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DIABETES MELLITUS ASOCIADA AL GEN RECEPTOR (VDR) DE

LA VITAMINA D

(M080)

GRUPO : J4

SUB GRUPO: 1

COMPONENTES :

LEÓN PACARI MÓNICA JAQUELINE

QUISPE OLIVA SARAI BLANCA

TOLA TARQUI GLAUCIA BETTY

AUX. DOCENTE: UNIV. FRANCO AGUILAR SALAZAR

DOCENTE: DR. JULIO PÉREZ GONZALES

FECHA: 03/10/12

LA PAZ – BOLIVIA

2012

BIOQUIMICA Y BIOLOGIA MOLECULAR DIABETES MELLITUS ASOCIADA AL GEN RECEPTOR (VDR) DE LA VITAMINA D

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M080 GRUPO: J4 SUB GRUPO: 1 León M. ; Quispe S. ; Tola G.

“Lo que sabemos es una gota; lo que ignoramos un inmenso océano.

La admirable disposición y armonía del universo; no ha podido

sino salir del plan de un Ser omnisciente y omnipotente”.

ISAAC NEWTON


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AGRADECIMIENTOS

Primeramente a DIOS que nos dio la oportunidad de estar sanos y

salvos ayudándonos en el conocimiento y emprendimiento del saber.

Agradecemos a nuestros PADRES por el apoyo brindado y afecto en

el transcurso de nuestra formación.

A los DOCENTES de la Cátedra de Bioquímica y Biología

Molecular por incentivar este tipo de actividades los cuales ayudan

enriquecer nuestros conocimientos para nuestra formación en Excelencia.


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TABLA DE CONTENIDOS PAG.

1. RESUMEN....................................................................................................................................5

2. INTRODUCION.............................................................................................................................6

3. JUSTIFICACION...........................................................................................................................7

4. OBJETIVOS.................................................................................................................................8

4.1OBJETIVO GENERAL

4.2OBJETIVO ESPECÍFICO

5. MARCO REFERENCIAL...............................................................................................................9

6. MARCO TEORICO………………………………………………………………….……….……….....……10

6.1 HISTORIA DE LA VITAMINA D…………………………………………..……….……...………10

6.1.2 DESCUBRIMIENTO DEL RECEPTOR 1Α, 25(OH)2D3

6.2 VITAMINA D

6.2.1. FUNCIONES DE LA VITAMINA D……………………………………………………………..11

6.2.2. NECESIDADES DIARIAS

6.2.3. MARCADORES.

6.3.1. METABOLISMO DE LA VITAMINA D :……………………………………………………………….12

6.3.2. SÍNTESIS DE 1,25-HIDROXIVITAMINA D

6.4. ACCIONES MOLECULARES DE LA VITAMINA D:…………………………………………………....13

6.4.1 RECEPTOR DE LA VITAMINA D (VDR)

6.4.2 LOS POLIMORFISMOS GENÉTICOS DEL GEN VDR

6.5 VITAMINA D Y DIABETES MELLITUS………………………………………………………………..….18

6.5.1. VITAMINA D Y FUNCIÓN DE LA CÉLULA

6.5.2.LA ESTIMULACIÓN DE LA SECRECIÓN DE INSULINA POR LA VITAMINA D

Y EL CALCIO

6.5.3.RESISTENCIA A LA INSULINA:

6.6. DIABETES MELLITUS TIPO 1………………………………………………………………………..…..22

6.6.1. GENES DE RIESGO MÁS ESTABLECIDOS

6.6.2. COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD

6.7. GENES FUERA DEL COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD

6.8. VITAMINA D Y DIABETES MELLITUS TIPO 1

6.8.1. EL ANÁLISIS DE LAS VARIANTES DEL RECEPTOR DE LA VITAMINA D

EN LA SECUENCIA DEL GEN DE LA DIABETES TIPO 1

6.8.2. LOS POLIMORFISMOS GENÉTICOS DEL GEN VDR

6.9.1. VITAMINA D Y DIABETES MELLITUS 2…………………………………………………………...….28

6.10. EVIDENCIA DE LA INTERVENCIÓN CON SUPLEMENTOS DE VITAMINA D………………..….30

7. DISEÑO METODOLOGICO……………………………………………………………….………………….31

8. DISCUSION

9. CONCLUSION Y RECOMENDACIONES

10. BIBLIOGRAFIA………………………………………………………………………………………………..32

11. ANEXOS……………………………………………………………………………………………...………..33


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1. RESUMEN

DIABETES MELLITUS ASOCIADA AL GEN RECEPTOR (VDR) DE LA

VITAMINA D

Objetivo: Analizar el gen receptor de vitamina D (VDR) y su relación con la

susceptibilidad a desarrollar diabetes Mellitus.

Diseño del trabajo: Se realizo un estudio descriptivo del tema estructurándolo en

enunciados y esquemas.

Resumen: La vitamina D (VD) es conocida en el metabolismo óseo y mineral; sin

embargo, ahora su administración es asociada con un riesgo reducido de diabetes Mellitus. La

VD actúa a través de su receptor (VDR) que se localiza en el cromosoma 12q14. Cuatro

polimorfismos de nucleótido único (SNP) del gen VDR han sido estudiados con las

concentraciones de VD en su asociación con la diabetes. El papel potencial de la deficiencia de

VD en la resistencia a la insulina se ha propuesto para ser asociada con polimorfismos

genéticos heredados que incluyen la vitamina D-la proteína de unión, receptor de la vitamina D,

y vitamina D gen 1 alfa-hidroxilasa.

Discusión: En esta meta-análisis de datos de varios informes sobre una posible

asociación genética entre la diabetes Mellitus y polimorfismos de VDR, se encontró evidencia;

pero el mecanismo subyacente requiere una mayor exploración.

Conclusión: La VD ha pasado a ser de solo una vitamina a una prohormona con

múltiples efectos; por lo tanto su deficiencia será un factor de riesgo; encontrando así su

asociación genética entre la diabetes Mellitus y polimorfismos VDR.

Palabras clave: Vitamina D, Diabetes Mellitus, Células Beta, Insulina, receptor VDR


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2. INTRODUCCIÓN

La incidencia de la diabetes Mellitus tipo 1y 2 (DM tipo1- 2) está aumentando a un ritmo

alarmante, tanto a nivel nacional como a nivel mundial. Los defectos en páncreas de la función

de las células β, sensibilidad a la insulina, y la inflamación sistémica, contribuyen al desarrollo

de la DM. Dado que la resistencia a la insulina es un factor de riesgo para la diabetes, la

comprensión del papel de los diversos factores de riesgos modificables nutricionales y otras que

pueden contribuir a la patogénesis de la diabetes es importante. La obesidad y otros factores de

estilo de vida, como el ejercicio, el consumo de alcohol, el tabaquismo y ciertos hábitos

dietéticos también pueden desempeñar un papel importante. Se ha demostrado que la

deficiencia de vitamina D en el organismo inhibe la secreción de insulina por parte de las

células pancreáticas, lo que también se relacionaría con la prevención del desarrollo de

DM. Por lo cual se empezó con diversos estudios genéticos llegando a conocerse el gen del

receptor de vitamina D (VDR), utilizando la forma hormonalmente activa de la vitamina D para

los que se ha descrito un menor efecto en la susceptibilidad a desarrollar DM.

Siendo así el propósito de este trabajo revisar la información actual disponible sobre el

papel de la VD y su asociación genética entre la DM y polimorfismos de VDR, encontrando

evidencia de tal asociación.

En este estudio, ponemos especial énfasis en la evidencia epidemiológica y los posibles

mecanismos de estos efectos. Además, también revisar las estrategias terapéuticas que

incluyen la vitamina D en el tratamiento de la resistencia a la insulina.


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3. JUSTIFICACION

La vitamina D está asociada fuertemente con factores de riesgo individuales que

condicionan varias patologías. La vitamina D se ha incrementado en el transcurso de los

últimos años en paralelo con la mayor tasa de obesidad, riesgo cardiovascular, resistencia a la

insulina, diabetes Mellitus, entre otros; en diversos grupos de población constituyendo un

problema de salud pública en nuestro país y a nivel mundial.

El incremento de la diabetes Mellitus es alarmante que conlleva a expandir respuestas

de abordaje para solucionar la patología, algunos estudios revelan que al dar suplemento con

vitamina D y restituir las concentraciones a niveles óptimos disminuya la resistencia a la

insulina, lo que evitara la aparición del síndrome metabólico en pacientes con alto riesgo, como

los obesos que son propensos a adquirir diabetes Mellitus.

Las funciones clásicas de la vitamina D están bien estudiadas, sin embargo de

manera reciente se adquirió numerosos conocimientos sobre la participación de la vitamina D

en diversas funciones endocrinas las cuales aun están en desconocimiento para la población e

incluso para algunos profesionales en salud lo cual repercutirá en la problemática.


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4. OBJETIVOS.

4.1 OBJETIVO GENERAL:

Explicar la importancia del Receptor de la Vitamina D (VDR) en relación con la

susceptibilidad de desarrollar Diabetes Mellitus

4.2 OBJETIVO ESPECIFICO:

Adquirir conocimientos fundamentales de la vitamina D y describir la estructura

química.

Indicar la influencia ejercida de las alteraciones del VDR para el desarrollo de la

diabetes Mellitus.

Explicar la acción de la VD y su efecto en la función de las células β.

Analizar la influencia ejercida por la vitamina D sobre la secreción de la

insulina.

Describir la deficiencia de Vitamina D como un indicador de la Diabetes

Mellitus

Identificar la interrelación de la vitamina D y Diabetes Mellitus y su

repercusión en la salud.


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5. MARCO REFERENCIAL

25 (OH) D: 25-hidroxivitamina D

TFG: tasa de filtración glomerular

ERC: enfermedad renal crónica

CKD-EPI: Enfermedad renal crónica

colaboración epidemiología

TFG: tasa estimada de filtración

glomerular

ACR: La albúmina a creatinina

O, Cuotas proporción,

IC: Intervalo de confianza

RAS: sistema renina angiotensina

NHANES: salud Encuesta nacional

de examen de nutrición

ERT: Etapa final de enfermedad renal

CLIA: inmunoensayo

DM: diabetes Mellitus

PLEIOTROPÍA (del griego pleio,

"muchos", y tropo, "cambios") es el

fenómeno por el cual un solo gen es

responsable de efectos fenotípicos o

caracteres distintos y no

relacionados.

Gen DBP que codifica una proteína

que se une a una porción del gen que

codifica a la insulina.

FGF-23 es un factor de fosfatúrica

KLOTHO (una proteína multifuncional

implicada en la homeostasis del

calcio y fosfato)

Gc: globulina específica de grupo

UVB: ultravioleta B

22.25-HCC 25-hidroxicolecalciferol

DBP proteína de unión a vitamina D

24 .25-OHD3 25-hidroxivitamina D3

CYP1α 25-OHD3- 1α-hidroxilasa.

VR: Receptor de la vitamina D

DM: Diabetes Mellitus

VDRE elementos respondedores a

vitamina D

RXR receptor para los retinoides

LBD dominio de unión de ligandos

31 . MHC complejo mayor de

histocompatibilidad

HLA antígeno leucocitario humano

CTLA4 : antígeno-4 asociado al

linfocito T citotóxico

PTPN22: proteína tirosina fosfatasa

no-receptor tipo 22

HSP: proteínas de choque térmico

TNF: factor de necrosis tumoral

INS: gen de la insulina

RI: resistencia a la insulina

39. INF- : interferón gamma

TGF-1: factor transformador de

crecimiento 1

SNP: polimorfismos de nucleótido

único

PMBCS: cultivos de células

mononucleares periféricas

PUCDVD: proteínas de unión de

calcio dependiente de vitamina D

PI3-K: inositol trifosfato cinasa

ROS: especies reactivas de oxígeno

IRS : sustrato del receptor de insulina

Akt : cinasa de treonina

http://es.wikipedia.org/wiki/Gen

http://es.wikipedia.org/wiki/Fenotipo

http://es.wikipedia.org/wiki/DBP_%28gen%29

http://es.wikipedia.org/wiki/Prote%C3%ADna

http://es.wikipedia.org/wiki/Gen

http://es.wikipedia.org/wiki/Insulina


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6. MARCO TEORICO

DIABETES MELLITUS ASOCIADA AL GEN RECEPTOR (VDR) DE LA VITAMINA D

La vitamina D es una compleja prohormona con innumerables acciones en múltiples

sistemas fisiológicos, lo cual explica la diversidad de las patologías que se asocian con su

deficiencia. Recientemente se ha encontrado que la vitamina D tiene funciones en muchos otros

órganos, adicionales a los tradicionalmente conocidos (hueso, riñón, intestino y paratiroides), ya

que al convertirse en su forma activa, que es la 1,25-dihidroxivitamina D3, actúa por efecto

endocrino, autocrino y paracrino. (1)

6.1 Historia

Desde la década de 1960 se realizaron extraordinarios descubrimientos sobre la

fisiología y la bioquímica de esta vitamina.(2) El profesor Héctor F. De Luca es uno de los

máximos expositores de la vitamina D que junto a su grupo de investigación en 1968

descubrieron que la vitamina D es hidroxilada por hígado y el riñón.(3)

6.1.2 Descubrimiento del receptor 1α, 25(OH)2D3

En la década de 1970 y de 1980 se fueron conformando grupos de investigación en el

campo de la hormona D, ya que se había descrito el receptor de la 1,25(OH)2D3, y se

empezaron a consolidar los conocimientos y a comprender a nivel bioquímico y molecular el

sistema endocrino de la hormona D; se pensaba que la actividad biológica de esta hormona se

limitaba al intestino, hueso y riñones. Este concepto empezó a modificarse con el

descubrimiento del receptor de la 1a,25(OH)2D3 en el páncreas, por Sylvia Christakos en

1981. Con ello se generó otro concepto: la distribución del receptor nuclear para 1α,25(OH)2D3

puede darse en diferentes tejidos y que la respuesta biológica a la hormona D [1α,25(OH)2D3]

puede ocurrir en cualquier célula que tenga un receptor nuclear.(4)

6.2 Vitamina D

La vitamina D o calciferol es un heterolípido insaponificable del grupos de los

esteroides(5) debe considerarse una hormona involucrada en un complejo sistema endocrino.


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Se lo puede obtener de una fuente exógena a través de alimentos o de la producción

endógena ya que la piel es el principal órgano productor de vitamina D la exposición a la luz

solar, cuyos rayos ultravioleta provoca la conversión fotoquímica de la provitamina D a la

vitamina D3 ,la forma activa.(5-6)

La VD2 es una molécula de 28 carbonos derivada del ergosterol de las plantas y VD3

cuenta con 27 carbonos que deriva del colesterol. La biosíntesis de la previtamina D3 tiene

lugar principalmente en la capa del crecimiento de la epidermis en los estratos basal y

espinoso(80-90%) ocurriendo el resto (10-20%) en la dermis.(7)

6.2.1. Funciones de la vitamina D

La forma activa de la vitamina D3 tiene

varias funciones entre ellas:(8)

efecto hormonal promotor de la vitamina

D sobre la absorción intestinal de calcio

La vitamina D facilita la absorción de

fosfato en el intestino

La vitamina D reduce excreción renal de

calcio y fosfato

Efectos de la vitamina D sobre el hueso

Efectos de la vitamina D en el sistema

inmune

Entre las funciones no calcémicos son:

la inducción de la diferenciación en

células mononucleares de sangre

periférica (PBMCs)

efectos antiproliferativos en muchos

tipos de cáncer

propiedades inmunosupresoras

vitamina D

vitamina D también actúa como un

complemento necesario para la

secreción de insulina (8).

6.2.2. Necesidades diarias

Según el IOM la cantidad diaria recomendada de vitamina D es.

o 400 UI día para menores de un año

o 600 UI día para edades comprendidas entre uno y 70 años incluido embarazo y

lactancia

o 800 UI día para adultos mayores de 70 años (8)

6.2.3. Marcadores.


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Los niveles circulantes de 1,25(OH)2D3, son generalmente usados como marcadores de

la insuficiencia de la vitamina D. El nivel sérico de 25(OH)D es el mejor indicador sérico de la

vitamina D, ya que representa la suma de la producción cutánea de la misma y la ingestión oral

de vitamina D2 y D3.(7)

6.4. METABOLISMO DE LA VITAMINA D :

6.4.1. SÍNTESIS DE 1,25-HIDROXIVITAMINA D

La vitamina D3 proviene del 7-dehidrocolesterol o provitamina D3 , durante la exposición a

los rayos solares, el 7-dehidrocolesterol absorbe la radiación ultravioleta (UVB) con una longitud

de onda entre 290-315 nm, que la convierte en 5,7- dieno de la provitamina D3 , rompiendo el

anillo B entre los carbonos 9 y 10 y dando lugar a un trieno 6,7-cis que se conjuga para formar

un 9,10 dehidrocolesterol conocido como previtamina D3 mediante un proceso dependiente de

temperatura(5-6)

Figura N° 1 Síntesis y Metabolismo

de la vitamina D de la D3 7-

dehidrocolesterol durante la

exposición a los rayos solares e es

convertido a previtamina D3 que a

su vez es rápidamente convertido a

su forma activa D3 este proceso es

dependiente de calor ,esta es

transportada por medio de DBP

hacia el hígado don sufre una

primera hidroxilacion a 25

hidroxivitamina D3, para su

activación se dirige hacia el riñón

donde por una 1a hidroxilasa la

convierte en 1,25 dihidroxivitamina

D3.

Fuente: Espinosa N, Alfaro J, Balthazar V. Vitamina D: nuevos paradigmas


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Una vez formada, la vitamina D3, estructuralmente incompatible con las cadenas hidrofóbicas

de los ácidos grasos de la membrana plasmática, es expulsada hacia el espacio extracelular y

se une a una proteína α-2 globulina específica de grupo (Gc) sintetizada en el hígado, conocida

como proteína de unión a vitamina D (DBP) o transcalciferrina. En caso de existir una

persistencia de la radiación UV, la previtamina D3 no se isomeriza a vitamina D3 sino que lo

hace a taquisterol o luministerol, en un mecanismo protector del exceso de formación de

vitamina D3.(5-6)

6.4.2.REGLAMENTO DE 1,25-HIDROXIVITAMINA D

La producción de 1,25-hidroxivitamina D está regulada por el calcio sérico y los niveles

de fósforo, hormona paratiroidea (PTH), y el factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF-23).

Niveles bajos de calcio y fosfato en suero resultado niveles en aumento de la actividad de 1α-

hidroxilasa. La PTH estimula la transcripción de los receptores 4A2 1α-hidroxilasa y nuclear

(NR4A2) es un factor clave en la inducción de la 1α-hidroxilasa transcripción por la PTH. 1,25-

hidroxivitamina D, a su vez suprime la producción de PTH en el nivel de la transcripción (8)

FGF-23 es un factor de fosfatúrica que promueve la excreción de fosfato renal mediante

la inactivación del cotransportador de sodio-fosfato en el túbulo proximal. 1,25-hidroxivitamina D

estimula la producción de FGF 23 en el hueso, y un mayor nivel de FGF-23 suprime la

expresión de 1α-hidroxilasa en los riñones. FGF-23 requiere un Klotho (una proteína

multifuncional implicada en la homeostasis del calcio y fosfato) como un cofactor para la

señalización de FGF, y 1,25-hidroxivitamina D regula positivamente la expresión del gen Klotho

en los riñones (9).

Enlazada a la DPB, la vitamina D3 es transportada al hígado (y también a otros tejidos),

donde sufre su primera hidroxilación en el carbono 25 catalizada por la enzima 25-hidroxilasa

hepática dando como resultado la principal forma circulante de la vitamina D3, la 25-

hidroxivitamina D3 (25-OH)D3 o calcidiol. Este metabolito tiene una prolongada vida media y es

considerado como el índice de estado nutricional en vitamina D.(6)

Aunque 25-(OH)D3 sea la principal forma circulante de vitamina D, biológicamente es

inerte y para activarse requiere de otra hidroxilación, esta vez en el carbono 1 para formar 1,25-


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(OH)2D3 o calcitriol por acción de la enzima 25-(OH)D3-1α-hidroxilasa (CYP1α), enzima oxidasa

mitocondrial que se encuentra presente en las células tubulares renales y en otros tipos de

células. La actividad de la CYP1α renal es estimulada por la hormona paratiroidea (PTH) e

inhibida por niveles elevados de calcio. La producción extrarrenal se estimula por citoquinas

(interferón γ y TNF, preferentemente) más que por la PTH y resulta poco inhibida por el calcio.

La enzima 24 hidroxilasa es la encargada de llevar a cabo el catabolismo de la 1,25-(OH)2D3 y

de la 25-OHD3, esto lo efectúa mediante una serie de oxidaciones que terminan en la

activación de ambas formas de VD. (5) La enzima 24 hidroxilasa se encuentra en el riñón, este

es el principal sitio del catabolismo de la vitamina D. (5)

Fuente: scientific psychic vitaminas-y-minerales 2010

El VDR se encuentra en diferentes células del organismo, tanto en renales como en otros tejidos blanco que incluyen glándula paratiroidea , en las que el control de la transcripción del gen de la paratohormona (PTH) está mediado por el VDR, que inhibe la expresión del RNA mensajero (RNAm) de la PTH


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6.4. ACCIONES MOLECULARES DE LA VITAMINA D:

6.4.1 Receptor de la vitamina D (VDR)

La mayoría de las acciones biológicas del calcitriol están mediadas por su receptor esteroide

nuclear específico, llamado receptor de la VD, VDR, una proteína con gran afinidad y

especificidad por la vitamina D (VD).(9-10). El VDR se encuentra en diferentes células del

organismo, tanto en renales como en otros tejidos blanco que incluyen glándula paratiroidea ,

en las que el control de la transcripción del gen de la paratohormona (PTH) está mediado por el

VDR, que inhibe la expresión del RNA mensajero (RNAm) de la PTH(10), hueso, corazón,

intestino, células endoteliales, linfocitos, megacariocitos, neumocitos, entre otros(10).FIG.2

Fuente: R. Jofré. Polimorfismos del gen del receptor de la vitamina D (VDR)

Figura 3.-Activacion del VDR ,el dominio de union al DNA es responsable de la heterodimerizacion del VDR con el

receptor de retinoides X para una afinidad hacia el DNA


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El complejo calcitriol-VDR se transloca al núcleo y forma un heterodímero con el receptor

RX retinoico, que se une a los elementos de respuesta de la vitamina D y estimula la

transcripción de diversos genes, se calcula que el 3 % de los genes son regulados por la

vitamina D.(11-6)

El VDR pertenece a la supe familia de receptores esteroideos/tiroideos y es un factor de

transcripción ligando- inducido. Contiene una región de unión al ligando y otra de unión al DNA

correspondiente a elementos respondedores a VD (VDRE) (figura 2). El VDR libre está en

equilibrio entre el citoplasma y el núcleo.(18)

Las señales celulares de la vitamina 1,25-(OH)2-D3 son transducidas por un receptor

nuclear que tiene muchas de las propiedades estructurales y funcionales de los receptores para

las hormonas esteroideas. Este receptor contiene varias regiones bien definidas que pueden

funcionar de forma autónoma.

El dominio N-terminal para la unión al DNA (DNA-BindingDomain, DBD) contiene dos

fragmentos de 30 residuos con capacidad para ligar al cinc (llamados dedos para el cinc). Estas

estructuras son las responsables de que el receptor para la vitamina D (VDR) pueda unirse a

los promotores de los genes vitamina-D dependiente.

El dominio DBD es también el responsable de la heterodimerización del receptor VDR

con el receptor para los retinoides (RXR), un proceso indispensable para que el VDR tenga una

alta afinidad hacia el DNA. Además, el receptor contiene un dominio de unión de ligandos

(ligand-bindingdomain, LBD) que constituye la región carboxi-terminal del receptor en la que

reside la capacidad del receptor para unirse a la vitamina D (u otras moléculas con una

estructura capaz de mimetizar la vitamina D)(9)

6.4.2 Los polimorfismos genéticos del gen VDR

El gen del VDR se localiza en el cromosoma 12 (12q13.11). Tiene 11 exones y 4

regiones polimórficas.14,15 La mutaciones deletéreas en el gen VDR ocasionan raquitismo

resistente a calcitriol, una rara enfermedad monogénica Fig. . También se conocen varios

polimorfismos de este, que son detectados por enzimas de restricción: BsmI (para rs1544410),

ApaI (para rs7975232) y TaqI (para rs731236).17 Estos polimorfismos están ubicados en la

región 3’ del intrón 9 y exón 10 del gen VDR (Ensembl: ENSG00000111424). (12)


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Funciones de VDR como un factor de transcripción cuando se unen a la 1,25-

dihidroxivitamina D FIG.3 . RDT están presentes en las células pancreáticas β y la vitamina D

es esencial para la secreción normal de insulina. Varios polimorfismos VDR se han encontrado

desde la década de 1990, incluyendo Apa1, EcoRV, Bsm1 (44), Taq1, Tru9, Fok1, y Cdx2 .

Hasta la fecha, tres adyacentes de restricción de polimorfismos de longitud de fragmentos de

Bsm1, Apa1 y Taq1at el extremo 3 'del gen VDR han sido el más estudiado. Polimorfismos de

VDR se ha informado que estar relacionado con DM tipo 1.

El polimorfismo Bsm1 se ha demostrado que se asocia con DM tipo 1 en los indios que

viven en el sur del país, y las combinaciones de Bsm1/Apa1/Taq1 se ha demostrado que

influyen en la susceptibilidad a la diabetes tipo 1 en los alemanes.

FIG.4 Fuente: R. Jofré. Polimorfismos del gen del receptor de la vitamina D (VDR)

Figura 5: Receptor de la vitamina D Fuente: Aitor Delmiro Magdalena Febrero 2008


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Fuente:J Med Genet 2000;37:804-807 doi:10.1136/jmg.37.10.804

FIG.4 Cromosoma 12 es uno de los 23 pares de cromosomas en seres humanos. Normalmente, las personas tienen dos

copias de este cromosoma. Cromosoma 12 se extiende alrededor de 143 millones de pares de bases (el material de construcción de ADN) y representa entre el 4 y el 4,5 por ciento del total de ADN en las células.La identificación de los genes en cada cromosoma es un área activa de la investigación genética. Dado que los investigadores utilizan diferentes métodos para predecir el número de genes en cada cromosoma, el número estimado de genes varía. Cromosoma 12 contiene probablemente entre 1.000 y 1.300 genes. También contiene el grupo C Homeobox genes.

En la DM tipo 2, el gen VDR polimorfismo genotipo AA fue encontrado para ser asociado

con la secreción defectuosa de insulina, una población con riesgo aumentado de diabetes

Mellitus tipo 2.

6.5 Vitamina D y Diabetes Mellitus

Existe evidencia que destaca el rol fundamental que desempeña la vitamina D en la

secreción normal de insulina, incluyendo un efecto directo sobre los VDR en las células β y uno

indirecto mediado por la existencia de proteínas fijadoras de calcio dependientes de vitamina D

en los tejidos pancreáticos (13). De hecho, se ha reportado que pacientes deficientes de vitamina

D y con limitada secreción de insulina, muestran una mejora en la síntesis de ésta última una

vez que la vitamina es suplementada en la dieta.(12)

Así en la década de de los 80, se demostró mediante experimentos en animales como

los conejos que la deficiencia de vitamina D se asociaba a la disminución en la secreción

pancreática de insulina, lo que sugirió un papel en la función del páncreas endocrino,

Posteriormente, dicha asociación entre la vitamina D y la diabetes mellitus fue reforzada por el


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descubrimiento del receptor de la vitamina D (VDR) y la proteína de unión de la vitamina D

(DBP) en tejido pancreático, particularmente en las células β, y también en varias células del

sistema inmune. (14)

Figura 6: La vitamina juega un papel importante en la

homeostasis de la glucosa a través de distintos

mecanismos. La vitamina D no solo es esencial para el

funcionamiento normal de la célula beta, sino que también

mejora la sensibilidad a la insulina en células diana,.

todos los mecanismos apuntalan los efectos preventivos

de la vitamina D en el desarrollo de de la diabetes tipo 1 y

diabetes tipo 2

Fuente: Femke Baeke, 2009

Fuente: Takiishi T Gysemans C, Bouillion R,

2010

Figura 7: Mecanismo de la vitamina D

activa en la proteccion contra la diabetes. La

1,25 dihidroxivitamina D3 juega un papel

importante en la homeostasis de la glucosa a

traves de difeentes mecanismos, mejora la

funcion de la celula β y optimiza la sensibilidad

a la insulina en las celulas blanco (higado,

musculo esqueletico, tejido adiposo).

adicionalmente, la 1,25 hidroxivitamina D3,

protege las celulas β del daño del ataque

inmune, por su accion directa sobre los

linfocitos B, y tambien por su accion indirecta


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sobre las otras celulas del sistema inmune tales como macrofagos, celulas dentriticas y linfocitos T. adicionalmente, los

macrofagos, celulas dendriticas, y linfocitos T y B pueden sintetizar 1,25 hidroxivitamina D3, lo cual a su ves contribuye con la

regulacion de las respuestas inmunes locales

6.5.1. Vitamina D y función de la célula

El tejido pancreático, en particular las células, expresa la enzima 1α hidroxilasa, el VDR

y las proteínas de unión de calcio dependiente de vitamina D (PUCDVD), lo que sugiere la

participación de la vitamina d (VD) en la secreción de la insulina.

Varios estudios apoyan un papel de la vitamina D en la función de las células β a través

de efectos directos e indirectos. El efecto directo es donde la vitamina D se une directamente al

receptor de vitamina D en las célula β pancreática. El efecto puede ser indirecto a través de su

papel importante y reconocido en la regulación del calcio extracelular y el flujo de calcio a través

de la células β.

6.5.2.La estimulación de la secreción de insulina por la vitamina D y el calcio

La secreción de la insulina depende del calcio (15), y se ha reportado que la deficiencia

de la vitamina D se acompaña del deterioro de la glucosa como consecuencia de una alteración

en la secreción de la insulina.

La participación de la VD en la secreción de insulina ocurre de varias maneras. Una de

ellas es aumentando la concentración de calcio intracelular mediante los canales no selectivos

de calcio dependientes de voltaje; facilita la conversión de proinsulina a insulina ya que

permiten que estas las endopepidasas calcio-dependientes de la celula β se anclen, y regula

varios procesos de de la glicolisis, la cual tiene un papel fundamental en la señalización de la

concentración de la glucosa circulante.

Ahora podemos mencionar que hay evidencia de que la vitamina D puede estimular la

secreción de insulina pancreática directamente. La vitamina D ejerce sus efectos a través de los

receptores de la vitamina D nuclear. Los efectos estimulantes de la vitamina D sobre la

secreción de insulina sólo pueden manifestarse cuando los niveles de calcio son adecuados. La

secreción de insulina es un proceso dependiente de calcio, y por lo tanto las alteraciones en el

flujo de calcio pueden tener efectos adversos sobre la función de las células β secretaria. (16)


| 21


Fuente: Gomes Roberto 2010

Figura 8: La vitamina D aumenta la concentracion del calcio intracelular mediante los canales no

selectivos de calcio dependientes de voltaje, facilita la conversion de proinsulina a insulina y regula

varios procesos de la glicolisis, la cual juega un papel fundamental en la señalizacion de la

concentracion de la glucosa circulante, con ello modula la secrecon de insulina

La vitamina D es indispensable para la secreción normal de insulina en animales y en

humanos. La deficiencia de esta vitamina se relaciona con un pobre funcionamiento de las

células β del páncreas y con disminución en la secreción de insulina.

De manera directa mejora la conversión de proinsulina en insulina. Sus acciones

indirectas se han asociado con el sistema renina-angiotensina, del que el mecanismo molecular

no se ha dilucidado. Se ha demostrado una relación inversa entre las concentraciones séricas

de vitamina D en relación con las concentraciones séricas de renina plasmática. Debido a estas

observaciones se ha estudiado la relación entre el sistema renina-angiotensina (Figura 7).


| 22


Figura 9:

Mecanismo

asociado de la

hipovitaminosis D

con el sistema

renina angiotensina

y su papel en la

resistencia a la

insulina.

Fuente; García Miriam 2012

Se ha propuesto que esta acción está mediada por varias vías de señalización en el

receptor de insulina, sustrato del receptor de insulina, inositol trifosfato cinasa (PI3-K). El

receptor de angiotensina (AT1) modula la señalización de insulina en el músculo esquelético a

través de la inhibición de PIK-3; sin embargo, también se asocia con aumento en la resistencia

periférica a la insulina. Está demostrado que las bajas concentraciones de vitamina D se

relacionan con intolerancia a la glucosa y respuestas hiperinsulinémicas en pruebas de

tolerancia a la glucosa por vía oral. La obesidad es el mayor problema de salud en los países

occidentales,(24) es un factor de riesgo importante para enfermedad cardiovascular, cuando se

asocia con resistencia a la insulina. Es más prevalente su deficiencia en pacientes obesos y se

ha sugerido que ésta es secundaria a la acumulación de 25(OH) D en el tejido adiposo.

Podemos mencionar entonces que la VD participa en la sensibilidad a la insulina de dos

maneras: mediante el metabolismo del calcio, elemento indispensable en la acción de la

insulina, y regulando la expresión del gen del receptor de la insulina; el calcio es fundamental

en el tejido muscular para el transporte de glucosa, inducido por el ejercicio, mientra que su

depleción disminuye el transporte de glucosa y contribuye la resistencia a la insulina. La VD


| 23


favorece la acción de la insulina regulando la expresión del gen del receptor de la insulina, al

estimular promonocitos humanos con 1.25 (OH)2 VD3, se incrementa la expresión del RNAm

del receptor de la insulina y se incrementa 1.3 veces la captación de insulina, comparado con

células no expuestas.(17)

En la asociación entre deficiencia de vitamina D, y el sistema renina-angiotensina y la

resistencia a la insulina, la deficiencia se vincula con incremento de la síntesis de renina-

angiotensina II. Esto incrementa la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), que

activan la NADPH oxidasa y las proteínas G de alto y bajo peso molecular (RhoA) que inhiben

el receptor de insulina (InsR) por la fosforilación del sustrato del receptor de insulina (IRS). Las

especies reactivas de oxígeno inhiben el inositol trifosfato cinasa (PI3-K) y la cinasa de treonina

(Akt), que son los que interrumpen el trasporte de glucosa por el GLUT 4 que generan

resistencia periférica a la insulina. (18)

6.5.3.Resistencia a la insulina:

La resistencia a la insulina se define como la disminución de la capacidad de la insulina

para ejercer sus acciones biológicas en tejidos diana típicos, como el músculo esquelético, el

hígado o el tejido adiposo.

Por lo tanto podemos decir: Varios estudios han indicado una relación entre la vitamina D

y el riesgo de diabetes o intolerancia a la glucosa. La vitamina D se ha propuesto que juegan un

papel importante y ser un factor de riesgo en el desarrollo de la resistencia a la insulina y la

patogénesis de la DM tipo 2 ya que afectaban sensibilidad a la insulina o la función de las

células β, o ambos(19)

6.6. Diabetes Mellitus Tipo 1

La DM1 es una de las enfermedades crónicas más frecuentes en la infancia, con una

incidencia creciente en muchas partes del mundo en las últimas décadas. Se han asociado

varias regiones cromosómicas y genes con la DM1, que influyen en la susceptibilidad y

resistencia e indican que en la mayoría de los casos se trata de una enfermedad poligénica.(20)


| 24


6.6.1. Genes de riesgo más establecidos

La mayoría de los genes asociados con la DM1 afectan a la regulación de la tolerancia

inmunológica, al carácter de dicha respuesta, a los mecanismos de defensa de las células beta

o a la producción de citocinas y monocinas. La principal región genómica asociada con el riesgo

de DM1 y de otras enfermedades autoinmunes es el complejo mayor de histocompatibilidad

(MHC) que incluye a los genes que codifican el antígeno leucocitario humano (HLA), crucial

para la presentación de antígenos.

Otros genes relevantes implicados en la DM1 son el INS, el gen del antígeno-4 asociado

al linfocito T citotóxico (CTLA4) y el gen de la protein tirosín fosfatasa no-receptor tipo 22

(PTPN22). Actualmente, se conocen más de 50 regiones no-HLA que afectan al riesgo genético

de la DM1.(21)

6.6.2. Complejo mayor de histocompatibilidad

La región del HLA, situada en el cromosoma 6p21,3, una región de 3,5 Mb con >200

genes, es la región más establecida de riesgo de DM1 (IDDM1). El HLA I contiene HLA-A, HLA-

B y HLA-C; el HLA II contiene HLA-DR (DRA, DRB), HLA-DQ (DQA,DQB) y HLA-DP (DPA,

DPB), y el HLA III,

Figura 10: Complejo

Mayor de

Histocompatibilidad

F

uente: Wiebe JC, Wägner A M, Genética de la diabetes mellitus


| 25


localizado entre el I y el II, incluye a los genes del complemento C2, C4, Bf, genes de

proteínas de choque térmico (HSP70), genes del factor de necrosis tumoral (TNF).(21)

Los HLA de clase II son responsables de hasta un 50% del riesgo genético de la DM1, no

explican toda la asociación del MHC con la DM1.

6.7.Genes fuera del complejo mayor de histocompatibilidad

El gen de la insulina (INS), localizado en el cromosoma 11p15,5 (IDDM2), se expresa en

las células beta y en el timo humano. Estudios recientes confirman que la insulina es una diana

principal de las células T autorreactivas en personas con DM1. (22) Según los estudios

epidemiológicos, existen diferencias en la incidencia de la DM1 en función de la latitud

geográfica y la exposición solar, y la ingestión de vitamina D durante el embarazo y la infancia

parece tener un efecto protector frente a la enfermedad.(23)

6.8. Vitamina D y Diabetes Mellitus Tipo 1

Ahora se han descrito otras regiones no incluidas en el complejo principal de

histocompatibilidad que también han contribuido a la comprensión de los mecanismos

inmunológicos involucrados en la enfermedad; entre ellos figuran el gen de la insulina en el

cromosoma 11 (INS), el receptor de la interleucina (IL) 1 en el cromosoma 2 (IL-1R), el antígeno

4 asociado al linfocito T citotóxico (CTLA-4), el gen PTPN22 y el gen del receptor de vitamina

D (VDR), para los que se ha descrito un menor efecto en la susceptibilidad a desarrollar

diabetes tipo1(24)

Desde el punto de vista inmunológico, y específicamente relacionado con el desarrollo de

diabetes tipo 1, se ha demostrado que el tratamiento de algunos animales diabéticos no obesos

con análogos de 1α,25-dihidroxivitamina D3 –1,25- (OH)2 D3; su forma bioactiva– reduce

notablemente la progresión de la insulitis y, en consecuencia, inhibe el desarrollo de diabetes

tipo 1 en dosis no hipercalcemiantes.

En términos de la función inmunomoduladora de la vitamina D, se ha observado que la

1,25-(OH)2 D3 inhibe in vitro la proliferación de células T específicas y eventualmente restringe

la producción de las citocinas IL-2 e interferón gamma (INF-), típicas del perfil de secreción de


| 26


linfocitos de tipo T helper-1 (Th1), además de activar la expresión de IL-4 y de factor

transformador de crecimiento 1 (TGF-1) (inhibe la proliferación y diferenciación de células T y

B, y antagoniza los efectos de IL-2, factor de necrosis tumoral alfa e INF-). También tiene

efectos sobre la IL-12 (que induce la secreción de INF- por células T y citolíticas, se comporta

como factor de crecimiento y mejora la actividad citolítica de éstas) y sobre el factor estimulador

de colonias granulocíticas y microcíticas (promotor de la respuesta inmunitaria que estimula la

producción de macrófagos). Todo esto se debe a la inhibición de la diferenciación del subtipo

linfocitario Th1 y a la generación de un aumento de la reactividad de los linfocitos T

reguladores. Es sabido que la presentación de autoantígenos específicos de células beta a los

linfocitos Th1 es el paso esencial en el inicio de la enfermedad y que las citocinas secretadas

por este tipo de linfocitos induce el daño a las células beta pancreáticas, ya sea por la liberación

de radicales libres o por la acción de linfocitos citotóxicos. Por lo tanto, sobre la base de estos

antecedentes, se planteó un estudio de casos y controles cuyo objetivo fue caracterizar el

polimorfismo Fok I de VDR y analizar su posible asociación con los valores séricos de 25-

hidroxivitamina D –25(OH) vitamina D–, INF- y TGF-1. (26)

6.8.1. El análisis de las variantes del receptor de la vitamina D en la

secuencia del gen de la diabetes tipo 1

La vitamina D es conocida para modular el sistema inmune, y su administración se ha

asociado con un riesgo reducido de diabetes tipo 1. La vitamina D actúa a través de su receptor

(VDR). Cuatro polimorfismos de nucleótido único (SNP) del gen VDR han sido comúnmente

estudiados, y la evidencia de asociación con la diabetes tipo 1de igual manera.(27)

6.8.2. Los polimorfismos genéticos del gen VDR

Funciones de VDR como un factor de transcripción cuando se unen a la 1,25-dihidroxivitamina

D. están presentes en las células pancreáticas β y la vitamina D es esencial para la secreción

normal de insulina (28). Varios polimorfismos VDR se han encontrado desde la década de 1990,

incluyendo Apa1 , EcoRV, Bsm1, Taq1, Tru91, Fok1, y Cdx2. Hasta la fecha, tres adyacentes

de restricción de polimorfismos de longitud de fragmentos de Bsm1, Apa1 y Taq en el extremo


| 27


3 'del gen VDR han sido el más estudiado. Los Polimorfismos de VDR se ha informado que

estar relacionado con DM tipo 1. (29)

En la DM tipo 1, cuatro conocidos polimorfismos (Fok1, Apa1, Bsm1 y Taq1) en el gen

VDR han sido implicados en la susceptibilidad a la diabetes tipo 1, sin embargo los resultados

hasta la fecha no han sido concluyentes. Unos análisis indican que el polimorfismo Bsm1 se

asocia con un mayor riesgo de diabetes tipo 1, mientras que los Fok1, Apa1, y Taq1

polimorfismos no lo son, especialmente en los asiáticos (30). El genotipo VDR puede afectar a la

resistencia a la insulina, tanto en lo que respecta a la secreción de insulina (el polimorfismo

VDR Apa1) y resistencia a la insulina (el polimorfismo Bsm1 VDR)

La deficiencia de vitamina D es más común en pacientes con diabetes tipo 2 que con

diabetes tipo 1. No obstante, su posible rol en la génesis de esta última se ha dilucidado con

mayor profundidad.

Por lo tanto podemos decir en resumen:

En la diabetes mellitus tipo 1, la 1,25-(OH)2D3, tiene notables efectos antiinflamatorios e

inmunomoduladores que podrían ser de utilidad en su tratamiento.

En condiciones experimentales, la vitamina D inhibe la proliferación y la función citotóxica

de los linfocitos T. Cuando se añade a cultivos de células mononucleares periféricas (PMBCS),

el 1,25-(OH)2D3 disminuye la proliferación y la síntesis de inmunoglobulinas y de citoquinas,

que incluyen a la interleukina-1 (IL-1), IL-2, IL-6, IL- 12, factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) e

interferón- γ (IFN-γ), lo que implica una regulación de la respuesta Th1. Sin embargo, la 1,25-

(OH)2D3 también promueve la producción de IL-4, IL-5 e IL-10, con lo cual promueve la

activación de la respuesta Th2. Gracias a este cambio de respuesta de las células T, se protege

a las células beta de la lesión pancreática orquestada por las citoquinas de la respuesta Th1. El

1,25-(OH)2D3 tiene la capacidad de disminuir la actividad presentadora de antígenos de los

macrófagos hacia los linfocitos mediante la reducción de la expresión de moléculas del

complejo mayor de histocompatibilidad tipo II (MCH-II) en la superficie celular. Además, también

podría proteger contra el desencadenamiento de la diabetes tipo 1, a través del estímulo y

reclutamiento de las células T reguladoras CD4+ y CD8+ en el sitio de la lesión pancreática.

Todas estas acciones en conjunto, tiene como objetivo disminuir la respuesta inflamatoria y la


| 28


inmunidad mediada por células propias de esta enfermedad.(32)

FIG.11 El genotipo VDR puede afectar a la resistencia a la insulina, tanto en lo que respecta a la secreción de insulina (el

polimorfismo VDR Apa1) y resistencia a la insulina (el polimorfismo Bsm1 VDR)

6.9. Diabetes Mellitus Tipo 2

La DM2, con mucho la forma más frecuente de la enfermedad (90%), es consecuencia

de una compleja interacción entre múltiples genes y diversos factores ambientales aún no

completamente entendidos, y se caracteriza por defectos en la secreción y en la acción de la

insulina que conducen a la hiperglucemia. Se han podido identificar hasta 28 genes asociados

con DM2 que, sin embargo, sólo explican un 10% de la susceptibilidad genética a presentar la

enfermedad.(16)

6.9.1. Vitamina D y Diabetes Mellitus 2


| 29


Una revisión reciente indica que la deficiencia de vitamina D puede predisponer a la

intolerancia a la glucosa, alteración de la secreción de insulina y la diabetes tipo 2, ya sea a

través de una acción directa a través de receptor de vitamina D (VDR) o indirectamente a través

de la activación de hormonas calcémicos y también a través de la inflamación.

En contraste con la diabetes tipo 1, que está relacionada con la destrucción autoinmune

de las células β pancreáticas, que conduce a la deficiencia de insulina absoluta, tipo 2 implica el

desarrollo de diabetes pancreática afectada la función celular, resistencia a la insulina y la

inflamación. Aunque mecánicamente claro, se ha sugerido que los factores ambientales y

genéticos parecen estar involucrados en el desarrollo de la diabetes de tipo 2 ; también, los

datos humanos y experimentales apoyan el papel de la vitamina D en estas vías.

Debido a la presencia tanto de 1-α-hidroxilasa y VDR en células β pancreáticas, la vitamina D

es importante para la síntesis y liberación de insulina . En algunos animales, la deficiencia de

vitamina D inducida por deficiencia de la secreción de insulina y la tolerancia a la glucosa que

se corrigió parcialmente después de vitamina D se repuso. (33)

Se ha reportado que la mejoría en el manejo de la vitamina D en pacientes diabéticos

tipo 2 mejora la resistencia a la insulina, todo esto se explica porque la células expresan

receptores VDR y su estimulo por parte de la 1.25-hidroxivitamina D3 facilita la produccion de

insulina: adicionalmente, el VDR se expresa en los tejidos blanco de la insulina, favoreciendo la

sensibilidad de estos tejidos a la insulina (34)

Estudios posteriores han mostrado que la disminución de en la ingesta y en los niveles

de de vitamina D se asocia con disminución de la sensibilidad a la insulina y riesgo

incrementado de desarrollar síndrome metabólico y diabetes mellitus tipo 2

La diabetes tipo 2 se caracteriza por la presencia de alteraciones en la secreción de

insulina y defectos en su reconocimiento (resistencia), trayendo consigo intolerancia a la

glucosa y un aumento de su síntesis endógena.(35) Recientemente la hipovitaminosis D se ha

señalado como factor de riesgo para la intolerancia a la glucosa, encontrándose un aumento en

la secreción de insulina y una mejora considerable en la tolerancia a la glucosa en pacientes

que reciben tratamiento suplementado con vitamina D y estableciéndose, por tanto, una

asociación inversa entre los niveles de vitamina D y el riesgo a desarrollar diabetes tipo 2. La


| 30


inflamación sistémica asociada con la diabetes tipo 2, mediada por citoquinas que inducen la

apoptosis de las células β, también puede ser modulada por los efectos de esta vitamina.(36)

Cabe destacar que la prevalencia de este tipo de diabetes es elevada en pacientes con

obesidad, la cual se relaciona con la hipovitaminosis D, debido que la vitamina es

eficientemente depositada en las fuentes de almacenamiento de grasa corporal donde no es

completamente biodisponible. Esto resulta curioso, ya que al ser la obesidad abdominal un

factor de riesgo para síndrome metabólico, la misma pudiera apoyar a la disminución de los

niveles séricos de 25(OH)D y traería consigo resistencia a la insulina. Aunque esta hipótesis

sería una explicación del por qué los pacientes a la larga pudieran desarrollar diabetes tipo 2,

está lejos de ser comprendida en su totalidad(37).

6.10. EVIDENCIA DE LA INTERVENCIÓN CON SUPLEMENTOS DE

VITAMINA D

La gestión de los pilares para la deficiencia de vitamina D es la suplementación con

vitamina D para prevenir o mejorar la enfermedad. Varios estudios apoyan que la

suplementación con vitamina D puede afectar la homeostasis de la glucosa o mejorar la

resistencia a la insulina(37). Restauración de niveles de vitamina D fue demostrado mejorar la

tolerancia a la glucosa en un estudio sobre la mujer hipocalcémico uno con deficiencia de

vitamina D (38). Un aumento significativo en los niveles séricos de calcio y una reducción en los

niveles séricos de ácidos grasos libres se han encontrado después de tomar vitamina D

suplementaciones (39) .Recientemente, un estudio de Nueva Zelanda encontró que las mujeres

del sur de Asia con resistencia a la insulina mejoró notablemente después de tomar

suplementos de vitamina D (40) .Las óptimas concentraciones de vitamina D para reducir la

resistencia a la insulina se han demostrado para ser 80 a 119 nmol / L, proporcionando

evidencia adicional de un aumento en los niveles adecuados recomendados (41) .


| 31


7. DISEÑO METODOLOGICO

Método utilizado es: El estudio respectivo es de carácter descriptivo en el cual es de corte

transversal retrospectivo.

El ambiente de estudio fue sitios de internet, sala bibliotecaria, y ambientes destinados al

estudio

Los materiales utilizados:

o Libros

o Artículos científicos

o fichas bibliográficas

o Fotocopias

8. DISCUSION

Los mecanismos moleculares de la patogénesis de la diabetes Mellitus aún no se han

dilucidado. Varios estudios han informado recientemente de una asociación entre DM tipo 1 y 2

con los polimorfismos VDR genes. Este estudio demostró una estrecha relación entre la DM con

los polimorfismos VDR.

8. CONCLUSIONES

Estas acciones genómicas de 1,25 D3 podría representar efectos beneficiosos

asociados con la mejora de la diabetes a través de mecanismos que posiblemente implican

la activación directa de la transcripción del gen de rata receptor de la insulina. El candidato

VDR es identificado puede responder a 1,25 D3 a través de la activación del receptor de la

vitamina D, aunque este debe ser investigado.


| 32


10. BIBLIOGRAFIA

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