Tuberculosis Materno-Infantil:Retos y OportunidadesDra. Anna Scardigli MD, DHATB Advisor - El Fundo Global

LXXIV Congreso Anual de la Sociedad Mexicana de Neumología y Cirugía de Tórax

Puerto Vallarta, Abril 2015

• Porque hablar de TB materno-infantil?

• Retos y oportunidades en el diagnostico

• Retos y oportunidades en el tratamiento

• Oportunidades (de integracion/colaboracion)

• Futuras expectativas

The hidden epidemic:The unseen world of childhood TB

By Meera Senthilingam, for CNN, March 24, 2015

• 1- Porque hablar de TB materno-infantil? (+ 2publicaciones, ninos Lancet y embarazadas Lancet)

• 2 -Retos en el diagnostico (especialmente ninos porque BKneg y embarazadas-VIH…)

• 2- Retos en el tratamiento (especialmente mujeresembarazadas, y ninos pequenos por las dosagens..

• Oportunidades: 3-dx xpert (ninos, EP, VIH), 2-gastricaspirate…, 2-ANC, nutritional and vaccinations services asentry points, 2-contact screening…

• Exitos posibles y futuras expectativas: 1-estudiosembarazadas Peru, 1- estudios SLD ninos, 1- estudiosvacunas

• Conclusiones

550.000 casos y80.000 obitos in 2013

AMERICAS: Notificacion de casos nuevos de TB infantil (0-14 años) porpais como porcentaje de todos los casos nuevos notificados, 2012

3.3 miliones de casos de TB enmujeres y 510.000 obitos en 2013

En la Americas 73.905 casos de TBnotificados en mujeres en 2013 de los100.000 estimados (brecha ~ 26.000)

WHO Fact Sheet

6 veces mas Mortalidad peri-natal2 veces mas Parto prematuro y bajo peso

> Riesgo de transmision de la TB albebe (congenita, post-partum)

Tuberculosis infantil:Controversias y Retos

Comportamiento EPIDEMIOLOGICO

Formas de PRESENTACION

Retos y Oportunidades en el DIAGNOSTICO

Retos y Oportunidades en el TRATAMIENTO

TUBERCULOSIS INFANTILComportamiento Epidemiologíco

- Nula (o muy poca) CONTAGIOSIDAD porqueTB pauci-bacilar:

* Escasa Relevancia Epidemiológica para Comunidad* Importante para el Manejo Clínico

- Excelente Parámetro Epidemiológicoporque reflejo de trasmision reciente el lacomunidad

• La mayoría de los casos ocurren en niños pequeños(<5 años de edad)

• La mayor parte de la enfermedad se produce dentrode 2 años después de la exposición / infección (mas< 1 año)

• Factores de riesgo para infección y paraenfermedad

• La mayoría de los casos de TB en niños espulmonar BK neg. ( o no disponible)

• EP dependiendo de la edad, y BK + (adult type) enlos adolescentes

TUBERCULOSIS INFANTILComportamiento Epidemiologíco

Adaptado de Marais B, et al. Int J Tuberc Lung Dis 2004

Riesgo de TB enfermidad despues dela infeccion segun la idad

TUBERCULOSIS INFANTILPresentación

1. Progresión de TB Primaria Infección o Enfermedad ?( Quimioprofilaxis -1 Droga

o Tratamiento -3 Drogas?)

2. Linfadenitis Periférica TB o Micobacterias ambientales ?

( Tramiento Farmacológico o Cirugía?)

Courtesy : J.Caminero La Union

Pasos en el diagnostico de la TB Infantil

• Historia detallada (incluyendo antecedentes de contacto conTB y síntomas sugestivos de TB)

• Evaluación clínica (incluyendo curva de crecimiento, RayosX, PPD si disponible pero no indispensable, prueba del VIH)

• Investigaciones de laboratorio (para confirmaciónbacteriológica) – difícil conseguir muestras

• Investigaciones pertinentes según la sospecha de TB pulm.oextra-pulm.

• Síntomas definidores mejoran la precisión diagnóstica en niños ≥ 3años (especificidad: 98,9%; PPV: 85,1%), pero no mucho en niñosmenores (especificidad: 82,6%; PPV: 88,6%) Marais BJ Pediatrics 2006 y Arch Dis Child 2005

Sin embargo, utilidad del screeningsintomatico en los ninos contactos

- TST was positive in 83.1% of the drug susceptible group vs. 76.0%for the drug-resistant group (P < 0.25).

- Using the QuantiFERONw Gold In-Tube (QFT-GIT) assay, drug-resistant cases had a higher rate of positivity than the drug-susceptible group, although this difference did not reachstatistical significance (42.3% positivity among drug-susceptiblecases vs. 57.7% among drug-resistant cases; P ¼ 0.48).

- CONCLUSIONS: The proportion of LTBI is similar amongpaediatric contacts, regardless of whether the index case is drug-resistant or -susceptible.

- Problemas con las Muestras.• Escasa Expectoración. Necesario 3 Lavados Gástricos• Métodos Invasivos en TB Extrapulmonar• Importantes Problemas Diagnósticos en TB Meníngea

- TB Paubacilares:* BK Esputo y LG: < 5-10% * Cultivo Esputo y LG: < 50%

Aporte del LABORATORIO en eldiagnostico de la TB INFANTIL

• Mayor sensibilidad que el esputo (también enVIH+ y BK-), cercano al cultivo

• Evita perder enfermos• Uso en muestras extrapulmonares

• Permite además• Diferenciar entre M.TB o MOTTs• Resistencia a RIF

• Rápido (2 horas)• (Mas caro del BK)

Genexpert util en el diagnostico dela TB infantil

- 4,600 pediatric presumptive pulmonary TB 590 PTB diagnosed.

- Overall 10.4% (CI 9.5–11.2) of presumptive PTB cases had positive results by Xpert MTB/RIF,compared with 4.8% (CI 4.2–5.4) who had smear-positive results.

- Upfront Xpert MTB/RIF testing of presumptive PTB and presumptive DR-TB cases resulted indiagnosis of 79 and 12 rifampicin resistance cases, respectively.

- PPV for rifampicin resistance detection was high (98%, CI 90.1–99.9), with no statisticallysignificant variation with respect to past history of treatment.

- Conclusion: …two-fold increase in bacteriologically-confirmedPTB, and increased detection of rifampicin-resistant TB cases under routine operationalconditions across India. These results suggest that routine Xpert MTB/RIF testing is a promisingsolution to

WHO Guidance for NTP on the management of TB in children 2014

• Overall laboratory positivity rates (isolation of Mycobacteriumtuberculosis complex and/or identification of its nucleic acids in a sample)were higher in lymph node and gastric aspirate samples (14/203(6.9%) and 43/1,231 (3.5%)) than in sputum samples (89/4,684 (1.9%)).

• Pooled sensitivity, specificity, positive and negative predictive valuesand accuracy of molecular assays assessed against solid or liquid culturewere 79.2%, 93.6%, 67.1%, 96.5% and 91.6%, respectively.

• A more intensive approach in obtaining gastric aspirate and non-respiratory samples may increase laboratory confirmation of paediatricTB.

• Major effort is needed in optimization and validation of molecular tests inthese samples.

Aporte de la Radiologíaen el diagnostico de la TB INFANTIL

- Depende de la LOCALIZACIÓN

- TB Intratorácica:* Adenopatía Hiliares y/o Mediastínicas

* Imágenes de Condensación por Compresión

* - % Cavitaciones

* +% Rx Tórax Normal o Mínima afectación.

* valor del CT del Torax (donde disponible)

- Influencia VIH según Grado de Inmunodeficiencia* Avanzada: +% TB Extrap. y RX Tórax Normal

* Escasa: Similar VIH-

Adenopatía hiliar derecha y aspectos inflamatorios.

Linfadenopatía perihiliar es un hallazgo radiológico común en niños con TB Pulm.

Diagnostic atlas of intrathoracic tuberculosis in children: a guide for low-income countries 2003. Robert Gie, IUATLD

La Linfadenopatía perihiliar puede aparecer como un aumento del mediastino.Útil la Radiografía lateral.

Toward Zero TB Death –WHO-The Union Childhood TB Training Modules (2014)

La TB Miliar en ninos VIH+ puede ser dificil de diferenciarde una LIP reticulonodular

Toward Zero TB Death –WHO-The Union Childhood TB Training Modules (2014)

Tratamientode la

Tuberculosis Infantil

2 HRZ(E) / 4 HR• Etambutol solo cuando lesiones extensas, BK+, niños co-

infectados con VIH o zonas con alta prev. de VIH y/o con alta Res.a INH

• No intermitente cuando VIH+ o alta prev.de VIH• Estrepto no recomendada• 2 HRZE/10 HR cuando TB Meningitis o osteo-articular

Doses revisadas (WHO 2010) para ninos hasta 25 kgs:

Rifampicin 15 (10-20) mg/kg/dayIsoniazid 10 (7-15) mg/kg/dayPyrazinamide 35 (30-40) mg/kg/dayEthambutol 20 (15-25) mg/kg/day

Es algo difficil implementarlas con las FDC disponiblesde momento

Toward Zero TB Death –WHO-The Union Childhood TB Training Modules (2014)

TB-MDR en los ninos

• Principlamente Resistencia Primaria (transmitida): importancia dela evaluación de los contactos de casos de TB-MDR.

• Se desarrolla mas frecuentemente <1 año de la infección• Es más difícil de adquirir debido a la naturaleza de la enfermedad

paucibacilar primaria en los niños (posible TB pulmonar cavitaria)• Buena fuente para la vigilancia de la TB Res. (refleja la transmisión

de cepas resistentes en la comunidad)• No hay diferencia clínica o radiológica entre TB suscept. Y TB resist.• Las reacciones adversas a las drogas son muy poco frecuentes en

los ninos, incluso con SLD.• Resultados positivos en niños tratados por TB-MDR

Tuberculosis in Children Exposed to MDR-TBBecerra, MC et al. Pediatr Infect Dis J. 2013, Feb; 32 (2): 115-9

- Retrospective cohort study of child and adult household contacts of patients treatedfor MDR-TB in Lima, Peru, in 1996 to 2003.

- Among 1299 child contacts, 67 were treated for TB TB prevalence was 1771 per100,000 children.

- In 4362 child-years of follow-up, TB incidence rates per 100,000 child-years were:- 2079 in year 1- 315 in year 2- 634 in year 3- 530 in year 4.

- Seven (87.5%) of 8 children tested had MDR-TB.- Child contacts had TB disease rates approximately 30 times higher than children in the

general population.- Children were at high risk for TB disease when the index case started MDR-TB

treatment and during the following year.

- Systematic review and meta-analysis reviewed treatment outcomes for children withMDR-TB.

- Eight studies, which reported outcomes on 315 patients, contributed to the database.

- Average duration of treatment ranged from 6 months to 34 ms.

- The pooled estimate for treatment success (defined as a composite of cure andcompletion) was 81.7% with death in 5.9%, and default in 6.2% of patients.

- Adverse reactions occurred in 39.1% of the children, the most common of which werenausea and vomiting followed by hearing loss, psychiatric effects and hypothyroidism.

Resultados positivos en niños tratados por TB-MDREttehad D, Schaaf HS, Seddon JA, Cooke GS, Ford N. Lancet Infect Dis 2012;12:449-56.Treatment outcomes for children with multidrug-resistant tuberculosis: a systematic

review and meta-analysis.

Volviendo a la Madres,y a la Tuberculosis Materna

Neonatal Outcome of Children Bornto Women with Tuberculosis

Ricardo Figueroa-Damián ( INPer, D.F.Mexico)*, , ,José Luis Arredondo-Garcıa**

• Background. As the incidence of tuberculosis (TB) has increased worldwide, it is expected thatpregnant women will acquire this infection more frequently. M.TB infection during pregnancy mayrepresent a risk for maternal and neonatal complications.

• Methods. We studied the perinatal events of 35 consecutive pregnancies complicated by TB fromMarch 1990 to June 1998; 105 apparently healthy pregnant women were included as controls,matched in age, gestational age upon arrival at the Institute, and socioeconomic status. Frequencyand type of neonatal complications were recorded. Relative risk (RR) with 95% confidence interval(CI) was calculated. To control potentially confounding variables, a stratified analysis was performed.

• Results. Seventeen (48.5%) TB mothers had a pulmonary infection and 18 (51.5%), anextrapulmonar localization of TB. The neonatal morbidity rate in children born to women with TBwas 23% against 3.8% of the children of the control cohort (p <0.05). Average weight of newborninfants of tuberculous mothers was 2,859 ± 78.5 g, while average weight at birth of controlneonates was 3,099 ± 484 g (p = 0.03). Newborns of women with TB had a higher risk ofprematurity (RR 2.1; 95% CI 1–4.3), perinatal death (RR 3.1; 95% CI 1.6–6), and weight at birth lessthan 2,500 g (RR 2.2; 95% CI 1.1–4.9). Pulmonary localization of TB and late start of the treatmentin the mothers increase the risk of perinatal death and neonatal morbidity.

• Children born to women with TB have an increased risk of morbidity andmortality in the neonatal period.

Archives of Medical Research Vol.32, Issue 1, 2001

Toward Zero TB Death –WHO-The Union Childhood TB Training Modules (2014)

Riesgo aumentado de 2.5 veces de transmitir el VIHa los bebes de madres embarazadas con TB/VIH

"Para proteger a las madres y sus bebés vulnerables, existe una clara necesidadde interacción más estrecha entre los diferentes programas/integración de losservicios de salud materna-infantil con los de TB y VIH".

“4 I” de “Improve”:1. Augmentar la busqueda y detección de TB durante el embarazo y post-parto

de la madre y niños2. PTMI para reducir la transmisión del VIH a los lactantes3. Garantizar que las madres y los niños reciben el TARGA4. Mejorar la interacción/integracion entre los programas de salud de PTMI y

niños

• Revision de 35 estudios.• Retrasos en en diagnostico de la TB en embarazadas - sintomas atipicos• Trat.de la TB y profilaxis de TB seguros y eficaces si precoces y con buen

seguimiento, pero escasa aderencia al segundo• Necesaria integracion de la TB en los servicios de salud prenatal – una

oportunidad importante por las mujeres con limitado acesso a los serviciosde salud

Retos en el diagnostico y tratamientoTB en mujeres embarazadas

• Retraso diagnostico (sintomas atípicos, menor sensibilidad de los

algoritmos dg basados en síntomas, falta de sospecha)

• Trat.TB susceptible: eficacia y buena tolerabilidad de H-R-E (evitar

Estrepto que puede dar surdes; escasa experiencia con Z en embarazo)

• Trat.TB-MDR: es un desafio, evaluar riesgos/beneficios. Idealmente esperar el 2°

trimestre si madre estable y VIH neg. , pero si riesgo de vida empezar antes. OK FQ,

Cs, PAS. Controvertidos Eto/Pto. Si posible evitar inyectables (si no, Cpr mejor)

• Terapia preventiva con INH: recomendada en embarazadas VIH+, buenos

resultados, difícil garantizar la adherencia

36 meses de TPI (+TARGA) en mujeres embarazadas VIH+:no asociacion significativa con resultados adversos

• La salud materno-infantil deberia centrarse en la ampliacióny la integración de los servicios de salud que abordenenfermedades tanto transmisibles y no transmisibles: VIH,malaria, infecciones de las vías respiratorias, infestacionesparasitarias, diabetes, hipertensión, anemia, deficencia devitaminas etc….y la tuberculosis.

•La Atención prenatal de rutina presenta una oportunidadúnica para la detección, evaluación y gestión de una gamade las enfermedades transmisibles y no transmisibles enlas mujeres embarazadas (…y sus niños).

Alimuddin Zumla et al.

Salud Pre-Natal:- es una excelente oportunidad/puerta de entrada por laprevencion/cuidados de muchas enfermedades- es muy decentralizada y accesible- es el principal punto de contacto con el Sistema de salud por lasmujeres en la mayor parte de los paises del mundo

• Maximizar el impacto de las inversiones para mejorar lasalud de madres y niños

• Acelerar los esfuerzos hacia el logro de los Objetivos delMilenio

• Poner fin a las muertes por tuberculosis en los niños comoparte integral de la estrategia de control mundial de la TB

Invertir en la TB infantil (y maternal)es invertir en el futuro

Gracias!!

Agradecimientos a: Jose Caminero (La Union)James Seddon, Anneke Hesseling y Childhood TB Sub-Group WHO STOP TBToward Zero TB Death –WHO-The Union Childhood TB Training Tools (‘14)TB Team y Technical Advice Partnership Department - The Global Fund

Para terminar, pensando al FUTURO….un vistazo alo que se esta publicando/investigando sobre la TBinfantil….

Courtesy James SeddonPresented at the Childhood Tuberculosis Sub-GroupBarcelona October 2014

Courtesy James SeddonPresented at the Childhood Tuberculosis Sub-GroupBarcelona October 2014

Courtesy James SeddonPresented at the Childhood Tuberculosis Sub-GroupBarcelona October 2014

Courtesy James SeddonPresented at the Childhood Tuberculosis Sub-GroupBarcelona October 2014

Courtesy James SeddonPresented at the Childhood Tuberculosis Sub-GroupBarcelona October 2014

Courtesy James SeddonPresented at the Childhood Tuberculosis Sub-GroupBarcelona October 2014

(Courtesy: Anneke Hesseling, Desmond Tutu TB Centre, South Africa – Childhood TB Sub-Group Newsletter March 2015)

Invertir en la TB infantil (y maternal)es invertir en el futuro

Gracias!!

Agradecimientos a: Jose Caminero (La Union)James Seddon, Anneke Hesseling y Childhood TB Sub-Group WHO STOP TBToward Zero TB Death –WHO-The Union Childhood TB Training Tools (‘14)TB Team y Technical Advice Partnership Department - The Global Fund