Tratamiento Neoadyuvante en Cáncer de Mama · • Cáncer de mama operable • “Downstage”de...

Secretaría de Salud de Tamaulipas

Francisco I. Madero 414, Zona Centro

Cd. Victoria, Tamaulipas

Tel. 01 (834) 318.6300

Tratamiento Neoadyuvante

en Cáncer de Mama

Dr. Brizio Moreno JaimeEspecialidad en Medicina Interna

Subespecialidad en Oncología MédicaAlta Especialidad en Oncología Mamaria

1er Congreso Estatal deCáncer en la Mujer

6 de Octubre de 2017

Terapia Adyuvante

Cáncer de mama temprano

Estratificación según

subtipos patológicos

QT + TCa HER2+ (20%)

TN (15%) QT

Ca RH+ (65%)

Siempre Tx. endócrino, algunasveces QT

• Tratamiento Sistémico posterior a la Cirugía

• El objetivo es la erradicación de micrometástasis




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Neoadyuvancia

Terapia Sistémica Antes de la

Cirugía




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• División en 2 grandes grupos:

Cáncer de mama

Clasificación

RH-Positivos

• Bajo Grado

• Respuesta a terapia

endocrina

• En general se asocia a

buen pronóstico

RH-Negativos

• Alto Grado

• No respuesta a terapia

endocrina

• En general se asocia a

peor pronóstico

5 subtipos

Basal HER 2+ Normal Luminal B Luminal A

Solie et al. PNAS 2001; 98:10869-74




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TRATAMIENTO NEOADYUVANTE

Razones clínicas en las que todos estamos de acuerdo

• No diferencia en desenlaces clínicos entre adyuvancia y neoadyuvancia enpacientes con cáncer de mama operable (NSABP B18, EBCTCG)

• Cáncer de mama operable

• “Downstage” de tumor primario para permitir la cirugía conservadora

• Mejorar resultados estéticos en candidatas a cirugía conservadora

• Cáncer de mama localmente avanzado (Estadio clínico IIIA – IIIC)

• Permite la resecabilidad de un tumor inoperable

• “Downstage” de tumor permitiendo realización de cirugía conservadora

• Estándar en cáncer de mama inflamatorio

• Ayuda a predecir el riesgo de recaída según la respuesta patológica




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TRATAMIENTO NEOADYUVANTE

¿Óptimo para todas las Pacientes?

• Es adecuado para todas las pacientes que son candidatas aquimioterapia adyuvante

• Si la indicación de tratamiento sistémico es incierta, espreferible realizar cirugía de inicio

• El tratamiento neoadyuvante debe ser adaptado según elperfil biológico del tumor primario




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¿Es la Respuesta Patológica

Completa (pCR*) un buen subrogado

de beneficio a largo plazo?

*=pCR (ypT0ypN0)




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Pronóstico según subgrupos

En pacientes con pCR

von Minckwitz G. J Clin Oncol 2012; 30:1796–804

Luminal A Luminal B HER2 - Luminal B HER2 +

HER2 + Triple Negativo




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HR=0.48, P<0.001 HR=0.36, P<0.001

Asociación de pCR con

supervivencia libre de eventos y SG

CTNeoBC

Meta-análisis FDA de estudios aleatorizados de Neoadyuvancia

con al menos 200 pacientes, seguimiento mínimo 3 años

Supervivencia Libre de Eventos Supervivencia Global

Pro

bab

ilid

ad d

e SL

E

Pro

bab

ilid

ad d

e SG

Meses desde aleatorización Meses desde aleatorización

Cortazar P. Lancet 2014;384(9938):164-72




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Meses desde aleatorización

Sup

ervi

ven

cia

Lib

re

de

Eve

nto

Asociación de pCR con SLE

en Triple Negativo

pCR=ypT0 ypN0

Tasa de pCR de 34%

Triple Negativo




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Asociación de pCR

con SLE en HER2

pCR=ypT0 ypN0

HR=0.39, P<0.001 HR=0.58, P=0.001 HR=0.25, P<0.001

CTNeoBC

Pro

bab

ilid

ad d

e SL

E

Pro

bab

ilid

ad d

e SL

E

Pro

bab

ilid

ad d

e SL

E

Meses desde aleatorización Meses desde aleatorización Meses desde aleatorización

pCR 50%pCR 10%





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Breast 2015;24(3):218-23

244 pacientes

– Mediana de edad: 49 años

– Mediana de tamaño tumoral: 5.5 cm (1.5-20 cm)

– 96% enfermedad ganglionar clínicamente positiva.

– 27% T4, 49 N2 ó N3

– 48.8% RH positivo y 51.2% negativo

– 11.1% Cáncer de mama inflamatorio

pCR: 48.8%




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SLE en pacientes que alcanzaron pCR Vs aquellos que no la alcanzaron

Breast 2015;24(3):218-23




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Breast 2015;24(3):218-23

SG en pacientes que alcanzaron pCR Vs aquellos que no la alcanzaron




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Trastuzumab

Inhibe señalización independientes de ligandos HER2

Terapia Anti-HER2

HER2

Trastuzumab PertuzumabHER1/3/4

Dominio de Dimerización II

Subdominio IV

Pertuzumab

• Inhibe dimerización y señalización dependientes de ligandos HER2

Ambos tienen como blanco dominio extracelular de HER2 y activan citotoxicidadmediada por células dependiente de anticuerpos

Baselga J. J Clin Oncol 2010;28(7):1138-44

++

Activación de vías de señalización

+ ++

+

HER1:HER1

HER2:HER2

HER3:HER3HER4:HER4 HER1:HER2 HER1:HER3 HER1:HER4

HER2:HER3HER2:HER4

HER3:HER4

++++

+++

++

Homodímeros Heterodímeros

. et Hynes NE. Curr Opin Cell Biol 2009; 21: 177-84

Sergina NV. Trends Mol Med 2007;13 (12): 527-34

Señales Mitogénicas HER




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Beneficio de Neoadyuvancia en pCR (%)

Verma S. ASCO 2016

NeoSphereDiseño del estudio

C

I

R

U

G

I

A

4 ciclos

A

B

C

(n = 107)

(n = 107)

(n = 107)

D

(n = 96)

FEC x3

Trastuzumab c/3s

FEC x3Trastuzumab c/3s

Docetaxel x4➜FEC x3

Trastuzumab c/3s

FEC x3Trastuzumab c/3s

T + D

Ptz + T + D

Ptz + T

Ptz + D

(trastuzumab hasta completar 1 año)

Objetivo 1°: pCR

Objetivos 2°: Seguridad, SLE

Localmente

avanzado,

inflamatorio,

u operable

HER2+,

y tumores

primarios

> 2cm

(N=417)

Gianni L. Lancet Oncol 2012;13(1):25-32

Ptz + T x3

TRYPHAENADiseño del estudio

A

B

C

Trastuzumab

hasta

completar

1 año

(n = 73)

(n = 75)

(n = 77)

FEC x3 Docetaxel (D) x3

FEC x3 D x3

D x6

Carboplatino (C) x6

C

I

R

U

G

Í

A

Localmente

avanzado,

inflamatorio,

u operable

HER2+,

y tumores

primarios

> 2 cm

(N = 225)

Objetivo 1°: Seguridad cardíaca

Objetivos 2°: pCR, SLE, SG

Pertuzumab (Ptz) + Trastuzumab (T) x6

Ptz + T x6

Schneeweiss A. Ann Oncol 2013;24(9):2278-84

57.3

0

10

50

40

30

20

90

80

70

60

100 NeoSphere

4 ciclos de D

TD PtzTD

Brazo A Brazo B

TCH+Ptz

x6

FEC

Ptz+T+D

TRYPHAENA

QT completa +

doble bloqueo anti-HER2

34.2

Ptz+T+FEC

Ptz+T+DIV

HannaHTrastuzumab+ QT completa

Brazo A Brazo B Brazo C

61.6

41.0

Tasas de pCR en HER2+Tasas más altas de pCR en QT completa + doble bloqueo anti-HER2

45.8

29.0

66.2

Re

sp

ue

sta

pa

toló

gic

ac

om

ple

ta(%

)

16.8% D

Gianni L. Lancet Oncol 2012;13(1):25-32. Ismael G. Lancet Oncol 2012;13:869–78. Schneeweiss A. Ann Oncol 2013;24(9):2278-84

39.2

SC

Tasas de pCR total en HER2+/RH+

TD PtzTD

Brazo A Brazo B

TCH+PtzFEC

Ptz+T+D

18.0

31.0

Ptz+T+FEC

Ptz+T+DQT QT+T

13% D


45.7 47.541.0

10% D22.0

12.0

NeoSphere TRYPHAENAQTNeoBC

Meta-análisis

Re

sp

ue

sta

pa

toló

gic

ac

om

ple

ta(%

)

0

10

50

40

30

20

90

80

70

60

100

Gianni L. Lancet Oncol 2012;13(1):25-32. Cortazar P. Lancet 2014;384(9938):164-72. Schneeweiss A. Ann Oncol 2013;24(9):2278-84

62.5

0

10

50

40

30

20

90

80

70

60

100NeoSphere

TD PtzTD

Brazo A Brazo B

TCH+Ptz

x6

FEC

Ptz+T+D

TRYPHAENA

30.0

50.0

Ptz+T+FEC

Ptz+T+D

QT QT+T

QTNeometa-análisis


73.5

41.0

54.4

29.8

81.1

Re

sp

ue

sta

pa

toló

gic

ac

om

ple

ta(%

)

24.6% D

20% D

Tasas de pCR total en HER2+/RH-Tasas más altas de pCR en QT completa + doble bloqueo anti-HER2

Gianni L. Lancet Oncol 2012;13(1):25-32. Cortazar P. Lancet 2014;384(9938):164-72. Schneeweiss A. Ann Oncol 2013;24(9):2278-84




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NeoSphere

Tiempo de la aleatorización a primera documentación de progresión

TD

PTDPT

PD

Gianni L. Lancet Oncol 2016 Jun;17(6):791-800




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Cáncer de Mama Triple Negativo

Cáncer de mama triple negativo (CMTN) representa el 20%.

Más común en afroamericanos, hispánicos, jóvenes y BRCAmutado.

Siempre ameritan QT adyuvante o, mejor, neoadyuvante.

Estudios preclínicos sugieren que CMTN son más sensibles aagentes que dañan ADN (platinos).




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GeparSixto

von Minckwitz G. Lancet Oncol 2014;15:747–56

CIR

UG

ÍA

Carboplatino AUC 2 semanal* (Cb)Doxorrubicina liposomal no pegilada (M)Paclitaxel (P)

Bevacizumab (CMTN)Lapatinib (HER2+)Trastuzumab (HER2+)

Sin carbo

Con carbo

n=595ECII-IIICMTN oHER2+

Ob

jeti

vo P

rim

ario

: C

om

par

ar p

CR

(y

pT0

yp

N0

) co

n o

sin

car

bo

pla

tin

o




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315 (53.6%) eran CMTN

GeparSixto

pCR (ypT0 ypN0)

Taxano/antracicelnoSin Carboplatino

n=157

Taxano/antracicelnoCon Carboplatino

n=158von Minckwitz G. ASCO 2013 Annual Meeting. Abstract 1004




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Subgrupo No. pacientes Razón Momios (IC 95%)

von Minckwitz G. Lancet Oncol 2014;15:747–56

GeparSixto




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CALGB 40603

Paclitaxel 80 mg/m2 semanal x 12




ACdd x 4

ACdd x 4

ACdd x 4

ACdd x 4

Bevacizumab 10 mg/kg c2sem x 9

Bevacizumab 10 mg/kg c2sem x 9

Aleatorización2x2

Carboplatino AUC 6 c3 sem x 4

Carboplatino AUC 6 c3 sem x 4

Cirugía

n=443, EC II-III (excepto T4d) RE-, RP-, HER2(-)

Sikov WM. J Clin Oncol 2014;33:13-21




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pCR Mama y Axila

Razón de Momios: 1.71 P=0.0029

Sin CarboplatinoN=212

CarboplatinoN=221

pCR Mama/Axila (ypT0/is N0) +/- Carboplatino

CALGB 40603

Sikov WM. J Clin Oncol 2014;33:13-21




Tel. 01 (834) 318.6300

von Minckwitz G. ASCO 2013 Annual Meeting. Abstract 1004

GeparTrio GeparQuinto GeparSixto

pCR en CMTN

GeparSixto




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CONCLUSIONES

1. pCR es un marcador confiable de pronóstico

2. El subtipo histológico importa: la magnitud del beneficio en desenlaceclínico entre pCR y no pCR difiere entre los subgrupos, especialmenteTN y HER2+

3. En cáncer de mama HER2 positivo, agregar a QT, doble bloqueo anti-HER2 incrementa pCR en hasta 66%, (tasa aún mayor en RH-).

4. Incremento absoluto >20% pCR en CMTN (37.9% vs. 58.7%).

5. La adición de carboplatino incrementó las tasas de pCR en mama ymama/axila.

¡ GRACIAS ! Dr. Brizio Moreno [email protected]

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