Ulipristal Asetat Versus Leuprolide Asetat
-
Upload
fitrianingsih66 -
Category
Documents
-
view
98 -
download
0
Transcript of Ulipristal Asetat Versus Leuprolide Asetat
5/13/2018 Ulipristal Asetat Versus Leuprolide Asetat - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/ulipristal-asetat-versus-leuprolide-asetat 1/14
ORIGINAL ARTICLE 2012
MINAKO CREATION |www.experianzadoctor.blogspot.com 1
ULIPRISTAL ASETAT VERSUS
LEUPROLIDE ASETAT
PADA PENANGANAN FIBROID UTERUSJacques Donnez, M.D., Ph.D., Janusz Tomaszewski, M.D., Ph.D., Francisco Vázquez, M.D.,
Ph.D., Philippe Bouchard, M.D., Boguslav Lemieszczuk, M.D., Francesco Baró, M.D.,
Ph.D., Kazem Nouri, M.D., Luigi Selvaggi, M.D., Krzysztof Sodowski, M.D., Elke Bestel,
M.D., Paul Terrill, Ph.D., Ian Osterloh, M.R.C.P., and Ernest Loumaye, M.D., Ph.D.,
Untuk Kelompok Penelitian PEARL II*Translated By : Fitria Ningsih, MD.
ABSTRAK
BackgroundProfil manfaat dan efek samping penggunaan ulipristal asetat yang dibandingkan dengan
leuprolide asetat dalam pengobatan fibroid uterus simptomatik sebelum pembedahan masih
belum jelas.
Metode
Pada percobaan double blind ini, kami secara random mengambil 307 pasien dengan fibroid
simptomatik dan perdarahan uterus berat untuk diberikan pengobatan harian dengan ulipristal
asetat oral selama 3 bulan (pada dosis 5 mg atau 10 mg) atau dengan injeksi leuprolide asetat
sebulan sekali dengan dosis 3.75 mg secara intramuskuler. Pengukuran dilakukan dengan
melihat proporsi perdarahan pada minggu ke-13, dengan penetapan batas keberhasilan
sebesar -20%.
HasilPerdarahan uterus terkontrol pada 90% pasien yang mendapatkan ulipristal asetat dosis 5 mg,
98% pada pasien yang mendapatkan ulipristal asetat dosis 10 mg, dan 89% pada pasien yang
mendapatkan leuprolide asetat, untuk pembedaan (dibandingkan dengan leuprolide asetat)
didapatkan titik persentase sebesar 1.2 (95% confidence interval (CI), -93 sampai 11.8) untuk
ulipristal asetat dosis 5 mg, dan titik persentase 8.8 (95% CI, 0.4-18.3) untuk ulipristal asetat
dosis 10 mg. Waktu median amenorea adalah 7 hari untuk pasien yang mendapatkan 5 mg
ulipristal asetat, 5 hari untuk pasien yang mendapatkan ulipristal asetat 10 mg, dan 21 hari
untuk leuprolide asetat. Hot flash derajat sedang-berat telah dilaporkan pada 11% pasien yang
mendapatkan 5 mg ulipristal asetat, 10% pada ulipristal asetat dosis 10 mg, dan 40% pada
leuprolide asetat (P<0.001 untuk setiap dosis ulipristal asetat versus leuprolide asetat).
Kesimpulan
Kedua pengobatan harian, ulipristal asetat dosis 5 mg dan 10 mg lebih unggul dibandingkan
dengan pengobatan leuprolide asetat sebulan sekali dalam mengontrol perdarahan uterus dan
secara signifikan kurang menyebabkan hot flash. (ditemukan oleh Preglem: Percobaan klinik.
gov number, NCT00740831.)
5/13/2018 Ulipristal Asetat Versus Leuprolide Asetat - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/ulipristal-asetat-versus-leuprolide-asetat 2/14
ORIGINAL ARTICLE 2012
MINAKO CREATION | www.experianzadoctor.blogspot.com 2
eimioma uterus, atau fibroid merupakan penyebab tersering dari
tumor uterus benign pada wanita
usia reproduksi. Selain dapat menimbulkan
anemia oleh karena perdarahan berat, fibroid juga dapat menyebabkan nyeri pelvis,
tekanan, dismenorea, menurunkan kualitas
hidup, dan infertil. Strategi penanganan
utama terbaru terdiri atas intervensipembedahan dan radiologi; pilihan untuk
penanganan dengan obat cukup terbatas.
Penggunaan progestin oral masih belum
diteliti secara luas. Namun beberapa
penelitian kecil melaporkan bahwa
penggunaan progestin oral dapat memicu
perdarahan dan kemungkinan menstimulasiperkembangan mioma. Penggunaan alat
progestin-releasing intrauterin dapat
mengontrol menoragia pada beberapa pasien,namun percobaan-percobaan tersebut secara
umum tidak mengikutkan pasien yangmengalami perubahan uterus oleh karena
mioma submukosa. Agonis gonadotropin-
releasing hormon (GnRH) dipertimbangkan
sebagai pengobatan medis yang paling
efektif. Pada sebuah percobaan terkontrol,
agonis leuprolide asetat (dalam formulasidepot 3.75 mg) menghentikan perdarahan
vaginal pada 85% pasien dengan anemia
sebelum pembedahan mioma. Meskipun
demikian, leuprolide asetat dapat menekanestradiol, dan pada percobaan tersebut, 67%
pasien dilaporkan mengalami hot flash.
Beberapa penelitian kecil dan beberapa
percobaan tidak terkontrol lainnya yang
menggunakan mifepriston dan modulator
reseptor progesteron selektif (MRPS),
menunjukkan bahwa agen ini kemungkinan
bermanfaat dalam penanganan fibroid.Ulipristal asetat merupakan modulator
aktivitas reseptor progesteron yang poten danselektif baik secara invivo maupun invitro.
Penelitian yang mengkultur sel leimioma
telah memperlihatkan efek antiproliferasi,
antifibrotik dan proapoptotik dari ulipristal
asetat pada sel leimioma namun tidak
ditemukan pada sel normal miometrium.
Selain itu, MRPS memiliki efek farmakodinamik pada endometrium,
termasuk efek antiproliperatif yang berperan
pada induksi amenorea. Pada sebuah
percobaan kecil terkontrol, ulipristal asetat
dapat mengurangi ukuran fibroid dan uterus
pada wanita dengan fibroid simptomatik.
Pada penelitian ini, dilakukan pemeriksaanmanfaat ulipristal asetat (PGL4001) dalam
mengurangi gejala leimioma uterus (PEARL
II), kami menilai apakah penggunaan obat
harian ulipristal asetat (5 mg atau 10 mg)lebih bermanfaat dibandingkan dengan
penggunaan injeksi intramuskuler leuprolide
asetat (3.75 mg) dalam mengontrol
perdarahan sebelum perencanaan
pembedahan fibroid simptomatik dan
membandingkan profil efek samping dari
kedua obat tersebut.
METODEDesain Penelitian
PEARL II merupakan sebuah penelitian
random yang bersifat kelompok-parallel,
double-blind, double-dummy, serta aktif-
komparatif-kontrol, yang memiliki 3 fase
percobaan untuk memperkirakan manfaatdan keamanan ulipristal asetat, yang
dibandingkan dengan leuprolide asetat, padapengobatan pre-operatif fibroid simptomatik.
Penelitian ini telah disetujui oleh Komite
Etik Independent pada setiap tempat
penelitian dan telah dilakukan sesuai dengan
prinsip pedoman konferensi Internasional
mengenai harmonisasi praktik klinik yang
baik ( International Conference on
Harmonization – Good Clinical Practice [ICH-GCP] ). Protokol asli, amandemen dan
rencana analisis statistik dari artikel tersebut
telah tersedia dalam bentuk full teks padaNEJM.org.
Studi Populasi
Kami mengambil sampel wanita pre-
menopause dengan umur antara 18 tahun dan
50 tahun yang memiliki indeks massa tubuh
(berat dalam kg dibagi dengan kuadrat tinggidalam meter) sebesar 18 kg/m2 sampai 40
kg/m2. Perdarahan uterus berat yang
disebabkan oleh fibroid, paling tidak
melibatkan sebuah mioma yang memilikiukuran diameter 3 cm atau lebih (tidak
L
5/13/2018 Ulipristal Asetat Versus Leuprolide Asetat - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/ulipristal-asetat-versus-leuprolide-asetat 3/14
ORIGINAL ARTICLE 2012
MINAKO CREATION |www.experianzadoctor.blogspot.com 3
pernah didapatkan ukuran > 10 cm), dan
ukuran uterus ekuivalen terhadap umur
kehamilan < 16 minggu masa gestasi; semua
pasien dapat dipilih untuk menjalani
pembedahan. Kriteria eksklusi utamaterdaftar pada tabel 1. Semua pasien
dilengkapi dengan catatan inform konsen.
Penilaian Perdarahan UterusKami menilai perdarahan uterus
menggunakan chart penilaian perdarahan
( pictorial blood-loss assessment chart
[PBAC] ), sebuah instrumen yang secara
objektif dapat memperkirakan volume darah
menstruasi. Skala PBAC dimulai dari 0
sampai lebih dari 500 (tidak ada definisi diatas limit tersebut), dengan skor lebih tinggi
mengindikasikan perdarahan yang lebih
berat. Pada screening, pasien diberikanstandar material sanitasi dan diinstruksikan
untuk mencatat jumlah tampon yangdigunakan dan besarnya noda darah. Pasien
diminta untuk melengkapi catatan PBAC
per-hari selama masa pengobatan sampai
minggu ke-13 dan selama 28 hari sebelum
kunjungan follow up tanpa pengobatan pada
minggu 26 dan 38. Skor PBAC untuk 4minggu didapatkan dari kalkulasi
penjumlahan hasil PBAC per-hari dalam
waktu 28 hari. Menoragia didefinisikan
sebagai skor PBAC yang lebih dari 100(selama 8 hari pertama menstruasi) yang
berhubungan dengan hilangnya darah sebesar
lebih dari 80 ml. Skor PBAC yang melebihi
nilai 100 merupakan kriteria yang dapat
dipilih.
Randomisasi Dan PenangananPasien dipilih secara random dengan rasio
1:1:1 untuk ulipristal asetat oral dosis 5 mg
per-hari: ulipristal asetat oral dosis 10 mg
per-hari plus injeksi salin sebulan sekali:
injeksi intramuskuler leuprolide asetat (3.75
mg) sebulan sekali plus plasebo oral per-hari(gambar 1). Daftar randomisasi diikuti oleh
proses stratifikasi untuk menghindariketidakseimbangan hasil oleh karena
pengaruh ras atau kelompok etnik diantara
ketiga kelompok penelitian. Sebuah sistem
respon suara terintegrasi web
mentransmisikan randomisasi ke paket
organisasi, yang mengirimkan obat ke pusat
pengobatan. Pengobatan dimulasi dalam 4
hari setelah mulainya masa menstruasi dan
dilanjutkan sampai minggu ke-13, setelah itupasien bisa menjalani pembedahan.
Kunjungan follow up telah terjadwal, tanpa
penanganan lebih jauh, untuk minggu 17, 26
dan 38. Pemberian suplemen besi bergantungpada kebijaksanaan dokter yang menangani.
Titik Akhir
Kami menilai semua titik akhir pengobatan
pada minggu ke-13 sebelum pembedahan.
Titik akhir keberhasilan pengobatan primer
adalah proporsi pasien dengan pengontrolanperdarahan uterus pada minggu ke-13, yang
diukur dengan skor PBAC (dijumlahkan
secara keseluruhan setelah masa 28 hari)dengan nilai kurang dari 75 (skala normal).
Batas perkiraan manfaat obat adalah -20%yang berdasarkan pada penilaian klinik.
Titik akhir keberhasilan pengobatan
sekunder berupa bentuk perdarahan
(berdasarkan skor PBAC 28 hari secara
berurutan), amenore (skor PBAC dalam 28
hari < 2), perubahan garis dasar fibroid danvolume uterus (dengan pemeriksaan USG
yang dilakukan pada setiap centre), skor
nyeri global (kuesioner nyeri berdasarkan
McGill bentuk pendek dan skala analogvisual) serta gejala fibroid uterus dan
kuesioner kualitas hidup (yang terdiri atas
skor beratnya gejala dan skor kesehatan yang
berhubungan dengan kualitas hidup). Kadar
hemoglobin, hematokrit, dan feritin diukur
pada semua kunjungan. Titik akhir
pengobatan diperiksa setiap 4 minggu
kecuali gejala fibroid uterus serta ukuranuterus dan fibroid, yang diperiksa pada
baseline dan pada minggu ke-13. Titik akhirpengobatan yang melebihi minggu ke-13
telah diselidiki.
Sasaran keamanan primer adalah untuk
mengetahui profil efek samping utama dari
penggunaan ulipristal asetat versus
leuprolide asetat dengan melakukan
pemeriksaan kadar estradiol serum padaminggu ke-13 dan melihat proporsi pasien
yang mendapatkan hot flash derajat sedang
5/13/2018 Ulipristal Asetat Versus Leuprolide Asetat - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/ulipristal-asetat-versus-leuprolide-asetat 4/14
ORIGINAL ARTICLE 2012
MINAKO CREATION | www.experianzadoctor.blogspot.com 4
sampai berat selama pengobatan. Frekuensi
dan beratnya efek samping (secara
spontanitas dilaporkan oleh pasien atau
diketahui melalui pertanyaan pada saat
anamnesis tidak terpimpin) telah dicatatberdasarkan bentuk standar pada setiap
kunjungan yang dilakukan diatas minggu ke-
17. Efek merugikan serius dicatat pada
minggu ke-38. Efek merugikan yang terjadi
pada minggu ke-4 atau lebih setelah akhir
pengobatan, dicatat jika penyakit tersebutdianggap berhubungan dengan penelitian
5/13/2018 Ulipristal Asetat Versus Leuprolide Asetat - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/ulipristal-asetat-versus-leuprolide-asetat 5/14
ORIGINAL ARTICLE 2012
MINAKO CREATION | www.experianzadoctor.blogspot.com 5
obat ini atau terdapat gejala perdarahan
uterus.
Penilaian titik akhir keamanan sekunder
dilakukan dengan pemeriksaan hematologi
dan laboratorium lainnya, termasuk pemeriksaan marker pergantian tulang
(prepetida N-terminal urinarius tipe 1
prokolagen [urinary N-terminal propeptide
of type I procollagen, P1NP], C-telopeptidakolagen tipe 1 [ type I colagen C-telopeptide,
CTX], dan fosfatase alkalin spesifik tulang
[ bone-specific alkaline Phosphatase, BSAP]
dan deoksipridinolin [ deoxypyridinoline,
DPD]). Kadar serum dari estradiol,
progesteron, kortikotropin, tirotropin dan
prolaktin dicatat pada minggu ke-5, 9, 13 dan17. Hasil analisa hematologi dan biokimia,
yang berupa pemeriksaan kadar lemak dan
glukosa, dicatat pada semua kunjungan diatas minggu ke-38.
Penebalan endometrium dan ovariumtelah diperiksa pada setiap centre dengan
menggunakan USG pada baseline dan pada
minggu ke-13, 17, 26 dan 38. Sampel biopsi
endometrium (diperoleh sebelum inklusi
pada mingu ke-13 dan 38, kecuali
histerektomi atau ablasi endometriumdilakukan) diperiksa oleh tiga patologis
independen yang tidak terlibat dalam
kelompok penelitian, rangkaian kunjungan
dan pemeriksaan lainnya. Gambaran laporansebelumnya berupa perubahan endometrium
yang berhubungan dengan MRPS, seperti
yang telah dijelaskan oleh Mutter dan
kawan-kawan, kriteria standar diagnostik dan
terminologi terhadap perubahan
endometrium berhubungan dengan MRPS
telah digunakan.
Kekurangan Penelitian
Penelitian ini didesain oleh Preglem denganmelibatkan investigator akademik dan
statistik percobaan. Ulpiristal asetat
disediakan oleh Preglem, sedangkan
leuprolide asetat (Enanthone) dibeli dari
perusahaan obat Takeda. Data dikumpulkan
oleh sebuah organisasi penelitian terkontrak
( ICON clinical research) dan ditangani sertadianalisa oleh organisasi pengelolaan data
independen ( MDSL Internasional). Naskah
draft pertama dan berikutnya telah
dipersiapkan oleh penulis pertama dengan
bekerja sama dengan asisten editorial dari
sponsor. Semua penulis telah membuat
keputusan untuk memasukkan naskah yangakan dipublikasikan. Penulis pertama
menjamin keakuratan, analisis dan kebenaran
data penelitian terhadap protokol.
Analisis StatistikKami mendasarkan ukuran sampel sesuai
dengan yang dibutuhkan untuk memperlihatkan manfaat ulipristal asetat
versus leuprolide asetat dengan kekuatansebesar 90%, menggunakan batas penetapan
manfaat sebesar -20%, dengan pemberianlaju dropout atau pelanggaran protokol
sebesar 15%. Kami menetapkan bahwa kami
mendaftarkan 285 pasien (95 pasien tiap
kelompok), dengan asumsi bahwa laju
respon pada setiap kelompok penelitian
sebesar 85%.
Kami telah melakukan analisis
keberhasilan pengobatan pada keduapopulasi penelitian yakni populasi
modifikasi untuk pengobatan dan populasi
per-protokol. Analisis populasi modifikasiuntuk pengobatan tidak memasukkan lima
pasien: dua pasien (satu dari setiap kelompok
ulipristal asetat) tidak pernah mendapatkan
obat dalam penelitian dan tiga pasien (satu
pasien dari kelompok ulipristal asetat dan
dua pasien dari kelompok leuprolide asetat)
data keberhasilan pengobatannya hilangsetelah baseline. Populasi pre-protokol
(terdiri atas populasi modifikasi yang
bertujuan untuk pengobatan dengan eksklusi
pasien berdasarkan deviasi protokol mayordan laju pemulihan yang sebesar < 80%)
merupakan perhatian primer, sejak analisis
keberhasilan berdasarkan pada populasi
modifikasi yang bertujuan untuk pengobatan
dipertimbangkan tidak konservatif. Analisis
didasarkan pada batas bawah dari dua sisinilai confidence interval sebesar 95%. Kami
melakukan analisis keamanan obat untuk obat unggul dalam populasi keamanan obat
(yang mengobati pasien); semua analisis
keamanan dibuat dua sisi, dan nilai P kurang
dari 0.05 dipertimbangkan sebagai indikasi
5/13/2018 Ulipristal Asetat Versus Leuprolide Asetat - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/ulipristal-asetat-versus-leuprolide-asetat 6/14
ORIGINAL ARTICLE 2012
MINAKO CREATION | www.experianzadoctor.blogspot.com 6
Tabel 1. Karakteristik Dasar Pasien*
Karakteristik Ulipristal Asetat Leuprolide Asetat
Dosis 5 mg Dosis 10 mg 3.75 mg
Populasi Keamanan Obat
Pasien – Jumlah 97 103 101Umur – Tahun 40.1±6.2 40.7±6.3 40.3±6.2
Ras atau Kelompok Etnik – Jumlah (%)†
Hitam 83 (86) 88 (85) 85 (84)
Putih 9 (9) 11 (11) 9 (9)
Lainnya 5 (5) 4 (4) 7 (7)
Indeks Massa Tubuh ‡ 25.4±4.1 26.2±4.7 24.9±4.1
Estradiol Serum (pg/ml)
Median 40.0 37.0 39.0
Range Interquartil 27.5 – 54.0 28.0 – 59.0 29.0 – 57.0
Ketebalan Endometrium 8.9±4.2 8.9±4.3 9.0±3.9Populasi Per-Protokol
Pasien – Jumlah 93 95 93
Skor PBAC (pictorial blood-loss assessment chart) §Median 286 27i 297
Range Interquartil 30.3 – 151.0 24.1 – 110.6 27.8 – 156.3
Volume Uterus – cm3
Median 199.4 197.8 199.9
Range Interquartil 149.6 – 315.0 120.9 – 297.7 138.2 – 271.9
Hemoglobin — g/dl 12.4±1.6 12.4±1.6 12.1±1.8
Pemeriksaan Nyeri – Skor Median (IQR)
Kuesioner Nyeri McGill
Bentuk Pendek ¶
9.0 (4.0 – 17.0) 7.0 (4.0 – 16.0) 7.0 (3.0 – 17.5)
Skala Analog-Visual‖ 49.0 (23.5 – 59.0) 46.5 (20.0 – 66.5) 46.0 (21.0 – 62.0)Kuesioner Gejala Fibroid Uterus dan kualitas hidup**
Beratnya Simptom 54.0±20.0 48.9±22.1 52.5±21.7
Kesehatan – Skor Total
Kualitas Hidup
53.3±19.9 56.5±21.4 50.1±24.9
Keterangan:* Nilai Plus minus berarti ±SD. Tidak terdapat perbedaan signifikan antara ulipristal asetat (dosis
lainnya) dan leuprolide asetat pada beberapa variabel dasar. IQR menujukkan range interquartil.† Ras atau kelompok etnik dilaporkan oleh bagian investigator.
‡ Indeks Massa Tubuh merupakan berat dalam kilogram yang dibagi tinggi kuadrat dalam meter.
§ Skor PBAC dengan range 0 sampai lebih dari 500, dengan nilai tertinggi menunjukkan banyaknyadarah yang hilang.
¶ Skor kuesioner nyeri McGill bentuk pendek dari range 0 sampai 45, skor lebih tinggi menunjukkan
berat nyeri lebih besar.
‖ Skor analog visual dengan skala range dari 0-100, dengan skor yang tinggi menujukkan berat nyeri
yang lebih besar.
** Pada gejala fibroid uterus dan kuesioner kualitas hidup, skor untuk beratnya gejala dengan range 0-
100, skor lebih tinggi menunjukkan peningkatan beratnya gejala. Skor total untuk kesehatan-
berhubungan dengan kualitas hidup berada pada range 0-100, skor lebih tinggi menunjukkan kualitas
hidup yang lebih baik.
5/13/2018 Ulipristal Asetat Versus Leuprolide Asetat - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/ulipristal-asetat-versus-leuprolide-asetat 7/14
ORIGINAL ARTICLE 2012
MINAKO CREATION |www.experianzadoctor.blogspot.com 7
statistik signifikan. Sejak perencanaan
analisis yang melibatkan perbandingan dua
dosis dari ulipristal asetat dan leuprolide
asetat, koreksi Bonferonni digunakan dan
semua nilai P mengalami peningkatan duakali lipat dan nilai confidence intervalnya
disesuaikan. Tidak ada penyesuaian multiple
yang dilakukan. Data dari satu tempat (untuk
empat pasien ) telah dikeluarkan dari semuaanalisis karena pelanggaran protokol mayor.
Kami menggunakan metode Newcombe-
Wilson tidak terkoreksi untuk
membandingkan titik akhir pengobatan
primer (Skor PBAC, <75), dengan persentase
perbedaan hipotesis nol (ulipristal asetat
minus leuprolide asetat) kurang dari atausama dengan batas keberhasilan pengobatan
sebesar -20%, kontras dengan persentase
perbedaan hipotesis alternatif yang lebih dari-20%. Data yang hilang pada minggu ke-13
telah dimasukkan dengan mengggunakandata yang tersedia pada 28 hari terakhir
selama pengobatan. Analisis sensitivitas
pada populasi modifikasi yang bertujuan
untuk pengobatan (termasuk tiga pasien
tanpa data pengobatan) telah dilakukan
dengan menggunakan data baselinesebelumnya yang dibawa. Untuk keamanan
titik akhir primer, kadar estradiol serum telah
diperiksa melalui analisis pengukuran
berulang kovarians setelah pencatatantransformasi data, dan proporsi pasien yang
dilaporkan mengalami hot flash derajat
sedang sampai berat telah diukur dengan
menggunakan tes Cochran-Mantel-Haenzel.
Titik akhir sekunder dianalisis dengan
menggunakan metode Newcombe-Wilson
untuk titik akhir biner, yang merupakan
metode varians analisis untuk analisisparametrik, estimator Hodges-Lehman yang
berhubungan dengan Confidence Interval Moses untuk analisis non-parametrik.
HasilPasien Karakteristik demografi dan baseline
seimbang diantara ketiga kelompok
percobaan (tabel 1 dan tabel 2).
Keberhasilan Pengobatan
Titik akhir Primer
Pada populasi pre-protokol, proporsi pasien
dengan perdarahan terkontrol pada minggu
ke-13 (skor PBAC, <75 untuk masa 4minggu sebelumnya) adalah 90% pada
kelompok yang mendapatkan ulipristal asetat
dosis 5 mg dan 98% pada kelompok
ulipristal asetat dengan dosis 10 mg, serta89% pada kelompok leuprolide asetat (tabel
2, dan tabel 3). Perbedaan antara ulipristal
asetat dan leuprolide asetat adalah 1.2
persentase point (confidence interval (CI)
95%, -9.3 sampai 11.8) untuk kelompok 5
mg dan 8.8 persentase point (95% CI, 0.4
sampai 18.3) untuk kelompok 10 mg, yangmenunjukkan keberhasilan pengobatan pada
kedua kelompok ulipristal asetat dalam
mengontrol perdarahan, sejak batas bawahdari confidence interval untuk setiap
perbandingan lebih dari batas ketetapankeberhasilan yakni sebesar -20%. Hasil ini
sama dengan percobaan pada populasi
modifikasi yang bertujuan untuk pengobatan.
Analisis keunggulan berikutnya
membandingkan setiap kelompok ulipristal
dengan kelompok leuprolide, yangmenunjukkan bahwa dosis 10 mg ulipristal
lebih bermanfaat dibandingkan dengan
leuprolide asetat untuk titik akhir ini
(P=0.03).
Titik Akhir SekunderSemua kelompok obat menurunkan volume
ketiga fibroid terbesar, dengan nilai median
penurunan pada minggu ke-13 adalah
sebesar 36% pada kelompok yang
medapatkan ulipristal asetat dosis 5 mg, 42%
pada pasien yang mendapatkan ulipristalasetat 10 mg dan 53% pada kelompok
leuprolide asetat (tabel 2). Leuprolide asetatmemiliki penurunan volume uterus yang
lebih baik secara signifikan (47%)
dibandingkan dengan kedua kelompok
ulipristal (20-22%).
Nilai median skor PBAC pada minggu ke-
13 adalah 0 untuk semua kelompok
pengobatan. Perdarahan berat dikontrolsecara signifikan lebih cepat pada pasien
5/13/2018 Ulipristal Asetat Versus Leuprolide Asetat - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/ulipristal-asetat-versus-leuprolide-asetat 8/14
ORIGINAL ARTICLE 2012
MINAKO CREATION |www.experianzadoctor.blogspot.com 8
Tabel 2. Batas Akhir Kunci Pengobatan Dan Hasil Keamanan Pengobatan Pada Minggu Ke-13 Penggunaan Ulipristal Asetat Dibandingkan Dengan
Leuprolide Asetat.
Variabel Ulipristal Asetat Leuprolide Asetat Perbedaan
(Ulipristal Asetat Vs. Leuprolide Asetat) Dosis 5 mg Dosis 10 mg Dosis 5 mg Dosis 10 mg
Titik Persentase (95%CI)
Populasi Per-Protokol
Pasien – Jumlah 93 95 93
Skor PBAC (pictorial blood-loss assessment chart) §
<75-Jumlah /Total-Jumlah (%) 84/93 (90) 93/95 (98) 82/92 (89)† 1.2 (−9.3 11.8)‡ 8.8 (0.4 18.3)‡ Median (IQR) 0 (0 2) 0 (0 0) 0 (0 1)
Perubahan Dari Baseline-median
(IQR)
−268 (−412−172) −268 (−387 −179) −274 (−430 −161) −6 (−54 63) 3 (−45 55)
≤2, indikasi amenorrhea —
jumlah./total (%)
70/93 (75) 85/95 (89) 4/92 (80) −5.2 (−18.7 8.6) 9.0 (−2.8 21.0)
Total Volume Ketiga Mioma Terbesar
Perubahan Persentase Dari
Baseline-Median (IQR)
−36 (−58−11) −42 (−69 −14) −53 (−69 −36)
Rasio Terhadap Volume
Screening — Mean Geometrik
0.66 0.61 0.54 1.23 (0.99 1.52) 1.12 (0.91 1.38)
Volume Uterus – cm 3
Median −20 (−40−3) −22 (−450) −47 (−57−35)Rasio Terhadap Volume
Screening — Mean Geometrik
0.84 0.80 0.57 1.48 (1.251.74) 1.41 (1.191.66)
Skor Kuesioner Nyeri McGill Bentuk PendekMedian (IQR) 2.0 (0.04.0) 1.0 (0.03.0) 0.0 (0.04.0)
Perubahan Dari Baseline – Median (IQR)
−5.0 (−11.0−2.0) −6.0 (−14.0 −1.0) −5.5 (−14.5 −2.0) 0.2 (−2.0 3.0) 0.0 (−2.02.8)
Kuesioner Gejala Fibroid Uterus dan kualitas hidup Kesehatan – Skor Total Kualitas
Hidup
76.4±23.2 81.5±22.1 73.2±23.0
5/13/2018 Ulipristal Asetat Versus Leuprolide Asetat - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/ulipristal-asetat-versus-leuprolide-asetat 9/14
ORIGINAL ARTICLE 2012
MINAKO CREATION | www.experianzadoctor.blogspot.com 9
Perubahan Dari Baseline-Median
(IQR)
23.7±26.9 24.8±24.1 23.2±28.2 2.5 (−7.3 12.3) 5.6 (−3.9 15.1)
Hemoglobin — g/dl 12.8±1.4 12.9±1.2 12.7±1.6 −0.02 (−0.30.3) 0.03 (−0.30.3)
Populasi Aman
Pasien – Jumlah 97 103 101
Kadar estradiol Serum — pg/ml
Median 64.0 60.5 25.0
Range Interquartil 45.0 to 110. 35.0 to 121.0 10.0 to 36.0
Mean Geometrik 78.8 69.7 24.0 3.3 (2.6 4.2)§¶ 2.9 (2.3 3.7)§¶
Hot Flash Derajat Sedang-berat
Jumlah (%)
11 (11) 10 (10) 40 (40) −28.3 (−40.6 −14.6)§ −29.9 (−42.0 −16.6)§
Ketebalan Miometrrium - mm 9.4±5.7 10.7±5.9 5.1±3.5 4.3 (2.7 6.0)§ 5.6 (4.0 7.3)§
Keterangan:
* Nilai Plus-Minus berarti ±SD. Pada poulasi pre-protokol, semua confidence interval dalam analisis keberhasilan pengobatan
adalah untuk kelompok obat yang berhasil. Pada populasi aman, semua confidence interval dan nilai P adalah untuk kelompok
obat yang lebih baik (unggul) dan telah dihitung dengan perbandingan multiple (menggunakan Bonferroni Correction). IQRmenunjukkan range interquartil.
† Satu pasien kehilangan skor PBAC‡ Batas terendah confidence interval adalah lebih dari -20% (batas ketetapan keberhasilan) menunjukkan keberhasilan. Batas
yang lebih rendah dari confidence interval yang lebih dari nol menunjukkan sifat obat yang lebih baik (unggul).§ P<0.001.
¶ Rasio mean geometrik ulipristal asetat terhadap mean geometrik leuprolide asetat.
5/13/2018 Ulipristal Asetat Versus Leuprolide Asetat - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/ulipristal-asetat-versus-leuprolide-asetat 10/14
ORIGINAL ARTICLE 2012
MINAKO CREATION |www.experianzadoctor.blogspot.com 10
yang mendapatkan ulipristal asetat 5 mg dan
10 mg dibandingkan yang mendapatkan
leuprolide asetat (P<0.001 untuk kedua
perbandingan). Selain itu, amenorea terjadi
lebih cepat pada pasien yang mendapatkanulipristal asetat 10 mg dibandingkan dengan
kelompok leuprolide asetat (P<0.001)
(Gambar 2). Semua kelompok
memperlihatkan perkembangan yang samadalam hal penanggulangan nyeri, kualitas
hidup, dan kadar hemoglobin (tabel 2).
Setelah akhir pengobatan, diperkirakan
sekitar setengah pasien mengalami
pembedahan (gambar 1). Pada pasien yang
tidak mengalami pembedahan pada setiap
kelompok, tidak terdapat perbaikan dalamhal perdarahan, nyeri, dan kualitas hidup
selama follow-up tanpa pengobatan. Pada
pasien yang tidak melakukan histerektomiatau miomektomi, ulipristal asetat
memberikan beberapa efek penurunanvolume mioma selama 6 bulan tanpa
pengobatan dibandingkan dengan leuprolide
asetat (gambar 2). Menstruasi terjadi kembali
rata-rata pada hari ke-31 sampai 34 setelah
akhir pengobatan pada kelompok ulipristal
dan setelah 34 hari pada kelompok leuprolide.
Keamanan Dan Efek Samping
Titik Akhir Primer
Pada minggu ke-3, nilai median estradioladalah 64 pg per-ml (234 pmol per-liter)
pada kelompok yang mendapatkan ulipristalasetat dosis 5 mg dan 60.5 pg per-ml yang
mendapatkan ulipristal asetat dosis 10 mg
namun mengalami penurunan sampai kadar
postmenopause pada kelompok leuprolide(25.0 pg per-ml [92 pmol per-liter])
(P<0.001 untuk setiap kelompok ulipristal
versus leuprolide asetat) (tabel 2). Proporsi
pasien yang dilaporkan mengalami hot flash
derajat sedang-berat adalah sebesar 11%
pada kelompok yang mendapatkan ulipristalasetat 5 mg, 10% pada kelompok yang
mendapatkan ulipristal asetat 10 mg, dan40% pada kelompok leuprolide asetat
(P<0.001 untuk kedua perbandingan) (Tabel
3).
Titik Akhir SekunderTidak terdapat perbedaan signifikan antara
kelompok ulipristal dan kelompok leuprolide
pada proporsi pasien yang dilaporkan
mengalami efek samping atau pengobatanyang tidak berlanjut karena efek merugikan
(tabel 3). Nilai median kadar CTX tipe 1
(namun tidak untuk resorpsi marker tulang
lain P1NP, BSAP, atau DPD) lebih baik secara signifikan untuk kelompok leuprolide
dibandingkan dengan kedua kelompok
ulipristal pada minggu ke-13 (P < 0.001
untuk kedua perbandingan).
Pada minggu ke-13, tidak terdapat
perbedaan klinik relevan diantara kelompok
mengenai kadar kortikotropin, tirotropin,prolaktin, dan aminotransferase. Terdapat
peningkatan transien pada kadar mean total
kolesterol (lebih baik pada kelompok leuprolide dibandingkan pada kelompok
ulipristal) selama pengobatan. Tidak terdapatperbedaan signifikan diantara kelompok
dalam hal tekanan darah, dan denyut jantung
pada minggu ke-13.
Pada minggu ke-13, nilai mean penebalan
endometrium adalah sebesar 9.4 mm pada
kelompok yang mendapatkan ulipristal asetatdosis 5 mg dan 10.7 mm pada kelompok
yang mendapatkan ulipristal asetat 10 mg,
dan 5.1 mm pada kelompok leuprolide asetat
(P,0.001 untuk kedua perbandingan) (tabel2).
Pada pemeriksaan biopsi endometrium
didapatkan tidak ada penemuan klinik yang
mengkhawatirkan. Pada minggu ke-13,
semua spesimen menunjukkan endometrium
benign kecuali satu pasien pada kelompok
ulipristal asetat 5 mg, yang menunjukkan
hasil hiperplasia sederhana. Tidak terdapatpenemuan adenokarsinoma atau lesi pre-
malignan. Perubahan endometrium non-fisiologi telah diobservasi pada 58% pasien
yang mendapatkan ulipristal asetat 5 mg,
59% pasien pada ulipristal asetat 10 mg dan
12% pada kelompok leuprolide asetat. Pada
minggu ke-38, setelah 6 bulan dari waktu
bebas pengobatan, follow up dilakukan
diantara wanita yang tidak melakukanhisterektomi atau ablasi endometrium,
frekuensi perubahan endometrium non-
5/13/2018 Ulipristal Asetat Versus Leuprolide Asetat - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/ulipristal-asetat-versus-leuprolide-asetat 11/14
ORIGINAL ARTICLE 2012
MINAKO CREATION | www.experianzadoctor.blogspot.com 11
fisiologi rendah dan hasilnya sama pada
ketiga kelompok percobaan (6-7%); semua
spesimen memperlihatkan gambaran
endometrium benign, kecuali untuk satu
pasien (pada kelompok leuprolide), denganhiperplasia sederhana.
DISKUSI Pada penelitian ini, kami mendapatkan
bahwa penggunaan obat oral ulipristal asetat
dengan dosis 5 mg dan 10 mg lebih unggul
dibandingkan penggunaan leuprolide asetat
secara injeksi intramuskuler, dalam
menurunkan perdarahan oleh karena fibroidpada pasien yang direncanakan pembedahan.
Ketiga kelompok percobaan memiliki responyang baik terhadap pengobatan, dengan skor
PBAC kurang dari 75 (titik akhir pengobatan
primer) pada minggu ke-13 pada 90% pasien
yang mendapatkan ulipristal asetat dosis 5
mg, 98% pada ulipristal asetat 10 mg dan
89% pada leuprolide asetat. Semua
kelompok percobaan mengalami penurunan
volume uterus, meskipun penurunan ini lebihbaik secara signifikan pada kelompok
leuprolide dibandingkan kelompok ulipristal.Pada ketiga kelompok, terdapat
penurunan total volume ketiga fibroid
terbesar, dengan tidak ada perbedaan
signifikan antara kelompok. Pada analisis
eksplorasi pada subpopulasi pasien yang
tidak melakukan pembedahan, fibroid
mengalami pembesaran paling tidak dalam
waktu 1 bulan setelah dosis terakhir
leuprolide asetat diberikan. Sebaliknya,
penurunan volume fibroid pada pasien yang
mendapatkan ulipristal asetat, umumnyatidak mengalami pembesaran selama 6 bulan
setelah akhir pengobatan. Kami berspekulasi
bahwa penemuan ini berhubungan dengan
apoptosis sel leimioma.
Penurunan perdarahan yang disebabkan
oleh fibroid diikuti oleh peningkatan kadar
hemoglobin dan hematokrit pada ketigakelompok penelitian. Data ini konsisten
dengan laporan terapi leuprolidesebelumnya, dimana perkembangan anemia
berhubungan dengan penurunan volume
fibroid dan uterus. Ulipristal asetat
mengurangi perdarahan lebih cepat
dibandingkan dengan leuprolide asetat,
dengan waktu median amenore selama 7 hari
pada pasien yang mendapatkan ulipristalasetat dosis 5 mg, 5 hari pada pasien
ulipristal asetat 10 mg, dan 21 hari pada
pasien leuprolide asetat. Ulipristal asetat
memiliki efek antiproliferasi, namunmekanisme penyebab yang berdampak
langsung pada perdarahan masih belum pasti
dan kemungkinan berhubungan dengan
dampak langsung terhadap endometrium.
5/13/2018 Ulipristal Asetat Versus Leuprolide Asetat - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/ulipristal-asetat-versus-leuprolide-asetat 12/14
ORIGINAL ARTICLE 2012
MINAKO CREATION | www.experianzadoctor.blogspot.com 12
Tabel 3. Efek Samping (Pada Populasi Keamanan Obat)*
Efek Samping Ulipristal Asetat Leuprolide
Asetat
Dosis 5 mg
(N=97)
Dosis 10 mg
(N=103)
(N=101)
Jumlah Pasien (Persen)
Efek Samping Serius
Paling Tidak Satu Gejala 8 (8) 5 (5) 6 (6)
Beberapa Gejala Selama Pengobatan 2 (2) 1 (1) 2 (2)
Sakit Kepala 1 (1) 0 0
Fibroid yang Menonjol Keluar Serviks 0 1 (1) 0Infeksi Paru-Paru 0 0 1 (1)
Kanker Tiroid 1 (1) 0 0
Perdarahan Uterus 0 0 1 (1)
Dalam 4 Minggu Setelah Pengobatan † 3 (3) 3 (3) 2 (2)Dari Minggu ke-17 Sampai Minggu ke-38 ‡ 3 (3) 1 (1) 2 (2)
Efek SampingBerdasarkan diskontinu Penelitian obat 1 (1) 2 (2) 6 (6)
Paling Tidak Satu Gejala ¶ 75 (77) 79 (77) 85 (84)
Hot Flash 25 (26) 25 (24) 66 (65)
Sakit Kepala 25 (26) 19 (18) 29 (29)
Nyeri Prosedur 9 (9) 15 (15) 9 (9)
Nyeri Abdomen 6 (6) 11 (11) 14 (14)
Nausea 6 (6) 7 (7) 6 (6)
Fatigue 4 (4) 7 (7) 3 (3)Anemia 5 (5) 3 (3) 5 (5)
Nasopharingitis 6 (6) 4 (4) 2 (2)
Acne 0 5 (5) 5 (5)
Nyeri Payudara Atau Tenderness 5 (5) 3 (3) 2 (2)
Influenza 2 (2) 2 (2) 5 (5)
Insomnia 2 (2) 2 (2) 5 (5)
Pharingitis 5 (5) 0 2 (2)
Keterangan:* Terdaftar semua samping dan terjadi sebanyak paling tidak 5% pasien pada setiap kelompok penelitian,
termasuk gejala yang dipertimbangkan tidak berhubungan dengan penelitian. Tidak terdapat perbedaansignifikan antara kelompok untuk beberapa efek samping kecuali hot flash (P,0.001 untuk kedua dosis
ulipristal asetat vs. Leuprolide asetat). Tidak terdapat penyesuaian untuk pemeriksaan multiple.† Efek samping serius ini menimbulkan komplikasi operatif pada 2 pasien dan sarkoma pada 1 pasien
(didiagnosis secara retrospektif setelah penghentian obat penelitian secara prematur) pada kelompok
ulipristal asetat 5 mg; polip endometrium, hemangioma, dan perdarahan uterus pada 1 pasien di setiapkelompok yang mendapatkan ulipristal asetat 10 mg; dan komplikasi operatif serta choriomeningitislymphocytic pada 1 pasien di kelompok leuproide asetat.
‡ Efek samping ini dapat menyebabkan aborsi spontan, pada waktu pembedahan disuspek tumor ovarium
namun diagnosis intraoperatif adalah mioma uterus, dan perdarahan vagina pada pasien yang mendapatkanulipristal asetat 5 mg; kista ovarium pada pasien yang mendapatkan ulipristal asetat 10 mg; dan perdarahan
uterus pada 2 pasien yang mendapatkan leuprolide asetat. ¶ Efek samping ini terjadi pada waktu antara dosis pertama dari penelitian obat dan minggu ke-17 (4 minggu
setelah akhir pengobatan).
5/13/2018 Ulipristal Asetat Versus Leuprolide Asetat - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/ulipristal-asetat-versus-leuprolide-asetat 13/14
ORIGINAL ARTICLE 2012
MINAKO CREATION | www.experianzadoctor.blogspot.com 13
Sama dengan MRPS lainnya, ulipristal
asetat merangsang perubahan endometrium
benign. Penemuan ini akan menetap ketika
pemeriksaan dilakukan kembali setelah 6
bulan tanpa pengobatan, dan tidak terdapatdisplasia atau neoplasia yang teridentifikasi
diantara pasien yang mendapatkan ulipristal
asetat. Pengobatan ini memiliki efek yang
sama dalam mengurangi nyeri yang diikutidengan normalisasi ukuran fibroid dan
kualitas hidup.
Pada kedua kelompok ulipristal, kadar
estradiol plasma terpelihara pada batas
midfolikular, dimana pasien pada kelompok
leuprolide rata-rata mengalami penurunan
sampai kadar postmenopause. Konsistendengan penemuan ini, hot flash derajat
sedang sampai berat lebih jarang ditemukan
secara signifikan pada kelompok ulipristaldibandingkan dengan leuprolide asetat.
Kami menemukan tidak terdapat efek klinis ulipristal asetat dan leuprolide asetat
pada kadar kortikotropin, tirotropin,
prolaktin dan glukosa. Empat marker
perubahan tulang telah dievaluasi: nilai
median CTX tipe 1 pada akhir pengobatan,
secara signifikan lebih rendah padakelompok ulipristal dibandingkan kelompok
leuprolide (P<0.001 untuk kedua
perbandingan). Penemuan ini menunjukkan
laju resorpsi tulang yang lebih tinggi pada
pasien yang mendapatkan leuprolide asetat
dibanding pada pasien yang mendapatkan
ulipristal asetat. Meskipun demikian, kamitidak melakukan pemeriksaan multiple.
Penelitian kami memiliki beberapa
keterbatasan. Penelitian ini tidak didesain
secara spesifik untuk memprediksi hasilpembedahan, namun laju dan jenis
pembedahan sama pada ketiga kelompok
percobaan (gambar 1). Sebagai praktek
klinis, hasil pemeriksaan volume uterus dan
fibroid tidak dikonfirmasi oleh pusat
pemeriksaan. Selain itu, durasi pengobatan
terbatas hanya selama 13 minggu. Olehsebab itu, dibutuhkan lebih banyak data
mengenai manfaat dan resiko jangka panjang
pada pengobatan ulipristal asetat. Sebagai kesimpulan, pada penelitian
random dan terkontrol ini, kami menemukanbahwa ulipristal asetat dengan dosis 5 mg
atau 10 mg lebih unggul dibandingkan
dengan injeksi leuprolide asetat sekali
sebulan dalam mengontrol perdarahan uterus
pada wanita dengan fibroid simptomatik
sebelum perencanaan pembedahan, danmemiliki profil efek samping yang lebih
baik.
Referensi1. Donnez J, Jadoul P. What are theimplications of myomas on fertility? A need
fora debate? Hum Reprod 2002;17:1424-30.
2. Viswanathan M, Hartmann K, McKoy N, et
al. Management of uterine fibroids: an update
of the evidence. Evid Rep Technol Assess
(Full Rep) 2007:1-122.
3. Hoekstra AV, Sefton EC, Berry E, et a l.
Progestins activate the AKT pathway in
leiomyoma cells and promote survival. J Clin
Endocrinol Metab 2009;94:1768-74.
4. Yin P, Lin Z, Reierstad S, et al.
Transcriptionfactor KLF11 integrates
progesterone receptor signaling and
proliferation in uterine leiomyoma cells.
Cancer Res 2010;70:1722-30.5. Scialli AR, Jestila KJ. Sustained benefits of
leuprolide acetate with or without subsequent
medroxyprogesterone acetate in the
nonsurgical management of leiomyomata
uteri. Fertil Steril 1995;64:313-20.
6. Kim JJ, Sefton EC. The role of progesterone
signaling in the pathogenesis of uterine
leiomyoma. Mol Cell Endocrinol 2011 June 6
(Epub ahead of print).
7. Sayed GH, Zakhera MS, El-Nashar
SA,Shaaban MM. A randomized clinical trial
of a levonorgestrel-releasing intrauterine
system and a low-dose combined oral
contraceptive for fibroid-related menorrhagia.Int J Gynaecol Obstet 2011;112:126-30.
8. Nisolle M, Gillerot S, Casanas-Roux F,
Squifflet J, Berliere M, Donnez J.
immunohistochemical study of the
proliferation index, oestrogen receptors and
progesterone receptors A and B in
leiomyomata and normal myometrium during
the menstrual cycle and under gonadotrophin-
releasing hormone agonist therapy. Hum
Reprod 1999;14:2844-50.
9. Lethaby A, Vollenhoven B, Sowter M. Pre-
operative GnRH analogue therapy before
hysterectomy or myomectomy for uterine
fibroids. Cochrane Database Syst Rev
2001:CD000547.10. Stovall TG, Muneyyirci-Delale O, Summit
RL Jr, Scialli AR. GnRH agonist and iron
versus placebo and iron in the anemic patient
before surgery for leiomyomas: a randomized
controlled trial. Obstet Gynecol 1995;86:65-
71.
11. Fiscella K, Eisinger SH, Meldrum S, Feng
C, Fisher SG, Guzick DS. Effect of
mifepristone for symptomatic leiomyomata on
quality of life and uterine size: a randomized
controlled trial. Obstet Gynecol
2006;108:1381-7.
12. Spitz IM. Clinical utility of progesterone
receptor modulators and their effect on theendometrium. Curr Opin Obstet Gynecol
2009;21:318-24.
13. Attardi BJ, Burgenson J, Hild SA, Reel
JR, Blye RP. CDB-4124 and its
putativemonodemethylated metabolite, CDB-
4453, are potent antiprogestins with reduced
antiglucocorticoid activity: in vitro
comparison to mifepristone and CDB-
2914.Mol Cell Endocrinol 2002;188:111-23.
14. Attardi BJ, Burgenson J, Hild SA, Reel JR.
In vitro antiprogestational /antiglucocorticoid
activity and progestin and glucocorticoid
receptor binding of the putative metabolites
and synthetic derivatives of CDB-2914, CDB-
4124, and mifepristone. J Steroid BiochemMol Biol 2004; 88:277-88.
15. Gainer EE, Ulmann A. Pharmacologic
properties of CDB(VA)-2914. Steroids 2003;
68:1005-11.
16. Yoshida S, Ohara N, Xu Q, et al. Celltype
specific actions of progesterone receptor
modulators in the regulation of uterine
leiomyoma growth. Semin Reprod Med
2010;28:260-73.
17. Mutter GL, Bergeron C, Deligdisch L,et al.
The spectrum of endometrial pathology
induced by progesterone receptor modulators.
Mod Pathol 2008;21:591-8.
5/13/2018 Ulipristal Asetat Versus Leuprolide Asetat - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/ulipristal-asetat-versus-leuprolide-asetat 14/14
ORIGINAL ARTICLE 2012
MINAKO CREATION | www.experianzadoctor.blogspot.com 14
18. U.S. Food and Drug Administration. dance
estrogen/progestin drug products to treat
vasomotor symptoms and vulvar and vaginal
atrophy symptoms — recommendations for
clinical evaluation: draft guidance
(http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugS
afety/InformationbyDrugClass/UCM135338.p
df).19. Ioffe OB, Zaino RJ, Mutter GL.
Endometrial changes from short-term therapy
with CDB-4124, a selective progesterone
receptor modulator. Mod Pathol 2009;22:450-
9.
20. Levens ED, Potlog-Nahari C, Armstrong
AY, et al. CDB-2914 for uterine leiomyomata
treatment: a randomized controlled trial.
Obstet Gynecol 2008;111:1129-36.
21. Nieman LK, Blocker W, Nansel T, et al.
Efficacy and tolerability of CDB-2914
treatment for symptomatic uterine fibroids: a
randomized, double-blind, placebo-controlled,
phase IIb study. Fertil Steril
2011;95(2):767.e1-2 – 772.e1-2.22. Higham JM, O’Brien PM, Shaw
RW.Assessment of menstrual blood loss using
a pictorial chart. Br J Obstet Gynaecol
1990;97:734-9.
23. Janssen CA, Scholten PC, Heintz AP. A
simple visual assessment technique to
discriminate between menorrhagia and normal
menstrual blood loss. Obstet Gynecol
1995;85:977-82.
24. Melzack R. The short-form McGill Pain
Questionnaire. Pain 1987;30:191-7.25. Spies
JB, Coyne K, Guaou Guaou N,Boyle D,
Skyrnarz-Murphy K, Gonzalves SM. The
UFS-QOL, a new disease-specific symptom
and health-related quality of life questionnairefor leiomyomata. Obstet Gynecol
2002;99:290-300.
26. Chen W, Ohara N, Wang J, et al. A novel
selective progesterone receptor modulator
asoprisnil (J867) inhibits proliferation and
induces apoptosis in cultured human uterine
leiomyoma cells in the absence of comparable
effects on myometrial cells. J Clin Endocrinol
Metab 2006;91:1296-for industry:estrogen and
304.
27. Luo X, Yin P, Coon VJS, Cheng YH,
Wiehle RD, Bulun SE. The selective
progesterone receptor modulator CDB4124inhibits proliferation and induces apoptosis in
uterine leiomyoma cells. Fertil Steril
2010;93:2668-73.
28. Maruo T, Ohara N, Matsuo H, et al.
Effects of levonorgestrel-releasing IUS and
progesterone receptor modulator PRM CDB-
2914 on uterine leiomyomas. Contraception
2007;75:Suppl:S99-S103.
29. Xu Q, Takekida S, Ohara N, et al.
Progesterone receptor modulator CDB-2914
down-regulates proliferative cell nuclear
antigen and Bcl-2 protein expression and up-
regulates caspase-3 and poly(adenosine 5′-
diphosphate-ribose) polymerase expression in
cultured human uterine leiomyoma cells. JClin Endocrinol Metab 2005;90: 953-61.
30. Xu Q, Ohara N, Liu J, et al. Selective
progesterone receptor modulator asoprisnil
induces endoplasmic reticulum stress in
cultured human uterine leiomyoma cells. Am J
Physiol Endocrinol Metab 2007;
93(4):E1002-E1011.
31. Sasaki H, Ohara N, Xu Q, et al. A novel
selective progesterone receptor modulator
asoprisnil activates tumor necrosis
factorrelated apoptosis-inducing ligand
(TRAIL)-mediated signaling pathway in
cultured human uterine leiomyoma cells in t he
absence of comparable effects on myometrial
cells. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:616-23.
32. Wang J, Ohara N, Wang Z, et al. A novel
selective progesterone receptor modulator
asoprisnil (J867) down-regulates the
expression of EGF, IGF-I, TGFbeta3 and their
receptors in cultured uterine leiomyoma cells.
Hum Reprod 2006;21:1869-77.
33. Xu Q, Ohara N, Chen W, et al.
Progesterone receptor modulator CDB-2914
downregulates vascular endothelial growth
factor, adrenomedullin and their receptors and
modulates progesterone receptor content in
cultured human uterine leiomyoma cells. HumReprod 2006;21:2408-16.
34. Friedman AJ, Hoffman DI, Comite F, et al .
Treatment of leiomyomata uteri with
leuprolide acetate depot: a double-blind,
placebo-controlled, multicenter study. Obstet
Gynecol 1991;77:720-5.
35. Carr BR, Marshburn PB, Weatherall PT, et
al. An evaluation of the effect of
gonadotropin-releasing hormone analogs and
medroxyprogesterone acetate on uterine
leiomyomata volume by magnetic resonance
imaging: a prospective, randomized, double
blind, placebo-controlled, crossover trial. J
Clin Endocrinol Metab 1993;76:1217-23.
36. Cirkel U, Ochs H, Schneider HP, et al.Experience with leuprorelin acetate depot in
the treatment of fibroids: a German
multicentre study. Clin Ther 1992;Suppl: 37-
50.
37. Coddington CC, Brzyski R, Hansen KA,
Corley DR, McIntyre-Seltman K, Jones HW
Jr. Short term treatment with leuprolide
acetate is a successful adjunct to surgical
therapy of leiomyomas of the uterus. Surg
Gynecol Obstet 1992;175:57-63.
38. Watanabe Y, Nakamura G, Matsuguchi H,
Nozaki M, Sano M, Nakano H. Efficacy of a
low-dose leuprolide acetate depot in the
treatment of uterine leiomyomata in Japanese
women. Fertil Steril 1992; 58:66-71.
Copyright © 2012 Massachusetts Medical Society.
Let’s Explore Our Medical World With Experianza Doctor