Tratamiento del Cáncer de Próstata

Resistente a la Castración

J.L. González Larriba

Hospital Clínico San Carlos

Universidad Complutense

Madrid

Historia Clínica

77 años de edad (2015) AP:

HTA Vasculopatía crónica en MMII Ex-fumador de 20 cigarrillos/día x 40 años

12/07: 2 episodios de RAO

TR: Próstata tamaño PSA: 4832 Ecografía próstata: tamaño

1/08: PSA: 5.330 Biopsia: Adenocarcinoma de próstata Gleason 4+3 TAC T-A-P: Adenopatías retroperitoneales de 4 cm. Imagen

seudonodular en pulmón izq Gammagrafía ósea: Depósito en manubrio esternal y

articul. esternoclavicular dcha

1ª Pregunta

En un paciente con CP hormonosensible metastásico con alto volumen tumoral ¿qué tratamiento utilizaría al inicio?

1. LHRH-A

2. LHRH-A + AA

3. Quimioterapia

4. Modernos agentes hormonales (Abiraterona, Enzalutamida)

5. LHRH-A + QT

Historia Natural del CP metastásico

M1 CPSC M1 CPSC

BAJO CONTROL

CPRC FINAL

Tiempo hasta la progresión

Tiempo hasta la muerte

Hipótesis del potencial beneficio de la adición de QT a ADT • QT precoz retrasaría la progresión a CPRC • QT precoz diferiría la muerte

E3805 / CHAARTED Treatment

Stratification Extent of Mets -High vs Low Age ≥70 vs < 70yo ECOG PS - 0-1 vs 2 CAB> 30 days -Yes vs No SRE Prevention -Yes vs No Prior Adjuvant ADT ≤12 vs > 12 months

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

ARM A:

ADT + docetaxel

75mg/m2 every 21

days for maximum

6 cycles

ARM B:

ADT (androgen

deprivation therapy

alone)

Evaluate

every 3 weeks

while

receiving

docetaxel and

at week 24

then every 12

weeks

Evaluate

every 12

weeks

Follow for time

to progression

and overall

survival

Chemotherapy

at investigator’s

discretion at

progression

• ADT allowed up to 120 days prior to randomization

• Intermittent ADT dosing was not allowed

• Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone

Definición de Alto Volumen de enfermedad E3805 - CHAARTED

Alto volumen:

• Metástasis viscerales y/o

• 4 o más metástasis óseas con, al menos, una afectación fuera de la pelvis y columna vertebral

OS for Patients with High Volume Metastatic Disease at Start of ADT

In patients with high volume metastatic disease, there is a 17 month improvement in median overall survival from 32.2 months to 49.2 months. We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG 9346 team.

p=0.0006 HR=0.60 (0.45-0.81) Median OS: ADT + D: 49.2 months ADT alone: 32.2 months

P<0.0001 HR: 0.52 (95% CI: 0.40-0.67) Median time to CRPC: ADT + D: 16.4 months ADT alone: 9.1 months

Time to castration resistant prostate cancer: PSA,

symptoms or radiograph

P<0.0001 HR=0.43 (95% 0.31-0.59) Median OS: ADT + D: 29.5 months ADT alone: 14 months

Time to Clinical Progression - symptomatic or

radiographic

Evolución (01/08 – 02/09)

1/08:

• Diagnóstico: Adenocarcinoma de próstata, estadio IV, con afectación ganglionar y ósea

Tratamiento: LHRH-A

06/08: PSA: 44,50

09/08: PSA: 34,16

01/09: PSA: 881, testosterona: 0,7 • TAC T-A-P: Nódulo polilobulado en LSI pulmonar +

adenopatías axilares de 1,4 cm + Adenopatías mediastínicas múltiples de 2,7 cm + Adenopatías retroperitoneales múltiples de 2,7 cm + Crecimiento prostático

• Gammagrafía ósea: Depósito de Tc en manubriio esternal y articul. esternoclavicular dcha.

• Tratamiento: Se añade AA (LHRH-A + AA)

Imágenes 02/09

Evolución (03/09 – 03/10)

03/09: 1ª Consulta Oncología Médica • Astenia leve + molestias ligeras en región

suprapúbica y fosa lumbar izq • ECOG: 1. Explor: Normal • PSA: 509,15 • Tratam: LHRH-A + AA

07/09: Clínica estable; PSA: 442,08 09/09:

• PSA: 783,95 • Tratam: Supresión androgénica. Sólo LHRH-A

Evolución (03/09 – 03/10)

02/10: • Estable clínicamente; PSA: 2392,96 • Gammagrafía ósea: Afectación de esternón, D3 y

escápula dcha. 6ª costilla izq. • TAC T-A-P: Nódulos pulmonares + Adenop.

Mediastínicas + retroperitoneales + lesiones óseas en esternon y D3

2ª Pregunta

¿Qué tratamiento pautaría al paciente?

1. Docetaxel + P

2. Abiraterona + P

3. Enzalutamida

4. Radio-223

5. Cabazitaxel

¿Disponemos de algún criterio para seleccionar la primera línea de

tratamiento del CPRC?

Cáncer de Próstata Resistente a la Castración Escenarios Clínicos

• Pacientes sin metástasis y PSA sólo

• Pacientes asintomáticos con metástasis

• Pacientes con metástasis y sintomáticos

• Pacientes con metástasis óseas únicas

• Pacientes con metástasis ganglionares

• Pacientes con metástasis viscerales

• Pacientes jóvenes

• Pacientes ancianos

Agentes activos en el escenario de 1ª línea terapéutica del CPRC

Docetaxel

Cabazitaxel (tras DTX)

Sipuleucel-T (asintomáticos)

Abiraterona

Enzalutamida

Alfaradin (Ra-223) (met. óseas)

Fármacos dirigidos al hueso

Estudio COU-AA-302. Abiraterona + Prednisona vs. Placebo + Prednisona

Parámetros estudiados y utilizados en la elección del tratamiento de 1ª línea del CPRC

Edad

Datos histológicos y bioquímicos en el diagnóstico inicial

•Gleason

•PSA

Tiempo hasta la progresión (Tiempo diagnóstico inicial – CPRC)

Grado de descenso del PSA y de la reducción de testosterona con el BAC

Nivel y tiempo de duplicación del PSA en la recaída

Situación clínica del paciente

•Asintomático vs Sintomático

•ECOG o PS

• PSA vs Enfermedad metastásica

Localización de la enfermedad metastásica

•Locorregional

•Ósea

•Ganglionar

•Visceral

Múltiples Nomogramas

Nivel de CTC´s

Identificación de variantes o isoformas de RA (AR – V7)

Evolución (04/10 – 04/11)

Inicio tratamiento QT con Docetaxel + Prednisona + Acido Zoledrónico

• Tolerancia: Mucositis (I), Alopecia (I), Onicoliquia, 1 episodio de fiebre neutropénica

No dolores Evolución PSA: 2392,96 771,34 395,31 113,04 73,97 61,83 49,62 38,42 22,79 10 7,07

Situación clínica: Asintomático, sin dolores CT: Reducción importante de adenopatías y nódulos

pulmonares Gammagrafía ósea: No cambios

Duración de tratamiento: 16 ciclos de Docetaxel +

Prednisona (último 04/11) • Ac. Zoledrónico suspendido a los meses por molestias dentarias

Imágenes 04/2011

Evolución (04/11 – 01/12)

07/11: Dolores óseos erráticos

PSA: 7,07 41,53

CT: Nódulos pulmonares estables + adenop. retroperitoneales estables + lesiones óseas estables

Evolución PSA: 41,53 274 932,45

01/12: Dolores óseos erráticos

PSA: 932,45

CT: Adenop retroperitoneales y mediastínicas + nódulos pulmonares

Imágenes 01/12

3ª Pregunta

¿Qué tratamiento pautaría al paciente?

1. Rechallenge Docetaxel + P

2. Abiraterona + P

3. Enzalutamida

4. Radio-223

5. Cabazitaxel

Agentes activos post QT en CPRC

Abiraterona

Enzalutamida

Alfaradin (Ra-223)

Cabazitaxel

Beneficio en SG con los agentes activos post quimioterapia

TROPIC cabazitaxel study

COU-AA-301 abiraterone study

ALSYMPCA radium-223 study

AFFIRM enzalutamide study

Evolución (01/12 – 10/12)

01/12: Inicio 2ª línea QT • Cabazitaxel + Prednisona

• Tolerancia: Astenia (II), estreñimiento (I), parestesias (I), 1 episodio de fiebre neutropénica

Evolución PSA: 932,45 708 437 249 179 81,83

32,09 27,73

Pruebas de imagen: • CT: adenop mediastínicas y retroperitoneales + nódulos pulmonares

• Gammagrafía ósea: Sin cambios

Imágenes 10/2012

Evolución (10/12 – 09/13)

Molestias inespecíficas articulares, no trastornos miccionales

PSA: 27,73 17,87 18,71 38,25 107,60

CT: Ligero crecimiento de las adenopatías mediastínicas y retroperitoneales

Gammagrafía ósea: Acumulo en D11, 6ª costilla izquierda, esternón y D3

Empeoramiento subjetivo con astenia e incremento de los dolores

Evolución (09/13 – 02/14)

Clínica:

• Pérdida de peso + astenia

• PSA: 107,60

Tratamiento: Abiraterona + Prednisona +

LHRH-A

• PSA: 107,60 122,33 188

• CT: Crecimiento de las adenopatías y

reaparición de los nódulos pulmonares

• Empeoramiento de los dolores + nictura

Imágenes 2/14

4ª Pregunta

¿En la práctica clínica consideraría la secuenciación hormonal como una alternativa terapéutica?

1. Si

2. No

3. No hay evidencia científica

4. Buscaría datos sobre esta opción

Evolución (02/14 – 11/14) Enzalutamida 160 mg/día, sin corticoides

(25/02/2014)

Excelente tolerancia • Edemas maleolares ligeros

• Trastornos tróficos en EEII (???)

• Astenia (I)

Desaparición de los dolores óseos

PSA: 188 200 142,16 105,60 65,32

CT: Adenopatías mediastínicas y retroperitoneales estables + desaparición de nódulos pulmonares

Gammagrafía ósea: Depósitos en esternón, D2, sin cambios

Baseline characteristics and outcome measures

Schrader1

(n=35) Bournakis2

(n=20)

Bianchini3 (n=39)

Thomson4 (n=23)

Thomsen5

(n=24)

Schmid6 (n=35)

Badrising7

(n=61)

Median age, years (range)

70 (57–81) 76 (64–84) 70 (54–85) 76 (65–82) 64(52-78) 72(60-83) 69(64-74)

Metastatic sites, n (%) Bone Lymph node Visceral

– – –

13 (65) 8 (40) 4 (20)

33 (85) 21 (54) 6 (15)

22 (96)

4 (17)

4(24)

100% 71% 17%

79% 54% 21%

Efficacy endpoints PSA response, n (%)* Median OS, months Median PFS, months (95% CI range) rPFS, n (%)

10 (29)§

7.1 (6.2–8.1)ǁ

4.0 (2.0–6.0)

1 (3)¶

9 (45)

– – –

5 (13)* –

2.8 (2.0–3.6) –

9 (39) 8.5 –

0 (0)**

11(24) 46% 4,8

2,8*

5(35) 13% 7,5 3,1

46% 7,9 3

1.Schrader AJ, et al. Eur Assoc Urol 2013. Epub ahead of print. doi: 10.1016/j.eururo.2013.06.042.

2.Bournakis E, et al. ECC 2013. Poster presentation P413.

3.Bianchini D, et al. Eur J Cancer 2013; doi: 10.1016/j.ejca.2013.08.020 [Epub ahead of print].

4.Thomson D, et al. BAUS 2013.

5.Thomsen F, et al. Scandinavian Journal of Urology, 2013;Early online 1-8

6.Schmid S, et al. Adv Ther DOI 10.1007/s12325-014-0092-1

7.Badrising S, et al Cancer DOI:10.1002/cncr.28518

* % declines in PSA ≥30% 3

4

* SLP BQ

Docetaxel Abiraterona Enzalutamida

Baseline characteristics and outcome measures

Scholz8

(n=66)

Stevenson9

(n=79) Sandhu10

(n= 23) Vera11

(n= 26) Roeder12

(n= 24) Cheng13

(n=150) Brasso14

(n=137)

Median age, years (range)

67 74 (55-87) 70 (57-94) 72 (56-88) 72 (67-75) 70 (44-90) 71 (57-85)

Metastatic sites, n (%) Bone Lymph node Visceral

96

19,73 3,4

16,7

88

19

Efficacy endpoints PSA response, (%) Median OS, months Median PFS, months (95% CI range) rPFS, n (%) TTP, months

29%

3,96

56%

2,3

57%

4,9

46% 4,8

39%

38% (18%*)

8,3

35

8. Scholz MC, abstract 247. ASCO-GU. Enzalutamide in men with CP resistant to decetaxel and abiraterone

9. Stevenson R, abstract 125. ASCO-GU. The sequential use of abiraterone and enzalutamide in CPRC: Expierence from 7 UK centers.

10. Sadhu GS, abstract 240. ASCO-GU .Enzalutamide after abiraterone in patients with metastatic castrate-resistant prostate cancer.

11. Vera-Badillo, abstract 159. ASCO-GU .Clinical activity of enzalutamide against metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) in patients who have progressed

on abiraterone acetate: The Princess Margaret experience.

12. Roeder MA, abstract 202. ASCO-GU. Biochemical response to enzalutamide therapy in patients with mCRPC following docetaxel and abiraterone treatment.

13. Cheng HH, abstract 18. ASCO-GU. The effect of prior abiraterone (Abi) use on the activity of enzalutamide (Enza) in men with mCRPC.

14. Brasso K et al.

15. Azad AA et al. Efficacy of Enzalutamide Following Abiraterone Acetate in Chemotherapy-naive Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer Patients

*Disminución PSA ≥50%

Pooled Analisis de ref. 1,3,5 y 6

Docetaxel Abiraterona Enzalutamida

Pacientes con mejores respuestas al PSA obtienen mayor beneficio en SG

n Reducción ≥30% PSA

Reducción ≥50% PSA

SG

Total 137 37% 18% 8.3 meses

Respuesta al PSA/PSA estable Respuesta ≥30% Respuesta ≥50%

7.4 meses 12.6 meses 7.1 meses 11.4 meses 6.7 meses 9.4 meses

p=0.047 p=0.002 p=0.007

Enzalutamide Antitumour Activity Against Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer Previously Treated with Docetaxel and Abiraterone: A Multicentre Analysis. K Brasso. Eur. Urol. 2014

Supervivencias Globales según respuesta PSA

Baseline characteristics and outcome measures

Ileana3

(n=38) Bianchini2

(n=39) Noonan1

(n=30) Loriot2

(n=38)

Median age, years (range) 74 (53-84) 70 (52-84) 70 (56–84) 71 (52–84)

Metastatic sites, n (%) Bone Lymph node Visceral

24(100) 9 (38) 6 (25)

37 (97) 15 (38) 10 (26)

26 (87) 18 (60) 9 (30)

37 (97) 15 (39) 10 (26)

Efficacy endpoints PSA response, n (%) Median OS, months Median PFS, months (95% CI range) rPFS, n (%)

3 (13)*

2.4

3 (8)*

2.7

1 (3)*†

11.5 (6.5–16.6) 3.5 (2.5–4.6)

0 (0)

3 (8)*

7.2 (5.0–NYR) 2.7 (2.3–4.1)

1 (8)‡

Docetaxel Enzalutamida Abiraterona

37

*PSA response was defined as ≥50% decline in PSA confirmed after ≥4 weeks; †27 patients were evaluable for PSA response; ‡12 patients were assessable by radiography; §PSA response was defined as >50% decline in PSA; ǁOS was calculated as mean; ¶17patients were assessable by radiography; **A trend to improved bPFS was reported in patients sensitive to abiraterone (15.7 vs. 11.4 weeks, p=0.40). 1.Ileana E et al. J Clin Oncol. 2012;30(suppl; abstr 4554) 2.Bianchini D et al. Annals of Oncology. 2012;24: 1802–1807. 3.Noonan KL et al. Ann Oncol 2013;24:1802–07. 4.Loriot Y et al. Ann Oncol 2013;24:1807–12.

NCCN 2015

El uso secuencial de enzalutamidaabiraterona o abirateronaenzalutamida se recomienda tanto en preQT como en postQT (categoría 1)

….

….

SEOM 2014

Enzalutamida es eficaz tras docetaxel-abiraterona

•What is the activity of enzalutamide after abiraterone and docetaxel? ……..Overall,

enzalutamide seemed to retain its clinical activity in patients who had progressed to prior

abiraterone and docetaxel, and it is not clear whether abiraterone resistance predicts

enzalutamide benefits.

Evolución (11/14 – 03/15)

Astenia y dolor dorsal irradiado

PSA: 245 655

PET-TAC: Adenopatías mediastínicas y retroperitoneales. Lesiones blásticas en esternon y D2

RT D1 – D3 Desaparición del dolor

Anorexia

PSA: 906; Testosterona < 0,3

Rechallenge Docetaxel + Prednisona x 2 ciclos

Situación Clínica: No dolores, buena tolerancia, ECOG: 0 -1

PSA: 742

Caso Clínico. A resaltar

Enfermedad metastásica visceral, ósea y ganglionar de +6 años de evolución

Buena respuesta y tratamiento prolongado con Docetaxel

2ª respuesta con Cabazitaxel

Respuesta, al menos, clínica y bioquímica, de más de 10 meses de duración con Enzalutamida, tras progresión a QT y Abiraterona,