TUBERCULOSIS, UNA VISION

GLOBAL

Juan Camilo Rodríguez

9no Sem.

“TB or not TB”

PLAN DE TRABAJO

Breve Historia Epidemiología Etiología Presentaciones clínicas

Antimicobacterianos Esquemas de tratamiento

Breve recuento histórico Se aventuran a decir que es la enfermedad mas

antigua o en su defecto la primera conocida. Se le ha denominado de diferentes formas:

Consunción, tisis, escrófula (ganglionar), mal del rey o plaga blanca (siglo XIX).

Sosha en India, phythysis en Grecia, consumptione en Latin o chaky oncay en Inca, hacen referencia a "secar" o "consumir”.

Galeno: Define la tisis como una ulceración de los pulmones, tórax o garganta, acompañada por tos, fiebre, y consunción del cuerpo por el pus.

En 1882, Robert Koch aísla al bacilo tuberculoso.

Epidemiología

Incidencia de 9.27 millones de nuevos casos en el 2007 (9.24 en 2006)

China, India, Indonesia, Nigeria y Sudáfrica. Asia 55% y África 31%

Mortalidad de 1.31 millones por TBC sin VIH para el 2007, mientras que murieron 456.000 personas con TBC+VIH.

El 95% de los casos y el 98% de las muertes ocurren en países en desarrollo.

Global Tuberculosis Control 2009, WHO.

Global Tuberculosis Control 2009, WHO.

Global Tuberculosis Control 2009, WHO.

9.118 casos reportados por el SIVIGILA en 2005

84.1% pulmonar, 0.5% meníngea, 15.4% otras

Incidencia 25/100.000 Incidencia <15 años 4/100.000 4ta causa de mortalidad por

enfermedades transmisibles (10%)

Y en Colombia…

Etiología: Complejo de M. tuberculosis Familia Mycobacteriaceae Orden Actinomycetales Complejo:

M. bovis (resistente a pirazinamida)

M. caprae

M. africanum

M. microti (raro, poco virulento)

M. pinnipedii (focas y leones marinos)

M. canetti

M. tuberculosis

Mycobacterium tuberculosis Aerobio estricto Cilíndrico Neutro a tinción de Gram.

BAAR. Rojo en Ziel-Neelsen.

Ácidos micólicos, ácidos grasos de cadena larga, otros lípidos.

Lípidos unidos a arabinogalactanos y peptidoglicanos.

Lipoarabinomanano

Cada enfermo bacilífero sin tratamiento, puede infectar de 10 a 15 personas por año.

CONTACTO

INFECCIÓN (1/3)

ENFERMAN (5-10%)

TEMPRANA

(Primaria)

TARDÍA (Reactivaci

ón)

NO ENFERMAN

(90-95%)

NO INFECCION

Sintomático Respiratorio

Toda persona que presente tos y expectoración por mas de 15 días. Se considera sospechoso y debe practicársele baciloscopia seriada de esputo (3), independientemente de su motivo de consulta.

Presentación Clínica (INS)

ANTIMICOBACTERIANOS

PRIMERA LINEA ESENCIALES

•RIFAMPICINA (R)•ISONIAZIDA (H)•ETAMBUTOL (E)•PIRAZINAMIDA (Z)

PRIMERA LINEA COMPLEMENTARI

OS

•RIFABUTINA•RIFAPENTINA•ESTREPTOMICINA

SEGUNDA LINEA

•ACIDO PARAAMINOSALICILICO (PAS)•ETIONAMIDA•CICLOSERINA•AMIKACINA•CAPREOMICINA

RIFAMPICINA (R) Derivado semisintético de Rifamicina,

Streptomyces mediterranei Tuberculostático más potente Gram + y -, Legionella, M. kansasii y M.

marinum. Bactericida intra y extra. Bloquea síntesis de ARN al inhibir

polimerasa de ARN dependiente de ADN. Resistencia mediada por mutaciones en el gen rpoB (beta).

La polimerasa humana del ARN no se une a la R.

Puede penetrar a la mayoría de los tejidos, incluidas meninges inflamadas.

Absorción oral o intravenosa. Excreción por bilis y 30-40% por riñón. Dosis: 600mg en adultos (10mg/kg) y de

10-20mg/kg en niños. No ajuste renal

EFECTOS ADVERSOS:• Tiñe líquidos corporales: amarillo-naranja• Síndrome similar al resfriado.• Gastrointestinales• Hepatitis junto con H y Z.• Potente inductor Citocromo P450

( digoxina, warfarina, prednisona, ciclosporina, metadona, ACO’s, inhibidores proteasas del VIH…)

ISONIAZIDA (Z)

Mejor antituberculoso despues de R Hidrazida del ácido isonicotínico. Inhibe sintesis de ácido micólico de la

pared celular a través de vías dependientes de O2 (catalasa-peroxidasa). Resistencia basada en mutaciones en el gen KatG.

Bacteriostático frente bacilos en reposo, bactericida contra los activos.

Absorción oral e IM Distribución por todo el organismo,

inclusive los granulomas caseosos. Metabolismo hepático, excreción renal. Dosis: 5mg/kg en adultos y en niños. Dosis máxima 900mg 2 o 3/sem No requiere ajuste renal.

EFECTOS ADVERSOS:• Hepatotoxicosis. Suspender si: ALT 5 veces el

limite superior normal o ALT 3 veces el limite superior normal mas ictericia o síntomas de hepatitis.

• Neuropatía periférica. • Erupciones• Fiebre• Anemia• Acné• Síntomas de artritis – LES.

ETAMBUTOL (E)

Es el menos potente. Derivado de etilenodiamina Exclusivo contra micobacterias Bacteriostático con los bacilos activos. Inhibe la arabinosiltransferasa que es la

responsable de la polimerizacion de la arabinosa para formar arabinogalactanos de la pared celular.

Absorción en TGI del 80%, excresión heces 20% y renal 40-50%.

Distribución por todo el cuerpo. LCR 4-61%. Dosis: 50mg/kg 2/sem o 30mg/kg 3/sem. Se hacen ajustes renales, para evitar

acumulación y toxicidad.

EFECTOS ADVERSOS• Neuritis óptica retrobulbar: menor agudeza

visual, escotoma central y ceguera para el color verde.

PIRAZINAMIDA (Z) Derivado del ácido nicotínico. Exclusivo de M. tuberculosis. Sólo actúa en pH <6.0 Profarmaco >>> ácido pirazinoico >>> gen de

sintasa de ácido graso (fasl) ??? Absorción GIT. Buena distribución en tejidos.

Buenos niveles de concentración en LCR. Dosis: 15-30mg/kg (max 2gr/dia). EFECTOS ADVERSOS:• Hepatotoxicidad a dosis altas• Hiperuricemia.

ESTREPTOMICINA

Aminoglucósido de Streptomyces griseus

Inhibe sintesis de proteínas alterando función ribosomal.

Bactericida frente a micobacterias extracelulares activas, ineficaz dentro de los macrofagos.

Atraviesa poco meninges, solo 20% en LCR.

Resistencia por mutacion en gen ARNr 16s (rrs) y en gen de proteína ribosómica S12 (rpsl)

Solo IM o IV, excreción principalmente renal, reducir frecuencia en >50 años y en IR.

Dosis: 0.5-1g (10-15mg/kg) IM, diariamente. Niños 20-40mg/dia.

Adversos: en un 10-20% ototoxico y nefrotoxico. Parestesias, eosinofilia, erupciones y fiebre farmacológica.

RIFABUTINA

Derivado semisintético de la Rifamicina. Similar a la rifampicina y resulta eficaz

cuando hay resistencia a esta. Inhibe la polimerasa de ARN

dependiente de ADN en E. coli y Bacillus subtilis

Utilizada en VIH por menos interacción con los inhibidores de proteasas.

Dosis: 300mg por VO, se absorbe facilmente.

Lento metabolismo hepático y excresion renal, T1/2 45h (T1/2 R 3-5h)

No ajuste de dosis. Adversos: Dosisdependientes (>300mg).

TGI, erupciones, cefalalgia, astenia, dolor precordial, mialgias e insomnio. Sindrome seudogripal. Aumenta la citocromo P450 pero mucho menos que la R.

RIFAPENTINA Ciclopentilrifamicina Similar a la R. Es lipófila, de acción mas prolongada. Dosis: 600mg 1-2/sem. T1/2 13h, 70% excreción hepatica. Grupo C en embarazo. Adversos igual que la R, Activa la CYP450 no

tanto como la R pero mas que la rifabutina. Todas las cepas resistentes a la R lo son

tambien a la rifapentina.

Segunda Línea

QUINOLONAS: • Bloquea síntesis de ADN al inhibir la

girasa de ADN. • Levofloxacina y moxifloxacina, (ofloxa).• Absorción oral (ó IV), buena distribución• Adversos: intolerancia GI, exantema,

mareo y cefalea. • Rápida resistencia = solo cuando se

necesite.

CAPREOMICINA:• Polipéptido cíclico de Streptomyces capreolus.• Similar a la estreptomicina.• Solo IM 10-15mg/kg/dia.• Resistencia cruzada con kanamicina y amikacina

mas no con estrepto. • Farmaco inyectable mas util despues de la

estrepto.

AMIKACINA:• Aminoglucosido, bactericida extracelular. • 7-10mg/kg IM o IV 3-5/sem.• Resistencia por un solo cambio de pares de

bases AG en el gen del ARN del ribosoma 16s.

ETIONAMIDA:• Derivado del acido isonicotínico. • Bacteriostática para M. tuberculosis• Para TB multirresistente.• Muchos efectos adversos: anorexia,

vómito, disgeusia, neurológicas graves, hepatitis reversibles, hipersensibilidad e hipotiroidismo

ACIDO PARAAMINOSALICÍLICO:• Inhibe el crecimiento alterando la síntesis

de ácido fólico pero rara vez se indica por su escasa actividad antituberculosa.

CICLOSERINA:• Streptomyces orchidaceus• Amplio espectro de bacterias, entre

ellas M. tuberculosis• Absorción oral, buena distribución, en

LCR.• Graves efectos adversos: psicosis

(suicidio), convulsiones, neuropatía periférica, cefalalgia, somnolencia y alergia. NO en epilepsia, THC, OH-.

ESQUEMAS DE TRATAMIENTO

Conceptualización

Caso nuevo (ó <4 sem)

Cura (2 negativas) Recaída Fracaso (5to mes,

se repite la del 4)

Abandono (mas de 30)

Transferido Fallecido Caso crónico Contacto.

Teoría de las subpoblaciones

Multiplicación intermitente (R) Multiplicación lenta (Z)

Multiplicación rápida (H+++, R y S)

Al administrar un solo medicamente se seleccionan las cepas mutantes naturales resistentes para ese fármaco, que no volverá a ser

Tratamiento En dos fases:

1. Dos meses: varios estudios han demostrado su eficacia para acabar con la población activa con un tratamiento intensivo.

2. Cuatro meses: para el resto de la población (intermitentes y lentos) que por sus características necesitan tiempo prolongado.

Una sola dosis de H inhibe el crecimiento de los bacilos por 4 días

Asociación de medicamentos

H+R

H+R+Z (Rifater, no disponible en Colombia)

H+R+Z+E (en estudios)

Prolongar la segunda fase a siete meses si:

• TB y VIH• Severa enfermedad cavitaria en la Rx inicial• Cultivo positivo al terminar la primera fase• Si no es posible incluir la pirazinamida en la primera fase• Silicotuberculosis

En caso de abandono del tratamiento tener en cuenta:

Si ocurrió durante la primera fase, por más de 2 semanas, el tratamiento debe reiniciarse.

Si fue menos de 14 días, debe continuarse y completarse el numero de dosis de la primera fase.

Si fue en la segunda fase, con más del 80% del tratamiento, se debe continuar.

Si ha recibido menos del 80% y la interrupción fue de 3 meses o más, debe reiniciarse.

Y si hay fracaso en el tratamiento?

Y si hay multirresistencia al tratamiento?Nunca añadir un solo medicamento a un esquema que ha fracasado. Añadir, por lo menos, tres nuevos fármacos que el paciente nunca haya recibido. Incluir un aminoglucosido inyectable, una quinolona y una oral tipo Etionamida. Si antes no recibió pirazinamida o etambutol, incluirlas.

MUITO OBRIGADO!!!!