UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE NICARAGUAFACULTAD DE CIENCIAS QUIMICAS

CARRERA DE FARMACIADEPARTAMENTO DE FARMACIA INDUSTRIAL

UNIDAD VI: ANTIBIOTICOS

MSc. GLORIA MA. HERRERAOCTUBRE 2010

HISTORIA

• El término fue utilizado por primera vez por Selman Waksman en 1942 para describir ciertas «influencias antibióticas», es decir, aquellas formulaciones antagonistas al crecimiento de microorganismos y que son derivadas de otros organismos vivos. Esa definición, por ende, excluye a aquellas sustancias naturales, como el jugo gástrico y el peróxido de hidrógeno, que pueden matar a un microorganismo, pero no es producido por otros microorganismos.

• A pesar de que los potentes compuestos antibióticos para el tratamiento de enfermedades humanas causadas por bacterias, tales como la tuberculosis, peste bubónica o la lepra, no se aislaron e identificaron sino hasta el siglo XX, el uso más remoto de antibióticos fueron los antiguos chinos, hace más de 2.500 años. Se sabía en ese entonces que la aplicación de la cuajada mohosa de la soya sobre ciertas infecciones traía beneficios terapéuticos.

• Muchas otras culturas antiguas, entre ellos los antiguos egipcios y griegos usaban moho y ciertas plantas para el tratamiento de infecciones, debido a la producción de sustancias antibióticas en estos organismos, un fenómeno conocido como antibiosis. El principio de antibiosis fue descrito en 1877 cuando Louis Pasteur y Robert Koch observaron que un bacilo en el aire podía inhibir el crecimiento de la bacteria Bacillus anthracis.

• El primer antibiótico descubierto fue la penicilina, en 1897 por Ernest Duchesne, en Francia, cuando describió las propiedades antibióticas de la especie Penicillium, aunque su trabajo pasó sin mucha atención por la comunidad científica.

• La investigación en el campo de la terapéutica antibiótica moderna comenzó en Alemania con el desarrollo del antibiótico de corto espectro Salvarsan por Paul Ehrlich en 1909.Ese descubrimiento permitió el tratamiento efectivo de la sífilis, un amplio problema de salud pública en esa época. Ese medicamento, efectivo también para combatir otras infecciones por espiroquetas, ya no se emplea en el presente.

• Fleming descubrió la penicilina el año 1928, cuando observó que el crecimiento de unas bacterias del género Staphylococcus era inhibido por un moho Penicillium que había contaminado accidentalmente la placa de cultivo.

“Yo no intentaba descubrir la penicilina, me tropecé con ella”

• Más de 10 años después, Ernst Chain y Howard Walter Florey se interesaron en el trabajo de Fleming y produjeron una forma purificada de la penicilina, los primeros en utilizar la penicilina en seres humanos. Los tres investigadores compartieron el premio Nobel de Medicina en 1945.

PREMIO NOBEL

1943

• Aparecen las primeras bacterias resistentes a los antibióticos. Los científicos buscan nuevas familias de éstos para combatirlas.

1944

• Se descubre un nuevo antibiótico, la Estreptomicina. Desde entonces se ha hallado cerca de 400 antibióticos.

• 1955En Inglaterra, el 59% de las cepas de algunas bacterias muestran resistencia. Los científicos no se preocupan porque siguen descubriendo antibióticos.1981Alarmados por la resistencia de las bacterias, un grupo de médicos de los Estados Unidos funda la Asociación para el Uso Prudente de los antibióticos.

• El descubrimiento de los antibióticos, así como de la anestesia y la adopción de prácticas higiénicas por el personal sanitario (por ejemplo, el lavado de manos y utilización de instrumentos estériles), revolucionó la sanidad y se convirtió en uno de los grandes avances de la historia en materia de salud. A los antibióticos se les denomina frecuentemente "balas mágicas", término usado por Ehrlich, por hacer blanco en los microorganismos sin perjudicar al huésped.

Antibiótico Sustancia producida por el metabolismo de organismos vivos, principalmente hongos microscópicos y bacterias, que posee la propiedad de matar e inhibir el crecimiento de microorganismos a bajas concentraciones. Entre los antibióticos generados por hongos solamente 10 se producen comercialmente. En las bacterias existen muchos grupos taxonómicos que producen antibióticos.

QUIMIOTERÁPICOS:

Productos de la síntesis o semisíntesis química en el laboratorio bioquímico farmacológico, capaces de suprimir el crecimiento y multiplicación o provocar la lisis o destrucción de microorganismos infecciosos.

Clasificación

• A groso modo, los antibióticos pueden ser clasificados en bactericidas o bacteriostáticos, dependiendo si el fármaco directamente causa la muerte de la bacteria o si sólo inhibe su replicación, respectivamente. En la práctica, esa clasificación se basa en el comportamiento del antibiótico en el laboratorio y en ambos casos se puede poner fin a una infección.

Clasificación

Bactericidas Bacteriostáticos

Beta-lactámicos (Penicilinas y cefalosporinas)

Glicopéptidos (Vancomicina..)

 Aminoglucósidos ( Estreptomicina…)

Quinolonas ( norfloxacino...)

Polimixinas

Macrólidos (Grupo eritromicina)

Tetraciclinas

Cloranfenicol

Clindamicina, Lincomicina

Sulfamidas

Según su origen, los antibióticos pueden ser:

Biológicos (naturales): sintetizados por organismos vivos, ej. Penicilina, Cloranfenicol. Semisintéticos: obtenidos por modificación química de antibióticos naturales, ej. Ampicilina. Sintéticos: generados mediante síntesis química, ej. Sulfas.

SEGÚN SU ESPECTRO ANTIBACTERIANO

• DE ESPECTRO REDUCIDO: Actúan contra un escaso grupo de gérmenes.

• DE ESPECTRO AMPLIADO: Eficaces contra gram (+) y un grupo reducido de gram (-)

• DE AMPLIO ESPECTRO: Activo contra múltiples grupos de gérmenes (grampositivos, gramnegativos, rickettsias, espiroquetas)

Clasificación del Mecanismo de acciónInhibición de la síntesis de la pared celular: El agua se filtra hacia el interior de la bacteria, que se hincha, se desmembra y así muere.Inhibición de las funciones de la membrana celular: Los aminoácidos y otros nutrientes se filtran hacia el exterior. La bacteria muere.Inhibición de la síntesis de proteínas: Los hacen fabricar proteínas incorrectas entonces, la bacteria no se puede duplicar.Inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos: Bloquean la síntesis de ADN. La bacteria no puede copiar su código genético y muere sin reproducirse. La colonia se extingue.

Áreas de la bacteria sobre las que actúan los antibióticos

Mecanismo de Acción

• Debido a que los antibióticos tienen efectos sobre una diversidad de bacterias, sus mecanismos de acción difieren según las características vitales de cada organismo diana y que, por lo general, son objetivos que no existen en las células de mamíferos.

Inhibición de la síntesis de la pared celular

• BETALACTÁMICOS– Penicilinas – Cefalosporinas– Carbapenemos– Monobactamos

• GLICOPEPTIDOS– Vancomicina– Teicoplanina

• FOSFOMICINA

Inhibición de las funciones de la membrana celular

• Colitín • Anfotericina B• Azoles

Inhibición de la síntesis de proteínas

• Aminoglucósidos • Tetraciclinas • Macrólidos• Cloranfenicol • Clindamicina• Linezolid

30 S

50 S

Inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos

• Quinolonas• Rifampicina• Sulfas• Timetroprima• Cotrimoxazol • Metronidazol• Pirimetamina

Clasificación por su estructura química

• - lactámicos: Cefalosporinas y penicilinas

• Tetraciclinas• Aminoglicósidos• Polipéptidos• Cloranfenicol• Macrólidos

Inhibidores de la síntesis de la pared celular.

Las Penicilinas

• Los diversos tipos de penicilinas constituyen un gran grupo de antibióticos antibacteriales de los cuales los derivados de la benzil penicilina son los únicos de que se produce naturalmente a partir de cepas. La Penicilina G y ampicilina están en esta clase. Otra penicilina, llamada piperacilina, ha mostrado ser efectiva contra 92 por ciento de las infecciones sin ocasionar efectos colaterales serios. Las penicilinas se administran frecuentemente en combinación con algunas otras drogas de las siguientes categorías.

Estructura penicilina

Antibióticos betalactámicosNúcleo estructural Ejemplo

Penám Penicilina G

Cefén Cefalosporina C

Carbapenem

Tienamicina

Oxacefén Moxalactam

Clavám Ácido clavulánico

Monobactam

Aztreonám

N

S

O

NH

O

N

O

O

N

O

N

O

S

N

O

O

N

S

O

CH3

CH3

H2N

COOH

H

Penicilinas resistentes al medio ácido Penicilinas con espectro ampliado Penicilinas resistentes a betalactamasas

Sales de liberación sostenida (parenterales). Sal procaínica con efecto anestésico adicional. Profármacos que mejoran absorción GI.

Anillo de betalactama esencial para la actividad. Debe estar acompañado del anillo de tiazolidina para tener reactividad adecuada.

Grupo amido: determina propiedades farmacodinámicas.

Grupo carboxilo requerido para la actividad. Profármacos del carboxilo determina propiedades farmacocinéticas.

Cambio por OCH3 aumenta resistencia a betalactamasas pero reduce su espectro hacia los microorganismos Gram +

RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD

N

S

O

CH3

CH3

HN

COOH

O

R

X

X: sustituyente atractor de electrones.

Ejemplos: NH2, OH, Halógeno, Carboxilo.

N

S

O

CH3

CH3

HN

COOH

O

O

Fenoximetilpenicilina (Penicilina V)

N

S

O

CH3

CH3

HN

COOH

O

H2N

N

S

O

CH3

CH3

HN

COOH

O

H2N

OH

Ampicilina Amoxicilina

La introducción del grupo amino en posición alfa al carbonilo de la cadena lateral genera una molécula con carácter anfotérico que como consecuencia se encuentra como zwitterión, disminuyendo la absorción intestinal. Esto se resuelve enmascarando uno de los dos grupos implicados.

N

S

O

CH3

CH3

HN

COOH

O

H2N

OH

La presencia del grupo amino en posición alfa, además de aumentar la estabilidad en medio ácido, aumenta la hidrofilia de la molecula sin aumentar demasiado el tamaño de la misma permitiendo de esta manera el pasaje del fármaco a traves de los poros hidrofílicos presentes en la membrana externa de los microorganismos Gram – ampliando el espectro.

N

S

O

CH3

CH3

HN

COOH

O

HN

N

O

HN

O

O

La presencia del grupo ureído en posición alfa, si bien no aumenta la estabilidad en medio ácido, amplia el espectro de acción hacia pseudomonas.

N

S

O

CH3

CH3

HN

COOH

O

OCH3

S

NaOOC

N

S

O

CH3

CH3

HN

COOH

O

R

C

HO

O

Carboxipenicilinas: Su espectro es similar al de la ampicilina, pero con actividad frente a Pseudomonas aeruginosa.

6α-Metoxipenicilinas: La introducción de un radical metoxilo en esa posición aumenta la resistencia a las β-lactamasas, pero por otra parte, estos antimicrobianos no presenten actividad frente a bacterias gram +.

Las sales de bases orgánicas de las penicilinas dan compuestos que prolongan la duración de acción por liberación sostenida cuando se administra por vía parenteral por acumulación en tejidos grasos, a diferencia de las sales alcalinas de bases inorgánicas que dan compuestos muy hidrosolubles.

N

S

O

CH3

CH3

HN

R

O

COO

NH2

H2N

2

Penicilina benzatínica

N

S

O

CH3

CH3

HN

R

O

COO

O

H2N

O

NH

Penicilina procaínica

N

S

O

CH3

CH3

COOH

OO

Sulbactam (derivado del penem)

N

O

O

COOH

OH

Acido clavulánico (derivado del clavam)

• Tienen baja afinidad por las PBP transpeptidasas a cambio de una mayor afinidad por las β-lactamasas.

• Inhiben irreversiblemente a la enzima β-lactamasa inactivándola.

• Se utilizan en combinación con penicilinas sensibles a penicilinasas.

Cefalosporinas

• Parecidas a las penicilinas, las cefalosporinas se utilizan frecuentemente cuando una sensibilidad (reacción alérgica) a las penicilinas se conoce o es sospechada en un paciente. Ceftriaxona sódica es un tipo de Cefalosporina que es muy efectiva para combatir infecciones profundas tales como las que ocurren en los huesos y como resultado de una cirugía.

Clasificación de CEFALOSPORINAS PRIMERA GENERACIÓN Activas contra cocos (estafilococos y estreptococos) y otras bacterias Gram (+) y poco contra bacterias Gram (-) SEGUNDA GENERACIÓN Menos activas contra bacterias Gram (+) pero amplían el espectro Gram (-) respecto a la primera generación.

TERCERA GENERACIÓN Menos activas contra cocos Gram (+) que son susceptibles a las cefalosporinas de primera genreación, pero más activas contra Gram (-) que las cefalosporinas de primera y segunda generación.Se utilizan especialmente para tratar infecciones intrahospitalarias causadas por bacterias multiresistentes. CUARTA GENERACIÓN Actividad similar a las cefalosporinas de tercera generación agregando un espectro más amplio de actividad frente a bacterias Gram (-) y algunas enterobacterias resistentes a las cefalosporinas de tercera generación.Tienen poca afinidad por β-lactamasas

Primer cefalosporina: Es la cefalosporina C presenta una serie de limitaciones e inconvenientes:

• Baja absorción por vía oral (muy polar).• Corta vida media.• Menor potencia.

Ventajas:

• Espectro mas amplio que las penicilinas.• Menos alergenicidad.• Mayor resistencia al medio ácido y penicilinasas.

N

O

HNS

OCOCH3

COOH

O

NH2

O

HO

H

H

Cefalosporina C

Posición 7, cambio por distintos restos: Voluminosos y atractores de electrones en posición α a la amida.

Introducción de sustituyentes en 7 α: Cefamicinas

Distintos restos: Normalmente metilos o cloro.

Se obtienen profármacos.

N

O

HN

S

OCOCH3

COOH

HO

S

Cefalotina (1º generación)

N

O

HN

S

OCOCH3

COOH

H

S

O

N

La introducción de grupos voluminosos en posición 7 aumenta la resistencia a penicilinasas pero disminuye la actividad. La introducción de grupos atractores en posición alfa a la amida aumenta la resistencia al medio ácido.

Cefapirina (1º generación)

N

O

HN

S

CH3

COOH

H

O

NH2

HO Cefadroxilo (2º generación): Derivados del 3-metilo y 3-cloro aumentan la absorción oral.

N

O

HN

S

COOH

H

O

N

H3CO

N

S

H2N

S

N

NH

N

CH3

O

O

Ceftriaxona (3º generación): Uso parenteral.

La posición 3 acetiloximetil modificada por grupos que no den carbinoles le confieren actividad por vía oral, siempre que encuentren acompañados de un grupos atractor de electrones en posición alfa a la amida.

Síntesis de Cefalotina a partir de Cefalosporina C

Derivados del Monobactam

R1: Los mismos requerimientos que para penicilinas.

R2: H, OCH3 dan resistencia a betalactamasas.

R3: Corresponde a un grupo sulfónico. También pueden ser carboxilos.

R4: Pueden ser restos alquilicos. Mono y di-sustituído.

En R3 el grupo sulfónico es necesario para la actividad por la distorsión que provoca en el par de electrones libres el N para que no entren en resonancia con el carbonilo adyacente de forma semejante como ocurre con las penicilinas.

N

O

HNR2

R3

R1

R4

N

O

HN

H

S O

O

OH

CH3

O

N

O

H3CC

CH3

O

OH

N

S

H2N

Aztreonam

Derivados del Carbapenem

Es un análogo de la penicilina.

• Baja absorción oral.• Amplio espectro de acción.• Resistente a betalactamasas.• Es inactivado por una dipeptidasa renal (se lo administra concomitantemente con un inhibidor de ésta enzima para aumentar el tiempo de vida media).

Se postula que el mecanismo de acción es distinto al de las otros betalactámicos.

N

O

S

COOH

OH

H3C

H H

NH2

TienamicinaN

O

S

COOH

OH

H3C

H H

NH

NH

Imipenem: Profármaco, con menos toxicidad y mayor estabilidad.

N

O

S

COOH

OH

H3C

H H

NH

N

O

CH3

CH3 Meropenem: Introducción del grupo voluminosos aumenta resistencia a la dipeptidasa renal.

Inhibidores de la síntesis proteica

Antibióticos Aminoglucósidos

Los aminoglucósidos constituyen un grupo amplio y variado de antibióticos de amplio espectro, producidos por diversas especies de streptomyces y otros actinomicetos: Estreptomicina, gentamicina, neomicina, kanamicina, espectinomicina.

Rasgos químicos: Son muy polares y policatiónicos, presentan un anillo de ciclohexitol o inositol con grupo amino, uno o más azúcares, incluyendo al menos un aminoazúcar (aparte del aminociclitol). Ingresan a la célula bacteriana por unión con los lipopolisacaridos de membrana y luego difusión lenta a través de poros.

Mecanismo de acción: Se unen a la subunidad 30S ribosomal provocando errores en la lectura del ARNm dando como resultado una acumulación de proteínas defectuosas, entre ellas proteínas de membrana anómalas.

Resistencia bacteriana: Las bacterias pueden inactivar a los aminoglucósidos por procesos de N-acilación, O-fosforilación y O-adenilación de los gurpos funcionales presentes en esta familia de compuestos. La modificación química de los mismos por semisíntesis dio compuestos resistentes a estos mecanismos de inactivación.

Kanamicina: Se hicieron modificaciones por semisíntesis para dar compuestos resistentes a los procesos de inactivación. Debe usarse en forma tópica (ótica, ocular).

La tobramicina es una droga muy utilizada en oftalmología.

La amikacina y tobramicina sólo se utilizan por vía sistémica en cuadros infecciosos graves causados por Gram -, ya que son ototóxicas y nefrotóxicas.

Gentamicina: Sólo se utiliza en cuadros infecciosos graves causados por Gram - ya que es ototóxica y nefrotóxica.

Antibióticos derivados de tetraciclinas

Las tetraciclinas son antibióticos de muy amplio espectro (frente a Gram +, Gram -, Rickettsias, Clamidias y Micoplasmas), producidos por distintas especies de Streptomyces. Actúan como bacteriostáticos, siempre y cuando las bacterias estén en crecimiento activo. Son útiles incluso contra bacterias que viven como parásitos intracelulares (como las Rickettsias).

Rasgos Químicos: Todas son derivadas del naftaceno parcialmente reducido. Por semisíntesis se prepararon nuevas tetraciclinas con mejoras de estabilidad. Son todas muy lipofilas.

Mecanismo de acción: Provocan que la unión del aa-ARNt al sitio A del ribosoma sea inestable y esté distorsionada, con lo cual se evita la elongación de la cadena. Las bacterias transportan complejos tetraciclina-Mg++ de forma “suicida” (cosa que no ocurre en eucariotas).

Vías de inactivación:

• Forman quelatos insolubles con Al3+, Ca2+, Fe2+, Mg2+ y por lo tanto trae problemas en a la hora de formular con dichos compuestos. Por esto mismo no se pueden administrar conjuntamente con antiácidos que contengan Al3+ o Ca2+, ni lácteos.

• Epimerización dando compuestos menos activos.

• Deshidratación dando especies inactivas.

• Lactonización.

NaftacenoPresentan 3 valores de pKa debido a los sistemas de enona conjugados.

Tetraciclina

pKa: 9.1 -9.7

pKa: 2.8 – 3.4

pKa: 7.2 -7.8

Eritromicina: Primera generación. Macrolactona de 14 miembros.

Roxitromicina: Semisintética de tercera generación. Macrolactona de 14 miembros.

Azitromicina: Semisintética de tercera generación. Macrolactona de 15 miembros.

Claritromicina: Semisintética de tercera generación. Macrolactona de 14 miembros.

Antibióticos derivados del cloramfenicolEl cloramfenicol es un antibiótico que se aisló del microorganismo streptomyces venezuelae. Como su estructura es simple se obtiene por síntesis completa.

Rasgos Químicos: Solo el isómero 1R, 2R es el activo.

Mecanismo de acción: Bloquea el desplazamiento del ribosoma sobre el RNAm. Tiene poca selectividad entre las células del huésped y el microorganismo blanco, siendo por lo tanto un antibiótico toxico.

Resistencia bacteriana: Las bacterias pueden inactivar al cloramfenicol por medio de enzimas que acetilan los OH inactivándolo.

N

O

O

OH

HN

OH

O

Cl

Cl

Modificaciones sobre el cloramfenicol:

• Sobre el anillo aromático: reemplazo del NO2 por otros grupos atractores de electrones.

• Sobre el 3-OH: profármacos que mejoran problemas galénicos. Hemisuccinato: Sus sales para preparar soluciones inyectables.Palmitato: Insoluble en agua, para preparar jarabes porque se

enmascara así el sabor el antibiótico.

N

O

O

OH

HN

OH

O

Cl

Cl

OH

OH

NH

O

CHCl2O2N

Modificaciones estructurales

Reemplazable por otros grupos atractores de electrones: metanosulfonilo

Puede reemplazarse por otros restos acilo

OH

OH

NH

O

CHCl2SO

OCH3

Tianfenicol

Antibióticos derivados de las rifamicinas

Las rifamicinas son antibióticos producidos por streptomyces mediterranei, con buena actividad contra bacterias Gram + y contra Mycobacterium tuberculosis. Se han usado en clínica moléculas naturales (como la rifampicina) así como derivados semisintéticos (como la rifampina).

Rasgos Químicos: Constan de un anillo naftalénico atravesado por un largo puente de naturaleza alifática.

Mecanismo de acción: Su mecanismo de acción se basa en la inhibición del inicio de la transcripción, uniéndose de modo no covalente a la subunidad β de la ARN polimerasa.

Las ARN polimerasas de virus, de bacterias y de mamíferos difieren mucho entre sí, por lo que los tipos de antibióticos que las afecten suelen ser bastante selectivos.

Rifampicina

Compuestos que actúan sobre ácidos nucleicos

Clasificación:

Selectivos sobre el DNA

• Modificadores de la estructura terciaria del DNA: Quinolonas y fluroquinolonas.

• Agentes intercalantes: Acridina, proflavina, amsacrina, tetraciclinas, actinomicina D, quinina y quinidina.

• Agentes alquilantes: Mostazas nitrogenadas, cisplatino, tetraciclinas, carboplatino, oxalilplatino, N-nitrosoureas, mitomicina.

• Cortadores de cadena: Bleomicina, etoposido, teniposido, irinotecán.

Selectivos sobre el RNA

• Agentes que actúan sobre RNA: Rifamicinas, taxol, alcaloides de la vinca.

Quimioterápicos quinolonas

Las quinolonas y fluoroquinolonas, éstas ultimas obtenidas por farmacomodulación de las primeras, son quimioterápicos de síntesis.

Rasgos Químicos: Derivados de pirido[b]piridinas y quinolinas.

Mecanismo de acción: Bloquean la ADN-girasa bacteriana, uniéndose a la subunidad de tipo A. Las bacterias poseen una clase especial de topoisomerasas de tipo II, llamadas girasas, que introducen superenrollamiento negativo en la doble hélice del ADN. La ADN-girasa está constituida por dos subunidades de tipo A y dos de tipo B (A2B2). Las de tipo A producen los cortes y empalmes sucesivos en la doble cadena, mientras que las subunidades B son ATP-asas que proporcionan la energía para la reacción. El bloqueo de las quinolonas sobre la girasa supone que ésta queda “congelada” en la fase en que el ADN está unido al enzima. Ello provoca la acumulación de roturas de doble cadena, lo que conduce a la muerte de la bacteria.

N N

CH2

H3C

H3C

O OH

O

NCl

NH

N

N

CH3

O

Cl

COOH

N N

CH3

O

CH3

COOH

Cloroquina1939

7-Cloroquinolona1958

Posee actividad antibacteriana

Ác. nalidíxico1962

Como surgieron las quinolonas??

•Reducido espectro de acción antibacteriana (Sólo

efectivo para infecciones provocadas por

Enterobacterias).

• Tiempo de vida media corto (1,5 hs)

• Alto grado de unión a proteínas (90%).

• Rápida aparición de resistencia.

X8 N

R1

O

R7

R5

R6O

O

Requerimientos estructurales de quinolonas

Unión al DNA

Unión a la enzima

Zona de coordinación

Unión a la enzima

El ácido nalidíxico (=4-oxo, 8-azaquinolina) se sintetizó en 1962, siendo el prototipo de quinolona de primera generación. Encontró su aplicación en el tratamiento de infecciones por Gram- del tracto urinario, donde se concentra.

N N

CH2

H3C

H3C

O OH

O

Desventajas:

• Toxicidad ósea.• Mala solubilidad acuosa.• Rápida aparición de resistencia.• Bajo espectro Gram + y anaerobios.

Farmacomodulación de las quinolonas = Fluoroquinolonas

X = posiciones que pueden tener nitrógeno.

X

X N

X

O OH

O

R

Estrucutura general de las quinolonas: Ácido 4-quinolín, 3-carboxílico

Del núleo basico común a todas las quinolonas se originan los siguientes cuatro grupos:

• BENZOPIRIDONAS: Contienen un único átomo de nitrógeno en la posición 1. Es, con mucho, el núcleo más utilizado en la síntesis de quinolonas.

• NAFTIRIDINAS: Contienen un átomo de nitrógeno en las posiciones 1 y 8.

• PIRIDOPIRIMIDINAS: Contienen un átomo de nitrógeno en las posiciones 1, 6 y 8.

• CINOLINAS: Contienen un átomo de nitrógeno en las posiciones 1 y 2.

Modificación estructural de quinolonas

Naftiridona en Quinolona

Ác oxolínico

Presenta menor unión a proteínas plasmáticas

Introducción de un resto

piperazina

Ác pipemídico

Presenta mayor vida media

Síntesis de Flumequina

Flumequina

Presenta mayor espectro de actividad

La síntesis de la norfloxacina resultó el puntapié inicial para la obtención de una nueva familia de compuestos: FLUOROQUINOLONAS

R2: Por su proximidad al lugar de unión de la enzima, el H es el grupo óptimo. También son activos pequeñas ciclaciones con R1 o grupos propilo ácidos

R5: Controla la potencia y extiende el espectro hacia los microorganismos Gram +. NH2 > OH > CH3 > H otros grupos son menos activos.

R6: Controla la unión a la enzima DNA-girasa y la potencia bacteriana. El Flúor es 5-100 veces más activo que cualquier otro grupo.

X N

R1

R7

O OH

O

R5

R6

R8

R2

R1: Controla la potencia y posee algunos efectos en la farmacocinética:

F

F

CH3H3C

CH3

H3C

H2C

> > > >

Esencial para la unión a la girasa y el transporte bacteriano. No existe modificación posible.

X N

R1

R7

O OH

O

R5

R6

R8

R2

R7: Controla la potencia, el espectro antibacteriano y la farmacocinética. Los anillos de 5 y 6 miembros son los más activos. Para la eficacia oral se requiere además un nitrógeno básico:

La mejor potencia frente a Gram positivos:

La mejor potencia frente a Gram negativos: La alquilación del anillo aumenta la actividad frente Gram positivos y la semivida.

N N

H2NH2N

R R

N NH

R

R8: Controla la actividad anaerobia y la farmacocinética.

Para la absorción oral: CF2CH2Cl > NH2 > COCH3 > CH3.

Mejora en la actividad anaerobia: CH2Cl ≥ CH2F ≥ COCH3 >> CH3 > NH2.

Mucho menos activos: CH2CH3 , CH2CN ,CH2Br ,CH2SR, CH2NH2 , COH, CH2CH2OH

N

O

COOHF

N

NH

N

O

COOHF

N

NCH3

N

O

COOHF

N

NCH3

O

Fluoroquinolonas de 1° generación

Pefloxacina Ofloxacina

Ciprofloxacina

Fluoroquinolonas de 2° y 3° generación

Objetivo: ampliar el espectro de actividad antibacteriana

2° generación: actividad frente a Gram positivos

3° generación: actividad frente a anaerobios

N

O

COOH

1

2

345

N

F

7

6

H2N

F

8

F

FTrovafloxacin

N

O

COOH

1

2

34

N

HN

F

7

6

H3C

CH3

NH2

F

Sparfloxacin

5

8

3° generación

2° generación

N

N

O

R

COOH

1

2

345

6

7

8N

N

O

R

COOH

1

2

345

6

7

8

N

N

O

R

COOH

1

2

345

6

7

8NN

O

R

COOH

1

2

345

6

7

8

Cinnolines 1,5-Naphthyridines

1,6-Naphthyridines 1,8-Naphthyridines

Relación estructura – actividad de quinolonas

El reemplazo isostérico de C por N no modifica la actividad

N

O

COOH

1

2

345

8N

HN

F

7

6

N

O

COOH

1

2

345

8

CH3

N

HN

F

7

6

Ciprofloxacin Norfloxacin

La sustitución en N1 es necesaria para la actividad antibacteriana, principalmente grupos alquilo o cicloalquilos pequeños

La sustitución en posición 6 con un átomo de flúor aumenta en forma notable la actividad. La sustitución en posición 7 con anillos piperazínicos o pirrolidínicos aumenta el espectro de actividad, resultando activos frente a Pseudomona aeruginosa. La sustitución en posición C2 disminuye la actividad o produce cambios en las características antibacterianas.

N

O

R

COOH

1

2

345

6

7

8