ANESTESICOS GENERALES Y LOCALES

Los Anestésicos son sustancias que interfieren con la percepción de las sensaciones. Se divide este grupo en: anestésicos generales (que bloquean todo tipo de sensaciones) y anestésicos locales (que actúan solamente en el sitio de administración).

ANESTESICOS GENERALES:Los fármacos que provocan un estado reversible de depresión del Sistema Nervioso Central (SNC) caracterizado por la pérdida de sensibilidad y de conciencia, así como de la actividad refleja y de la motilidad, se denominan anestésicos generales.

HISTORIA: Puede parecer increíble, pero la historia de la anestesia tiene algo menos de 150 años de antigüedad. Hasta antes de 1846, las operaciones quirúrgicas se reducían a casos de emergencia, como amputaciones, drenaje de abscesos o extracción de piedras de la vesícula biliar. No solamente eran altamente dolorosas, sino que frecuentemente se inducían infecciones fatales (tampoco existían la antisepsia y los antibióticos). Hasta ese tiempo, el hombre combatía el dolor con la ingestión de elevadas dosis de alcohol, hachís u opio, e incluso se utilizó en la antigüedad la estrangulación o la concusión cerebral (golpes en la cabeza) para inducir inconsciencia y así efectuar las operaciones. Sin embargo, la técnica más frecuente para impedir que el paciente reaccionara durante la cirugía era la intervención de cuatro hombres fuertes que sujetaban por la fuerza.

Es interesante observar que desde el siglo XVIII los químicos habían sintetizado sustancias con propiedades analgésicas como el óxido nitroso, como Priestley en 1776. Pero el miedo a ser acusados y quemados en la hoguera por brujería no permitió que se usaran en esa época.

El descubrimiento de la anestesia general es de origen americano y sucedió en el "lejano" oeste norteamericano. Horacio Wells, un dentista observador, notó que en una feria un voluntario inhaló óxido nitroso sin mostrar ningún tipo de reacción dolorosa al golpearse una pierna con una silla, en medio de su crisis hilarante, a pesar de que la herida incluso había sangrado. Al día siguiente, Wells le pidió a un colega que le extrajera un diente estando bajo el efecto del "gas hilarante". La operación transcurrió en la ausencia absoluta de dolor y sin ninguna complicación. Sin embargo, y después de haber realizado varios experimentos exitosos, Wells no pudo demostrar lo mismo en una sala de operaciones entre cirujanos, pues el paciente despertó en medio de la cirugía emitiendo terribles alaridos.

Correspondió a William Morton, otro dentista de Boston, realizar exitosamente esta demostración al año siguiente (1846). Morton sabía del trabajo de Wells y estaba atento a la información química sobre gases de posible uso anestésico. Hacia 1800, Faraday había descrito efectos similares a los del óxido nitroso con la administración de éter dietílico. Morton utilizó el éter para su demostración y parte de su éxito se debió al empleo de un dispositivo ideado por él mismo, que permitía la administración del gas en una forma más controlada que la usada por Wells. Había nacido la anestesia general.

A partir de ese momento, se descubrieron otros gases con propiedades anestésicas, como el ciclopropano, el cloroformo, el enflurano, el isoflurano, el halotano, etcétera.

El empleo de otras sustancias que producen relajación muscular permitió utilizar concentraciones más bajas de estos agentes, disminuyendo así el peligro de depresión neurológica irreversible. Tal es el caso del curare, sustancia vegetal empleada desde hace siglos por los indios del Brasil, en la punta de sus flechas. El curare bloquea la transmisión neuromuscular (induce parálisis) y si esto sucede en ausencia de asistencia respiratoria, sobreviene la muerte por asfixia.

CLASIFICACION DE LOS ANESTESICOS GENERALESLas drogas anestésicas generales pueden clasificarse según cuál sea su vía de administración.Con este criterio las drogas se dividen en: agentes inhalantes y agentes intravenosos.

Mecanismo de acción de los anestésicos generales

Los anestésicos disminuyen el nivel de actividad de las células neuronales interfiriendo con la entrada de sodio, necesario para la generación del potencial de acción. Esta disminución de la conductancia al sodio se debería a interacciones moleculares de los anestésicos con la matriz lipídica de la membrana que modificarían las características fisicoquímicas de la misma. Estos cambios podrían alterar la función de proteínas canales reduciendo la conductancia al sodio.

ANESTESICOS LOCALES

Los anestésicos locales (AL) son fármacos que, aplicados en concentración suficiente en su lugar de acción, impiden la conducción de impulsos eléctricos por las membranas del nervio y el músculo de forma transitoria y predecible, originando la pérdida de sensibilidad en una zona del cuerpo

Historia:A partir del día 11 de Diciembre de 1844 el óxido nitroso fue administrado al Dr. Horace Wells, dejándolo inconsciente y apto para ser extraído su tercer molar sin dolor alguno. El mundo había cambiado para siempre, aunque para todos los procedimientos quirúrgicos incluyendo la cirugía dental la norma era aplicar anestesia general. La historia del descubrimiento de la anestesia óxido nítrico, cloroformo-éter y su desarrollo es bien conocido. En 1880 una segunda revolución para mitigar el dolor produce la introducción de la anestesia local. 400-700 A.C. los antiguos indios peruanos que masticaban coca con alcalinos, conocían el adormecimiento en lengua y labios, que en quechua significa “kunka sukunka” (faringe adormecida). Prueba del conocimiento general del “kunka sukunka”, lo tenemos en la sabrosa anécdota del dolor de muelas del jesuita y cronista español Bernabé Cobo. La supresión del dolor era un desafío constante, siendo conocida la utilización de

vegetales con propiedades anestésicas. El uso de cannabis, la masticación de coca, el alcohol y derivados del opio para citar algunos ejemplos. También se recurría a métodos físicos con o sin éxito.

Las primeras descripciones de la cocaína aparecieron en Europa en 1532 por Pedro Cieza de León. Él descubrió a los indios peruanos, los cuales masticaban hojas de coca que proveían una sensación de desinhibición que les facilitaba trabajar por largas horas en las alturas de los Andes. Tres siglos después, Albert Niemann, extrajo y purificó la cocaína de hojas, notando que “entumece los nervios de la lengua, privándolo de sensibilidad y gusto”. Otros investigadores, incluyendo a Sigmund Freud, también exploraron las propiedades anestésicas de la cocaína. En 1884, mientras estudiaba los efectos psicológicos de la cocaína, Freud fue llamado desde Viena por su prometida, quien le solicitó que fuera con ella a París. En su ausencia, un oftalmólogo austríaco llamado Carl Koller, completó sus estudios que demostraban el efecto tópico de la anestesia de cocaína en los ojos de los conejos y los perros. Mientras el Dr. Freud se destacaba en otra área, el Dr. Koller se hizo conocido como el “Padre de la anestesia local”.

La cocaína era reconocida como la droga mágica produciendo propiedades previamente conocidas por la medicina. Luego fue aplicada tópicamente a las membranas mucosas hasta que William Halsted, un cirujano americano de la Universidad de John Hopkins, en Baltimore, usó la cocaína para administrar el primer bloqueador del nervio (bloqueador del nervio alveolar inferior).

La cocaína permitió a los cirujanos operar con los pacientes conscientes, aumentando su seguridad y permitiendo al cirujano trabajar más deliberadamente. Previamente, los cirujanos que podían operar más rápido limitando la exposición de sus pacientes a los gases anestésicos, eran considerados los mejores. Utilizando la cocaína como anestesia, Halsted era capaz de dedicar más tiempo a la cuidadosa disección anatómica, convirtiéndose en un renombrado profesor de cirugía en losEstados Unidos. Sin embargo, como todas las drogas mágicas, el esplendor de la cocaína se debilitó.

Aparecieron reportes como náuseas, vómitos y problemas cardíacos severos (incluyendo la muerte) así como problemas de adicción a la cocaína. Alfred Einhorn, un investigador alemán, describió muchas reacciones adversas asociadas a la cocaína mientras se investigaban químicos con propiedades anestésicas similares a la misma pero sin sus efectos de alteración. El primer producto de esta investigación, procaína, fue introducido en la medicina y en la odontología en 1904.

La procaína, con su propietario llamado Novocaína (Sterling Winthrop), remplazó rápidamente la cocaína como la anestesia local preferida y fue reconocida por casi cuarenta años como el “estándar de oro”, la droga contra la cual todas las anestesias locales eran comparadas. La procaína ha profundizado las propiedades de vasodilatación que dramáticamente decrecieron la duración y profundización de la anestesia pulpar.

En el siglo XIX con las experiencias de Muller y Von Frey se inicia la investigación moderna y se comienza a hablar de neurotrasmisores selectivos y área cerebral específica. El hallazgo entonces de los nuevos preparados para suprimir el dolor han servido al hombre no sólo para evitar el sufrimiento sino además para su desarrollo intelectual y renovada esperanza de superación.

Estructura química de los anestésicos locales:

Todos los anestésicos locales responden a una estructura química superponible, que se puede dividir en cuatro subunidades

Subunidad 1: núcleo aromático: Es el principal responsable de la liposolubilidad de la molécula. Está formada por un anillo benzénico sustituido. La adición de más grupos a este nivel aumentará la liposolubilidad.Subunidad 2: unión éster o amida: Es el tipo de unión del núcleo aromático con la cadena hidrocarbonada y determinará el tipo de degradación que sufrirá la molécula: los amino-ésteres son metabolizados por las pseudocolinesterasas plasmáticas y los amino-amidas a nivel hepático, siendo estas últimas más resistentes a las variaciones térmicas.

Subunidad 3: cadena hidrocarbonada: Generalmente es un alcohol con dos átomos de carbono. Influye en la liposolubilidad de la molécula que aumenta con el tamaño de la cadena, en la duración de la acción y en la toxicidad.Subunidad 4: grupo amina: Es la que determina la hidrosolubilidad de la molécula y su unión a proteínas plasmáticas y lo forma una amina terciaria o cuaternaria. Según los substituyentes del átomo de nitrógeno variará el carácter hidrosoluble de la molécula.

Clasificación de los Anestésicos Locales

Tipo Ester Tipo AmidaCocaínaBenzocaínaProcaínaTetracaína2-cloroprocaína

LidocaínaMepivacaínaPrilocaínaBupivacaínaEtidocaínaRopivacaína

EsteresProcaínaFue droga patrón de los Anestésicos Locales, cayendo en desuso por su baja potencia, comienzo de acción lento y duración corta.

CocaínaProduce anestesia y vasoconstricción secundaria a la inhibición de la recaptación de catecolaminas. Por esto también tiene propiedades euforizantes. Se puede utilizar solamente en preparados para producir anestesia tópica en las vías aéreas superiores, produciendo analgesia y por la vasoconstricción, reduce el sangrado. El desvío de su uso por su alto potencial adictivo hizo que se dejara de lado como Anestésico Local. A pesar de esto, es necesario aclarar que su eficacia como anestésico es excelente.

TetracaínaEs mucho más potente y de acción más prolongada que la procaína, así como también es más tóxica. Se usa para anestesia raquídea cuando se necesita bloqueo prolongado, sin embargo la aparición de la Bupivacaína hizo que caiga en desuso.

ClorprocaínaTiene un comienzo de acción rápido, con duración corta así como una toxicidad aguda reducida por su rápida metabolización.

BenzocaínaSe la utiliza como anestésico tópico en dermatología, o en pastillas para el dolor de garganta.

AmidasLidocaínaEs la droga patrón de los Anestésicos Locales. Se puede utilizar por vía parenteral o local, como gel. Es el único que se utiliza como antiarrítmico y por vía intravenosa. Es la droga patrón dentro del grupo

de fármacos que tienen cinética de eliminación flujo dependiente, sin embargo, su duración de acción va a depender de la concentración utilizada, del sitio de inyección, la vascularización y la presencia o no de vasoconstrictores.

BupivacaínaEs un agente capaz de producir anestesia por períodos prolongados, así como producir un bloqueo más selectivo sobre fibras sensitivas que motoras. Por estas propiedades es muy utilizado para el trabajo de parto y para analgesia postoperatoria prolongada por medio de catéteres.

EtidocaínaTiene un comienzo de acción rápido, similar a la Lidocaína, pero una duración más prolongada, como la Bupivacaína. A diferencia de esta última, produce un bloqueo motor más importante, por lo que se utiliza en procesos que requieren relajación del músculo esquelético y no tanto en trabajo de parto o para analgesia postoperatoria.

PrilocaínaTiene una duración de acción similar a la Lidocaína. Su principal diferencia radica en que produce poca vasodilatación y puede ser utilizado sin vasoconstrictores. Esto también la hace útil para la anestesia regional intravenosa. Su reacción adversa más importante se da por la metabolización de su estructura hasta la producción de metahemoglobina.

RopivacaínaSe desarrolló buscando una droga similar a la Bupivacaína pero con menos cardiotoxicidad. Es levemente menos potente, pero a la vez respeta aún más a las fibras motoras.

Propiedades físicas. Relación entre Estructura- Actividad 1. Los anestésicos locales son moléculas pequeñas, con un PM comprendido entre los 220 y 329

Daltons. Al aumentar el PM de la molécula, se aumenta la potencia anestésica intrínseca hasta que se alcanza un máximo, a partir del cual un posterior aumento del PM reduce la potencia anestésica.

2. Aumentando el tamaño de las sustituciones alquilo a nivel del núcleo aromático, de la cadena intermedia o del grupo amina, se incrementa la lipofilia y con ello aumenta la potencia y la duración de acción.

3. La modificación de la molécula también induce cambios en la capacidad de unirse a las proteínas plasmáticas, lo que determina en parte la potencia y duración de acción.

4. Los anestésicos locales son bases débiles, escasamente solubles e inestables en agua, por lo que deben combinarse con un ácido fuerte (HCl) para obtener una sal estable y soluble en agua a pH 4-7. Aquellas preparaciones comerciales que contienen adrenalina tienen un pH más ácido a causa de la presencia del agente antioxidante bisulfito de sodio, que se añade para conservar la adrenalina. También los anestésicos locales tipo éster son rápidamente hidrolizados en medio alcalino por lo que sus preparaciones tienen un pH menor.

5. La hidrosolubilidad está directamente relacionada con el grado de ionización e inversamente relacionada con la liposolubilidad.

Mecanismo de Acción de los Anestésicos Locales:

Durante un potencial de acción los canales de sodio se abren brevemente y permiten la entrada de una pequeña cantidad de iones sodio al interior de la célula, lo cual despolariza la membrana plasmática. Una corriente más lenta se desarrolla hacia afuera, permitiendo el flujo de iones potasio al exterior de la membrana celular y esto re polariza la membrana y restaura la neutralidad eléctrica.Posteriormente en el periodo de reposo las enzimas se encargan de restaurar la composición iónica, facilitando la salida del sodio y la entrada del potasio.Los anestésicos locales alteran el potencial de acción con una intensidad que depende de las concentraciones en el sitio del efecto. Ellos impiden que el estímulo alcance el umbral suficiente para desencadenar su potencial de acción.Desde el punto de vista electro fisiológico esto sucede porque el anestésico local se une al canal de sodio alterando el flujo de esos iones en el paso de la membrana celular y en consecuencia deprimiendo la primera fase del potencial de acción, reduce amplitud y velocidad de conducción sin cambiar el umbral.El canal de sodio es una glicoproteína grande, compuesta por 4 dominios que se repiten y cada uno de ellos contienen una secuencia de 6 a 8 aminoácidos. Probablemente ellos forman una estructura α-helicoidal que atraviesa la membrana nerviosa. El sitio al cual se une el anestésico local es la subunidad α muy cerca del poro por donde se conducen los iones de sodio.El bloqueo sobre el receptor se revierte cuando la membrana se hiperpolariza; probablemente la membrana se hiperpolariza porque se reduce la inactivación del canal de sodio y entran algunas cargas positivas al interior de la célula o porque se aumenta la concentración de calcio extracelular y eso fija cargas negativas en el lado externo de la membrana.

La velocidad con la cual el anestésico local se une al receptor y el tiempo que dura su enlace es diferente para cada medicamento.La Lidocaína se une y se desune muy rápidamente a su sitio de enlace. La Bupivacaína también se une rápidamente pero permanece unida al receptor por mucho más tiempo, porque se requiere de un nivel de hiperpolarización mayor para deshacer el enlace que el observado con la rupivacaína y lidocaína.La afinidad del receptor por anestésico local determina su potencia, y el tiempo que dura su unión determina la duración del efecto. Estas dos características dependen de varios factores:

1. El pH extracelular e intracelular: En general, la acidez intracelular incrementa la afinidad y la duración.

2. El pKa del anestésico local: En general, las formas protonadas establecen una unión más estables que las formas neutras.

3. La hidrosolubilidad, hidrofobocidad y la liposolubilidad de los anestésicos son conceptos distintos del anestésico local. En general los anestésicos más hidrofóbicos y mas liposolubles son más potentes y establecen uniones más firmes no solo con el receptor sino también con los lípidos de la membrana, con las enzimas de la membrana y con las proteínas del tejido donde han sido inyectados.

4. El Peso Molecular del anestésico local: El PM de los anestésicos locales que se usan en la práctica clínica varía entre 220 Daltons (Prilocaína) y 329 Daltons (Ropivacaína). Se acepta que a mayor peso molecular, mayor duración del enlace y en consecuencia mayor duración clínico, al menos invitro.