) y de cobalto(II) para la adición de

dietilzinc a aldehídos aromáticos.65 Oguni usó los complejos que se muestran en la

figura VI.

N

N

O

OH

M

2

XIVa: M = Co(II) (34-43% ee)

XIVb: M = Pd(II) (45-57% ee)

N

N

O

OH

M

2

XVa: M = Co(II) (2% ee)

XVb: M = Pd(II) (46% ee)

Figura VI

64 Yus, M.; Ramón, D. J.; Prieto, O. Tetrahedron: Asymmetry. 2003, 14, 1103. 65 Oguni, N.; Omi, T.; Yamamoto, Y.; Nakamura, A. Chem. Lett. 1983, 841.


28

Los complejos de paladio(II) XIVb y XVb dan mejores resultados en cuanto a

rendimiento y enantioselectividad que los complejos de cobalto(II) XIVa y XVa, pero

los tiempos de reacción son mayores cuando se utilizan los complejos de paladio.

Recientemente se han descrito los complejos de níquel XVI (esquema VIII),

derivados de α-aminoamidas y Ni(OAc)2, como catalizadores de la adición de dietilzinc

a benzaldehído.66

H

O OH1) Et2Zn, XVI (10% molar)

2) H2O

94% rto.97% ee

O

NHHN

Ph

NiL L

XVI

Esquema VIII

Se conoce muy poco acerca del mecanismo de la reacción catalizada por complejos

de níquel(II). Los autores supusieron que al adicionar Et2Zn el complejo inicial

octaédrico, paramagnético y azul-verdoso de níquel(II), que mostraba en el espectro

UV-visible bandas a 390, 650 y 1020 nm, se transforma en un complejo planocuadrado

diamagnético de níquel(II), con un máximo de absorbancia a 445 nm. La

desprotonación de la amida es necesaria para que este cambio se produzca, y esto tiene

lugar incluso con bases débiles, como se muestra en los experimentos de IR por el

desplazamiento de la banda de tensión C-O a frecuencias más bajas. Se ha descrito en

66 Burguete, M. I.; Collado, M.; Escorihuela, J.; Galindo, F.; Garcia-Verdugo, E.; Luis, S. V.; Vicent, M.

J. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 6891.


29

otros artículos67,68 que la desprotonación del grupo amino primario puede tener lugar en

presencia de Et2Zn.

El resultado estereoquímico de la reacción se podría explicar mediante el estado de

transición que se muestra en la figura VII, similar al generalmente aceptado para la

adición de dietilzinc a benzaldehído en presencia de β-aminoalcoholes.69 La

coordinación del aldehído al átomo de níquel debería tener lugar en la posición más

alejada del sustituyente del nitrógeno de la amida y usando el par de electrones no

compartido del oxígeno en anti con respecto al enlace carbono-fenilo. La transferencia

de un grupo etilo del zinc al carbono carbonílico conduciría al enantiómero S del

producto de adición, que es el obtenido experimentalmente como mayoritario para la

mayoría de los casos. El estado de transición XVII parece ser el más estable según los

cálculos teóricos,66 dando lugar al enantiómero S como mayoritario.

N NiN LO

O

Zn

H

H

XVII

Figura VII


J. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 6891. 67 (a) Wagler, T. R.; Fang, Y.; Burrows, C. J. J. Org. Chem 1989, 54, 1584. (b) Dangel, B.; Clarke, M.;

Haley, J.; Sames, D.; Plot, R. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 10865. (c) Haas, K.; Ponikwar, W.; Nöth, H.; Beck, W. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1086.

68 (a) Asami, M.; Inoue, S. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1997, 70, 1687. (b) Asami, M.; Watanabe, H.; Honda, K.; Inoue, S. Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 4165.

69 (a) Soai, K.; Yakoyama, S.; Hayasaka, T.; Ebihara, K. J. Org. Chem 1988, 53, 4149. (b) Soai, K.; Hayasaka, T.; Ugajin, S. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1989, 516. (c) Corma, A.; Iglesias, M.; Martín, V. M.; Rubio, J.; Sánchez, F. Tetrahedron: Asymmetry 1992, 3, 845.(d) Yin, Y.; Li, X.; Lee, D. S.; Yang, T. K. Tetrahedron: Asymmetry 2000, 11, 3329.

II. OBJETIVOS

Objetivos

31

Continuando nuestros estudios sobre el uso de reactivos organometálicos en síntesis

orgánica, nosotros decidimos explorar la utilidad de catalizadores de níquel para la

adición de reactivos de dialquilzinc a aldehídos, debido a que, según nuestros

conocimientos, solo había un estudio previo en la literatura usando complejos de níquel

derivados de α-aminoamidas y Ni(OAc)2,66 como se ha comentado en el apartado I.4.2

de los Antecedentes bibliográficos. Teniendo en cuenta los estudios realizados en

reacciones de adición conjugada,70 nosotros consideramos que Ni(acac)2 podría ser un

buen candidato para acelerar la adición de reactivos de dialquilzinc a aldehídos.71,72 En

esta memoria se pretende estudiar el efecto acelerador de una cantidad catalítica de

Ni(acac)2 en la reacción de adición de varios reactivos de dialquilzinc a aldehídos tanto

aromáticos como alifáticos. Además se intentará la adición enantioselectiva en

presencia de varios aziridinoalcoholes quirales y se compararán los resultados con los

descritos en la bibliografía para los mismos ligandos en ausencia del complejo de

níquel.


J. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 6891. 70 (a) Greene, A. E.; Lansard, J. P.; Luche, J. L.; Petrier, C. J. Org. Chem 1984, 49, 931. (b) Petrier, C.;

Luche, J. L.; Dupuy, C. Tetrahedron Lett. 1984, 25, 3463. (c) Petrier, C.; de Souza Barbosa, J. C.; Dupuy, C.; Luche, J. L. J. Org. Chem 1985, 50, 5761. (d) Véase review sobre adición conjugada asimétrica: Rossiter, B. E.; Swingle, N. M. Chem. Rev. 1992, 92, 771. (e) Véase review sobre reacciones de adición conjugada de organozíncicos catalizadas por níquel: Houpis, I. N.; Lee, J. Tetrahedron 2000, 56, 817.

71 El producto de adición fue encontrado como subproducto en la reacción catalizada por níquel de homoalilación de aldehídos con dienos promovida por dietilzinc: (a) Kimura, M.; Fujimatsu, H.; Ezoe, A.; Shibata, K.; Shimizu, M.; Matsumoto, S.; Tamura, Y. Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 397. (b) Shibata, K.; Kimura, M.; Shimizu, M.; Tamaru, Y. Org. Lett. 2001, 3, 2181.

72 Se ha publicado una reacción de tres componentes que conecta un grupo fenilo, dienos conjugados y aldehídos catalizada por níquel, en la que se observa un ligero aumento de la velocidad en la adición de difenilzinc a benzaldehído: Shibata, K.; Kimura, M.; Kojima, K.; Tanaka, S.; Tamaru, Y. J. Organomet. Chem 2001, 624, 348.

III. DISCUSION DE RESULTADOS

Discusión de resultados

33

III.1. ADICIÓN DE REACTIVOS DE DIALQUILZINC A ALDEHÍDOS CATALIZADA POR Ni(acac)2.

Se realizó un estudio de las condiciones óptimas de reacción (Tabla 1) para la

adición de dietilzinc a benzaldehído, obteniendose el mejor resultado cuando se empleó

un exceso de dietilzinc (proporción molar 1:2´2) en presencia de una cantidad catalítica

de Ni(acac)2 (proporción molar 1:0´05) a 0ºC durante 1h y sin disolvente (entrada 9,

tabla 1).

Tabla 1: Estudio de las condiciones óptimas de la reacción de adición de dietilzinc a

benzaldehído.

Entrada Ni(acac)2 (%) Tolueno (ml)a eq. Et2Zn Tª (ºC) Rendimiento (%)b

1 2 5 3.3 0 49

2 5 5 3.3 0 68

3 7 5 3.3 0 62

4 8 5 3.3 0 60

5 10 5 3.3 0 55

6 7 5 3.3 -78 61

7 5 5 2.2 0 60

8 5 10 2.2 0 52

9 5 -- 2.2 0 85

a Volumen utilizado para 1 mmol de benzaldehído. b Rendimiento determinado por CG cuantitativa, usando 1-fenil-1-propanol y n-hexadecano

(patrón interno) comercialmente asequibles para la determinación del factor de respuesta.

Por tanto se realizó la adición de dietilzinc a benzaldehido empleando las

condiciones de reacción citadas anteriormente lo que condujo, después de la hidrólisis,

al producto de adición esperado 2ab con un 92% de rendimiento (esquema 1 y tabla 2,

entrada 2). El alcohol bencílico, resultante de la reducción del benzaldehído, se obtuvo

como producto secundario (7%). El estudio de las condiciones óptimas mostró que la

cantidad mínima del producto de reducción se obtenía sin ningún disolvente adicional

en el medio de reacción: el único disolvente utilizado fue aquel en el que estaba

disuelto el dietilzinc comercialmente asequible. Se realizó la misma reacción en


34

ausencia del catalizador de níquel y se vio que no se completaba después de 48h a

temperatura ambiente. El producto mayoritario fue alcohol bencílico y sólo se detectó

una cantidad pequeña del producto de adición 2ab (1H-RMN; proporción

1a:2ab:PhCH2OH = 1:0´32:0´89). La reacción es mucho más rápida que el único

proceso catalizado por níquel estudiado anteriormente,66 en el cual se usa un 10% molar

del complejo de níquel y necesita 24h a temperatura ambiente para que se complete la

reacción. En nuestro caso, la reacción termina tras 1h a 0ºC usando solo un 5% molar

de Ni(acac)2.

R1 H

O

R1 R2

OH

21

+ (R2)2Zn1) Ni(acac)2 (5% molar), T

2) NH4Cl (ac.)

Esquema 1

También se probaron otros dos complejos de níquel más como catalizadores.

NiCl2(PPh3)2 promovió eficientemente la adición de dietilzinc a benzaldehído, dando el

producto de adición en 1h a 0ºC, aunque con un rendimiento más bajo que con

Ni(acac)2 (tabla 2, entrada 3). Sin embargo, el complejo de níquel(0) Ni(COD)2 no

mostró ninguna actividad catalítica. Después de 24h a temperatura ambiente, sólo se

obtuvo un 8% del producto de adición 2ab (tabla 2, entrada 4), que se formó

probablemente vía la reacción no catalizada. De estos resultados se puede decir que

ninguna especie de níquel(0) participa en el ciclo catalítico, siendo el níquel(II) el

catalizador activo.




35

Tabla 2. Adición de reactivos de dialquilzinc a aldehídos 1 catalizada por Ni(acac)2.

Preparación de los compuestos 2.

Aldehído Producto

Entr. No. R1 (R2)2Zn T (ºC) t (h) No. R2 Rto. (%)a,b

1 1a Ph Me2Zn 0 1 2aa Me 82 (75)

2 1a Ph Et2Zn 0 1 2ab Et 92c (71)

3 1a Ph Et2Zn 0 1 2ab Et 75c,d

4 1a Ph Et2Zn 0 a 20 24 2ab Et 8c,e

5 1a Ph Pri2Zn 0 1 2ac Pri 48 (44)

6 1a Ph Bun2Zn 0 1 2ad Bun 85 (70)

7 1b 4-ClC6H4 Et2Zn 0 1 2b Et 96 (80)

8 1c 4-BrC6H4 Et2Zn 0 1 2c Et 98 (81)

9 1d 4-Me2NC6H4 Et2Zn 0 a 20 24 2d Et ---f

10 1e 2,5-Me2C6H3 Et2Zn 0 1 2e Et 74 (64)

11 1f 2,4-(MeO)2C6H3 Et2Zn 0 a 20 24 2f Et 46 (40)

12 1g 3,5-(MeO)2C6H3 Et2Zn 0 1 2g Et 94 (83)

13 1h n-C6H13 Et2Zn 0 a 20 24 2h Et 68 (52)

14 1i PhCH2CH2 Et2Zn 0 a 20 24 2i Et 83 (70)

15 1j c-C6H11 Et2Zn 0 a 20 24 2j Et 66 (42)

a Rendimiento determinado por 1H-RMN usando difenilmetano comercial como patrón interno. b Entre paréntesis, rendimientos de productos aislados por columna cromatográfica (gel de sílice,

hexano/acetato de etilo) referidos a los aldehídos de partida 1. La pureza de todos los compuestos 2 fue ≥ 95% (CG y/o 1H-RMN 300 MHz).

c Rendimiento determinado por CG cuantitativa, usando 2ab y n-hexadecano (patrón interno) comercialmente asequibles para la determinación del factor de respuesta.

d Se usó NiCl2(PPh3)2 en lugar de Ni(acac)2. e Se usó Ni(COD)2 en lugar de Ni(acac)2. f No se observó ningún cambio tras 24h a temperatura ambiente. El aldehído 1d se recuperó

inalterado. Después, el proceso se extendió a varios reactivos de dialquilzinc y a un conjunto de

aldehídos representativos (tabla 2). La reacción de benzaldehído 1a con dimetil-,

diisopropil- y dibutilzinc fue también bastante rápida, dando los productos de adición


36

2aa, 2ac, y 2ad, respectivamente, con rendimientos de moderados a muy buenos

después de 1h a 0ºC (tabla 2, entradas 1, 5 y 6). Los aldehídos aromáticos activados 1b,

1c y 1g proporcionaron en 1h los productos de adición esperados 2b, 2c y 2g,

respectivamente, con rendimientos excelentes (tabla 2, entradas 7, 8 y 12). La presencia

de grupos electrón-dadores en el anillo aromático del aldehído causó una disminución

en el rendimiento de la reacción. Cuanto mayor es la capacidad electrón-dadora del

sustituyente, más lenta es la reacción (compárense las entradas 9-11 en la tabla 2). La

reacción no se observó tras 24h a temperatura ambiente con el aldehído 1d que posee

un grupo dimetilamino en la posición para del anillo aromático (Tabla 2, entrada 9). La

adición de dietilzinc a aldehídos alifáticos 1h-1j también se llevó a cabo con éxito,

aunque la reacción fue más lenta, siendo necesario que la mezcla de reacción se agitara

durante 24h a temperatura ambiente para obtener una conversión casi completa de los

reactivos de partida (tabla 2, entradas 13-15). Un aumento en la cantidad del catalizador

de níquel hasta el 10% molar no aumentó la velocidad. Por lo que respecta a los

productos de reducción R1CH2OH, se obtuvieron en cantidades muy pequeñas (<10%)

a menos que hubiera impedimentos estéricos en el reactivo de dialquilzinc (tabla 2,

entrada 5, 34% del producto de reducción) o el aldehído (tabla 2, entradas 10, 11 y 15,

12%, 30% y 31% de productos de reducción, respectivamente). Estos productos

secundarios se pudieran separar fácilmente de los productos de adición deseados por

cromatografía en columna.

Se probaron también aldehídos α,β-insaturados como sustratos, obteniéndose

resultados decepcionantes. El (E)-cinamaldehído dio una mezcla intratable de

productos cuando se trató con dietil- o dimetilzinc. Por otro lado, (E)-2-octenal

reaccionó lentamente con dietilzinc a temperatura ambiente, detectándose el material de

partida (29%) y una mezcla de los productos de adición 1,2- y 1,4- (7 y 36%,

respectivamente) (GC-MS y 1H RMN).


37

III.2. ADICIÓN ENANTIOSELECTIVA DE DIETILZINC A BENZALDEHÍDO CATALIZADA POR Ni(acac)2.

Una vez comprobado el efecto acelerador del uso de una cantidad catalítica de

Ni(acac)2, se investigó la adición enantioselectiva de dietilzinc a benzaldehído

utilizando los aziridinoalcoholes 3 como ligandos quirales (esquema 2). Las reacciones

se realizaron a temperaturas diferentes utilizando un 5% molar de Ni(acac)2 y un 10%

molar del ligando 3. Los resultados se reúnen en la tabla 2. Para los ligandos 3a y 3b, el

ee aumentó al cambiar de 0 a -23ºC y se observó una reducción leve cuando la

temperatura se bajó a -30ºC (tabla 3, entradas 1-3 y 4-6). Sin embargo, con el ligando

3c el mejor ee se obtuvo a -30ºC (tabla 3, entradas 7-9). Cuando estos resultados se

compararon con los obtenidos para las mismas reacciones de adición en ausencia del

catalizador de níquel [tiempo de reacción: 24h a temperatura ambiente; ligando (ee,

configuración absoluta del enantiómero mayoritario): 3a (38%, S), 3b (30%, S), 3c

(17%, S)]73 se observó que las reacciones catalizadas por níquel eran mucho más

rápidas, siendo 3h el tiempo más largo necesario para que la reacción se completara, en

comparación con 24h en ausencia del complejo de níquel. Mientras que se obtuvo la

misma configuración S para los tres ligandos en ausencia del catalizador de níquel, los

aziridinoalcoholes 3a y 3c dieron la configuración R en la reacción catalizada por

níquel.

Ph H

O

Ph

OH

2ab1a

+ Et2Zn

1) Ni(acac)2 (5% molar), ligando 3 (10% molar), tolueno, T

2) NH4Cl (ac.) *

N

Ph

OH

R R3a: R = H3b: R = Me3c: R = Ph

Esquema 2

73 Tanner, D.; Korno, H. T.; Guijarro, D.; Andersson, P. G. Tetrahedron 1998, 54, 14213.


38

Es interesante remarcar que, con estos dos ligandos, el sentido de la inducción

asimétrica se puede cambiar, para el mismo ligando, realizando la reacción en presencia

(enantiómero mayoritario: R) o ausencia (enantiómero mayoritario: S) del catalizador

de níquel. El ee obtenido con el ligando 3b a -23ºC con nuestro procedimiento (tabla 3,

entrada 5) fue ligeramente mayor que el descrito en la bibliografía para la reacción en

ausencia de níquel, siendo el tiempo de la reacción mucho más corto en nuestro caso

(1.5h en vez de 24h). De todos estos resultados se puede deducir que en el proceso

promovido por níquel y en el proceso libre de níquel están involucradas distintas

especies catalíticamente activas, y que no hay una tendencia general en la

estereoquímica resultante de la reacción en relación con los sustituyentes en el átomo

de carbono que contiene al grupo hidroxilo del ligando.

Tabla 3. Adición de dietilzinc a benzaldehído catalizada por Ni(acac)2 en presencia de

los aziridinoalcoholes 3.

Entrada Ligando T (ºC) Tiempo (h) Rto. (%)a ee (%)b Config.c

1 3a 0 1 60 6 R

2 3a -23 1.5 73 16 R

3 3a -30 3 50 13 R

4 3b 0 1 59 24 S

5 3b -23 1.5 73 33 S

6 3b -30 3 73 31 S

7 3c 0 1 63 10 R

8 3c -23 1.5 64 12 R

9 3c -30 3 47 20 R

a Rendimiento de producto aislado tras cromatografía en columna (gel de sílice,

hexano/acetato de etilo) referido al aldehído de partida 1a. b Determinado por HPLC usando una columna quiral (ChiralCel OD-H) y 5% PriOH en

hexano como eluyente. c Configuración absoluta del enantiómero mayoritario, determinada por comparación de la

rotación óptica con los datos publicados en la bibliografía.


39

III.3. REACCIÓN DE DIETILZINC CON CETONAS EN PRESENCIA DE Ni(acac)2.

También se intentó aplicar esta metodología a las cetonas como sustratos. Sin

embargo, cuando la acetofenona se hizo reaccionar con dietilzinc en presencia de

Ni(acac)2 (10% molar), solamente se detectaron trazas del producto de adición esperado

4a (Figura 1) después de 24h a temperatura ambiente, siendo el producto principal el

compuesto 5, tal y como había sido descrito previamente en la bibliografía.74 Cuando la

reacción se repitió en presencia de clorotrimetilsilano (1 equivalente) se obtuvo un 11%

del producto de adición sililado 4b junto con los pinacoles sililados 6. El compuesto 5

no se formó bajo estas últimas condiciones de reacción.

Ph

OR

4a: R = H4b: R = SiMe3

Ph

O

Ph

5

Ph

Me3SiOPh

OSiMe3

6

Figura 1

La formación del compuesto 5 se podría explicar mediante una condensación aldólica

entre dos moléculas de cetona y posterior reducción del doble enlace.

La formación de los compuestos 6 se podría explicar mediante una transferencia

electrónica a la acetofenona para generar el anión-radical correspondiente, el cual

acoplaría con otra unidad del mismo anión-radical para dar los pinacoles protegidos 6

tras sililación de los alcóxidos inicialmente formados.

74 Chaloner, P. A.; Hitchcock, P. B.; Langadianou, E.; Readey, M. J. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 6037.

IV. PARTE EXPERIMENTAL

40

IV.1. GENERAL

Todas las reacciones se llevaron a cabo bajo atmósfera de argon. En las reacciones se

usaron los disolventes anhídros THF (99´9%, contenido en agua ≤0´006%, Acros) y

tolueno (≥99´7%, contenido en agua ≤0´005%, Fluka), ambos comercialmente

asequibles. Todos los aldehídos de partida 1 fueron comercialmente asequibles y los

aldehídos líquidos fueron destilados antes de su uso. Los aldehídos sólidos y Ni(acac)2

(comercialmente asequible) se usaron sin purificación previa. Los reactivos de

dialquilzinc usados se encontraban en disolución de tolueno o heptano y fueron

comercialmente asequibles (Aldrich, Fluka). Los aziridinoalcoholes 3 se prepararon

como estaba descrito en la bibliografía.75 Todo el material de vidrio utilizado fue

previamente secado a 100ºC y enfriado a temperatura ambiente bajo argon antes de su

uso. Las columnas cromatográficas se realizaron con gel de sílice 60 Merck (0´040-

0´063 µm, 240-400 mesh). La cromatografía de capa fina (TLC) se realizó en placas de

gel de sílice soportada sobre plástico (Merck 60, F254, 0´25 mm). La espectroscopia de

resonancia magnética nuclear (RMN) se llevó a cabo en un espectrómetro Bruker AC-

300 usando CDCl3 como disolvente; las referencias internas fueron tetrametilsilano

(TMS) para 1H-RMN y CDCl3 para 13C-RMN. La espectrometría de masas se realizó

por la técnica de impacto electrónico a 70 eV en un instrumento Hewlett Packard HP-

5890 GC/MS equipado con un detector de masas selectivo HP-5972. La espectroscopía

de infrarrojo (FT-IR) se llevó a cabo en un espectrofotómetro Nicolet 510 P-FT. Las

rotaciones ópticas se midieron con un polarímetro Perkin-Elmer 341. Los análisis por

HPLC se llevaron a cabo a 25ºC en un aparato Shimadzu LC-10 AD.

75 Andersson, P. G.; Guijarro, D.; Tanner, D. J. Org. Chem 1997, 62, 7364.

41

IV.2. PROCEDIMIENTO EXPERIMENTAL

IV.2.1. Adición de reactivos de dialquilzinc a aldehídos 1 catalizada por níquel.

Preparación de los alcoholes 2. Procedimiento general.

El reactivo de dialquilzinc comercialmente asequible en disolución en tolueno (para

dimetil-, dietil- y diisopropilzinc) o en heptano (para dibutilzinc) [4´4 mmol de

(R2)2Zn] se añadió gota a gota a 0ºC durante aproximadamente 5 min a una mezcla en

agitación del aldehído 1 (2´0 mmol) y Ni(acac)2 (26 mg, 0´1 mmol) bajo argon. Tras

agitar a 0ºC durante 1h (para los aldehídos 1a-1c, 1e y 1g) o durante 24 h subiendo la

temperatura hasta alcanzar temperatura ambiente (para los aldehídos 1d, 1f y 1h-1j), la

reacción se hidrolizó con una disolución acuosa saturada de NH4Cl (5 mL). La mezcla

se acidificó con HCl 2M hasta obtener una disolución clara y se extrajo con acetato de

etilo (3 × 20 mL). Las fases orgánicas se reunieron, se lavaron sucesivamente con una

disolución acuosa saturada de NaHCO3 (5 mL) y con una disolución acuosa saturada de

NaCl (5 mL) y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Tras filtrar, se añadió difenilmetano

(84 mg, 0´5 mmol, patrón interno), se evaporó el disolvente (15 Torr) y el rendimiento

se determinó a partir del crudo de reacción por 1H-RMN por comparación de la integral

de la señal del protón unido al carbono que soporta al grupo hidroxilo del alcohol

secundario 2 con la integral de la señal de los protones del grupo metileno del

difenilmetano. Para el producto 2ab, los rendimientos se determinaron por

cromatografía de gases cuantitativa, usando el producto 2ab comercialmente asequible

y n-hexadecano (patrón interno) en la determinación del factor de respuesta. Cuando

sea aplicable (tabla 1, entradas 1, 2, 5-8 y 10-15), el crudo se purificó por columna

cromatográfica (gel de sílice, hexano/acetato de etilo), dando los productos 2 con los

rendimientos indicados entre paréntesis en la Tabla 1. Los datos físicos y

espectroscópicos de los productos 2 se dan a continuación.

42

OH

2aa

1-Fenil-1-etanol (2aa):76 aceite incoloro; Rf 0´48 (hexano/AcOEt: 1/1); ν (película)

3372 (OH), 3088, 3060, 3028, 1602, 1498 (HC=C), 1077 cm-1 (CO); δH 1´43 (3H, d, J =

6´4 Hz, Me), 2´50 (1H, s, OH), 4´81 (1H, c, J = 6´5Hz, CHO), 7´17-7´38 (5H, m, ArH);

δC 25´0 (Me), 70´2 (CO), 125´3 (2C), 127´3, 128´3 (2C), 145´8 (ArC); m/z 123 (M++1,

3%), 122 (M+, 35), 107 (100), 79 (84), 78 (18), 77 (48).

OH

2ab

1-Fenil-1-propanol (2ab):77 aceite amarillo; Rf 0´44 (hexano/AcOEt: 1/1); ν (película)

3383 (OH), 3088, 3066, 3028, 1602, 1487 (HC=C), 1017 cm-1 (CO); δH 0´84 (3H, t, J =

7´4 Hz, Me), 1´56-1´83 (2H, m, CH2), 2´76 (1H, s, OH), 4´46 (1H, t, J = 6´7 Hz, CHO),

7´15-7´37 (5H, m, ArH); δC 10´1 (Me), 31´8 (CH2), 75´9 (CO), 126´0 (2C), 127´4 (2C),

128´3, 144´6 (ArC); m/z 137 (M++1, 2%), 136 (M+, 14), 107 (100), 79 (62), 77 (32).

76 Este producto es comercialmente asequible: ALDRICH; Nº Referencia: P1,380-0. 77 Este producto es comercialmente asequible: ALDRICH; Nº Referencia: 11,130-9.

43

OH

2ac

1-Fenil-2-metil-1-propanol (2ac):78 aceite amarillo; Rf 0´53 (hexano/AcOEt: 1/1); ν

(película) 3388 (OH), 3088, 3060, 3028, 1602, 1498 (HC=C), 1028 cm-1 (CO); δH 0´78,

0´99 (3H cada uno, 2d, J = 6´7 Hz cada uno, 2 × Me), 1´82-2´15 (2H, m, CHMe y OH),

4´33 (1H, d, J = 6´9 Hz, CHO), 7´13-7´45 (5H, m, ArH); δC 18´3, 19´1 (2 × Me), 35´3

(CHMe), 80´1 (CO), 126´7 (2C), 127´5, 128´3 (2C), 143´7 (ArC); m/z 151 (M++1,

<1%), 150 (M+, 8), 107 (100), 79 (46), 77 (24).

OH

2ad

1-Fenil-1-pentanol (2ad):79 aceite incoloro; Rf 0´49 (hexano/AcOEt: 1/1); ν (película)

3355 (OH), 3093, 3066, 3033, 1607, 1498 (HC=C), 1034 cm-1 (CO); δH 0´87 (3H, t , J =

7´1 Hz, Me), 1´12-1´45, 1´57-1´85 (4H y 2H, respectivamente, 2m, 3 × CH2), 2´27 (1H,

s, OH), 4´59 (1H, dd, J = 7´0, 6´3 Hz, CHO), 7´17-7´41 (5H, m, ArH); δC 13´9 (Me),

22´5, 27´9, 38´7 (3 × CH2), 74´5 (CO), 125´8 (2C), 127´3, 128´3 (2C), 144´9 (ArC); m/z

165 (M++1, <1%), 164 (M+, 8), 107 (100), 79 (38), 77 (18).

78 Chen, J. X.; Daeuble, J. F.; Brestensky, D. M.; Stryker, J. M. Tetrahedron 2000, 56, 2153. 79 Aggarwal, V. K.; Fang, G. Y.; Schmidt, A. T. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 1642.

44

OH

Cl2b

1-(4-Clorofenil)-1-propanol (2b):80 aceite amarillo; Rf 0´40 (hexano/AcOEt: 1/1); ν

(película) 3361 (OH), 3082, 3055, 3028, 1602, 1493 (HC=C), 1094 cm-1 (CO); δH 0´67

(3H, t , J = 7´4 Hz, Me), 1´55-1´83 (2H, m, CH2), 2´43 (1H, s, OH), 4´51 (1H, t, J = 6´0

Hz, CHO), 7´08-7´38 (4H, m, ArH); δC 10´0 (Me), 31´8 (CH2), 75´2 (CO), 127´4 (2C),

128´4 (2C), 132´9, 143´0 (ArC); m/z 172 (M++2, 4%), 171 (M++1, 1), 170 (M+, 11), 143

(32), 141 (100), 113 (19), 77 (49).

OH

Br2c

1-(4-Bromofenil)-1-propanol (2c):81 aceite amarillo; Rf 0´43 (hexano/AcOEt: 1/1); ν

(película) 3366 (OH), 3088, 3060, 3011, 1596, 1493 (HC=C), 1072 cm-1 (CO); δH 0´82

(3H, t , J = 7´2 Hz, Me), 1´92-2´24 (2H, m, CH2), 3´19 (1H, s, OH), 4´41 (1H, t, J = 6´1

Hz, CHO), 7´10, 7´40 (2H cada uno, 2d, J = 8´2 Hz cada uno, ArH); δC 9´9 (Me), 31´7

(CH2), 75´1 (CO), 121´0, 127´7 (2C), 131.3 (2C), 143´5 (ArC); m/z 216 (M++2, 13%),

215 (M++1, 1), 214 (M+, 13), 187 (91), 185 (100), 159 (16), 157 (19), 78 (25), 77 (49).

80 Yang, X.; Su, W.; Liu, D.; Wang, H.; Shen, J.; Da, C.; Wang, R.; Chan, A. S. C. Tetrahedron 2000,

56, 3511. 81 Inoue, A.; Kitagawa, K.; Shinokubo, H.; Oshima, K. J. Org. Chem 2001, 66, 4333.

45

OH

2e

1-(2,5-Dimetilfenil)-1-propanol (2e):82 aceite incoloro; Rf 0´58 (hexano/AcOEt: 1/1);

ν (película) 3366 (OH), 3055, 3022, 1613, 1460 (HC=C), 1094 cm-1 (CO); δH 0´95 (3H,

t, J = 7´3 Hz, MeCH2), 1´59-1´80 (2H, m, CH2), 2´26, 2´31 (3H cada uno, 2s, 2 ×

MeAr), 4´79 (1H, t, J = 6´6 Hz, CHO), 6’95, 7’00 (1H cada uno, 2d, J = 7´9 Hz cada

uno, 2 × ArH), 7´25 (1H, s, 1 × ArH); δC 10´3, 18´6, 21´0 (3 × Me), 30´9 (CH2), 71´9

(CO), 125´8, 127´7, 130´1, 131´3, 135´5, 142´5 (ArC); m/z 165 (M++1, 3%), 164 (M+,

21), 136 (10), 135 (100), 107 (92), 105 (23), 91(47), 77(11).

OHOMe

2fMeO

1-(2,4-Dimetoxifenil)-1-propanol (2f):83 aceite amarillo; Rf 0´49 (hexano/AcOEt: 1/1);

ν (película) 3443 (OH), 3071, 3006, 1618, 1509 (HC=C), 1208, 1045 cm-1 (CO); δH

0´93 (3H, t, J = 7´3 Hz, MeCH2), 1´62-1´91 (2H, m, CH2), 2´47 (1H, s, OH), 3´79, 3´81

(3H cada uno, 2s, 2 × MeO), 4´72 (1H, t, J = 6´8 Hz, CHO), 6´39-6´53 (2H, m, 2 ×

ArH), 7´19 (1H, d, J = 8´9 Hz, 1 × ArH); δC 10´5 (MeCH2), 30´1 (CH2), 55´2, 55´3 (2 ×

MeO), 71´9 (CHO), 98´6, 103´9, 124´9, 127´6, 157´7, 159´9 (ArC); m/z 197 (M++1,

<1%), 196 (M+, 5), 167 (100), 151 (12), 137 (17).

82 Lester, C. T.; Suratt, E. C. J. Am. Chem. Soc. 1949, 71, 2262. 83 Shi, M.; Sui, W.-S. Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 3319.

46

OH

OMe

MeO

2g

1-(3,5-Dimetoxifenil)-1-propanol (2g):84 aceite amarillo; Rf 0´29 (hexano/AcOEt:

1/1); ν (película) 3421 (OH), 3088, 3060, 1607, 1471 (HC=C), 1208, 1055 cm-1 (CO);

δH 0´90 (3H, t, J = 7´4 Hz, MeCH2), 1´57-1´86 (2H, m, CH2), 2´48 (1H, s, OH), 3´76

(6H, 2s, 2 × MeO), 4´47 (1H, t, J = 6´6 Hz, CHO), 6´34 (1H, t, J = 2´3 Hz, 1 × ArH),

6´48 (2H, d, J = 2´3 Hz, 2 × ArH); δC 10´1 (MeCH2), 31´7 (CH2), 55´2 (2C, 2 × MeO),

75´9 (CHO), 99´2, 103´9 (2C), 147´3, 160´7 (2C) (ArC); m/z 197 (M++1, 6%), 196 (M+,

48), 168 (15), 167 (71), 139 (100), 124 (25), 77 (10).

OH2h

3-Nonanol (2h):85 aceite amarillo; Rf 0´60 (hexano/AcOEt: 1/1); ν (película) 3344

(OH), 1121 cm-1 (CO); δH 0´89 (3H, t, J = 6´8 Hz, 1 × Me), 0´94 (3H, t, J = 7´4 Hz, 1 ×

Me), 1´16-1´69 (12H, m, 6 × CH2), 3´40-3´60 (1H, m, CH); δC 9´9, 10´1 (2 × Me),

22´6, 25´6, 29´4, 30´1, 31´8, 36´9 (6 × CH2), 73´3 (CO); m/z 144 (M+, <1%), 115 (39),

97 (91), 69 (18), 59 (100), 58 (10), 57 (13), 55 (69).

84 Bringmann, G.; Pfeifer, R.-M.; Rummey, C.; Hartner, K.; Breuning, M. J. Org. Chem 2003, 68, 6859. 85 Huang, W. S.; Hu, Q. S.; Pu, L. J. Org. Chem. 1999, 64, 7940.

47

OH

2i

1-Fenil-3-pentanol (2i):86 aceite amarillo; Rf 0´53 (hexano/AcOEt: 1/1); ν (película)

3394 (OH), 3093, 3066, 3033, 1602, 1498 (HC=C), 1121 cm-1 (CO); δH 0´94 (3H, t, J =

7´4 Hz, Me), 1´38-1´62 (2H, m, 1 × CH2CO), 1´63-1´88 (3H, m, 1 × CH2CO y OH),

2´55-2´88 (2H, m, CH2Ph), 3´42-3´62 (1H, m, CHO), 7´05-7´40 (5H, m, ArH); δC 9´9

(Me), 30´3, 32´1, 38´6 (3 × CH2), 72´7 (CO), 125´9 (2C), 128´5 (3C), 142´3 (ArC); m/z

165 (M++1, <1%), 164 (M+, 5), 146 (51), 117 (79), 105 (11), 104 (34), 92 (35), 91

(100), 78 (14), 65 (11).

OH

2j

1-Ciclohexil-1-propanol (2j):87 aceite incoloro; Rf 0´28 (hexano/AcOEt: 4/1); ν

(película) 3366 (OH), 1121 cm-1 (CO); δH 0´95 (3H, t, J = 7´5 Hz, Me), 1´00-1´90 (14H,

m, 6 × CH2, CHCO y OH), 3´16-3´37 (1H, m, CHO); δC 10´2 (Me), 26´2, 26´4, 26´5,

26´8, 27´7, 29´3 (6 × CH2), 43´1 (CHCO), 77´6 (CO); m/z 142 (M++1, <1%), 113 (48),

95 (100), 82 (17), 67 (23), 59 (59), 58 (21), 55 (22).

86 Castellnou, D.; Sola, L.; Jimeno, C.; Fraile, J. M.; Mayoral, J. A.; Riera, A.; Pericas, M. A. J. Org.

Chem 2005, 70, 433. 87 Soai, K.; Watanabe, M. Tetrahedron Asymmetry 1991, 2, 97.

48

IV.2.2. Adición enantioselectiva de dietilzinc a benzaldehído catalizada por níquel

en presencia de los aziridinoalcoholes 3. Procedimiento general.

El ligando 3 (0´2 mmol) se introdujo en un tubo de Schlenk y la posible humedad se

eliminó por destilación azeotrópica disolviendo el ligando en benceno (1 mL) y

evaporando el disolvente a presión reducida (el proceso se repitió cuatro veces). A

continuación se añadió el Ni(acac)2 (26 mg, 0´1 mmol) y se realizó atmósfera de argon

en todo el sistema. Se añadió tolueno anhidro (1 mL) y la suspensión resultante se agitó

durante 15 min bajo argon a temperatura ambiente. Se añadió entonces benzaldehído

(0´2 mL, 2´0 mmol), el matraz de reacción fue enfriado a la temperatura indicada en la

Tabla 2 y se añadió dietilzinc (4´0 mL de una disolución 1´1 M en tolueno, 4´4 mmol)

gota a gota durante aproximadamente 5 min. Tras agitar durante el tiempo indicado en

la Tabla 2, la reacción se hidrolizó con una disolución acuosa saturada de NH4Cl (5

mL), se acidificó con HCl 2M hasta obtener una disolución clara, y se extrajo con

acetato de etilo (3 × 20 mL). Las fases orgánicas se reunieron, se lavaron

sucesivamente con una disolución acuosa saturada de NaHCO3 (5 mL) y con una

disolución acuosa saturada de NaCl (5 mL) y se secaron con Na2SO4 anhidro. Tras

filtrar, se evaporó el disolvente y el residuo resultante se purificó por columna

cromatográfica (gel de sílice, hexano/acetato de etilo), obteniéndose el producto de

adición 2ab con los rendimientos y excesos enantioméricos que aparecen en la Tabla 2.

El ee se determinó por análisis por HPLC usando una columna quiral (ChiralCel OD-

H), un detector UV a 254 nm, 5% de isopropanol en hexano como fase móvil y un flujo

de 0´5 mL/min. Los tiempos de retención fueron 16´4 (R) y 17´8 min (S). La

configuración absoluta del enantiómero mayoritario se determinó por comparación de

la rotación óptica con los datos publicados en la bibliografía.87

87 Soai, K.; Watanabe, M. Tetrahedron Asymmetry 1991, 2, 97.

VI. CONCLUSIONES

Conclusiones

50

Se ha conseguido un procedimiento muy eficaz para la adición de reactivos de

dialquilzinc a aldehídos bajo unas condiciones de reacción suaves y tiempos de reacción

cortos. El uso de un 5% molar de Ni(acac)2 como catalizador acelera en gran medida la

reacción, obteniéndose los productos de adición esperados con muy buenos

rendimientos. El proceso es aplicable tanto a aldehídos aromáticos como alifáticos, con

tiempos de reacción de 1h para los primeros y 24h para los últimos. Este procedimiento

representa un gran avance en comparación con la reacción en ausencia de níquel, siendo

además el tiempo de reacción mucho menor que en la única reacción catalizada con

níquel previamente publicada.66 Los resultados parecen indicar que ninguna especie de

níquel(0) participa en el ciclo catalítico, siendo el níquel(II) el catalizador activo.

Este método es aplicable a la adición enantioselectiva de dietilzinc a benzaldehido

usando como ligandos aziridinoalcoholes quirales (10% molar). Cuando el proceso

catalizado con níquel y el libre de níquel son comparados, se observa que con uno de los

ligandos se obtienen enantioselectividades similares. Con los otros dos ligandos se

observa un interesante cambio de la configuración absoluta del enantiómero

mayoritario, lo que parece indicar que están involucradas distintas especies

catalíticamente activas. Además, no hay una tendencia general en la estereoquímica del

producto de adición en relación con los sustituyentes del ligando.

El acetilacetonato de níquel no es útil como catalizador de la adición de dietilzinc a

cetonas aromáticas.



C

CURRÍCULUM VITAE

Currículum Vitae

52

Apellidos: ALMANSA PELEGRÍN Nombre: RAQUEL D.N.I.: 48461588-J Fecha de Nacimiento: 02-12-1981 Sexo: M Dirección Particular: C/ IDIOMA ESPERANTO, Nº 1, 1ºD c.e. [email protected] Localidad: CALLOSA DE SEGURA (ALICANTE) D.P.: 03360 Teléfono: 605335808 Especialización (Código UNESCO): 230605, 230611, 230616 Cargo: BECARIO PREDOCTORAL Departamento: QUÍMICA ORGÁNICA (UNIVERSIDAD DE ALICANTE) Teléfono: 965903400 Extensión 2580

FECHA DE CUMPLIMENTACIÓN: Septiembre de 2006

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53

FORMACIÓN ACADÉMICA Licenciatura: Licenciado en Química Centro: Facultad de Ciencias de la Universidad de Alicante Fecha: Junio de 2004

IDIOMAS DE INTERÉS CIENTÍFICO (R = regular, B = bien, C = correctamente) Inglés (Habla: B; Lee: B; Escribe: B)

IDIOMA HABLA LEE ESCRIBE CATALÁN R B R

INGLÉS R R R VALENCIANO R B R

PARTICIPACIÓN EN PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN FINANCIADOS EN LOS ULTIMOS DIEZ AÑOS

Título del proyecto: Nuevas metodologías en síntesis orgánica (VIGROB091) Entidad financiadora: Universidad de Alicante Entidades participantes

Universidad de Alicante

Duración, desde: 01/07/2006 Hasta: 30/06/2008 Investigador responsable: YUS ASTIZ, MIGUEL ANGEL Número de investigadores participantes: 13

Cuantía subvención: 10.503,65 €

Título del proyecto: Nuevas metodologías en síntesis orgánica (VIGROB2005124) Entidad financiadora: Universidad de Alicante Entidades participantes

Universidad de Alicante

Duración, desde: 01/10/2005 Hasta: 30/09/2007 Investigador responsable: YUS ASTIZ, MIGUEL ANGEL Número de investigadores participantes: 13

Cuantía subvención: 9.405,25 €

Currículum Vitae

54

CONGRESOS Congreso: VIII Jornadas de investigación Departamental “San Alberto Magno” Tipo de Participación: Comunicación y póster Lugar de Celebración: Facultad de Ciencias de la Universidad de Alicante Fecha: 2004 Congreso: IX Jornadas de investigación Departamental “San Alberto Magno” Tipo de Participación: Comunicación y póster Lugar de Celebración: Facultad de Ciencias de la Universidad de Alicante Año: 2005

PUBLICACIONES

CLAVE: L= Libro completo, CL= Capítulo del libro, A= Artículo, R= Reseña (Review), E= Editor NACIONAL INTERNACIONAL X LOCAL AUTORES (p.o. de firma) Raquel Almansa, David Guijarro, y Miguel Yus* TÍTULO Nickel-accelerated addition of dialkylzinc reagents to aldehydes. Application to enantioselective synthesis

REFERENCIA REVISTA o LIBRO ARKIVOC 2006 (iv), 18-28

CLAVE A

GRANDES EQUIPOS QUE UTILIZA O HA UTILIZADO CLAVE: R = responsable, UA = usuario asiduo, UO = usuario ocasional. Equipo: Espectroscopia ultravioleta FECHA: 2004-... CLAVE: UO Equipo: Espectroscopia infrarroja FECHA: 2004-... CLAVE: UA Equipo: Resonancia magnética nuclear FECHA: 2004-... CLAVE: UA Equipo: Espectrometría de masas FECHA: 2004-... CLAVE: UA Equipo: Cromatografía de gases FECHA: 2004-... CLAVE: UA

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55

Equipo: HPLC FECHA: 2004-... CLAVE: UA Equipo: Polarímetro FECHA: 2004-... CLAVE: R

OTROS MERITOS O ACLARACIONES QUE SE DESEE HACER CONSTAR 1. LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN O DESARROLLO QUE HA TRABAJADO. Línea: Adición enantioselectiva de reactivos organozíncicos a compuestos carbonílicos Palabras clave: organozíncicos, síntesis enantioselectiva Centro: Dpto. Química Orgánica. Universidad de Alicante 2. BECAS RECIBIDAS. Tipo de beca: Beca predoctoral Organismo: Ministerio de Educación y Ciencia Duración: Desde 01/04/2005 hasta 01/04/2009 Lugar: Departamento de Química Orgánica de la Universidad de Alicante 3. TÉCNICAS O ESPECIALIDADES QUE DOMINA Técnica: Espectroscopia en general (RMN, IR, Masas) Palabras clave: Técnicas espectroscópicas Técnica: Intermedios organometálicos en síntesis enantioselectiva Palabras clave: Organometálicos, metodología, síntesis enantioselectiva Técnica: Cromatografía (CG, HPLC) Palabras clave: Técnicas cromatográficas 4. SEMINARIOS IMPARTIDOS Título: “Activación dual del electrófilo y del nucleófilo: Catálisis Asimétrica” Curso: Seminario de Estrategias Sintéticas en Química Orgánica Lugar: Universidad de Alicante Fecha: 2006

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56

5. CURSOS DE DOCTORADO RECIBIDOS Asignatura: Compuestos organometálicos en síntesis(30 h) Calificación: Sobresaliente Asignatura: Seminario en Química Orgánica Avanzada (30 h) Calificación: Sobresaliente Asignatura: Química Orgánica Industrial (30 h) Calificación: Notable Asignatura: Seminario de estrategias sintéticas en química orgánica (60 h) Calificación: Sobresaliente Asignatura: Síntesis Asimétrica (40 h) Calificación: Notable Asignatura: Tópicos actuales en química farmacéutica (30 h) Calificación: Sobresaliente 6.-DOCENCIA IMPARTIDA Docencia: Clases prácticas. Colaborador Asignatura: Química (1.º Licenciado en Biologia, 30 h) Curso: 2004-2005, 2005-2006 Docencia: Clases prácticas. Colaborador Asignatura: Materiales Opticos (2.º Optica, 30 h). Curso: 2004-2005, 2005-2006 Docencia: Clases prácticas. Colaborador Asignatura: Química Orgánica (3.º Licenciado en Química, 20 h) Curso: 2005-2006 7.-OTROS CURSOS

2003 “Sistema de Gestión de Calidad según la Norma ISO 9001 : 2000” por la Universidad de Alicante (30 horas)

2004 “Auditorias dde Sistema de Gestión” por la Universidad de Alicante (30 horas) 2004 “Gestion de Residuos Industriales” por la Universidad de Alicante (30 horas) 8.-ASISTENCIA A CONGRESOS 2005 Septimo Simposio Científico Fundación Lilly: “Nuevas Fronteras en

Síntesis Orgánica”. Euroforum Infantes de El Escorial, Madrid, 15 y 16 Abril.

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57

9.- ASISTENCIA A CONFERENCIAS EN EL CURSO 2004-2005 • “Transition metal catalyzed reaction of carbon-carbon and carbon-

heteroatom”, I. P. Beletskaya, Moscow State University. • “Synthesis of carbocycles and heterocycles via iodine and Palladium-

promoted cyclization and annulation”, Richard C. Larock, University of Iowa.

• “Biosynthesis of Taxanes”, Baldwin. • “Polycyclization Reactions Cascade”, Max Malacria, Universite Pierre y

Marie Curie. • “Multicomponent, Sequential, Ring-Forming and Ring-Enlarging

Reactions”, Gary H. Posner, Johns Hopkins University. • “Ring Forming and Ring Cleaving Reactions; Methods and Applications”,

Mark Lautens, University of Toronto. • “Ylides: from 3 membered Ring to Organometallics. A cornucopia of Chiral

Chemistry”, Varinger K. Aggarwal, University of Bristol. • “Reactions of Nucleophiles with Nitroarenes-a Rich Field of Organic

Synthesis and Challenging Mechanistic Question”, Mieczyslaw Makorza. • New Reactions of γ-Halocarbanion Underestimated Active Intermediates

in Organic Synthesis”, Mieczyslaw Makorza. • "Synthesis of allylsilanes by reductive lithiation and smooth elimination of

thioethers"; Laurent Désaubry, Strasbourg Faculty of Pharmacy, CNRS/ Louis Pasteur University.

10.-EXPERIENCIA PROFESIONAL 2003 Prácticas en empresa en el Laboratorio del Dpto. Calidad-Técnica de Química 21 S.L. “Productos Químicos Extintores”, realizando durante 190 horas el control de calidad de los productos químicos extintores allí producidos y el estudio de posibles nuevas materias primas.

D

ANEXO

59

Lista de abreviaturas utilizadas en esta memoria.

BINAP 2,2´-bis(difenilfosfino)-1,1´-binaftilo

CG Cromatografía de gases

Config. Configuración absoluta

DAIB 3-exo(dimetilamino)isoborneol

DBNE N,N´-dibutilnorefedrina

DIOP 2,3-O-isopropiliden-2,3-dihidroxi-1,4-bis(difenilfosfino)butano

DPMPM difenil(1-metilpirrolidin-2-il)metanol

ee Exceso enantiomérico

Entr. Entrada

FT-IR Espectroscopía de infrarrojo de transformada de Fourier

HPLC Cromatografía líquida de alta presión

MS Espectrometría de masas

No. Número 1H-RMN Resonancia magnética nuclear de protón 13C-RMN Resonancia magnética nuclear de carbono

Rto. Rendimiento

t Tiempo

T Temperatura

THF Tetrahidrofurano

TLC Cromatografía de capa fina

TMS Tetrametilsilano

δH Desplazamiento químico en resonancia magnética nuclear de protón

δC Desplazamiento químico en resonancia magnética nuclear de carbono

s singlete

d doblete

t triplete

c cuartete

m/z relación masa/carga

E

PUBLICACIONES

Issue in Honor of Prof. Armand Lattes ARKIVOC 2006 (iv) 18-28

ISSN 1424-6376 Page 18 ©ARKAT

Nickel-accelerated addition of dialkylzinc reagents to aldehydes. Application to enantioselective synthesis

Raquel Almansa, David Guijarro, and Miguel Yus*

Departamento de Química Orgánica, Facultad de Ciencias and Instituto de Síntesis Orgánica

(ISO), Universidad de Alicante, Apdo. 99, 03080 Alicante (Spain) E-mail: [email protected]

Dedicated to Professor Armand Lattes on his 50th years of teaching and research

Abstract The reaction of several dialkylzinc reagents with aromatic aldehydes 1 in the presence of a catalytic amount of nickel(II) acetylacetonate (5 mol%) at 0 ºC gave the expected addition products 2 in 1 h in very good yields. Aliphatic aldehydes 1 required stirring at room temperature for 24 h to afford the addition products in good yields. In comparison with non-catalyzed reactions this process represents a great improvement in reaction rate and selectivity for the formation of addition products. The enantioselective addition of diethylzinc to benzaldehyde 1a in the presence of the nickel catalyst and chiral aziridino alcohols 3 results in an interesting switch of the sense of the asymmetric induction in comparison with the nickel-free process. Keywords: Dialkylzinc reagents, nickel-accelerated addition, enantioselective synthesis, aldehydes

Introduction The formation of carbon-carbon bonds is one of the fundamental operations in organic synthesis. The addition of organometallic reagents to carbonyl compounds is among the most common reactions to achieve this goal.1 Among organometallic reagents, dialkylzinc reagents are very useful nucleophiles because organozinc reagents2 bearing several functional groups can be easily prepared,3 which upon addition reaction to electrophiles afford polyfunctionalized organic compounds. However, the addition reaction of dialkylzinc compounds to aldehydes is very slow, and ketones have been shown to be unreactive.4 Moreover, dialkylzinc compounds with β-hydrogen atoms tend to complicate the addition reactions by forming reduction products.5 The rate of the addition reaction and the selectivity of the addition product can be improved by

mailto:[email protected]



activation of the aldehyde by Lewis acids (such as magnesium or zinc bromides, trimethylsilyl halides, titanium tetrachloride or tetraisopropoxide)6 or by activation of the organozinc compound with Lewis bases (such as tetrabutylammonium halides, amino alcohols, diols and diamines).6a,7 The use of a catalytic amount of a chiral β-amino alcohol as an additive has rendered the addition reaction into an enantioselective process, and addition products with excellent optical purities can easily be obtained nowadays.3b,8 Titanium(IV) complexes have been shown to be very efficient catalysts for the enantioselective addition to both aromatic and aliphatic aldehydes.8d,9,10 Cobalt(II) and palladium(II) complexes are also able to catalyze the addition of diethylzinc to aromatic aldehydes with moderate enantioselectivities.11 Continuing our studies on the use of organometallic reagents in organic synthesis, we decided to explore the utility of nickel catalysts for the addition of dialkylzinc reagents to aldehydes, because, to the best of our knowledge, there was only one previous report in the literature using nickel complexes derived from α-amino amides and Ni(OAc)2.12 According to the success reported on conjugate addition reactions,13 we considered that Ni(acac)2 would be a good candidate to promote the addition of dialkylzinc reagents to aldehydes.14,15 In this paper we show that a catalytic amount of Ni(acac)2 greatly accelerates the addition reaction to both aromatic and aliphatic aldehydes. We also report our results on the enantioselective addition of diethylzinc to benzaldehyde in the presence of chiral aziridino alcohols. Results and Discussion The reaction of benzaldehyde 1a with an excess of diethylzinc (1:2.2 molar ratio) in the presence of a catalytic amount of Ni(acac)2 (1:0.05 molar ratio) at 0 ºC for 1h led, after hydrolysis, to the expected addition product 2ab (92%; Scheme 1 and Table 1, entry 2). Benzyl alcohol, resulting from the reduction of benzaldehyde, was obtained as a minor by-product (7%). In the absence of the nickel catalyst, the reaction was found to be very slow: it was not complete after 48 h at room temperature and yielded benzyl alcohol as major product with a small amount of addition product 2ab (1H NMR: ratio 1a:2ab:PhCH2OH = 1:0.32:0.89). The reaction with our method is also much faster than the only nickel-catalyzed process previously reported,12 which uses 10 mol% of the nickel complex and needs 24 h at room temperature to reach completion. In our case, the reaction was finished after 1 h at 0 ºC using only 5 mol% of Ni(acac)2.

R1 H

O

R1 R2

OH

21

+ (R2)2Zn

1. Ni(acac)2 (5 mol%), T, t

2. NH4Cl (aq.)

Reaction temperature (T)and time (t): see Table 1.

Scheme 1



Two more nickel complexes were also tested as catalysts. NiCl2(PPh3)2 efficiently promoted the addition of diethylzinc to benzaldehyde giving the addition product at 0 ºC in 1 h, although in lower yield than with Ni(acac)2 (Table 1, entry 3). However, the nickel(0) complex Ni(COD)2 did not show any catalytic activity. After 24 h at room temperature, only 4% of the addition product 2ab was obtained (Table 1, entry 4), which was probably formed via the non-catalyzed reaction. From these results it becomes clear that a nickel(0) species is not involved in the catalytic cycle, nickel(II) being the active catalyst. Table 1. Ni(acac)2-catalyzed addition of dialkylzinc reagents to aldehydes 1. Preparation of alcohols 2

Aldehyde Product Entry No. R1 (R2)2Zn T [ºC] Time [h] No. R2 Yield [%]a,b

1 1a Ph Me2Zn 0 1 2aa Me 82 (75)

2 1a Ph Et2Zn 0 1 2ab Et 92c (71)

3 1a Ph Et2Zn 0 1 2ab Et 75c,d

4 1a Ph Et2Zn 0–20 24 2ab Et 8c,e

5 1a Ph i-Pr2Zn 0 1 2ac i-Pr 48 (44) 6 1a Ph n-Bu2Zn 0 1 2ad n-Bu 85 (70) 7 1b 4-ClC6H4 Et2Zn 0 1 2b Et 96 (80)

8 1c 4-BrC6H4 Et2Zn 0 1 2c Et 98 (81)

9 1d 4-Me2NC6H4 Et2Zn 0–20 24 2d Et ---f

10 1e 2,5-Me2C6H3 Et2Zn 0 1 2e Et 74 (64) 11 1f 2,4-(MeO)2C6H3 Et2Zn 0–20 24 2f Et 46 (40) 12 1g 3,5-(MeO)2C6H3 Et2Zn 0 1 2g Et 94 (83)

13 1h n-C6H13 Et2Zn 0–20 24 2h Et 68 (52) 14 1i PhCH2CH2 Et2Zn 0–20 24 2i Et 83 (70) 15 1j c-C6H11 Et2Zn 0–20 24 2j Et 66 (42)

a Yield determined by 1H NMR using commercially available diphenylmethane as internal standard. b In parentheses: isolated yield after column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate) based on starting material 1. All isolated compounds 2 were ≥ 95% pure (GC and/or 300 MHz 1H NMR). c Yield determined by quantitative GC, using commercially available 2ab and n-hexadecane (internal standard) in the determination of response factors. d NiCl2(PPh3)2 was used instead of Ni(acac)2. e Ni(COD)2 was used instead of Ni(acac)2. f No reaction was observed after 24 h at room temperature. Aldehyde 1d was recovered unchanged.



The process was extended to a few representative dialkylzinc reagents and aldehydes (Table 1). The reaction of benzaldehyde 1a with dimethyl-, diisopropyl- and dibutylzinc was also quite fast giving the addition products 2aa, 2ac and 2ad, respectively, in moderate to very good yields after 1 h at 0 ºC (Table 1, entries 1, 5 and 6). Activated aromatic aldehydes 1b, 1c and 1g afforded within 1 h the expected addition products 2b, 2c and 2g, respectively, in excellent yields (Table 1 entries 7, 8 and 12). Electron-releasing groups at the aromatic ring of the aldehyde caused a decrease of the reaction rate (entries 9–11 in Table 1). No reaction was observed with aldehyde 1d bearing a dimethylamino group at the para position of the aromatic ring even after 24 h at room temperature (Table 1, entry 9). The addition of diethylzinc to aliphatic aldehydes 1h–1j was also successful, although the reaction was slower: the reaction mixture had to be stirred for 24h at room temperature in order to get almost complete conversion of the starting materials (Table 1, entries 13–15). Increasing the amount of the nickel catalyst up to 10 mol% did not improve the reaction rate. Reduction by-products of type R1CH2OH were obtained in very small amounts (≤ 10%), unless there was steric hindrance in either the dialkylzinc reagent (Table 1, entry 5, 34% of reduction product) or the aldehyde (Table 1, entries 10, 11, and 15: 12%, 30% and 31%, respectively, of reduction products). These by-products were easily removed from the desired addition products by column chromatography. α,β-Unsaturated aldehydes were tested with disappointing results. (E)-Cinnamaldehyde gave an intractable mixture of products when reacted with diethyl- or dimethylzinc. On the other hand, (E)-2-octenal reacted slowly with diethylzinc at room temperature: after 24 h the starting material (29%) and a mixture of 1,2- and 1,4-addition products (7 and 36%, respectively) were detected (GC-MS and 1H NMR).

Ph H

O

Ph

OH

2ab1a

+ Et2Zn2. NH4Cl (aq.)

*N

Ph

OH

R3 R3

3a: R3 = H3b: R3 = Me3c: R3 = Ph

1. Ni(acac)2 (5 mol%), 3 (10 mol%), toluene; T, t

Scheme 2 The enantioselective addition of diethylzinc to benzaldehyde was investigated using aziridino alcohols 3 as chiral ligands (Scheme 2). Compounds 3 were chosen in order to compare the results with those reported on the same addition reaction in the absence of the nickel catalyst.16 The reactions were performed at different temperatures using 5 mol% of Ni(acac)2 and 10 mol% of ligand 3 (Table 2). For ligands 3a,b ee increased when changing from 0 to –23ºC and a slight decrease was observed when the temperature was further lowered to –30ºC (cf. entries 1–3 and 4–6 in Table 2). However, the best ee with ligand 3c was obtained at –30ºC (cf. entries 7–9 in Table 2). When these results are compared with those reported for the same addition reactions in the absence of the nickel catalyst [reaction time: 24 h at room temperature;



ligand (ee, absolute configuration of the major enantiomer): 3a (38%, S), 3b (30%, S), 3c (17%, S)],16 some aspects are worthy of comment. The nickel-catalyzed reactions are much faster: the reactions are completed within 3 h. In the nickel-catalyzed process, a switch in the enantioselectivity is observed when passing from ligand 3a (R3 = H) to 3b (R3 = Me) and again from 3b to 3c (R3 = Ph), whereas the same S configuration has been reported for all three ligands in the absence of the nickel catalyst.16 Aziridino alcohols 3a and 3c gave a different configuration of the major enantiomer in the nickel-catalyzed and the nickel-free processes (compare entries 1–3 and 7–9 in Table 2 with the aforementioned data for the reaction without nickel). It is interesting to note that with ligands 3a and 3c the sense of the asymmetric induction can be changed by performing the reaction in the presence (major enantiomer: R) or the absence (major enantiomer: S) of the nickel catalyst. The ee obtained with ligand 3b at –23 ºC in our procedure (Table 2, entry 5) was slightly higher than the one previously reported,12 with a much shorter reaction time in our case (1.5 h instead of 24 h). From all these results, it can be deduced that different catalytically active species are involved in the nickel-catalyzed and the nickel-free processes and there is no general trend for the stereochemical outcome of the reaction in relation with the substituents on the hydroxyl group bearing carbon atom of the ligand. Table 2. Formation of 1-phenyl-1-propanol 2ab by Ni(acac)2−catalyzed enantioselective addition of diethylzinc to benzaldehyde in the presence of aziridino alcohols 3

Entry Ligand T [ºC] Time [h] Yield [%]a ee [%]b Config.c

1 3a 0 1 60 6 R 2 3a –23 1.5 73 16 R 3 3a –30 3 50 13 R 4 3b 0 1 59 24 S 5 3b –23 1.5 73 33 S 6 3b –30 3 73 31 S 7 3c 0 1 63 10 R 8 3c –23 1.5 64 12 R 9 3c –30 3 47 20 R

a Isolated yields after column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate), based on 1a. b Determined by HPLC analysis using a chiral column (ChiralCel OD-H) and 5% i-PrOH in hexane as eluent. c Absolute configuration of the major enantiomer determined by comparison of the optical rotation with the data given in the literature (see experimental part). We also tried to apply this method to ketones. When acetophenone reacted with diethylzinc in the presence of 10 mol% of Ni(acac)2 at room temperature, only traces of the expected addition product, 2-phenylbutan-2-ol (4a) were detected (GC-MS) after 24 h. The major product was 1,3-diphenylbutan-1-one (5), in accordance with previously described results.17 When the



reaction was repeated in the presence of trimethylsilyl chloride (1 equiv.), the silylated addition product trimethyl(1-methyl-1-phenylpropoxy)silane (4b) was obtained (11%) together with the silylated pinacols 6. Compound 5 was not formed under the latter reaction conditions. We are currently studying the effect of different additives on the course of the reaction.

Ph

OR

4a: R = H4b: R = SiMe3

Ph

O

Ph

5

Ph

Me3SiOPh

OSiMe3

6

Conclusions In conclusion, we report a very efficient procedure to effect the addition of dialkylzinc reagents to aldehydes under mild reaction conditions and shorter reaction times. The use of 5 mol% of Ni(acac)2 as a catalyst greatly accelerates the reaction affording the expected addition products in very good yields. The process is applicable to both aromatic and aliphatic aldehydes at room temperature with reaction times of 1 h for the former and 24 h for the latter. This procedure represents a great improvement in comparison with the non-catalyzed reaction and is much faster than the only nickel-catalyzed reaction previously reported.12 This method is applicable to the enantioselective addition of diethylzinc to benzaldehyde 1a when chiral aziridino alcohols 3 (10 mol%) are used as ligands. When the nickel-catalyzed and the nickel-free processes are compared, similar levels of enantioselectivity are obtained with one of the ligands and an interesting switch in the absolute configuration of the major enantiomer is observed with other two ligands. The nickel-catalyzed reactions are always much faster. Experimental Section General Procedures. All moisture sensitive reactions were carried out under an argon atmosphere. Commercially available anhydrous THF (99.9%, water content ≤0.006%, Acros) and toluene (≥99.7%, water content ≤0.005%, Fluka) were used as solvents in the reactions. All starting aldehydes 1 were commercially available and the liquid aldehydes were distilled before use. Solid aldehydes and commercially available Ni(acac)2 were used without further purification. Toluene or heptane solutions of dialkylzinc reagents were used as commercially available (Aldrich, Fluka). Aziridino alcohols 3 were prepared as described in the literature.18 All glassware was dried in an oven at 100 ºC and cooled to room temperature under argon before use. Column chromatography was performed with Merck silica gel 60 (0.040–0.063 µm, 240–400 mesh). Thin layer chromatography (TLC) was performed on precoated silica gel plates



(Merck 60, F254, 0.25 mm). Nuclear magnetic resonance (NMR) spectra were recorded on a Bruker AC-300 spectrophotometer using CDCl3 as solvent; internal references were tetramethylsilane (TMS) for 1H NMR and CDCl3 for 13C NMR. Mass spectra (EI) were obtained at 70 eV on a Hewlett Packard HP-5890 GC/MS instrument equipped with a HP-5972 selective mass detector. Infrared (FT-IR) spectra were obtained on a Nicolet 510 P-FT spectrophotometer. Optical rotations were measured on a Perkin-Elmer 341 polarimeter. HPLC analyses were performed at 25ºC on a Shimadzu LC-10 AD apparatus. Nickel-catalyzed addition of dialkylzinc reagents to aldehydes 1. Preparation of products alcohols 2. General procedure. The commercially available solution of the dialkylzinc reagent in toluene (for dimethyl-, diethyl- and diisopropylzinc) or heptane (for dibutylzinc) [4.4 mmol of (R2)2Zn] was added dropwise at 0 ºC during approximately 5 min to a stirred mixture of aldehyde 1 (2.0 mmol) and Ni(acac)2 (26 mg, 0.1 mmol) under argon. After stirring at 0 ºC for 1 h (for aldehydes 1a–1c, 1e and 1g) or for 24 h allowing the temperature to rise to room temperature (for aldehydes 1d, 1f and 1h–1j), the reaction was hydrolyzed with aqueous saturated NH4Cl solution (5 mL). The mixture was acidified with 2M HCl until a clear solution was obtained, which was then extracted with ethyl acetate (3 × 20 mL). The organic layers were combined, successively washed with a saturated solution of NaHCO3 (5 mL), water (5 mL) and brine (5 mL), and dried (Na2SO4). After filtration, diphenylmethane (84 mg, 0.5 mmol, internal standard) was added, solvents were evaporated and yield from the resulting residue was determined by 1H NMR by comparing the integrals of the methine proton signal of the secondary alcohol 2 with that of the methylene protons of diphenylmethane. For product 2ab, yields were determined by quantitative GC, using commercially available 2ab and n-hexadecane (internal standard) in the determination of response factors. When applicable (Table 1, entries 1, 2, 5–8 and 10–15), the crude residue was purified by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate), giving products 2 in the yields indicated in parentheses in Table 1. Compounds 2aa and 2ab (commercially available, Aldrich) were characterized by comparison of their physical and spectroscopic data with authentic samples. For products 2ac–2j the corresponding physical and spectroscopic data follow. 2-Methyl-1-phenyl-1-propanol (2ac).19 Yellow oil; Rf 0.53 (hexane/ethyl acetate 1:1). IR (film): ˜ ν 3388 (OH), 3088, 3060, 3028, 1602, 1498 (HC=C), 1028 cm-1 (CO). δH 0.78, 0.99 (3H each, 2d, J = 6.7 Hz each, 2×Me), 1.82–2.15 (1H, m, CHMe), 4.33 (1H, d, J = 6.9 Hz, CHO), 7.13–7.45 (5H, m, ArH). δC 18.3, 19.1 (2×Me), 35.3 (CHMe), 80.1 (CO), 126.7 (2C), 127.5, 128.3 (2C), 143.7 (ArC). EI-MS: m/z (%) 150 (8) [M+], 107 (100), 79 (46), 77 (24). 1-Phenyl-1-pentanol (2ad).20 Colorless oil; Rf 0.49 (hexane/ethyl acetate 1:1). IR (film): ˜ ν 3355 (OH), 3093, 3066, 3033, 1607, 1498 (HC=C), 1034 cm-1 (CO). δH 0.87 (3H, t, J = 7.1 Hz, Me), 1.12–1.45, 1.57–1.85 (4H and 2H, respectively, 2m, 3×CH2), 2.27 (1H, s, OH), 4.59 (1H, dd, J = 7.0, 6.3Hz, CHO), 7.17–7.41 (5H, m, ArH). δC 13.9 (Me), 22.5, 27.9, 38.7 (3×CH2), 74.5 (CO), 125.8 (2C), 127.3, 128.3 (2C), 144.9 (ArC). EI-MS: m/z (%) 165 (<1) [M++1], 164 (8) [M+], 107 (100), 79 (38), 77 (18).



1-(4-Chlorophenyl)-1-propanol (2b).21 Yellow oil; Rf 0.40 (hexane/ethyl acetate 1:1). IR (film): ˜ ν 3361 (OH), 3082, 3055, 3028, 1602, 1493 (HC=C), 1094 cm-1 (CO). δH 0.86 (3H, t, J = 7.4 Hz, Me), 1.55–1.83 (2H, m, CH2), 2.43 (1H, br s, OH), 4.51 (1H, t, J = 6.0 Hz, CHO), 7.08–7.38 (4H, m, ArH). δC 10.0 (Me), 31.8 (CH2), 75.2 (CO), 127.4 (2C), 128.4 (2C), 132.9, 143.0 (ArC). EI-MS: m/z (%) 172 (4) [M++2], 171 (1) [M++1], 170 (11) [M+], 143 (32), 141 (100), 113 (19), 77 (49). 1-(4-Bromophenyl)-1-propanol (2c).22 Yellow oil; Rf 0.43 (hexane/ethyl acetate 1:1). IR (film): ˜ ν 3366 (OH), 3088, 3060, 3011, 1596, 1493 (HC=C), 1072 cm-1 (CO). δH 0.82 (3H, t, J = 7.2

Hz, Me), 1.92–2.24 (2H, m, CH2), 3.19 (1H, br s, OH), 4.41 (1H, t, J = 6.1 Hz, CHO), 7.10, 7.40 (2H each, 2d, J = 8.2 Hz each, ArH). δC 9.9 (Me), 31.7 (CH2), 75.1 (CO), 121.0, 127.7 (2C), 131.3 (2C), 143.5 (ArC). EI-MS: m/z (%) 216 (13) [M++2], 215 (1) [M++1], 214 (13) [M+], 187 (91), 185 (100), 159 (16), 157 (19), 78 (25), 77 (49). 1-(2,5-Dimethylphenyl)-1-propanol (2e).23 Colorless oil; Rf 0.58 (hexane/ethyl acetate 1:1). IR (film): ˜ ν 3366 (OH), 3055, 3022, 1613, 1460 (HC=C), 1094 cm-1 (CO). δH 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz, MeCH2), 1.59–1.80 (2H, m, CH2), 2.26, 2.31 (3H each, 2s, 2×MeAr), 4.79 (1H, t, J = 6.5 Hz, CHO), 6.95, 7.00 (1H each, 2d, J = 7.9 Hz each, 2×ArH), 7.25 (1H, s, 1×ArH). δC 10.3, 18.5, 21.0 (3×Me), 30.9 (CH2), 71.9 (CO), 125.8, 127.7, 130.2, 131.3, 135.5, 142.5 (ArC). EI-MS: m/z (%) 165 (3) [M++1], 164 (21) [M+], 136 (10), 135 (100), 107 (92), 105 (23), 91 (47), 77 (11). 1-(2,4-Dimethoxyphenyl)-1-propanol (2f).24 Yellow oil; Rf 0.49 (hexane/ethyl acetate 1:1). IR (film): ˜ ν 3443 (OH), 3071, 3006, 1618, 1509 (HC=C), 1208, 1045 cm-1 (CO). δH 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz, MeCH2), 1.62–1.91 (2H, m, CH2), 2.47 (1H, br s, OH), 3.79, 3.81 (3H each, 2s, 2×MeO), 4.72 (1H, t, J = 6.8 Hz, CHO), 6.39–6.53 (2H, m, 2×ArH), 7.19 (1H, d, J = 8.9 Hz, 1×ArH). δC 10.5 (MeCH2), 30.1 (CH2), 55.2, 55.3 (2×MeO), 71.9 (CHO), 98.6, 103.9, 124.9, 127.6, 157.7, 159.9 (ArC). EI-MS: m/z (%) 196 (5) [M+], 167 (100), 151 (12), 137 (17). 1-(3,5-Dimethoxyphenyl)-1-propanol (2g).25 Yellow oil; Rf 0.29 (hexane/ethyl acetate 1:1). IR (film): ˜ ν 3421 (OH), 3088, 3060, 1607, 1471 (HC=C), 1208, 1055 cm-1 (CO). δH 0.90 (3H, t, J = 7.4 Hz, MeCH2), 1.57–1.86 (2H, m, CH2), 2.48 (1H, s, OH), 3.76 (6H, s, 2×Me), 4.47 (1H, t, J = 6.6 Hz, CHO), 6.34 (1H, t, J = 2.3 Hz, 1×ArH), 6.48 (2H, d, J = 2.3 Hz, 2×ArH). δC 10.1 (MeCH2), 31.7 (CH2), 55.2 (2C, 2×MeO), 75.9 (CHO), 99.2, 103.9 (2C), 147.3, 160.7 (2C) (ArC). EI-MS: m/z (%) 197 (6) [M++1], 196 (48) [M+], 168 (15), 167 (71), 139 (100), 124 (25), 77 (10). 3-Nonanol (2h).26 Yellow oil; Rf 0.60 (hexane/ethyl acetate 1:1). IR (film): ˜ ν 3344 (OH), 1121 cm-1 (CO). δH 0.89 (3H, t, J = 6.8 Hz, 1×Me), 0.94 (3H, t, J = 7.4 Hz, 1×Me), 1.16–1.69 (12H, m, 6×CH2), 3.40–3.60 (1H, m, CH). δC 9.9, 14.1 (2×Me), 22.6, 25.6, 29.4, 30.1, 31.8, 36.9 (6×CH2), 73.3 (CO). EI-MS: m/z (%) 144 (<1) [M+], 115 (39), 97 (91), 69 (18), 59 (100), 58 (10), 57 (13), 55 (69). 1-Phenyl-3-pentanol (2i).27 Yellow oil; Rf 0.53 (hexane/ethyl acetate 1/:1). IR (film): ˜ ν 3394 (OH), 3093, 3066, 3033, 1602, 1498 (HC=C), 1121 cm-1 (CO); δH 0.94 (3H, t, J = 7.4 Hz, Me), 1.38–1.62 (2H, m, 1×CH2CO), 1.63–1.88 (3H, m, 1×CH2CO and OH), 2.55–2.88 (2H, m, CH2Ph), 3.42–3.62 (1H, m, CHO), 7.05–7.40 (5H, m, ArH). δC 9.9 (Me), 30.4, 32.2, 38.7



(3×CH2), 72.7 (CO), 125.9, 128.45 (2C), 128.5 (2C), 142.3 (ArC); EI-MS: m/z (%) 164 (5) [M+], 146 (51), 117 (79), 105 (11), 104 (34), 92 (35), 91 (100), 78 (14), 65 (11). 1-Cyclohexyl-1-propanol (2j).26 Colorless oil; Rf 0.28 (hexane/ethyl acetate 4:1). IR (film): ˜ ν 3366 (OH), 1121 cm-1 (CO); δH 0.95 (3H, t, J = 7.5 Hz, Me), 1.00–1.90 (14H, m, 6×CH2, CHCO and OH), 3.16–3.37 (1H, m, CHO). δC 10.2 (Me), 26.2, 26.4, 26.5, 26.8, 27.7, 29.3 (6×CH2), 43.1 (CH), 77.6 (CO). EI-MS: m/z (%) 142 (<1) [M+], 113 (48), 95 (100), 82 (17), 67 (23), 59 (59), 58 (21), 55 (22). Nickel-catalysed enantioselective addition of diethylzinc to benzaldehyde 1a in the presence of aziridino alcohols 3. General procedure. Ligand 3 (0.2 mmol) was weighed into a Schlenk tube and any moisture was azeotropically removed by dissolving the ligand in benzene (1 mL) and evaporating the solvent at reduced pressure; the process was repeated four times. Ni(acac)2 (26 mg, 0.1 mmol) was then added under an argon atmosphere inside the flask. Anhydrous toluene (1 mL) was added and the resulting suspension was stirred for 15 min under argon at room temperature. Benzaldehyde (1a; 0.2 mL, 2.0 mmol) was added, the reaction flask was cooled to the temperature indicated in Table 2, and diethylzinc (4.0 mL of a 1.1 M solution in toluene, 4.4 mmol) was added dropwise during ca. 5 min. After stirring for the time indicated in Table 2, the reaction was hydrolyzed with aqueous saturated NH4Cl solution (5 mL). The mixture was acidified with 2M HCl until a clear solution was obtained, which was then extracted with ethyl acetate (3 × 20 mL). The organic layers were combined, successively washed with a saturated solution of NaHCO3 (5 mL), water (5 mL) and brine (5 mL), and dried (Na2SO4). After evaporation of the solvents the resulting residue was purified by column chromatography (silica gel, hexane/ethyl acetate), affording the addition product 2ab (for yields and ee’s see Table 2). The enantiomeric excess was determined by HPLC analysis using a chiral column (ChiralCel OD-H), a 254 nm UV detector, 5% isopropyl alcohol in hexane as mobile phase and a flow rate of 0.5 mL/min. The retention times were 16.4 (R) and 17.8 min (S). The absolute configuration of the major enantiomer was determined by comparing the optical rotation with the data given in the literature.28 Acknowledgements This work was financially supported by the DGI of the Spanish Ministerio de Educación y Ciencia (project no. CTQ2004-01261) and the Generalitat Valenciana (project no. GRUPOS03/135). R. A. thanks the Spanish Ministerio de Educación y Ciencia for a fellowship.



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9. For a review on enantioselective reactions promoted by titanium (IV) reagents including the addition of dialkylzincs to aldehydes, see: Ramón, D. J.; Yus, M. Recent Res. Dev. Org. Chem. 1998, 2, 489.

10. For recent results from our laboratory, see: (a) Yus, M.; Ramón, D. J.; Prieto, O. Tetrahedron: Asymmetry 2002, 13, 1573. (b) Yus, M.; Ramón, D. J.; Prieto, O. Tetrahedron: Asymmetry 2003, 14, 1103.

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Petrier, C.; Luche, J. L.; Dupuy, C. Tetrahedron Lett. 1984, 25, 3463. (c) Petrier, C.; de Souza Barbosa, J. C.; Dupuy, C.; Luche, J.-L. J. Org. Chem. 1985, 50, 5761. (d) For a review on the asymmetric conjugate addition, see: Rossiter, B. E.; Swingle, N. M. Chem. Rev. 1992, 92, 771. (e) For a review on nickel-catalyzed reactions including conjugate addition of organozincs, see: Houpis, I. N.; Lee, J. Tetrahedron 2000, 56, 817.

14. The ethylation product was found as a by-product in nickel-catalyzed homoallylation reactions of aldehydes with dienes promoted by diethylzinc. See, for instance: (a) Kimura, M.; Fujimatsu, H.; Ezoe, A.; Shibata, K.; Shimizu, M.; Matsumoto, S.; Tamaru, Y. Angew.



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15. In a report on nickel-catalyzed three component connection reactions of a phenyl group, conjugated dienes and aldehydes, a slight rate improvement in the addition of diphenylzinc to benzaldehyde has been observed: Shibata, K.; Kimura, M.; Kojima, K.; Tanaka, S.; Tamaru, Y. J. Organomet. Chem. 2001, 624, 348.

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Trabajo para la obtención del diploma de estudios avanzados

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