TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C CON FRACASO … · IRC: Trasplante renal 1990 VHC crónica...

TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C CON

FRACASO A PRIMER RÉGIMEN DE AAD

CON SELECCIÓN DE RAVS

GABRIEL REINA GONZÁLEZ

SERVICIO MICROBIOLOGÍA

CLÍNICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA

CURSO FORMACIÓN POST-GRADO

SEVILLA, 28 SEPT 2017

ANTIVIRALES DE ACCIÓN DIRECTA

160 millones VHC crónica en el mundo (muchos desconocen)

Hasta 2011:

Interferón pegilado A (PegIFN) y ribavirina 24 o 48 semanas:

40-50% RVS GT1, 80%RVS GT 2, 3, 5 y 6.

1ªgeneración IP: Telaprevir y Boceprevir + PegIFN y RBV (RRAA)

65-75% RVS GT1

Después 2014:

Sofosbuvir, Simeprevir, Daclatasvir, 3D…

Terapias libres de IFN

60-100% RVS

2

FÁRMACOS APROBADOS EN EUROPA 2016

3

TRATAMIENTO AAD LIBRE DE IFN

No Cirrosis / Cirrosis compensada / Cirrosis descompensada

Naive (TN) / Treatment experienced (TE)

Carga Viral basal

RAS basal

ANTIVIRALES DE ACCIÓN DIRECTA

5

Webster, 2015

RESISTENCIA A LOS AAD

6

CASO CLÍNICO

Paciente 66 años

IRC: Trasplante renal 1990

VHC crónica (diagnóstico 1995)

Rechazo crónico. GFR: 14 mL/min

Anemia severa (tto Darbepoetina)

Cirrosis compensada (Rigidez Hepática: 33,3 kPa). Child A9

Evaluación AAD (sept 2015)

Genotipo 1b

Carga viral basal: 3,600,000 UI/mL (6,56 log) 8

OBJETIVOS Y EVALUACIÓN TRATAMIENTO

OBJETIVO: curar la infección para prevenir cirrosis, descompensación, CHC,

manifestaciones extrahepáticas severas y la muerte (A1)

ARN-VHC indetectable (≤15 UI/ml) a las 12 semanas (RVS12) y 24 semanas

(RVS24) tras tratamiento (A1)

9

Swain MG, et al. Gastroenterology 2010:1593–1601.

EVALUACIÓN PRETERAPÉUTICA Detección/cuantificación ARN VHC

Genosubtipo

Test de Resistencias: discrepancia en las guías

Sarrazin C. Journal of Hepatology 2016 vol. 64 j 486–504

HCV=HIV?

Factores para conseguir RVS: DAA, virus, huesped

IMPACTO DEL GENOTIPO/SUBTIPO EN EL

TRATAMIENTO

7 genotipos (67subtipos)

Genotipo: 31-33% diferencias nt

Subtipo: 20-25% diferencias nt

Alta tasa de replicación y alta

tasa de mutación

Mutaciones virales espontáneas:

Presión Sistema Inmune

Presión DAA

Quasiespecies

11

Smith et al. Hepatology, 2014

IMPORTANTE CONOCER EL

GENO/SUBTIPO INFECTANTE

12

13

Real Betis Córdoba Atlético Nacional

Betis

Sporting Lisboa

Céltic Glasgow

TÉCNICAS DE GENO/SUBTIPADO

14


Sporting Lisboa

Céltic Glasgow

Betis

15


Sporting Lisboa

Céltic Glasgow

Betis


16


Sporting Lisboa

Céltic Glasgow

Betis


FACTORES PREDICTORES

GENOTIPO-SUBTIPO

Caracterización:

Región 5’NTR: GT1, 2, 3, 4, 5 y 6

Regiones CORE/NS5:

Subtipos 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 4d, 5a…

IMPACTO DEL GENOTIPO/SUBTIPO EN EL

TRATAMIENTO

18

Discordancias totales: 34% 15%

¿QUÉ ES UNA RESISTANCE ASOCCIATED

SUBSTITUTION (RAS)?

VARIANTES (RAVs)

SUSTITUCIONES (RAS)

METODOLOGÍA

Secuenciación poblacional/Sanger: 15-25%

Secuenciación masiva (NGS): 0,1-1%

19

x

Pawlotsky, Gastro 2016

RAS vs fitness

Paritaprevirr/Ombitasvir/Dasabuvir

59

69

98

103

1

2

156

170

16

21

140

151

13

18

143

154

1

1

136

150

p = .05 p = .167 p = .03 p = .015 p = 1.0

PEARL-IV – PrOD without RBV in G1a – RAS by pop’n sequencing

Sarrazin EASL STC 2016

RAS

No RAS

FACTORES RVS: EL EFECTO DE LA RIBAVIRINA

140

145

268

276

3

3

405

418

56

58

351

362

41

43

366

377

6

7

389

400

Sarrazin EASL STC 2016

RAS No RAS

FACTORES RVS: EL EFECTO DE LA RIBAVIRINA

100

80

60

40

20

0

SV

R12

(%

)

No Yes

98.595

1310/1329

412/436

NS5A RAS

1%

1765 patients treated with SOF/LDV in Phase 2/3 trials

25%

G1

No Yes

96

185/192

G1b

NS5A RAS

1%

99

525/532

27%

No Yes

93

227/224

G1a

NS5A RAS

1%

99

785/797

23%

No Yes

89

227/224

G1a99

785/797

14%

LDV RAS

1%

No Yes

94

84/89

G1a TN99

497/503

15%

LDV RAS

1%

No Yes

80

44/44

G1a TE98

387/394

12%

LDV RAS

1%

No Yes

91

42/46

G1a TN99

539/546

7.8%

LDV RAS

15%

No Yes

76

22/29

G1a TE

97

409/420

6.5%

LDV RAS

15%

Zeuzem J Hep In Press

We should probably be testing…

Maybe we should test?

No need to test

No need to test

RESISTENCIA BASAL: ¿DEBEMOS ESTUDIARLA?

Courtesy of Jordan Feld, AASLD 2016

100

80

60

40

20

0

SV

R12 (

%)

All No Yes

96 9886

345/352

74/86

NS5A RAS

99 99 99

24/30

183/184

80/81

20%

G1a G1b

All No Yes

NS5A RAS

58

14/24

Jacobson AASLD 2015

No Yes

EBV RAS

98

405/414

5.8%

10098

219/220

44/45

No Yes

EBV RAS

17%31%

Population sequencing

(15-20%)

419/438

GRAZOPREVIR/ELBASVIR

Grazoprevir (PI) + Elbasvir (NS5A) x 12 wk in TN or PR-relapsers

SOF + Velpatasvir (GS-5816) (NS5A) x 12 wks vs SOF/RBV x 24 wks in

G3 naïve & treatment-experienced

Foster NEJM 2015

GENOTYPE 3 BASELINE RAS

EFECTO DE RAS basal Y93, especialmente en cirrosis

8/50 presencia de RAS a AAD (16%)Subtipo n M28V L28M R30Q A30K L31M H58R P58S Y93H

1a 11 9% - - - 0% 9% - 0%

1b 21 - 5% 10% - 5% - 5% 5%

3a 18 - - - 6% 0% - - 0%

Prevalencia de mutaciones de resistencia basales a los inhibidores de NS5A frente al virus

de la hepatitis C en población naïveG. Reina (1), S. Castro (1), L. Armendáriz (1), E. Olmedo (1), J.I. Herrero

(2), B. Sangro (2), M. Fernández-Alonso (1)

Follow-up Wk 24 Follow-up Wk 48

100

80

60

40

20

0

PTV-Containing

Regimens

Any D168 R155K

46

9

38

77

29

4

100

80

60

40

20

0

OBV-Containing

Regimens

Any M28V/T Q30E/K/R

97 96 97 10093

89100

80

60

40

20

0

DSV-Containing

Regimens

Any S556G

75

90

57

77

n/N = n/N = n/N =31/

67 5/5721/

55 2/53

10/

13 2/7

68/

7032/

33

38/

41

49/

5121/

21

25/

28

33/

4427/

30

20/

3517/

22

RA

Vs (

%)

RA

Vs (

%)

RA

Vs (

%)

PI NS5A NNI

RAS Persistence and fitness:

NS5A>NNI>>PI>>>>NucKrishnan P. EASL 2015. Abstract O057.

GENETIC BARRIER & PERSISTANCE

• En el momento actual no se puede hacer una recomendación general para

estudiar resistencias basales

• Sin embargo, en pacientes con genotipo 1a con cirrosis, es necesario

determinar el polimorfismo Q80K para el inicio o rescate de pautas basadas

en Simeprevir (A1),

• y para emplear la combinación Grazoprevir/Elbasvir sin ribavirina y

durante 12 semanas, en cirróticos con genotipo 1a previamente

respondedores nulos es necesario descartar la presencia de RAVs

asociadas a resistencia a Elbasvir (A1)

Guías AEEH/SEIMC de

manejo de la Hepatitis C

September, 2017

■ Systematic testing for HCV resistance prior to treatment isNOT recommended. Indeed, this obligation would seriouslylimit access to care and treatment regimens can be optimizedwithout this information.

■ If easy access: NS5A resistance

■ Population sequencing or deep sequencing (15%)

EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis 2016

September, 2016

HCV Resistance Testing Prior to Treatment

Not available

Optimized therapy to avoidtreatment failure

▪ SOF/LDV, SOF/DCVadd RBV in G1a-4-5-6 TE▪ GZR/EBR: use 16 weeks

with RBV in GT1a.


September, 2016

HCV Resistance Testing Prior to Treatment

Not available

Optimized therapy to avoidtreatment failure

▪ SOF/LDV, SOF/DCVadd RBV in G1a-4-5-6 TE▪ GZR/EBR: use 16 weeks

with RBV in GT1a.

Available*

Presence of NS5As RASs conferringhigh-level resistance (pop-seq >15%)

Add ribavirin and/or increasetreatment duration in patients with

NS5A RASs


September, 2016

HCV Resistance Testing Prior to Retreatment


September, 2016

• The utility of HCV resistance testing prior toretreatment in patients who failed on any of the DAA-containing treatment regimens is unknown. If reliableresistance testing is performed, retreatment can beguided by probabilities of response according tothe resistance team (B2).

CASO CLÍNICO

Paciente 66 años

IRC: Trasplante renal 1990

VHC crónica (diagnóstico 1995)

Rechazo crónico. GFR: 14 mL/min

Anemia severa (tto Darbepoetina)

Cirrosis compensada (Rigidez Hepática: 33,3 kPa). Child A9

Evaluación AAD (sept 2015)

Genotipo 1b (NS5B seq)

Carga viral basal: 3,600,000 UI/mL (6,56 log) 35

¿CON QUÉ COMBINACIÓN DE AAD COMENTAR

TRATAMIENTO?

1. Sofosbuvir + Ledipasvir +/- RBV

2. Sofosbuvir + Daclatasvir +/- RBV

3. Sofosbuvir + Simeprevir +/- RBV

4. 3D + RBV

5. Otra combinación

36


EASL guidelines 2015

12-2

4 SE

MA

NA

S

SIN/C

ON

RIB

AV

IRIN

A

(RA

S)

38


ESTUDIO DE RAS BASALES (NS3)

39


ESTUDIO DE RAS BASALES (NS5A)

40

CASO CLÍNICO

TRATAMIENTO ANTIVIRAL

Simeprevir (150 mg/day) +

Daclatasvir (60 mg/day)

Tolerancia excelente

Tratamiento completo

(24 semanas)

41

CASO CLÍNICO

TRATAMIENTO ANTIVIRAL SEGUIMIENTO

Final de tratamiento (EOT): carga viral indetectable

RVS12

Hemodiálisis (2 semanas tras EOT)

Trasplante renal (7 semanas tras EOT)

42

43

RVS12 y RVS24

¿RVS48?

CASO CLÍNICO

TRATAMIENTO ANTIVIRAL SEGUIMIENTO

44

Semana 39: 54500 UI/mL (4,74 log)

CASO CLÍNICO

¿GT CORRECTO, RECIDIVA, REINFECCIÓN?

Datos donante Tx renal: Acs/ARN negativo

Secuenciación: Core (100%), NS3 (99,5%), NS5A (99,3%), NS5B (99,7%)

45Árbol Filogénético ML region NS5A (692nt)

Árbol Filogénético ML region NS3 (571nt)

HCVREsp cohort. # 1471. AB Pérez et al

REPETIR GENOTIPADO tras fracaso

¿DESARROLLO DE RESISTENCIA?

47


ESTUDIO DE RAS POST-FRACASO (NS3)

48

Muestra basal 2015


ESTUDIO DE RAS POST-FRACASO (NS5A)

49Muestra basal 2015



50

Lontok et al. Hepatology, 2015



51

Pawlotsky. Gastroenterology, 2016

52

September, 2017

53

OPCIONES DE

RETRATAMIENTO

September, 2016

“Difficult-to-Retreat Patients”

(NS5A inhibitor-containing regimen failures)

Genotype 1 or 4:

Sofosbuvir + 2D/3D + RBV

Sofosbuvir + Grazoprevir/Elbasvir+ RBV

Sofosbuvir + Daclatasvir + Simeprevir + RBV

Genotype 2, 3, 5 or 6

Sofosbuvir + Velpatasvir + RBV, 24 semanas

Treatment duration should be 12 or 24 w (24 w always in F3-F4)

Alternatively, wait until alternative therapeutic options become

available

Close monitoring (safety) is required as these regimens are off-label


56

September, 2017

Guías AEEH/SEIMC de

manejo de la Hepatitis C

• Las pruebas de resistencia se deben utilizar para guiar el cambio de

tratamiento en aquellos pacientes que no puedan esperar a la llegada de

nuevos regímenes de tratamiento. Si no existe una necesidad urgente de

retratamiento, la mejor estrategia es diferirlo hasta que las nuevas

combinaciones estén disponibles (A1)

• Si no se dispone de una prueba de resistencias, las estrategias de

retratamiento han de incluir necesariamente fármacos sin resistencia

cruzada y esquemas con ribavirina y de mayor duración (A2)

Marzo, 2017

58Marzo, 2017

CASO CLÍNICO

RETRATAMIENTO

RAS NS5A (L31F, Y93H)

Paciente trasplantado renal (GFR: 45 mL/min)

Sofosbuvir + Simeprevir + RBV 24 semanas

Actualmente EOT

Pendiente seguimiento 12 y 24 semanas.

59

NUEVOS FÁRMACOS

Pangenotípicos y Alta potencia:

Voxilaprevir (VOX)

Glecaprevir (GLE)

Pibrentasvir (PIB)

Ruzasvir (RZR)

Uprifosbuvir (MK-3682)

60

RECOMENDACIONES FINALES

Éxito del tratamiento con AAD depende de factores

asociados con el virus, los fármacos y el huésped.

Determinar el genotipo sin cometer errores.

En el tratamiento de infecciones por genotipos 1a y 3 las

RAS en NS5A tienen impacto en determinados grupos.

Estudio de RAS basal permite optimizar tratamiento de

forma personalizada (duración, con/sin ribavirina).

61

RECOMENDACIONES FINALES

La primera opción de retratamiento es diferirlo si

el paciente puede esperar.

En caso de requerir retratamiento:

Repetir genotipado para valorar reinfección o recaída.

Realizar estudio de resistencia para guiar re-tratamiento.

Aumentar duración + Ribavirina.

Cambiar familia AAD

Utilizar SOF combinado con 2-3 fármacos.

NUEVOS FÁRMACOS PANGENOTÍCOS62

BIBLIOGRAFÍA

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Bourlière M, et al; POLARIS-1 and POLARIS-4 Investigators. Sofosbuvir, Velpatasvir, and Voxilaprevir for Previously Treated HCV Infection. N Engl J Med. 2017 Jun 1;376(22):2134-2146.

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Pawlotsky JM. Hepatitis C Virus Resistance to Direct-Acting Antiviral Drugs in Interferon-Free Regimens. Gastroenterology. 2016 Jul;151(1):70-86.

63

AGRADECIMIENTOS

M. Fernández Alonso

M. Rúa

P. Sanz

E. Olmedo

S. Castro

J.I. Herrero

B. Sangro

M. Iñarrairaegui

J. Quiroga

N. García

GEHEP/SEIMC

64

TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C CON

FRACASO A PRIMER RÉGIMEN DE AAD

CON SELECCIÓN DE RAVS

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SERVICIO MICROBIOLOGÍA

CLÍNICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA

CURSO FORMACIÓN POST-GRADO

SEVILLA, 28 SEPT 2017

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