Transportadores de membrana y respuesta a fármacos (2).pptx
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TRANSPORTADORES DE MEMBRANA Y
RESPUESTA A FÁRMACOS
FARMACOLOGÍA
DR. JORGE PLASCENCIA ROBLEDO
OMAR EDUARDO CHÁVEZ ORTIZ
GEORGINA COBIÁN LINARES
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TRANSPORTADORES DE MEMBRANA
Proteínas de membrana que regulan la entrada de nutrientes esenciales y iones,
así como la salida de los desechos celulares, las toxinas ambientales y otros
productos xenobióticos
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FUNCIONES DE LOS TRANSPORTADORES
Facilitadas Activas
• De equilibrio• No necesitan energía
• Requieren energía
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SUPERFAMILIAS PRINCIPALES
ABC (ATP binding casette)Casete enlazador de adenosin trifosfato (ATP)
SLC(Solute carriers)
Acarreadores de solutos
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TRANSPORTADORES DE MEMBRANA EN LAS RESPUESTAS A
LOS MEDICAMENTOS
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FARMACOCINÉTICALocalización principal Epitelio de:
• Regulan la distribución en los tejidos así como la absorción y eliminación de los fármacos:– Eliminación: trabajan junto con las enzimas
farmacometabolizantes para eliminar a los fármacos y sus metabolitos.
– Distribución: gobiernan la distribución especifica de fármacos a tejidos.
Funcionan como barreras protectoras en determinados órganos o tipos de células (Glucoproteína P barrera hematoencefálica).
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FARMACODINAMIALos transportadores de membrana constituyen los objetivos de muchos medicamentos utilizados en la clínica:
Transportador objetivo Medicamento
Transportadores de neurotransmisores
Medicamentos administrados en el tratamiento de los trastornos neuropsiquiátricos
SERT (Transportador de la Serotonina)
Inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina (antidepresivo
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RESISTENCIA FARMACOLÓGICA
Los receptores de membrana tienen la función central en la resistencia a los fármacos:
• Contra el Cáncer
• Antivíricos
• Anticonvulsivos
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TRANSPORTADORES DE MEMBRANA Y REACCIONES ADVERSAS
Los transportadores de membrana regulan el contacto de las células con diversas sustancias (químicos, fármacos, etc.) mediante mecanismos de introducción y expulsión, por lo que tienen una función central en los efectos adversos que estas sustancias tienen sobre la célula.
Los transportadores de entrada y salida establecen la concentración plasmática e hística de los compuestos endógenos y xenobióticos y de esta manera pueden modificar los efectos
secundarios generales o locales de los fármacos
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Las reacciones adversas de los medicamentos que son gobernadas por los transportadores de membrana pueden clasificarse en tres categorías:
1. Incremento de la concentración plasmática de un fármaco por aumento de la captación o secreción en los órganos encargados de la eliminación.
2. Aumento de la concentración de un fármaco en los órganos blanco por una mayor captación o una menor eliminación del mismo.
3. Incremento de la concentración plasmática de un compuesto endógeno cuando un fármaco inhibe la eliminación del compuesto endógeno a través del órgano eliminador o blanco.
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Incremento de la concentración plasmática de un fármaco por aumento de la captación o secreción en los órganos encargados de la eliminación.
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Aumento de la concentración de un fármaco en los órganos blanco por una mayor captación o una menor eliminación del mismo.
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Incremento de la concentración plasmática de un compuesto endógeno cuando un fármaco inhibe la eliminación del compuesto endógeno a través del órgano eliminador o blanco.
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MECANISMOS BÁSICOS DEL TRANSPORTE DE MEMBRANA
Mecanismos de transporte
Difusión pasiva Difusión facilitada Transporte activo
Tansporte activo primario
Transporte activo secundario
Existen 3 tipos
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DIFUSIÓN PASIVA• No requiere de energía.
• Consta de 3 procesos:
1. División de la fase acuosa hacia la oleosa.
2. Difusión a través de la doble capa de lípidos de la membrana.
3. Repartición de la fase acuosa del lado opuesto.• Factores que determinan el movimiento en la difusión
pasiva:
• Liposolubilidad• Hidrosolubilidad• Peso molecular• Forma
Del soluto
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DIFUSIÓN FACILITADA• No requiere energía
• El paso de los solutos a través de la membrana se facilita por la presencia de transportadores de membrana
• El paso de compuestos ionizados y no ionizados a través de la membrana plasmática sigue su gradiente de potencial electroquímico.
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TRANSPORTE ACTIVO• Requiere energía
• Transporte de solutos en contra de sus gradientes electroquímicos.
• De acuerdo con la fuerza del estímulo se divide en:
• Transporte activo primario: se realiza mediante la hidrólisis de ATP (transportadores ABC)
• Transporte secundario: la transferencia a través de la membrana de un soluto (S1) en contra de su gradiente de concentracion es impulsada por el transporte de otro soluto (S2) de acuerdo con su gradiente de concentracion:
• Simportadores: transportan S1 y S2 en la misma dirección.
• Antiportadores: desplazan sus sustratos en direcciones opuestas
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TRANSPORTE VECTORIAL• Es el transporte asimétrico a través de una capa única de
células polarizadas.
• Es importante la para la transferencia eficaz de los solutos a través de las barreras epiteliales o endoteliales.
• Transportadores tipo SLC regulan la entrada y salida de los fármacos.
• Transportadores tipo ABC gobiernan únicamente la salida unidireccional.
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SUPERFAMILIAS TRANSPORTADORAS EN EL GENOMA HUMANO
ABC (ATP binding casette)
Casete enlazador de adenosin trifosfato (ATP)
SLC(Solute carriers)
Acarreadores de solutos
• Transportadores activos primarios: hidrolizan ATP y utilizan la energía para el transporte de membrana.
• 49 genes conocidos que codifican para proteínas ABC.
• 7 subclases o familias (ABCA – ABCG).
• Transportadores más conocidos:• Glucoproteína P (P-gp).• Regulador transmembrana de
la fibrosis quística (CFTR).
• Transportadores facilitados y transportadores activos secundarios (simportadores o antiportadores).
• 43 familias de SLC 300 transportadores.
• Transportadores más conocidos:• Transportador de la serotonina
(SERT).• Transportador de dopamina
(DAT).
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MDR1 (ABCB1)
Hígado, riñon, intestino, BHE, BHP,
Función: Destoxificación de xenobioticos
Sustratos: Compuestos neutros o catiónicos con estructura voluminosa
Fármacos anticancerosos: Etopósido, doxorrubicina, vincristinaBloqueadores de los conductos de Ca2+: diltiazem, verapamiloInhibidores de la proteasa de VIH: indinavir, ritonavirAntibioticos/Antimicoticos: Eritromicina, ketoconazol Hormonas: testosterona y progesteronaInmunosupresoras: Ciclosporina, tacrolimusOtros: Digoxina, quinidina
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MRP1 (ABCC1)
Universal, riñon, hematorraquídia.
Función: Secreción lecucitíca de leucotrieno
Sustratos: de características anfifílica cuando menos con una carga negativa neta.
Fármacos anticancerosos: Vincristina metotrexatoConjugados de glutatión: Conjugado de acido etacrinico con glutatión.Conjugados de glucurónido: 17 B-D estradiolConjugados sulfatados: estrona 3 sulfatoInhibidores de la proteasa de VIH: SaquinavirAntibióticos: GrepafloxacinaOtros: folato, GSH, glutatión oxidado
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MRP2 (ABCC2)
Hígado, riñon, intestino, BHP
Función: excreción de glucuronido de bilirrubina y GSH en la bilis
Sustratos: Anfifílico cuando menos con una carga negativa neta
Fármacos anticanceroso: Metotrexato, vincristinaConjugados con glutatión: conjugado de acido etacrinico con GSHConjugados de glucurónido: 17 B-D estradiolConjugados sulfatados de sales biliares: sulfato de taurocolatoAniones organicos anfipáticos: estatinas, antagonistas receptores de angiotensina II, termocaprilatInhibidores de la proteasa de VIH: indinavir, ritonavirOtros: pravastatina, GSH, glutation oxidado
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MRP3
Hígado, riñon, intestino
Características: anfifilica cuando menos con una carga negativa neta (los conjugados de glucuronido constituyen mejores sustratos que los conjugados de glutation.
Fármacos anticancerosos: etoposido, metotrexatoConjugados con glutation LTC4: Conjugados de 15 desoxidelta-prostaglandinas J2 con glutation Conjugados de glucurónido: Glucurónido de 17B D estradil, de etopósido, morfina, paracetamol.Conjugados de sulfato de sales biliares: Sulfato de taurocolato, Sales biliares: glucocolato, taurocolato, Otros: folato, leucuvorín
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MRP4Riñon, próstata, pulmones, páncreas, barrera hematoencefalica y hematorraquidea.
Se desconoce su función
Con sustratos análogos de los nucleótidos
Fármacos anticancerosos: 6-mercaptopurina, metotrexatoConjugados con glucuronido: glucuronido de 17 B-D estradiolConjugados sulfatados: Dehidroepiandrotestosterona sulfatada.Nucleotidos cíclicos: cAMP, cGMPFármacos antivirales: adefovir, tenerfovirAntibióticos: cefazolín, ceftizoximaOtros: Folatos, leucovorín, taurocolato
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MRP5
Universal
Se desconoce su función fisiológica
Sustratos: análogos de nucleótidos
Fármacos anticancerosos: 6 mercaptopurina
Nucleotidos cíclicos: cAMP, cGMP
Inhibidores de la proteasa de VIH: Adefovir
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MRP6
Hígado, riñon,
Fármacos anticancerosos: doxorrubicina, etopósido
Se desconoce su función fisiológica
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BCRP
Hígado, riño, barrera hematoencefalica.
Función fisiológica: transporte/ metabolismo normal de grupo hem durante la maduración de los eritrocitos
Fármacos anticancerosos: metotrexato, mitoxantrona, análogos de la camptotecina, topotecano.
Conjugados de glucurónido:4 metil lumbeliferona, y de 17 BD estradiol
Antiobioticos: nitrofurantoína, fluoroquinolonas
Estatinas: Pitavastatina, rosuvastatina.
![Page 34: Transportadores de membrana y respuesta a fármacos (2).pptx](https://reader036.fdocuments.co/reader036/viewer/2022081415/55cf93f8550346f57b9ef044/html5/thumbnails/34.jpg)
MDR3, BSEP, ABCG5
Se encuentra en el hígado y intestino.
1.- Excreción de fosfolípidos en la bilis/ sustratos: fosfolípidos
2.- Excreción de sales biliares en la bilis / sustratos: sales biliares
3.- Excreción de fitoesteroles en la luz biliar e intestinal /: fitoesteroles
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PROPIEDADES DE LOS TRANSPORTADORES ABC
EN RELACIÓN CON LA ACCIÓN
FARMACOLÓGICA
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DISTRIBUCIÓN HÍSTICA DE LOS TRANSPORTADORES ABC RELACIONADOS CON FÁRMACOS
Eliminación presistémicaExcreción vectorial en orina y bilisTransportadores ABC: C. polarizadas del epitelio
MDR1 (ABCB1), MRP2 (ABCC2), BCRP (ABCG2)Función: Expulsar xenobioticos (fármacos orales)MRP3 (ABCC3)
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MDR1, MRP2 Y MRP4 (ABCC4): Membrana con borde de cepillo del epitelio renal
MDR1 Y MDR2 Y BCRP2: M. canicular biliar en hepatocitos
MRP3 Y MRP4: M. sinusoidal en hepatocitos
![Page 38: Transportadores de membrana y respuesta a fármacos (2).pptx](https://reader036.fdocuments.co/reader036/viewer/2022081415/55cf93f8550346f57b9ef044/html5/thumbnails/38.jpg)
MDR1 y MRP4: Lado hemático de cel. endoteliales o epiteliales evitando el paso de tóxicos
Barrera HMC:MDR1 y MRP4
Lado luminal de capilares encefálicos
LCR: MRP1 y MRP4
Lado basolateral del epitelio del plexo coroideo
Barrera HMT: MRP1 células de Sertoli
Humanos y ratones
Barrea Hematoplacentaria; MDR1, MRP2 y BCRP en lado materno
MRP1 en el lado fetal antiluminal de los trofoblastos
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ESPECIFICIDAD PARA SUSTRATOS DE LOS TRANSPORTADORES ABC
Los sustratos de MDR1 y ABCD1 tienden a compartir estructura planar hidrófoba con radicales neutros o con carga +. CYP3A4 comparte algunos sustratos
Son compuestos distintos estructural y farmacológico
MDR1 y CYP3A4: protegiendo de reabsorción intestinal de xenobioticos
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CYP3A4
El tiempo que el fármaco permanece en intestino se prolonga para el metabolismo
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FAMILIA MRP/ABCC ( MRP1,2,3,4,5) C Y F
Con sustratos :Aniones
orgánicos
Comparten Sustratos similares
Conjugados de glutatión
(MRP3) y glucuronido
Sulfatos de sales biliares, aniones
orgánicos de naturaleza
anfipatica (-)
Medicamentos neutros, alcaloides
de vinca y antraciclinas
Trans. Glutatión reducido
MRP3: S. biliares monovalentes, se
expresan lado sinusoidal y se
induce en presencia de colestasis
Consiste en el flujo retrógrado de S. biliares toxicas y glucuronidos de
bilirrubina circulación
MRP4: Moléculas –
6-mercaptopurina, metotrexato,
Adefovir
Furosemida, ticlorotiazida
MRP5: análogos de nucleótidos, VIH
MRP6: Seudoxantoma
como p. ej
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BCRP/ABCG2
Fármacos anticance
rosos
Topotecano, flavopiridol, metotrexano
Fármacos y
hormonas
Sulfato de estrógeno
AntibióticosNitrofurantonía y fluroquinilona
Estatinas y compuestos
tóxicosPitavastina, rosuvastina,
PhIP, feoforbida
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ACTIVIDAD FISIOLÓGICA DE LOS TRANSPORTADORES ABC
Alteración del transportador
Sustrato Manifestación/consecuencia
MDR1 Ivermectina, vinblastina Resistencia disminuida al fármaco
Mrp1(-/-) Etoposódico Hipersensibilidad, respuesta a inflamación reducida por AA
MPR2 y Sx Dubin Jonhson Ictericia, excreción biliar deficiente de glucorónido de bilirrubina
Mrp4 Adefovir, tiopurina Daño en medula ósea, timo, intestinos y en células progenitoras mieloides
BCRP Fenoforbida Hipersensibilidad, mayor cantidad de protoporfiria en eritrocitos
BSEP, Acepta ácidos biliares , proporcionan fuerza osmótica para el flujo de bilis
Colestasis intrahepatica familiar progresiva, closporina A, inducida por farmacos
Reducir
Modula la transducción de señales por salida
activa de cAMP y cGMP
Sensibles a diarrea secretora por CFTR y mayor umbral de dolor
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TRANSPORTADORES ABC EN LA ABSORCIÓN Y ELIMINACIÓN DE FÁRMACOS
MDR1, digoxina
Rifampicina induce MDR1, reduce Digoxina
70% en riñones. Fármaco de sonda
Inhibidores de MDR1: quinidia, verapamilo
Disminuye excreción
renal
Los fármacos con un margen terapéutico, como digoxina,
ciclosporina, tacrolimús, se deben prescribir con precaución cuando
es probable que surjan interacciones entre fármacos
derivados de MDR1MRP2 y BCRP, OATP. Se
expresan en la membrana canicular y en cepillo
Distinguir entre las actividades de transporte biliarr y la contribuciòn
de los OATP.
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• Porción basolateral (enterocito) y m. sinusoidal
• Media la absorción intestinal. Media la salida sinusoidal en hígado
• Disminuye la eficacia de la Ex. Biliar, ex de conjugados de glucuronidos
MRP3
• Sustratos son transportables por OATP (1 y 3) en la membrana BL de riñones
• Sinergia, ocurre transporte direccional
• La secreción tubular renal puede disminuir el proceso de captación de superficie BL.
• La difusión de MRP4 aumenta concertación renal, pero no en
• sangre
MRP4
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VARIACIÓN GENÉTICA EN LOS TRANSPORTADORES DE MEMBRANA: REPERCUSIONES EN LA RESPUESTA CLÍNICA A LOS FÁRMACOS
Alteración en transportadores
SPN y la caracterización celular de las variantes de transportadores
SLCO1B (OATP1B1), pravastina, hipercolesterolemia . Simvastatina
SLC22A en depuración renal de metformina
![Page 47: Transportadores de membrana y respuesta a fármacos (2).pptx](https://reader036.fdocuments.co/reader036/viewer/2022081415/55cf93f8550346f57b9ef044/html5/thumbnails/47.jpg)
TRANSPORTADORES QUE INTERVIENEN EN LA FARMACOCINÉTICA: ELIMINACIÓN (METABOLISMO, EXCRECIÓN, HÍGADO Y RIÑONES
Transportadores
hepáticos
SLC en BLMediante transporte facilitado o
activo en M. BL
secundario
Aniones orgánicos
Fármacos, leucotrienos, bilirrubinas
Cationes orgánicos y
sales biliares
ABC, transporte ATP (hidrolisis)
MRP2, MDR1, MDR2, BCRP,
BSep
Regulan la salida de fármacos ,
metabolitos, S. biliares,
fosfolípidos
MATE1 (multidrug and toxina extrusor familia),
m. canicular de hepatocitos
T. Antiparalelo de cationes –protones,
funciona en salida de cationes orgánico
![Page 48: Transportadores de membrana y respuesta a fármacos (2).pptx](https://reader036.fdocuments.co/reader036/viewer/2022081415/55cf93f8550346f57b9ef044/html5/thumbnails/48.jpg)
El factor que determina la depuración sistémica de muchos fármacos es la captación de los mismos seguida por su metabolismo y excreción en el hígado.
Diversos transportadores de entrada y salida
Transporte vectorial
desde sangre a bilis
OATP-MDR2
(entrada-salida)
Es importante para establecer la exposición de la sangre circulante y
el hígado al fármaco
¿La captación más importante que el metabolismo?
![Page 49: Transportadores de membrana y respuesta a fármacos (2).pptx](https://reader036.fdocuments.co/reader036/viewer/2022081415/55cf93f8550346f57b9ef044/html5/thumbnails/49.jpg)
Transportadores hepáticos que funcionan en la
captación y salida de fármacos mediante
la membrana sinusoidal y salida a bilis por membrana
canalicular
Veamos ejemplos
![Page 50: Transportadores de membrana y respuesta a fármacos (2).pptx](https://reader036.fdocuments.co/reader036/viewer/2022081415/55cf93f8550346f57b9ef044/html5/thumbnails/50.jpg)
INHIBIDORES DE LA REDUCTASA DE HMG- COA
Estatinas biosíntesis de colesterol (hígado) N. séricos de colesterol
Musculo liso
• Simvastatina, lovastatina
Profármacos inactivos con
anillos de lactona
• Pravastatina, fluvastatina, cerivastatina
• Hidrofilicas y poco permeables, no obstante, son sustratos para transportadores de entrada a la circulacion enterohepatica
Acida abierta biológicamente
activa
• Ayuda de forma sincronica ejercer su efecto farmacológico y causa menor escape a la circulacion evitndo que afecte a musculo liso
OATP1B1 y MRP2:
transporte vectorial
![Page 51: Transportadores de membrana y respuesta a fármacos (2).pptx](https://reader036.fdocuments.co/reader036/viewer/2022081415/55cf93f8550346f57b9ef044/html5/thumbnails/51.jpg)
TEMOCAPRILO (INHIBIDOR DE ACE) Temocaprilat: metabolito activo
Temocaprilo, bisustrato: OATP y MRP2:
Enalapril, otros inhibidores de ACE,aumentara área bajo la curva plasmatica
Entre inhibidores de ACE, su
concentración plasmática estable.
![Page 52: Transportadores de membrana y respuesta a fármacos (2).pptx](https://reader036.fdocuments.co/reader036/viewer/2022081415/55cf93f8550346f57b9ef044/html5/thumbnails/52.jpg)
IRINOTECANO (CPT-11) CLORHIDRATO DE IRINOTECANO
Precaución al administrarlo
CPT-11,
pasa a SN-38
Por carboxiesterasa
Conjugación con acido
glucuronico,
Son excretados por MRP2
La inhibición de la excreción biliar por MRP2 de SN-38 y su glucuronido y al
administrar probenecid
disminuye diarrea
![Page 53: Transportadores de membrana y respuesta a fármacos (2).pptx](https://reader036.fdocuments.co/reader036/viewer/2022081415/55cf93f8550346f57b9ef044/html5/thumbnails/53.jpg)
ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE ANGIOTENSINA II (HIPERTENSIÓN )
Actúa en receptores AT1, musculo liso vascular, túbulo proximal y medula suprarrenal
Para la mayor partes de estos fármacos , captación hepática y excreción es importante para su farmacocinetica
Telmisartán (captado por hepatocitos), olmesartán valsartán
OATP1B1, OATP1B3 y
MDR2, Importantes en excreción biliar
![Page 54: Transportadores de membrana y respuesta a fármacos (2).pptx](https://reader036.fdocuments.co/reader036/viewer/2022081415/55cf93f8550346f57b9ef044/html5/thumbnails/54.jpg)
REPAGLINIDA Y NATEGLINIDA (ANTIDIABÉTICO)
Análogo de la
meglitidina
Se metaboliza
por CYP2C8 y CYP3A4
La captación hepática por transportador
es es importante
para su eliminación
SLC01B1 (OATP1B1)
• Genotipo 521 CC, tienen alteraciones FC
Polimorfismo SLC01B1 521 T-C, ocasiona alteraciones en su FC
![Page 55: Transportadores de membrana y respuesta a fármacos (2).pptx](https://reader036.fdocuments.co/reader036/viewer/2022081415/55cf93f8550346f57b9ef044/html5/thumbnails/55.jpg)
FEXOFENADINA
Antihistamínico antagonista de los receptores H1
Captado por hígado por OATP1B1 y OATP1B3
Se excreta en bilis por MRP2, BSEP
Pacientes con polimorfismos en SLC01B1 521 T-C muestran alteraciones en su farmacocinética
![Page 56: Transportadores de membrana y respuesta a fármacos (2).pptx](https://reader036.fdocuments.co/reader036/viewer/2022081415/55cf93f8550346f57b9ef044/html5/thumbnails/56.jpg)
BOSENTANO
Antagonista de la entotelina. Utilizado para HAP
Captado por OATP1B1 y OATP1B3 y es metabolizado por CYP2C9 y CYP3A4
La determinación hepática mediada por transportadores puede ser determinante en la eliminación de bosenteno y la inhibición de la captación hepática por ciclosporina A, rifampicina y sildenafil lo cual puede afectar a su farmacocinética.
![Page 57: Transportadores de membrana y respuesta a fármacos (2).pptx](https://reader036.fdocuments.co/reader036/viewer/2022081415/55cf93f8550346f57b9ef044/html5/thumbnails/57.jpg)
INTEGRANDO INFORMACIÓN…
Los transportadores definen la velocidad con que se eliminan los fármacos del organismos.
Así que la captación hepática mediada por ellos quizá constituye la causa de las interaciones entre los fármacos que son captados de manera activa por el hígado y metabolizados o excretados en bilis.
![Page 58: Transportadores de membrana y respuesta a fármacos (2).pptx](https://reader036.fdocuments.co/reader036/viewer/2022081415/55cf93f8550346f57b9ef044/html5/thumbnails/58.jpg)
INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS QUE COMPRENDEN CAPTACIÓN HEPÁTICA MEDIADA POR TRANSPORTADORESCERIVASTATINA (INHIBIDOR DE LA REDUCTASA HMG-COA)
Captada por: OATP1B1
Metabolizada por: CYP2C8,
CYP3A4
Aumenta 5 veces c.
plasmática con ciclosporina A
Interacciones entre fármacos
y su repercusiones farmacocinética
(no letales)
Ciclosporina A: Aumenta la
Plasmática de pravastatina, pitavastatina
AUC
Ciclosporina con estatinas, como simvastatina y
lovastatinaReguladas por
CYP3A4
Gemfibrozilo, su
glucuronido,
La concentración hepática de glucuronido, es mayor que la plasmática, por la
captación activa, por transportadores y la
formación intracelular del conjugado
Aumentado la c. plasmática de cerivastatina
Inhibidor de Enzimas. Metabólicas en alta concentraciòn, en
hepatocitos por Transporte Activo , las Enzimas se
inhibirán por la concentración alta del
inhibidor
Inhibe
![Page 59: Transportadores de membrana y respuesta a fármacos (2).pptx](https://reader036.fdocuments.co/reader036/viewer/2022081415/55cf93f8550346f57b9ef044/html5/thumbnails/59.jpg)
CONTRIBUCIÓN DE TRANSPORTADORES ESPECÍFICOS A LA CAPTACIÓN HEPÁTICOS DE
FÁRMACOS
Estudio in vitro ovocitos de Xenopus laevis, inyección de cRNA, se estimula la expresión de transportador y se compara con controles
Para entender la importancia de transportadores de fármacos es necesario comprender su importancia en la eliminación del fármaco. (CYP)
![Page 60: Transportadores de membrana y respuesta a fármacos (2).pptx](https://reader036.fdocuments.co/reader036/viewer/2022081415/55cf93f8550346f57b9ef044/html5/thumbnails/60.jpg)
OTRO MÉTODO. COMPUESTO DE REFERENCIA PARA TRANSPORTADORES ESPECÍFICOS
Compuestos de referencia, compuestos deben ser sustratos específicos para determinado transportador.
La contribución del transportador especifico puede calcularse tomando en cuenta la captación de los compuestos estudiado y los compuestos de referencia de los hepatocitos que se expresan en el transportador.
Captación de los compuestos de
referencia en los hepatocitos y las
células que expresan los
transportadores respectivamente
Representan la captación de los
compuestos estudiados en los
sistemas correspondientes
![Page 61: Transportadores de membrana y respuesta a fármacos (2).pptx](https://reader036.fdocuments.co/reader036/viewer/2022081415/55cf93f8550346f57b9ef044/html5/thumbnails/61.jpg)
¿Qué tanto OATP1B1, OATP1B3 a la captación hepática?
Se utiliza 3- sulfato de estrona y octapeptido de colecistocinina como compuestos de referencia
Otra forma es usar 3 sulfato de estrona como inhibidor de OATP1.
La diferencia en la eliminaciòn por captaciòn del compuesto estudiado en hepatocitos en ausencia y en presencia es la captaciòn hepatica.
![Page 62: Transportadores de membrana y respuesta a fármacos (2).pptx](https://reader036.fdocuments.co/reader036/viewer/2022081415/55cf93f8550346f57b9ef044/html5/thumbnails/62.jpg)
TRANSPORTADORES RENALES, TÚBULO PROXIMAL(SUSTRATOS; ANIONES Y CATIONES ORGÁNICOS)
• Entendimiento de vías secretoras (micropunción, cultivos y vesículas aisladas de la membrana plasmática renal
• bloqueos genéticos
• bloqueos genéticos
![Page 63: Transportadores de membrana y respuesta a fármacos (2).pptx](https://reader036.fdocuments.co/reader036/viewer/2022081415/55cf93f8550346f57b9ef044/html5/thumbnails/63.jpg)
TRANSPORTADORES DE CATIONES ORGÁNICOS. P. EJ.
Colina, n-metilnicotinamida, dopamina
Cimetidina, ranitidina, metformina, procainamida y
N-acetilprocainamida, nicotina
Traspaso,(p.ej. Secreción) ocurre así:
Porción baso lateral de la
membrana hacia la sangre
Pueden ser Hidrófilos o hidrofóbicos
Porción apical de la membrana
hacia la luz tubular
![Page 64: Transportadores de membrana y respuesta a fármacos (2).pptx](https://reader036.fdocuments.co/reader036/viewer/2022081415/55cf93f8550346f57b9ef044/html5/thumbnails/64.jpg)
Familia 22 de SLC
OCT, transporte por Gradiente electroquímico
• Intercambio de protones-cationes-
orgánicos electroneutros
• MATE (multidrug and toxina extrusor
familia), que se encuentran en la M.
tubulo proximal, transportan cationes
organicos hidrofilicos de la
celula tubular a la luz
Debido a
![Page 65: Transportadores de membrana y respuesta a fármacos (2).pptx](https://reader036.fdocuments.co/reader036/viewer/2022081415/55cf93f8550346f57b9ef044/html5/thumbnails/65.jpg)
A estos se le suman los OCTN, transportadores de cationes organicos nuevos.
OCTN1 y OCTN2, que se encuentran en la membrana apical, funcionan secreciòn de cationes y de carnitina
Modo recaptaciòn:Funcionan como cotransportadores de Na+ y dependen del gradiente de Na+, dirigido hacia el interior creado por la Na+ K+ ATPasa para transladar la carnitina desde la luz tubular a la célula.
Modo secretor: Funcionan como intercambiadores de protones-cationes organicos,:Los protones se desplazan del la luz tubular al citosol, y los cationes haran lo contrario.EL gradiente de protones persiste por SLC9 que intercambian Na+/H+
![Page 66: Transportadores de membrana y respuesta a fármacos (2).pptx](https://reader036.fdocuments.co/reader036/viewer/2022081415/55cf93f8550346f57b9ef044/html5/thumbnails/66.jpg)
OCT2 (SLC22A2), ORGANIC CATIÓN TRANSPORTER 2
Localización Células epiteliales, túbulos proximales en riñon, piel, placenta, plexo coroideo.
Sustratos endógenos Creatinina, acidos biliares, acetilcolina, neurotransmisores monoaminas: dopanima, noraepinefrina, epinefrina, serotonina e histamina
Sustratos experimentales
Cimetidina, N-Metilpiridinio (MPP), Tetraetilamonio (TEA)
Sustratos de fármacos
Metfmormina, pindolol, procaidamina, propanolol,
Inhibidores Rifampicina, ritonavir, quinida
Procaidamina/cimetidina: dismunuyo
42%Metformina/cimetidina:
28%
![Page 67: Transportadores de membrana y respuesta a fármacos (2).pptx](https://reader036.fdocuments.co/reader036/viewer/2022081415/55cf93f8550346f57b9ef044/html5/thumbnails/67.jpg)
OCT3(SLC22A3) ORGANIC CATION TRANSPORTER 3
Localización: Membrana basolateral en trofoblastos en placenta, m. sinusoidal en hígado, túbulo proximal y neuronas( hipocampo e hipotálamo)
Sustratos endógenos: Los metabolitos: creatinina, L-carnitina, colina, guanidina,
Los neurotransmisores: acetilcolina, dopamina, noradrenalina, adrenalina, serotonina, histamina
Hormonas: corticosterona, progesterona, testosterona,
Sustratos experimentales: 1-metil-4-fenilpiridinio (MPP), tetraetilamonio (TEA), N-metilnicotinamida
Sustratos de fármacos : Atropina, fenoxibenzamina, metformina, ranitidina, citalopram
Inhibidores: , , b-estradiol, rifampicina, quinidina
![Page 68: Transportadores de membrana y respuesta a fármacos (2).pptx](https://reader036.fdocuments.co/reader036/viewer/2022081415/55cf93f8550346f57b9ef044/html5/thumbnails/68.jpg)
OCNT1 (SLC22A4), ORGANIC CATION/CARNITINE TRANSPORTER 1)
Localizacion Riñon, ileon, colon, bazo, corazón, musculo esquelético, glándulas mamarias, pulmón, próstata, piel, hígado fetal,.
Sustratos endógenos: Ergonotioneína, carnitina, aceltilcolina.
Sustratos experimentales TEA,
Sustratos de fármacos: Pregabalina, triotopio, quinidina, verapamilo, gabapentina
La entrada de cationes orgánicos aumenta con un pH alcalino, y aumenta la salida cuando hay una gradiente de protones hacia el interior
![Page 69: Transportadores de membrana y respuesta a fármacos (2).pptx](https://reader036.fdocuments.co/reader036/viewer/2022081415/55cf93f8550346f57b9ef044/html5/thumbnails/69.jpg)
OCTN2 (SLC22A5) ORGANIC CATION/CARNITINE TRANSPORTER 2
Localización: Riñon, ileon, páncreas, corazón, espermatozoide, glandula mamaria
Sustratos endógenos: Carnitina
Sustratos experimentales: Carntina dependiente de Na, TEA, dependiente de transportadores Na
Sustratos de fármacos: Etoposido, cefaloridina, verapamilo, espironolactona
Inhibidores: Quinidina, ementine.
![Page 70: Transportadores de membrana y respuesta a fármacos (2).pptx](https://reader036.fdocuments.co/reader036/viewer/2022081415/55cf93f8550346f57b9ef044/html5/thumbnails/70.jpg)
MATE1 Y MATE-K (SLC47A1 Y SLC47A2)
Cationes orgánicos hidrofilicos: metformina, cimetidina, topotecano, Aciclovir y ganciclovir.
![Page 71: Transportadores de membrana y respuesta a fármacos (2).pptx](https://reader036.fdocuments.co/reader036/viewer/2022081415/55cf93f8550346f57b9ef044/html5/thumbnails/71.jpg)
TRANSPORTE DE ANIONES ORGÁNICOS: TÚBULO PROXIMAL
Xenobioticos: acidos débiles, pravastatina, captoprilo, p-aminohipurato (PAH) y toxinas: ocratoxina
Flujo de aniones organicos: OATs
![Page 72: Transportadores de membrana y respuesta a fármacos (2).pptx](https://reader036.fdocuments.co/reader036/viewer/2022081415/55cf93f8550346f57b9ef044/html5/thumbnails/72.jpg)
Aniones organicos
hidrofilicos
En contra de un gradiente
electroquímico al citosol por
cetoglutarato alfa
Gracias tranportador
basolateral de Na+ dicarboxilo,.
Gracias a Na+-k+ATPasa
El transporte de los aniones OAT1
y OAT3 se esimulan por cetoglutarato
EL translado de sustratos a través de
este transportador puede estar mediado
por intercambio de cetoglutarato
OAT4 funciona durante la
reabsorción y no durante la
secreción de aniones organicos
![Page 73: Transportadores de membrana y respuesta a fármacos (2).pptx](https://reader036.fdocuments.co/reader036/viewer/2022081415/55cf93f8550346f57b9ef044/html5/thumbnails/73.jpg)
OAT1 (SLC22A6) ORGANIC ANION TRANSPORTER 1
Localización: Riñon, túbulo proximal, membrana basolateral, y placenta
Sustratos endógenos: Nucleotidos cíclicos, prostaglandinas E2, acidos úricos, acido fólico.
Sustratos experimentales: Para-aminohipurato (PAH
Sustratos de fármacos: Adefovir, ciprofloxacino, metotrexato, pravastina
Inhibidores: Probenecid, novobiocina
![Page 74: Transportadores de membrana y respuesta a fármacos (2).pptx](https://reader036.fdocuments.co/reader036/viewer/2022081415/55cf93f8550346f57b9ef044/html5/thumbnails/74.jpg)
OAT2 (SLC22A7)
OAT2 se expresa en la membrana basolateral de hígado y riñon.
Sustratos: paclitaxel, teofilina y zidovudina
Inhibidores: diclofenaco, ácido mefenámico, bumetanida y ciclotiazida
![Page 75: Transportadores de membrana y respuesta a fármacos (2).pptx](https://reader036.fdocuments.co/reader036/viewer/2022081415/55cf93f8550346f57b9ef044/html5/thumbnails/75.jpg)
OAT3 (SLC22A8)
Localización: Riñon, túbulo, proximal, membrana basolateral, encéfalo, plexo coroideo, Barrera hematoencefalica
Sustratos endógenos: Prostaglandinas, acido urico, acidos biliares,
Sustratos experimentales Furosemida,, bumetanida
Sustratos de fármacos: cefaclor, ceftizoxima
Inhibidores: probenecid, novobiocin
![Page 76: Transportadores de membrana y respuesta a fármacos (2).pptx](https://reader036.fdocuments.co/reader036/viewer/2022081415/55cf93f8550346f57b9ef044/html5/thumbnails/76.jpg)
OAT4 (SLC22A9)
Localización:
Sustratos endógenos: hormonas esteroides sulfatados Dehidroepi-androsterona sulfato y estrona-3-sulfato, prostaglandinas E2
Sustratos experimentales:
Sustratos de fármacos: tetraciclina, bumetanida, zidovudina, ketoprofeno, sliycilate y metotrexato)
Inhibidores: Cefalosporinas, cefamadol, piroxicam, captropil, pravastatina
![Page 77: Transportadores de membrana y respuesta a fármacos (2).pptx](https://reader036.fdocuments.co/reader036/viewer/2022081415/55cf93f8550346f57b9ef044/html5/thumbnails/77.jpg)
OTROS TRANSPORTADORES DE ANIONES
URAT1: Tubulo proximal, reabsorción del urato: regulación puede ser transestimulado por los gradientes de Cl-.
NPT1: transportador de fosfato, túbulo proximal, y el cerebro. Transporta PAH, probencid, penicilina G..
MRP2: conjugado de glutation, a través de la m. canicular del hepatocito. En riñon, secretar conjugados glutationicos, compuesto grandes y voluminosos.
MRP4: Apical. T. proximal, Conjugado de glucuronido y glutation, metotraxato, antivirales, adefovir, tenofovir.
![Page 78: Transportadores de membrana y respuesta a fármacos (2).pptx](https://reader036.fdocuments.co/reader036/viewer/2022081415/55cf93f8550346f57b9ef044/html5/thumbnails/78.jpg)
TRANSPORTADORES QUE PARTICIPAN EN LA FARMACODINAMIA: ACCIÓN FARMACOLÓGICA EN EL ENCÉFALO (SLC1 Y SLC 6) “OBJETIVOS DE FÁRMACOS”
Los neurotransmisores se encuentran en vesiculas presinapticas, con excepcion del Ach, son recapturados por neuronas pre-postsinapticas
La familia de SLC1 y SCL6 captan neurotransmisores. P. Ej. Acido aminobutirico, GABA, glutamto, serotonina, noradrenalina, y dopamina.
![Page 79: Transportadores de membrana y respuesta a fármacos (2).pptx](https://reader036.fdocuments.co/reader036/viewer/2022081415/55cf93f8550346f57b9ef044/html5/thumbnails/79.jpg)
SCL6
NET
DAT
SERT
GAT1,2,3
Tienen 12 segmentos transmembran con un gran asa (bucle) con sitios de glucolisacion entre los segmentos 3 y 4
• SLC6: Depende del gradiente de Na+ para transportar activamente sustratos al interior.
• SLC6A: Regula la concentración y el tiempo que permanece los Neurotransmisores en la hendidura sinaptica.
![Page 80: Transportadores de membrana y respuesta a fármacos (2).pptx](https://reader036.fdocuments.co/reader036/viewer/2022081415/55cf93f8550346f57b9ef044/html5/thumbnails/80.jpg)
GAT1,2,3GAT1: neuronas GABaergicas y presinapticas
Se expresa en neocorteza,
cerebelo, núcleos basales,
Tallo encefálico, medula espinal,
retina, bulbo olfatorio
GAT2: Se expresa en plexo coroide,
meninges, riñon e higado
GAT3: encefalo, células glia
GAT1 es el blanco de la tiagabina,
Aumenta la concentracion de
GABA en la hendidura sinaptica
En neuronas GABAergicas
GAT3 es el blanco de derivados de acido nipecòitco
![Page 81: Transportadores de membrana y respuesta a fármacos (2).pptx](https://reader036.fdocuments.co/reader036/viewer/2022081415/55cf93f8550346f57b9ef044/html5/thumbnails/81.jpg)
NET
Se encuentra en SNC y SNP junto con T. cromafin de suprarrenales
Funciones: recaptaciòn supeditada por Na+ de noradrenalina y dopamina, asi como restringir la permanencia de la noradrenalina en la sinapsis e interrumpir su accion reservandola para su empaque ulterior.
Funciones : regulacion de memoria y estado de animo
Desipramina, inhibidor de NET
![Page 82: Transportadores de membrana y respuesta a fármacos (2).pptx](https://reader036.fdocuments.co/reader036/viewer/2022081415/55cf93f8550346f57b9ef044/html5/thumbnails/82.jpg)
DAT
Encefalo en neurona dopaminergicas.
Se encuentra la tanto neuronas presinapticas , es màs abundante en hendidura sinaptica:
Función: es la recaptacion de dopamina
Estados de animo, comportamiento, gratificaciòn.
En ratones con bloque de DAT, la semivida de dopamina aumenta.
Los ratones mostraron hiperactividad, y trastornos del sueño
![Page 83: Transportadores de membrana y respuesta a fármacos (2).pptx](https://reader036.fdocuments.co/reader036/viewer/2022081415/55cf93f8550346f57b9ef044/html5/thumbnails/83.jpg)
SERT
Se ubica en tejidos perifericos y en encefalo en m. axonales extrasinapticas .
Funciòn: Transporte de sustratos acoplado al Na+ y Cl-.
Sustratos: Son la 5-hidroxitriptamina, 3,4 metilendioximetanfetamina y fenfluramina.
Objetivo de : fluoxentina, paroxentina
![Page 84: Transportadores de membrana y respuesta a fármacos (2).pptx](https://reader036.fdocuments.co/reader036/viewer/2022081415/55cf93f8550346f57b9ef044/html5/thumbnails/84.jpg)
BARRERAS HEMATOENCEFÀLICA Y HEMATORRAQUÌDEA, Y EL CRUCE DE FÀRMACOSBarreas: formadas células endoteliales y epiteliales (plexo coroideo)Glucoproteìna P: Transportador de salida (sangre).BCRP y MRP4 : limitan la penetracion de farmacos en la BHETambien se
encuentran: OATP1A4, OATP1A5
Median la captacion de lactamicos B,
PAH, antagonistas
de los receptores H2