TRANSPORTADORES DE MEMBRANAY RESPUESTA A LOS FÁRMACOS

•Mecanismos Moleculares de Acción de los Fármacos

MECANISMOS DE SEÑALIZACIÓN CELULAR

• Los efectos de los fármacos son el resultado de sus relaciones con las moléculas corporales, generalmente de una manera muy específica, por su interacción con un determinado tipo de molécula (o grupo de ellas), que se considerarían entonces como receptores farmacológicos.

• Se hará referencia a los mecanismos por medio de los cuales actúan aquellas moléculas que funcionan normalmente como receptores en el organismo, generando la transmisión de señales o mensajes.

• Los transportadores son proteínas de membrana que existen en todos los organismos.

• Estas proteínas regulan la entrada de nutrientes esenciales y iones, así como la salida de los desechos celulares.

• Conforme a su función crítica en la homeostasia celular, cerca de 2 000 genes del genoma humano, (aproximadamente ~6% del número total de los genes) codifican para transportadores o proteínas vinculadas a los transportadores de membrana

Las funciones de estos transportadores pueden ser facilitadas (de equilibrio, que no necesitan energía) o activas (que requieren energía).

Al estudiar el transporte de los fármacos, los farmacólogos por lo general se centran en los miembros de las dos superfamilias principales:

ABC ([ATP binding cassette] casete enlazador de trifosfato de adenosina [adenosine triphosphate, ATP])

SLC ([solute carrier] acarreador de solutos).

•TRANSPORTADORES DE MEMBRANA EN LAS RESPUESTAS A LOS MEDICAMENTOS .

• Los transportadores que son importantes en la farmacocinética por lo general se ubican en el epitelio intestinal, renal y hepático .

• Otros transportadores funcionan como barreras protectoras en determinados órganos o tipos de células. Por ejemplo, la glucoproteína P en la barrera hematoencefálica , protege al sistema nervioso central (SNC) de una serie de compuestos de estructuras diversas a través de sus mecanismos de salida.

Resistencia farmacológica

• Los transportadores de membrana tienen una función central en la resistencia a los fármacos contra el cáncer, los antivíricos y los anticonvulsivos .

• después del contacto con los fármacos contra el cáncer llamados citotóxicos, las células tumorales sobre expresan glucoproteína P .

• La glucoproteína P expulsa a los fármacos , con lo que confiere a las células resistencia a sus efectos citotóxicos.

TRANSPORTADORES DE MEMBRANAY REACCIONES ADVERSAS

• Los transportadores regulan el contacto de las células con los carcinógenos químicos, las toxinas ambientales y los fármacos a través de mecanismos de introducción y expulsión.

• Los transportadores en los órganos blanco toxicológicos o en las barreras de estos órganos modifican el contacto que tienen los mismos con el fármaco .

• Los transportadores que se expresan en los tejidos que pueden ser blanco de los efectos adversos o en las barreras de estos tejidos controlan de manera rigurosa la concentración local del fármaco .

• Por ejemplo, para limitar la penetración de ciertos compuestos en el cerebro, las células endoteliales de la barrera hematoencefálica poseen uniones muy estrechas, y la cara que da hacia la sangre posee algunos transportadores de salida.

MECANISMOS BÁSICOSDEL TRANSPORTE DE MEMBRANA

• Transportadores comparados con canales. Tanto los canales como los transportadores facilitan la penetración de los iones inorgánicos y compuestos orgánicos a través de la membrana (Reuss, 2000).

• En general, los canales pueden estar abiertos o cerrados, y éstos son fenómenos por completo aleatorios. Sólo cuando se encuentran abiertos, los canales actúan como poros para ciertos iones y permiten su penetración a través de la membrana plasmática.

• Los mecanismos básicos que participan en el transporte de solutos a través de las membranas plasmáticas comprenden difusión pasiva, difusión facilitada y transporte activo.

ESTRUCTURAS MOLECULARESDE LOS TRANSPORTADORES

• Las conjeturas sobre la estructura secundaria de las proteínas de transporte de la membrana basadas en el análisis hidropático indican que los transportadores de la membrana en las superfamilias SLC y ABC son proteínas que abarcan zonas múltiples de la membrana.

SUPERFAMILIAS TRANSPORTADORAS EN EL GENOMA HUMANO

• Existen dos superfamilias principales de genes que desempeñan papeles centrales en el transporte de fármacos a través de la membrana plasmática y otras membranas biológicas: las superfamilias SLC y ABC

Transportadores SLC

• La superfamilia de acarreadores de solutos (SLC) comprende a 43 familias y supone unos 300 genes del genoma humano .

Superfamilia ABC.

• En la actualidad consta de 49 genes y cada uno posee una o dos regiones ABC .

• La región ABC es un dominio catalítico central de hidrólisis de ATP .

• Las regiones ABC de estas proteínas fijan e hidrolizan el ATP, y las proteínas utilizan la energía para el transporte ascendente de sus sustratos a través de la membrana.

VARIACIÓN GENÉTICA EN LOS TRANSPORTADORES DE MEMBRANA: REPERCUSIONES EN LA RESPUESTA CLÍNICA A LOS FÁRMACOS

• Desde hace varios años se sabe que hay defectos hereditarios en el transporte de membrana y se han identificado los genes vinculados con varios trastornos hereditarios de este mecanismo.

TRANSPORTADORES QUE INTERVIENENEN LA FARMACOCINÉTICA

Transportadores hepáticos • Uno de los principales factores que determinan la depuración

sistémica de muchos fármacos es la captación de los mismos seguida por su metabolismo y excreción en el hígado.

• La depuración finalmente define la concentración sanguínea, de manera que los transportadores hepáticos tienen una función clave para establecer la concentración farmacológica.

TRANSPORTADORES QUE INTERVIENENEN LA FARMACOCINÉTICA

• Transportadores renales• La secreción renal de moléculas con estructuras diversas,

incluyendo a muchos fármacos, toxinas ambientales y carcinógenos, es fundamental para las defensas del organismo contra las sustancias extrañas

TRANSPORTADORES QUE PARTICIPAN EN LA FARMACODINAMIA: ACCIÓN FARMACOLÓGICA EN EL

ENCÉFALO

• Los neurotransmisores se encuentran empacados en vesículas dentro de las neuronas presinápticas, son liberados en la sinapsis por la fusión de las vesículas con la membrana plasmática y, con excepción de la acetilcolina, posteriormente regresan a las neuronas presinápticas o postsinápticas .

• Varios transportadores intervienen en la captación neuronal de los neurotransmisores, y la regulación de su concentración en la hendidura sináptica está a cargo de dos superfamilias principales, SLC1 y SLC6 .

BARRERAS HEMATOENCEFÁLICAY HEMATORRAQUÍDEA

• Los estudios más recientes demuestran que no son sólo barreras anatómicas estáticas, sino también dinámicas donde los transportadores de salida tienen una función importante .