TROMBOSIS Y NUEVOS FÁRMACOS

Pedro Pérez Segura

Oncología Médica

• TEV en la población general : 1/1000/año• TEV en pacientes con cáncer : 1/200/año

ETEV y cáncer : Epidemiología

El 20% de los casos de ETEV ocurren en pacientes con cáncer.

• Es la 2ª causa de muerte en los pacientes con cáncer hospitalizados.

Factores de riesgo ETEV /cáncer

Relacionados con el paciente:

• Edad • ETEV previa• Comorbilidades; hospitalización, inmovilización…

Relacionados con el tratamiento

• Cirugía reciente• Portador de catéter venoso central• Quimioterapia (10-20% anual)

•Modelo predictivo de TEV asociado a QTCaracterísticas del paciente Score

Localización del cáncer•Muy alto riesgo: estómago, páncreas•Alto riesgo: pulmón, linfoma, ginecológico, vegiga ,testicular

21

•Recuento de plaquetas pre-QTmayor o igual a 350 x 109/L

1

•Hemoglobina<100 gr/L o uso de EPO 1

Recuento leucocitos pre-QT mayor o igual a 11 x 109/L

1

•BMI igual o superior a 35 kg/m2 1

Khorana et al. Blood 2008

Factores de riesgo ETEV /cáncer

Categorías de riesgo de TEV asociado a QT ( Modelo predictivo de Khorana)

27%

60%

13%

Levine (1994)

•311 p. con Ca. mama metastásico•Warfarina (INR 1.5) vs Placebo x 6 m•TEV: 1% vs 4.4%

TOPIC-I (2005)

•353 p. con Ca. mama metastásico•Certoparina vs placebo x 6 m•No diferencias TEV

TOPIC –II (2005)

•547 p con ca. pulmón no cél. pequeña (E. III-IV)•Certoparina vs placebo x 6 m•TEV: 4.8% vs 8.3% (p=.07) •Estadio IV :10.1% vs 3.5% (p=.03)

PROTECHT

(2009)

•1150 p con cáncer metastásico o localmente avanzado (pulmón, mama,páncreas,G-I, ovario, cabeza y cuello).• Nadroparina vs placebo máximo 4 m•TEV 11/769 (1.4%) vs 11/381 ( 2.9%)•14 TEV en ca. Pulmón

Estudios de profilaxis en pacientes entratamiento QT ambulatoria:

PROTECHT study: Incidencia de eventos TEV

(Lancet Oncol 2009;10:943-949)

Estudios de profilaxis en pacientes en tratamiento QT ambulatoria:

Menapace LA, Khorana AA, Curr Opin Hematol

PROSPECT-CONKO-004:N.Páncreas avanzada ( GFFC/gemcitabina)Enoxaparina 1 mg/kg/d x3 m > 40 mg/d vs control

FRAGEM:N.Páncreas inoperableN= 64 Gemcitabina vs N= 59 Gemcitabina +

Dalteparina x 12 semanas

TEV fatal o múerte súbita:9% vs 0%

Estudios de profilaxis en pacientes en tratamiento QT ambulatoria

SAVE-ONCON=3200N. pulmón, ovario y vejiga localmente avanzada o metastásicaSemuloparina (AVE5026) 20 mg/d vs placebo x 4 m

TEV sintomática + mortalidad relacionada con TEV:Semuloparina 1.2%Placebo 3.4% HR 0.36 95 CI (0.21-0.6) p<0.0001

BEVACIZUMAB

The BRiTE Observational Cohort Study: Bevacizumab for mCRC

Incidencia de efectos adversos:

The Oncologist 2009

Incidencia de eventos tromboembólicos en estudios randomizados Fase III

Estudio Regimen N Incidencia

TE TEV ATE

Hurwitz 2004

IFL+BEVIFL

402411

19.4%16.2%

- -

Miller2005

Capecitabina/BevCapecitabina

229215

7.4%5.6%

- -

Escudier2007

Interferon alfa-2ª/BevInterferon alfa-2a

325316

3%1%

1.5%0.7%

Miller 2007

Paclitaxel/BevPaclitaxel

365346

2.2%1.4%

- -

Saltz2008

Oxaliplatino/fluoropirimidin/BEV

Oxaliplatino/fluoropirimidin

694675

- 8%5%

2%1%

Ferroni et al. Curr Vasc Pharm,2010

Nalluri et al, JAMA 2008

6055 pacientes

2573 N.colon1174 N.mama1084 NSCLC641 Ca.renal583 Ca.páncreas

Incidencia y localización de eventos TEV en pacientes tratadoscon Bevacizumab y en el grupo control

Hurwitz HI, JCO 2011

(OR 1.14 p=.13)

Hurwitz HI, JCO 2011

Incidencia de TEV en relación con el tipo de tumor

Control BevacizumabTipo de tumor Nº

pacientesTEV Nº

pacientesTEV

Nº % /100 paño

Nº % /100 paño

Factores de riesgo de TEV

1. Edad >65 años2. ECOG 1-23. Antecedentes de TEV4. Tratamiento con anticoagulantes orales5. Antecedentes de cirugía6. Tipo de tumor: páncreas>colorectal>NSCLC>mama>renal

(Hurwitz HI, JCO 2011;29,13)

Oncology 2010:79,27-38

Incidencia de hemorragias grado 3-4

Incidencia de mortalidad por hemorragia

Oncology 2010:79,27-38

Incidencias de hemorragias en pacientes anticoagulados y en tratamiento con Bevacizumab

En relación con la severidad:

Hurwitz HI, JCO 2011

Estudio 1 (mCRC)

Estudio 2 (mCRC)

Estudio 3 (NSCLC)

Incidencia global de hemorragias grado 3/4

IFL/placebo(n=397)

IFL/BV(n=392)

FOLFOX-4/XELOX/Placebo(n=675)

FOLFOX-4/XELOX/BV(n=694)

CG/placebo(n=327)

CG/BV(n=659)

2.5% 3.3% 1.2% 1.9% 1.2% 3.5%

Incidencia de hemorragias grado 3-4 en pacientes anticoagulados

(n=30) (n=53) (n=28) (n=34) (n=13) (n=36)

7% 4% 0 3% 8% 6%

Leighl NB, British Journal of Cancer,2011.

1. No existe un aumento estadísticamente significativo de TEV enrelación con Bevacizumab.

2. El riesgo de TEV no está relacionado con la dosis de Bevacizumab.3. No existen diferencias en cuanto a la severidad, tipo ni tiempo de

aparición del TEV entre el grupo control y los pacientes tratados conBevacizumab

4. El tipo de tumor es el factor de riesgo más relacionado con el TEV5. No existe ninguna diferencia entre los factores de riesgo del grupo

control y de los pacientes tratados con bevacizumab6. El riesgo de sangrado grado 3-5 de los pacientes que se

anticoagularon por TEV fue bajo y no se incrementó en aquellos queestaban en tratamiento con bevacizumab.

Conclusiones:

(Hurwitz HI, JCO 2011;29,13)

(Expert Opinion.Drug Saf,2006;5,4)

(Expert Opinion.Drug Saf,2006;5,4)

INHIBIDORES TIROSINKINASA:

SUNITINIB / SORAFENIB

EVENTOS TROMBOTICOS VENOSOS CON SUNITINIB y SORAFENIB.

AUTOR FASE HISTOLOGIA TRATAMIENTO N % (N) ETV

Demetri et al III GIST Sunitinibvs

Placebo

241115

3 (7)

Motzet et al III RCC Sunitinibvs

INF alfa

375375

0 (0)

Gore et al EAP RCC Sunitinib 4.371 ND (3)

Raymond et al III NET SunitinibVs

Placebo

8685

0 (0)2,4(2)

Escudier et al III RCC SorafenibVs

Placebo

451451

0(0)0(0)

Stadler et al EAP RCC Sorafenib 2.504 0(0)

Beck et al EAP RCC Sorafenib 1.159 0(0)

Shepard et al II RCC Sorafenib 37 0(0)

Llovet et al III HCC Sorafenibvs

Placebo

297302

Y LOS EXPERTOS, ¿QUÉ DICEN?

Profilaxis TEV/ paciente médico ambulatorio

Pacientes con cáncer y quimioterapia ambulatoria:

No se recomienda profilaxis farmacológica de formarutinaria.Pacientes con mieloma múltiple en tratamiento contalidomida o lenalidomida + quimioterapia odexametasona a dosis altas se recomienda HBPMo AVK (INR 1.5)

ASCO 2007

MENSAJES PARA CASA

1.- El tratamiento oncológico sistémico incrementa el riesgo de ETEV.2.- La aparición de nuevos tratamientos antiangiogénicos ha cambiado el concepto del cáncer y su evolución.3.- Nuevas toxicidades han aparecido con el uso de estos nuevos fármacos y el conocimiento fisiopatológico y molecular de las mismas es, aún, escaso.4.- Los tratamientos antiangiogénicos no parecen incrementar, al menos de manera significativa, el riesgo de ETEV.5.- En cuanto a los ETA, los ITK parecen incrementarlos, aunque la gravedad de los mismos no es alta.6.- En cuanto a qué hacer con los pacientes que están en tratamiento antiangiogénico y desarrolla un evento trombótico, debemos analizar, por un lado, el beneficio que dicho tratamiento está produciendo y, por otro, el riesgo vascular, a la hora de decidir la suspensión o no del mismo (INDIVIDUALIZAR).7.- Necesitamos que las indicaciones del uso de anticoagulantes con estos nuevos fármacos sean incluidas en las guías de uso habitual, a la mayor brevedad posible.