METOPROLOLNUEVA VIDA PARA UN VIEJO FARMACO

Mª Carmen Acedo Gallardo Médico UME 4.3 Azuaga11 de febrero de 2015

Unidad de Emergencias de Badajoz

Sesiones Clínicas

EFECTO DEL METOPROLOL EN LA CARDIOPROTECCIÓN DURANTE EL IAM

Cardiopatía isquémica:

-Mortalidad-Morbilidad-Pérdida de calidad de vida-Elevado coste económico

-Pérdida de contractilidad

-Cambios geométricos y adaptativos

.Insuficiencia cardiaca

.Arritmias ventriculares

-Oclusión brusca de una arteria coronaria-Ausencia de circulación colateral-Afectación del espesor de la pared-Si cursa con ↑ST en el ECG

MUERTE DE LOS CARDIOMIOCITOS

Tamaño final de la necrosis

Objetivo subrogado de variables clínicas

Predictor de eventos clínicos futuros

Disminuir la muerte celular durante el IAMCEST

Para disminuir el impacto de la cardiopatía isquémica en la salud y en la sociedad

La manera más eficaz de limitar el daño miocárdico del infarto

REPERFUSIÓN PRECOZ

DAÑO POR REPERFUSIÓN

-Muerte celular que ocurre durante la reperfusión-Compromete la supervivencia y la calidad de vida-Por mal manejo del calcio en el sistema retículo sarcoplásmico-mitocondrial

.Oscilaciones de calcioFavorece la activación contráctil excesiva

-Rotura sarcolemal y muerte celularArritmias

.Activación de calpaínas que dañan el citoesqueleto

.Normalización rápida del pH intracelularEstrés oxidativoFallo mitocondrial

Acortamiento Tiempo de isquemia

Limitación del daño por Reperfusión

Determinante para aumentar el miocardio rescatado

Terapias de Cardioprotección

En busca de terapias en cardioprotección

-Evidencia preclínicaMetoprolol administrado antes de la reperfusiónreduce el tamaño del infarto

-Ensayos clínicosEstrategias no farmacológicas

Poscondicionamiento isquémicoCondicionamiento isquémico remoto

Estrategias farmacológicasSíntesis guanosina monofosfato cíclico, Insulina, agonistas péptido gluconoide tipo 1, β-bloqueantes o la ciclosporina

La EVIDENCIA de que una intervención disminuye el tamaño del infarto en pacientes con IAMCEST no es suficiente para su APLICACIÓN en la práctica clínica

Pese a multiples intentos, actualmente no existe una terapia establecida para limitar el daño miocárdico por reperfusión

Modulación del sistema β-adrenérgico durante el IAM. Fundamento de un nuevo ensayo clínico.

β-bloqueantes

-Tratamiento de primera línea en la prevención secundaria en IAM-Guias para la práctica clínica:

-Se recomienda el empleo de un bloqueo-β oral dentro de las primeras 24 h tras el IAM en pacientes sin contraindicaciones (indicación clase IA)-No hacen énfasis en el inicio de un bloqueo-β antes de la reperfusión. Sólo si dolor isquémico resistente a opiáceos, isquemia recurrente y en el control de la hipertensión, la taquicardia y las arritmias.

-Reducen la incidencia de .Arritmias ventriculares malignas .Reinfartos y recurrencias de la isquemia

-Previenen el remodelado del Ventriculo Izquierdo

Pero….¿la administración de β-bloqueantes es capaz de reducir el tamaño del infarto?

-El Metoprolol se ha mostrado en estudiospreclínicos en un modelo porcino, como un agentecapaz de reducir el tamaño del infartoexclusivamente cuando se administra antes de lareperfusión coronaria

-Datos retrospectivos de ensayos clínicos deinfarto muestran menor mortalidad y mejorrecuperación de la contractilidad del VI con elinicio precoz del bloqueo-β intravenoso enpacientes sin contraindicaciones

Evidencias…

METOCARD-CNIC

Ensayo clínico comparando el efecto de dosestrategias de inicio de metoprolol (inicio iv pre-reperfusión vs inicio oral post-reperfusión) en eltamaño del infarto, en la función cardiaca y eventosclínicos en pacientes con IAMCEST

El objetivo primario del estudio es el tamaño deinfarto medido con resonancia magnética 5-7 díaspost-IAM

Resultados del estudio METOCARD-CNIC

-Menor tamaño del IAM (20% de media) en pacientes tratados con metoprolol IV pre-reperfusión-Mayor FEVI a los 6 meses-Menor incidencia de disfunción VI-Menores reingresos por Insuficiencia Cardiaca

Eficacia y seguridad de la administración extrahospitalaria de metoprolol iv en el IAMCEST anterior : Conclusiones del estudio METOCARD-CNIC

Objeto del estudioExaminar la eficacia y la seguridad de laadministración por parte de los EMS demetoprolol IV en pacientes con IAMCESTanterior Killip ≤ II, que van a ser sometidosa una eventual angioplastia primaria.

Eficacia: Tamaño del IAM y FEVISeguridad: Incidencia de efectos adversos mayores pre-especificados en las primera 24 horas

Hipótesis:La administración de metoprolol IV por el EMS durante el traslado hacia un centro de ICP primaria, es eficaz y seguro para pacientes con sospecha de IAMCEST anterior en clase Killip ≤ II

MATERIALES Y MÉTODOS

Diseño del estudioMETOCARD-CNIC: Estudio multicéntrico,randomizado en grupos en paralelo, a ciegosimple, que se llevó a cabo en 7 hospitales de4 regiones españolas, entre 2010 y 2012Analizamos en este subanálisis a la poblaciónincluida en el entorno extrahospitalario

Selección de participantes-Pacientes entre 18 y 80 años-Síntomas de dolor torácico isquémico con 4,5 horas de evolución-Con ↑ST ≥ 0,2 mV en 2 o más derivaciones precordiales continuas-Que vayan a ser sometidos a angioplastia primaria

Criterios de exclusión:-Killip III-IV en la presentación (EAP o Schokcardiogénico)-BCRIHH-Intervalo PR >240 mS-BAV2º o BAV3º-FC <60 sx´persistente-PAS <120 mmHg-Tratamiento crónico con β-boqueantes orales-En tratamiento con broncodilatadores-Historia de IAM

Intervenciones-Se randomizaron los sujeros del estudio en los EMS -Personal de los EMS: 1médico, 1 enfermera, 1TTS-Selección de los pacientes según 4 variables con potencial influencia sobre el tamaño del IAM: .Tiempo desde inicio de los síntomas

(≤1,5h; ≥1,5h).Sexo.Presencia de Diabetes.Edad <60 años; ≥60 años

Estrategia precoz: grupo metoprolol IV

-Metoprolol tartrato IV antes de la reperfusiónhasta 3 bolos de 5mg cada 2 minutos

-Reevaluación tras cada bolo de.Frecuencia cardiaca .Intervalo PR.Tensión arterial .Auscultación pulmonar

-Interrupción si.FC <60 sx´ .BAV de cualquier grado.TA<100 mmHg .Crepitantes en campos

pulmonares medios/sup

Estrategia diferida: grupo control

-Los sujetos control no recibieron metoprolol IV antes de la reperfusión

Ambos grupos recibieron metoprololoral dentro de las 12-24 horas tras la reperfusión según recomendaciones de las guías de práctica clínicas

Mediciones al altaEFICACIA-RMN a la semana del IAMCEST

.Medida del tamaño del infarto

.Medida de FEVI

SEGURIDAD-Efectos adversos mayores en las 24h post-IAMCEST

.Mortalidad por cualquier causa

.Arritmias ventriculares malignas

.BAV avanzado

. Shock cardiogénico

. Reinfarto

RESULTADOSCaracterísticas de los sujetos a estudioRandomizados por EMS: n=147-Metoprolol IV: n=74

.3 bolos de metoprolol (15mg): n=48

.2 bolos de metoprolol (10mg): n=12

.1 bolo de metoprolol (5mg): n=13

.0 dosis a pesar de su asignación: n=1-No prestó consentimiento: n=1-No se les realizó RMN: n=27

Incluidos en análisis estadistico eficacia/seguridad: n=119

Resultados derivados de la RMN

El tamaño del infarto se redujo significativamente con la administración IV de metoprolol previa a la reperfusiónLa FEVI fue mayor en el grupo del metoprolol IV

Resultados para eventos adversos mayores

Durante asistencia y traslado por EMS, no aumentó la incidencia de eventos adversos mayores cardiacos en las primeras 24 horas tras el IAM

Limitaciones

-Muestra relativamente pequeña-Posible influencia de la carencia del brazo placebo -No se ha comparado con el Servicio de Urgencias-Estudios sólo en IAMCEST anterior-Beneficios no aplicables a otros β-bloqueantes

Conclusiones

La administración de metoprolol IV por parte de los EMS en la fase aguda del IAM es segura y eficaz durante el traslado al hospital ICP en pacientes seleccionados (IAMCEST anterior de ≤4,5h de evolución, en Killip I-II y sin alteraciones en la conducción en el ECG basal)

Discusión

A pesar del importante papel de los EMS extrahospitalarios y la angioplastia precoz para reducir tiempo total de isquemia, la mortalidad en la era ICP no ha cambiado

Existe una clara necesidad de realizar acciones adicionales para limitar el tamaño de la necrosis en pacientes con IAMCEST tratados con ICP

El estudio METOCARD-CNIC demuestra que la administración de metoprolol IV prehospitalario consigue una reducción del tamaño del infarto sin incremento de efectos adversos, siendo incluso más eficaz que el reportado en la cohorte completa del estudio

¿Es suficiente evidencia el METOCARD-CNIC para cambiar las guías?

Camino para generar evidencia clínica:1) Hipótesis y estudio experimental

-Estudio preclínico en porcino2) Primer ensayo piloto con objetivo subrogado

-Metocard: tamaño del infarto con RM3) Confirmación del ensayo en cohorte independiente

-Ensayo EARLY BAMI-CNIC (2014)4) Realización de mega-ensayo clínico con objetivos

duros (mortalidad)-Ensayo clínico en 9 paises europeos (2016)

METOPROLOLAdministración temprana