Unidad de Inmunodeficiencias IMIM-Hospital del Mar … · Trastornos monogénicos Herencia recesiva...

UnidadUnidad de de InmunodeficienciasInmunodeficienciasIMIMIMIM--Hospital del MarHospital del Mar

Eduardo Eduardo LLóópezpez--GranadosGranadosMMéédicodico AdjuntoAdjunto

ServicioServicio InmunologInmunologííaaIMIMIMIM--Hospital del MarHospital del Mar

Marcia Dias Marcia Dias dada CostaCosta

MMéédicodico AdjuntoAdjuntoServicioServicio de de PediatriaPediatria

Hospital del MarHospital del Mar

Hospital del MarServicio de PediatriaMarcia Dias

Hospital del MarConsulta de Inmunología clínicaLaboratorio de Inmunología clínica

Bases moleculares de las Inmunodeficiencias primarias

Unidad de Inmunodeficiencias

Respuesta inmunitaria

Innata

Filogenéticamente más primitiva: vegetales y animalesBarreras, monocitos, macrófagos, células dendríticas, complementoActúa sobre el patógeno sin necesidad de selección Respuesta rápidaNo tiene memoriaFundamental en la repuesta inflamatoria (sepsis)

Primera línea de defensa

Marcia Dias

Adquirida

Exclusiva de vertebradosSelección clonal de Linfocitos , Ag específicosTardíaTiene memoriaProtección prolongadaNo participa en la patogénesis de sepsis

Respuesta inmunitaria

Marcia Dias

Complemento

Inmunidad innata y adaptativa

Macrófagos Polimorfonucleares

Linfocitos B

Linfocitos T

CPA

Barreras

Respuesta inmediataReconoce estructuras comunesDiversidad limitadaNo guarda memoria

Respuesta tardíaReconoce antígenos específicosDiversidad en teoría ilimitadaGuarda memoria

Linfocitos T CD4+ cooperador

Linfocitos T CD8+ citotóxico

+ -Linfocitos NK

INFINFγγ

INFINFγγ

Bacterias extracelulares

Parásitos

Eosinophils

ILIL--44ILIL--55ILIL--1313

Th1

Th2

Th1

Caso clínico 1:

Varón nacido a término tras embarazo normal, peso 3,1kg. 5m y 11 m, admitido en el hospital por neumonía (Haemophilus) que responden a antibióticos.Un episodio de OMA4º hijo de padres no relacionados, tres hermanas sanas

18m, pálido y delgado, peso y talla por debajo de 3er percentilInmunizaciones (dtp, Haemoph. Mening), Polio, Triple vírica

Caso clínico 2:

Varón nacido tras cesarea, peso 3,1kg. Hijo de padres no relacionados.4 sem absceso axilar que cura espontáneamente. Absceso de pared costal, que requiere incisión quirúrgico y tratamiento antibiótico. Fórmula 45 x 109/l, 90% Ntf

3 y 7 meses abscesos staphilococicos en mejilla y glúteo, requiriendo drenaje y ttoantibiótico.

Hasta los 2 años 5 admisiones por abscesos.

Historia familiar, 3 varones fallecidos por infecciones entre los 7 y los 3 a. Tres hermanas sanasVacunaciones completas

Exploración peso y talla debajo del 3er percentil.Adenopatias axilares e inguinales y hepatoesplenomegalia.

¿Que es una inmunodeficiencia

primaria?

Inmunodeficiencia:

Fallo en la generación de una respuesta inmune que proporcione una defensa eficiente y autolimitada frente a noxas ambientales, manteniendo la auto tolerancia

SistemaSistema

MenosMenoscomunescomunes

CCááncerncer

CCéélula Blula Banticuerpoanticuerpo

CCéélula Tlula TInmunidad celularInmunidad celular

Inmunidad especificaInmunidad especifica

FagocitosFagocitos ComplementoComplemento

Inmunidad innataInmunidad innata

InfecciInfeccióónn

PatPatóógenosgenoscomunescomunes

Tracto respiratorioTracto respiratorioSepsisSepsisTracto GITracto GI

ViriasisViriasis sistsistéémicamicaGastroenteririsGastroenteririsLinfoproliferaciLinfoproliferacióónn

LinfadenitisLinfadenitisInfecciInfeccióón cutn cutááneaneaAbscesos internosAbscesos internosEnfermedad GIEnfermedad GITracto urinarioTracto urinario

InfecciInfeccióón bacterianan bacterianasistsistéémicamicaEnfermedad Enfermedad autoIautoI

Bacterias piBacterias pióógenasgenasStaphylococciStaphylococciStreptococciStreptococciHaemophilusHaemophilus

OrgOrg. intracelulares. intracelularesVirusVirusCMV, CMV, AdenovirusAdenovirusHSV, HSV, SarampionSarampionMolluscumMolluscumBacterias piBacterias pióógenasgenasHongosHongosCandida, Candida, AspergillusAspergillusPneumocystisPneumocystis cariniicariniiProtozoosProtozoosCryptosporidiumCryptosporidium

BacteriasBacteriasStaphylococciStaphylococci((catalasacatalasa +)+)SerratiaSerratiaKlebsiellaKlebsiella, E , E ColiColiHongosHongosCandida, Candida, AspergillusAspergillus

Bacterias piBacterias pióógenasgenasStreptococciStreptococciNeisseriaNeisseria

EnterovirusEnterovirusOtras bacteriasOtras bacteriasSalmonellaSalmonellaCampylobacterCampylobacter

BacteriasBacteriasCampylobacterCampylobacterMycobacteriaMycobacteriaListeriaListeria

BacteriasBacteriasSalmonellaSalmonellaProteusProteusNocardiaNocardia

VirusVirusCMVCMVHSVHSV

RaroRaro Linfoma,Linfoma,leucemialeucemia

NoNo NoNo

INMUNODEFICIENCIA COMBINADA T Y B

Inmunodeficiencia combinada severa (IDCS)

INMUNODEFICIENCIA EN LA FORMACION DE ANTICUERPOS

OTROS SINDROMES BIEN DEFINIDOS

ENFERMEDADES POR DISREGULACION INMUNE

DEFECTOS CONGENITOS DE LA FORMACION O FUNCION DE FAGOCITOS

DEFECTOS DE LA INMUNIDAD INNATA

SINDROMES AUTOINFLAMATORIOS

DEFICIENCIAS DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO

J Allergy Clin Immunol. 2007 Oct;120(4):776-94

Inmunodeficiencias primarias; Clasificación

Defectos moleculares asociados a IDP

J Allergy Clin Immunol. 2007 Oct;120(4):776-94

Inmunodeficiencias primarias; ClasificaciónMas de 150 síndromes de herencia Mendeliana se caracterizan o incluyenun componente de inmunodeficiencia primaria

Mutaciones en alrededor de 130 genes se asocian a inmunodeficiencia primaria

Inmunodeficiencia primarias: Aspectos históricos

Defectos naturales del sistema inmune

Enfermedades de identificación reciente (post antibióticos)

Ataxia-telangiectasia, Syllaba & Henner 1926

Agammaglobulinemia ligada al X, Bruton 1952

Defecto de fagocitosis enfermedad granulomatosa crónica, Berendes 1957

Defecto de complemento, Klempener 1965

Hitos en su tratamiento

Uso de inmunoglobulina humana, Bruton 1952

Transplante de médula ósea para inmunodeficiencia combinada severa, Gatti, 1968

Primer ensayo clínico con inmunoglobulina endovenosa, Ammann 1982

Uso de citocina para el tratamiento INFg para, EGC-Cooperative study 1991

Primera curación mediante terapia génica, Cavazanna-Calvo 2000

¿Cuándo sospechar una inmunodeficiencia primaria?

-Número anormalmente alto de infecciones sin razón aparente

Infecciones sinopulmonares recurrentesNeumonía con fiebreSinusitis documentada con pruebas de imagenOtitis media supurativa

-Meningitis y o sepsis

-Infecciones gastrointestinales

-Infección cutánea

-Infecciones en la misma localización, generalmente anatómico

Marcia Dias

¿Cuándo sospechar una inmunodeficiencia primaria?

- Infecciones poco frecuentes

- Infección normalmente leve que evoluciona de manera tórpida,

- Mala repuesta a tratamiento (necesidad de antibioterapia i.v.)

- Gérmenes poco comunes, oportunistas

- Infecciones extensas con escasos signos de respuesta inflamatoria o retardados (formación de pus, elevación de PCR…)

- Leucopenia o leucocitosis mantenidas

- Actualmente no hay pruebas de screening

Marcia Dias

Marcia Dias

Diagnóstico de las IDP

Descartar causas (más frecuentes) de susceptibilidad aumentada a infecciones *

Pediatra habitualSospecha diagnóstica

Pedi

atra

Pedi

atra

Inm

unIn

mun

óó log

olo

go

* causas de susceptibilidad aumentada a infecciones que no implican inmunodeficiencia

Anomalías circulatorias: Anemia falciforme, diabetes, cardiopatía congénita

Problemas obstructivos: Estenosis ureteral/uretral, asma bronquial, rinitis alérgica fibrosis quística

Defectos en tegumentos: Eczema, quemaduras, fractura craneal, conductos sinusales, abnormalidades ciliares

Enfermedad metabólica: Nefrosis, galactosemia, uremia

Factores microbiológicos inusuales: Sobre crecimiento bacteriano, infección crónica con organismo resistente, re infección continuada, inamdurez sistema inmune, guardería

Cuerpo extraño: Cateteres, shunt ventricular, aspiraciones

…… porque, las inmunodeficiencias son poco frecuentes!porque, las inmunodeficiencias son poco frecuentes!


•Ha clínica, examen físico

Descartar causas (más frecuentes) de susceptibilidad aumentada a infecciones

Sospecha diagnóstica (pediatra habitual)

Pedi

atra

Pedi

atra

Inm

unIn

mun

óó log

olo

go

Historia clínica y examen físicoHistoria clínica- Tipo, frecuencia de infecciones. Respuesta a tratamiento- Tolerancia a vacunaciones (vivas atenuadas)- Diarrea crónica- Tetania, endocrinopatias idiopáticas- Historia familiar,

ConsanguineidadFamiliares con infecciones recurrentes/gravesFallecimientos tempranos por enfermedad infecciosa Historia de enfermedad autoinmune, alérgica severa, hematológica (citopenias y cancer)

Examen Físico:- Retraso ponderoestatural- Ausencia de amígdalas o nódulos linfáticos- Lesiones cutáneas: telangectasias, petequias, eczemas severos, etc.- Ataxia con telantgectasias, albinismo- Candidiasis bucal en >1 año- Ulceras bucales- Hepato-esplenomegalia, adenopatias


•Ha clínica, examen físicoAnalítica general según edad * *

HemogramaNiveles de IgG, IgA, IgM



Pedi

atra

Pedi

atra

Inm

unIn

mun

óó log

olo

go

* * Importancia de utilizar estándares ajustados a laedad del paciente

Ej: linfocitos, inmunoglobulinas, subclases y respuesta a bacterias encapsuladas


Primaria vs. secundaria * * *

•Ha clínica, examen físicoAnalítica general según edad




Pedi

atra

Pedi

atra

Inm

unIn

mun

óó log

olo

go

* * * La mayoría de las inmunodeficiencias son … secundarias!

PrimariaDefecto intrínseco (genético)

• Perdida de una proteína• Perdida de un tipo celular• Componente no funcional

• Congénita o adquirida

SecundariaEnfermedad o agente causante

• Malnutrición• Prematuridad• Malignidad (linfoide)• Infección • Drogas inmunosupresoras

• Adquirida

* Inmunodeficiencias secundarias

Enfermedad hereditaria y/o metabólica: Down, malnutrición,enteropatia pierde-proteínas, síndrome nefrótico

Inmunosupresión: radiación, drogas inmunosupresoras, esteroides

Infección: Rubeola congénita, exantemas víricos, VIH, CMV, EBV, micobacteria…

Enfermedad hematológica: Histiocitosis, leucemia, anemia aplásica, sarcoidosis

Cirugía : Esplenectomia

Miscelanea: LES, hepatitis crónica

…… porque, las inmunodeficiencias primarias son poco frecuentes!porque, las inmunodeficiencias primarias son poco frecuentes!

Pedi

atra

Pedi

atra

Inm

unIn

mun

óó log

olo

go


Primaria vs. secundaria

•Ha clínica, examen físicoAnalítica genral según edad




Serología frente a vacunaciones recibidas recientemente (infancia)Respuesta de anticuerpos específica a proteínas (tétanos, difteria) y polisacáridos (neumococo) pre- y

post- vacunación

Marcadores linfocitariosCD3, CD4, CD8 (linfos T), CD19 (linfos B), CD56 (NK)

Subclases IgG (>3 a)Respuesta proliferativa

Inmunofenotipaje T complejo

Explosión respiratoria del neutrófilo Proteínas y función

del complemento

Citotoxicidad

Estudios de citometria intracelularEstudios genéticos

Caso clínico 1:

Varón nacido a término tras embarazo normal, peso 3,1kg. 5m y 11 m, admitido en el hospital por neumonía (Haemophilus) que responden a antibióticos. Un episodio de OMA 4º hijo de padres no relacionados, tres hermanas sanas

18m, pálido y delgado, peso y talla por debajo de 3er percentilInmunizaciones (dtp, Haemoph. Mening), Polio, Triple vírica

Inmunoglobulinas: IgG 170 mg/dL (550-1000)IgA no detectable (30-80)IgM 7 mg/dL (40-180)

IgG no detectable frente a tet, Haemphilus, Polio, Sarampio, Rubeola

Linfocitos totales 3,5 (2,5-5,0) x109/l

Ausencia de linfocitos B

Comenzó tratamiento con gammaglobulina cada 3 semanas (400mg/kg)

Siguientes 7 años: Sano, peso y talla en percentil 30. un único episodio de OMA (4ª). Comienza tratamiento en casa con gammaglobulina subcutánea

Manifestaciones clínicas de inicioAgammaglobulinemia ligada al X

En el 66,1% de los pacientes una infección respiratoria

Caso clínico 2:Varón nacido tras cesarea, peso 3,1kg. Hijo de padres no relacionados.4 sem absceso axilar que cura espontáneamente. Abceso de pared costal, que requiere incisión quirúrgico y tratamiento antibiótico. Fórmula 45 x 109/l, 90% Ntf

3 y 7 meses abcesos staphilococicos en mejilla y gluteo, requiriendo drenaje y ttoantibiótico.Hasta los 2 años cinco admisiones por abcesos. Historia familiar, 3 varones fallecidos por infecciones entre los 7 y los 3 a. Tres hermanas sanasVacunaciones completas

Exploración peso y talla debajo del 3er percentil.Adenopatias axilares e inguinales y hepatoesplenomegalia.

Inmunoglobulinas: IgG 1780 mg/dL (550-1000)IgA 480 (30-80)IgM 200 mg/dL (40-180)

IgG a tetanos 89 (> 1.0 UI/ml), IgG difteria 3.0 (>0.6 UI7ml) Haemphilus, Polio, Sarampio, Rubeola

A los 7 años continua con abcesos a pesar de Cotrimixazol, profilaxis antifúngica, candidato a TMO haploindentico

Tratamiento de las IDP Importante diagnóstico precoz:

Evitar patología y daño tisular crónicoCalidad y esperanza de vida de los pacientesGasto sanitario

Terapia de substitución con gammaglobulina humanaAdministración: intravenosa/subcutánea, hospitalaria/domiciliaria

Antibioterapia: de refuerzo, profiláctica. En episodio agudo

Citocinas: INFγ en Enfermedad granulomatosa crónica

Transplante de progenitores hematopoyéticos: IDCS

Terapia génica: deficiencia de la cadena γ común

Administración: intravenosa hospitalaria

Administración: subcutánea domiciliaria

Terapia de substitución con gammaglobulina humana

•• MutaciMutacióón de un solo alelo de un par de genes autosn de un solo alelo de un par de genes autosóómicosmicos

•• Heterocigoto es afecto. Hombres y mujeres.Heterocigoto es afecto. Hombres y mujeres.

•• GenealogGenealogíía vertical.a vertical.

•• En general apariciEn general aparicióón mas tardn mas tardíía, fenotipo mas leve. a, fenotipo mas leve.

•• Mutaciones en receptores, Mutaciones en receptores, ligandosligandos estructuras...estructuras...

•• Conceptos de Conceptos de penetrancia y expresividad variablepenetrancia y expresividad variable

Inmunodeficiencias primarias; GenéticaTrastornos monogénicos

Herencia autosómica dominante

•• MutaciMutacióón en ambos n en ambos alelosalelos

•• Heterocigoto no es afecto. Hombres y mujeresHeterocigoto no es afecto. Hombres y mujeres

•• GenealogGenealogíía horizontala horizontal

•• Lo mas frecuente mutaciLo mas frecuente mutacióón en n en homocigosidadhomocigosidad en en descendencia de descendencia de progenitores consanguprogenitores consanguííneosneos

•• En general apariciEn general aparicióón temprana, fenotipo grave. n temprana, fenotipo grave.

•• ExpresiExpresióón mas uniformen mas uniforme

•• Mutaciones enzimas. Normalmente expresadas enMutaciones enzimas. Normalmente expresadas enexceso, la reducciexceso, la reduccióón al 50% no produce enfermedadn al 50% no produce enfermedad

Trastornos monogénicos

Herencia autosómica recesiva

Inmunodeficiencias primarias; Genética

•• Varones Varones hemicigotoshemicigotos para los genes del Xpara los genes del X

•• Mujeres portadoras Mujeres portadoras heterocigotasheterocigotas

•• TransmisiTransmisióón por ln por líínea maternanea materna

•• Gran numero de defectos identificadosGran numero de defectos identificados

•• InactivaciInactivacióónn sesgada del cromosoma Xsesgada del cromosoma X

Trastornos monogénicos

Herencia recesiva ligada al X

Inmunodeficiencias primarias; Genética

ClClíínicanicaINFECCIOSAINFECCIOSA

Antes del 4 mes. Antes del 4 mes.

Infecciones por gInfecciones por géérmenes oportunistasrmenes oportunistas

Diarreas. Diarreas. CandidiasisCandidiasis oral.oral.

NO INFECCIOSANO INFECCIOSA

Enfermedad injerto contra huEnfermedad injerto contra huéésped sped

Maternas (50%). Leve Maternas (50%). Leve ––diarrea, dermatitis...diarrea, dermatitis...

Transfusiones. Grave necrosis epidTransfusiones. Grave necrosis epidéérmica, aplasia.rmica, aplasia.

MalnutriciMalnutricióón, fallo del crecimienton, fallo del crecimiento

DiagnDiagnóósticostico

LINFOPENIA LINFOPENIA

TcTc LBLBNKNK

LBLB

NKNK

LBLBNKNK

CONDICIONES NORMALESCONDICIONES NORMALES

DEFICIENCIA DE ADADEFICIENCIA DE ADA

γγCC, JAK 3, JAK 3

RAG, KU, DNARAG, KU, DNA--PKPK

CD3, IL7RaCD3, IL7Ra……..

MUTACIONES EN UN GENMUTACIONES EN UN GEN

MMÚÚLTIPLES FENOTIPOSLTIPLES FENOTIPOS(presentaci(presentacióón tn tíípica/atpica/atíípica)pica)

UN FENOTIPO CLUN FENOTIPO CLÍÍNICONICO

MUTACIONES EN MUTACIONES EN GENES DIFERENTESGENES DIFERENTES

IDCS

TratamientoTratamiento

URGENCIA PEDIURGENCIA PEDIÁÁTRICATRICA

Pronostico muy malo Pronostico muy malo

Profilaxis de las infeccionesProfilaxis de las infeccionesAislamientoAislamiento

Gammaglobulina intravenosaGammaglobulina intravenosaEvitar transfusiones sin irradiarEvitar transfusiones sin irradiar

No vacunaciNo vacunacióón n agentes vivosagentes vivos

TMOTMOTerapia gTerapia géénicanica

SubstituciSubstitucióón proten proteíína (ADA)na (ADA)

SCID

Inmunodeficiencias primarias de la formación de anticuerpos

Defectos de la célula B

MatureMatureBB--cellcell

LargeLargePrePre BBPro BPro B

Ag

PLASMAPLASMACELLCELL

InmatureInmatureBB--cellcell

SmallSmallPrePre BB

µ, λ5, µ, λ5, IgIgα,α,IgIgββ BtkBtk, BLNK, BLNK

AgammaglobulinemiasAgammaglobulinemias(ALX y ARA)(ALX y ARA)

IgMIgD

SwitchedSwitchedmemorymemory

IgGIgA

IgE

SSííndrome ndrome HiperHiper IgMIgM

CD40L, CD40,NEMO, CD40L, CD40,NEMO, IIκκBBααAID, UNGAID, UNG

Inmunodeficiencia variable comInmunodeficiencia variable comúún, deficiencia de n, deficiencia de IgAIgA/subclases, /subclases, deficiencia especifica de deficiencia especifica de AcsAcs

ICOS, TACI, BAFFR, CD19

TransitionalTransitionalBB--cellcell

Síndrome autoinmune linfoproliferativo(ALPS)

Criterios diagnósticos *

Requeridos:Linfoproliferación crónica no maligna (adenopatias, esplenomegalia)Defecto de apoptosis inducida in vitro>=1% de linfos T TCR α/β CD4– CD8– en sangre periférica

Apoyan el diagnostico:Historia familiar aunque penetrancia incompletaAutoinmunidad / autoanticuerposCitopenias, tiroiditisHistología característicaMutaciones en Fas, Fas L, Caspasa 8 o 10 .

* ALPS Group, National Institutes of Health (NIH).

Defecto de adhesión leucocitaria

1 Caída retrasada del cordón2 Infecciones cutaneas3 Gingivitis

Defecto de migración a tejido y fagocitosis

AR

Condición Clínica distintiva Defecto funcional Herencia

Sd. Chediak-Highasi 1 Granulos gigantes2 Albinismo oculo-cutáneo parcial

Quimiotaxis y actividad Microbicida defectuosa

AR

Sd. de Hiper-IgEcon infeccionesrecurrentes

1 Facies tosca2 Candidiasis muco cutánea3 Niveles muy elevados IgE4 Abscesos pulmonares, neumatoceles5 Alteraciones óseas

Quimiotaxis alteradaDefecto humoral

AR

Enfermedad granulomatosacrónica

1 Abscesos con organismos catalasa+2 Formación de granulomas

Defecto en la explosión Respiratoria.Fallo en la destrucción de Staph.y hongos

Ligada xAR

Defectos de fagocitos

Inmunodeficiencias primarias; defectos funcionales

Susceptibilidad a micobacterias

Convencional vs. no convencional

Inmunodeficiencias convencionales

• Monogénicas• Anomalías inmunológicas detectables • Fenotipo raro y llamativo, que posibilita la identificación del

defecto

Inmunodeficiencias no convencionales

• Enfermedades con fenotipos menos severos o convencionales • Susceptibilidad a un tipo de infección muy concreto manifestaciones mas severas o recurrentes de infecciones en un individuo sano• Estudio inmunológico con solo pequeñas alteraciones

Genética de la enfermedad infecciosa

Eduardo Eduardo LLóópezpez--GranadosGranados

MMéédicodico AdjuntoAdjuntoServeiServei dd´́ImmunologiaImmunologiaIMIMIMIM--Hospital del MarHospital del Mar

GRACIAS!GRACIAS!

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