Vacunación neumocócica en el niño: expectativas y realidades

javieraa@hcs.es @AvarezAldean

Javier Álvarez Aldeán Agencia Sanitaria Hospital Costa del Sol. Marbella Hospital IHAN-Unicef desde 2009

POTENCIAL CONFLICTO DE INTERESES: • He participado en actividades docentes subvencionadas por

Sanofi Pasteur, GlaxoSmithKline y Pficer

• No percibo ningún emonumento relacionado con la venta de vacunas

15 años de vacunación antineumocócica

conjugada en el niño

AGENDA Introducción Enfermedad Neumocócica Invasiva (ENI) Enfermedad Mucosal Otros beneficios de la vacunación

Neumococo y vacunas: Un siglo y 15 años después

Aislamiento por Sternberg y

Pasteur

1880 1916 1976-77

Vacuna polisacárida de 16 serotipos

demuestra eficacia clínica en sujetos

sanos

1911

Wright: ensayo con una vacuna en más de

~500.000 sujetos

Lister: ensayos con vacunas que contienen

polisacáridos capsulares de

diferentes serotipos

Autorización de una vacuna polisacárida de 23

serotipos VNP23

1983

100 AÑOS

Autorización de una vacuna conjugada de 10

serotipos para niños

VNC10

2001

2009

2010 2013

1.ª vacuna conjugada autorizada para niños

hasta 5 años VNC7

Autorización de una vacuna conjugada de

13 serotipos para niños

VNC13

Autorización de la indicación de la

VNC13 a partir de 6 semanas de edad y

hasta el final de la vida

15 AÑOS

Vacunación Universal

Infantil

CISNS

2015

Grabenstein JD, Klugman KP. Clin Microbiol Infect. 2012

VNP 23v VNC 7v VNC 10v VNC 13v

Neumococo

93 SEROTIPOS:

Invasores: 1, 4, 5, 7F, 14, 18C, 9V, 19A

Portadores: 23F, 6A, 6B, 15, 19F

Resistentes: 6A, 6B, 9V, 14, 19A, 19F, 23F

Epidémicos: 1, 2, 3 y 5 VNC 7 VNC 10 VNC 13

Colonización, enfermedad y vacunas CLAVE: la enfermedad neumocócica no ocurre sin la colonización

nasofaríngea previa con la cepa homóloga

La colonización a veces evoluciona a enfermedad: Expansión local Aspiración Septicemia

EFECTOS DE LA VACUNACIÓN

Protección Directa: anticuerpos (ENI) Mucosa (formas mucosales) Indirecta: Vac→No Vac

Efectos de la vacunación

Neumonía Sinusitis

OMA Recursos Sanitarios

Consumo antibiótico

ENI Efectos más “visibles” Prevención frente a ENI: (efectividad e impacto paralelos a la eficacia)

Efectos menos “visibles” Prevención de OMA, neumonía, sinusitis, resistencias bacterianas y otros efectos: (efectividad e impacto mayor que el predicho por estudios de eficacia)

AGENDA Introducción Enfermedad Neumocócica Invasiva (ENI) Enfermedad Mucosal Otros beneficios de la vacunación

Enfermedad Neumocócica Invasiva : Incidencia y mortalidad

1. Centers for Disease Control and Prevention. 2013. Active Bacterial Core Surveillance (ABCs) Report: Emerging Infections Program Network, Streptococcus pneumonia2012. http://www.cdc.gov/abcs/reports-findings/survreports/spneu12.pdf. Accessed February 17, 2014.

2. Centers for Disease Control and Prevention. Epidemiology and Prevention of Vaccine Preventable Diseases. The Pink Book. 11th Edition. May 2009

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

4,5

0

5

10

15

20

25

30

35

<1 1 2-4 5-17 18-34 35-49 50-64 ≥65

Rate (deaths associated witeh IPD

per 100,000 population for ABCs area) Ra

te (C

ases

of I

PD

per 1

00,0

00 p

opul

atio

n fo

r ABC

s are

a

Age (years)

Cases Deaths

Incidence of IPD and associated mortality rates Adapted from Centers for disease control and prevention, 20131

http://www.cdc.gov/abcs/reports-findings/surv-reports.html

Incidencia de ENI < 2 años

USA (1997-2011): Incidencia de ENI en < 2 años y ≥ 50 años

Incidencia de ENI ≥ 50 años

Reducción 2012-13 vs 2009-10 en niños < 5 años: • 93% de reducción en el número de casos de ENI causados por el serotipo 19A.

93% reducción de la ENI por el serotipo 19A

11

Moore MR; Lancet Infect Dis 2015; 15:301-309

Impacto de VNC13 en el número de casos de ENI causada por serotipo 19A

1. Waight et al. Lancet Infect Dis. Published online 20 March 2015. 2.http://www.hpa.org.uk/Topics/InfectiousDiseases/InfectionsAZ/Pneumococcal/EpidemiologicalDataPneumococcal/CurrentEpidemiologyPneumococcal/InPrevenar13NotInPrevenarPCV7/pneumo07Cummulativeweeklyunder2IN13NOTIN7vacc/ Accessed Feb 2016.

Incidencia de ENI en < 2 años (2000-2014)

Efectividad del 89-91% en población vacunada y del 69% en

TODA la población. Importante efecto indirecto de la vacunación

en ST incluidos en la vacuna . Discreto reemplazo de ST

70

60

50

40

30

20

10

0 2012 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011

Year

PCV7 serotypes Additional 6 serotypes in PCV13*

• Additionally, following PCV13 introduction in 2010, a 28% decrease in all pneumococcal meningitis cases was observed in children <2 years of age by 2012

– Non-PCV13 serotypes represented 68% of cases *Serotypes 1,3, 5, 6A, 7F, and 19A.

67% from 2009 to 2012

90% from 2001 to 2012 N

umbe

r of I

sola

tes

PCV7 PCV13

Levy C, et al. Pediatr Infect Dis J. 2014;33(12):1216-1221.

Meningitis neumocócica en niños menores de 2 años Change in overall pneumococcal meningitis cases by vaccine-type serotypes in children <2 years of age

Jokinen J, et al. PloS One. 2015 31

• Tras la introducción de VNC10 en programa nacional hubo una reducción del 92% de ENI en serotipos incluidos en la vacuna

Inci

denc

e/10

0,00

0 Pe

rson

-Yea

rs

All serotypes PCV10 serotypes*

0–1 years of age

PCV10-related serotypes†

Other pneumococcal serotypes‡

2–5 years of age

0

10

20

30

40

50

60

70

80

FinIP§ Pneumococcal vaccinations

start

Year Year

0

10

20

30

40

50

60

70

80

FinIP§ Pneumococcal vaccinations

start

Tasa de ENI en niños <2 and 2–5 años (VNC10)

92% STV

Impacto la incidencia de ENI por serotipos VNC13 en niños < 5 años

PCV13 2+1

Creado a partir de Steens A, et al. Vaccine. 2013

Inci

denc

e/10

0,00

0

0

5

10

15

20

2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 Time (years)

<2 years 2–4 years

PCV7 PCV13

100% reducción de ENI por serotipos VNC13

Reducción 2010-12 vs 2005-07 en niños <2 años: • 100% de reducción en la incidencia de ENI por los serotipos de VNC13

⬇91,1% ST-VNC13

Incidencia de ENI en 0 Aa 15 años

No reemplazo

Tagarro A J Pediatr 2016; 171:111-5

España: incidencia de neumonía bacteriémica y cobertura vacunal

Elaborado en base de: Lepoutre, Vaccine, 2015, pg. 363.; Moore, Lancet, 2015; Andrews, Lancet Infect. Dis, 2014,; Waight, Lancet Infect Dis, 2015; Steens, Vaccine, 2013; Ben-Shimol, Vaccine, 2014; Moore, Lancet, 2015 ; Picazo, ISPPD 2014; Ben-Shimol, CID, 2014; Cohen, Pediatr Infect Dis J, 2012

Efectividad e impacto en la enfermedad neumocócica por todos los serotipos en la población pediátrica (VNC13)

AGENDA Introducción Enfermedad Neumocócica Invasiva (ENI) Enfermedad Mucosal Otros beneficios de la vacunación

1 Centers for Disease Control and Prevention. Epidemiology and Prevention of Vaccine-Preventable Diseases. In: Hamborsky J, Kroger A, Wolfe S, eds. 13th ed. Washington D.C. Public Health Foundation, 2015.

ENI

Impacto global de VCN13 en Enfermedad Invasiva y No Invasiva en el mundo

EE.UU. Neumoniaa

↓27% (<2 years)14

EE.UU. VT-ENIb

↓93% (<5 years)13

EE.UU. OM

↓41% (<2 years)15

Uruguay NAC neumococicac

↓95% (<14 años)11

Francia VT-ENIc

↓84% (<2 years)16

Francia VT-NPCc

↓84% (6-24 months)18

Francia VT-Neumoniac

↓74% (<16 years)17

España VT-ENId

↓93% (<15 years)12

UK (Escocia) Empiema

↓22% (≤14 años)3

UK VT-ENIc

↓89% (<2 años)1

UK OM

↓51% (<10 años)2

Noruega VT-ENId

↓100% (<2 años)4

Dinamarca VT-ENIc

↓84% (<2 años)5

Israel A-NACa

↓32% (<5 años)8

Israel VT-OMb

↓85% (<2 años)7

Israel VT-NPCb

↓66% (<5 años)9

Israel VT-ENIb

↓84% (<2 años)6

Alemania VT-ENId

↓76% (<2 años)10

a admisión Neumonia; b 5 serotipos adicionales ENI/OM: 1, 3, 5, 7F y 19A; c 6 serotipos adicionales ENI/CAP: 1, 3, 5, 6A, 7F y 19A; d Todos serotipos PCV13

VT: serotipos vacunales; NPC: colonización nasofaringea

Ron Dagan, ESPID Brighton 2016

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

ENI N Alveolar NAC All OMA All

EV%

Percepción de la Eficacia de las VNCs

Ron Dagan, ESPID Brighton 2016

0

500

1000

1500

2000

2500

ENI N Alveolar NAC All

Red

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nual

epi

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100.

000

niño

s <

2a

61

1100

1895

Percepción del Impacto de las VNCs

ENI NAC OM

Neumonías

Vacunas conjugadas y neumonías Factores que condicionan los resultados

Criterios de definición (clínicos, radiológicos, OMS, reactantes de fase aguda)

Ámbito: ambulatorio vs hospitalario Estudios de efectividad (casos y controles o

cohortes vs estudios de impacto) Edad estudiada

Pírez MC, et al. Pediatr Infect Dis J 2011; 30: 669-74

Impacto de la VNC7 en hospitalizaciones por neumonía en Uruguay

56% reducción NAC

52% reducción NAC Neum

56% reducción Empiema

Impacto de VNC13 en la incidencia de hospitalizaciones por neumonía neumocócica

56% reducción ingresos hospitalarios de todas las neumonías neumocócicas

60% reducción ingresos hospitalarios de las neumonías neumocócicas complicadas

Olarte L et al. Clin Infect Dis. 2017 Feb 11

Eficacia frente a neumonía lobar probablemente bacteriana: 22% (7,7%-34,2%)

Eficacia frente a neumonía según la OMS : 25,7% % (8,4%-39, 6%)

Estudio COMPAS (Argentina, Panamá, Colombia) con VNC10

Treghnaghi M.W. et al. PLOS Medicine 2014; 11: e1001657

Greenberg D, et al: Vaccine 2015

Impacto de VNC7/VNC13 en neumonía (niños < 5 años)

Reducción: 13%

Reducción: 25%

Sgambatti S et al. Vaccine 2016

Neumonía en niños < 36 meses en Brasil tras introducción VNC10

Impacto de neumonías en niños < 2 años 1998-2013

Berglund et al.WISPID 2015

N=34.394

PCV7 PCV13 in NIP

Any pneumonia Any pneumocccal infection H

ospi

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atio

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000)

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IMPACTO DE LA VACUNACIÓN CON VCN13 EN HOSPITALIZACIÓN DE NIÑOS CON NAC DE CUALQUIER CAUSA Y ENF. NEUMOCÓCICA

CORTESÍA DE: Martinón-Torres F et al. Neumo-gal study. ISPPD, Glasgow 2016 / manuscript under evaluation

22,1% reducción ingresos hospitalarios NAC todas causas

66,2% reducción ingresos hospitalarios cualquier enf. neumocócica

No vaccine

Neumonía: Resumen

• Protección mayor de la esperada los estudios de eficacia y el porcentaje de NAC neumocócicas – Efecto directo de la vacuna (duradero en el tiempo)

– Efecto indirecto (inmunidad de grupo) que incrementa a medida que aumenta el nº de personas vacunadas (aumenta con el tiempo)

– Protección frente a NAC por otros agentes o por coinfecciones

– Impacto en la mortalidad asociada (adultos)

Otitis Media

Dagan et al., Lancet Infect Dis April 2016

La reducción de los primeros episodios con VNCs puede alterar la progresión de otitis media, disminuyendo las secuelas complejas que a menudo se asocia con patógenos que no sean de tipo vacuna S pneumoniae, particularmente HiNT

Impacto de la vacunación conjugada en la evolución de las Otitis Medias

Figure 6: Vaccination against Streptococcus pneumoniae modifi es the disease continuum of otitis media pathogenesis

0

50

100

150

200

250

Jan-

02

Apr-

02

Jun-

02

Sept

-02

Dec

-02

Mar

-03

Jun-

03

Sept

-03

Dec

-03

Mar

-04

Jun-

04

Sept

-04

Dec

-04

Mar

-05

Jun-

05

Sept

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-05

Mar

-06

Jun-

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-06

Mar

-07

Jun-

07

Sept

-07

Dec

-07

Feb-

08

May

-08

Aug-

08

Nov

-08

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09

May

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May

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Feb-

12

May

-12

Aug-

12

Nov

-12

PCV7 PCV13

Inci

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per

100

0 pe

rson

-mon

ths

Impacto de VNC13 en la incidencia de Otitis Media Aguda

Lau WCY, et al. Vaccine. 2015; Aug 19.

PCV13 2+1

Reducción 2012 vs 2002 en niños <10 años: • 51,3% de reducción en la incidencia anual de OMA. • 21,8% (p<0,05) de reducción en la incidencia de OMA tras la introducción de PCV7. • 18,5% (p<0,05) adicional de reducción en la incidencia de OMA tras la introducción de PCV13.

51,3% reducción en la incidencia anual OMA 2012 vs 2002

Ben-Shimol et al. CID 2014; 59: 1724

Sem

iann

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neum

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cal O

M In

cide

nce

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000

Popu

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Annu

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neum

ococ

cal O

M In

cide

nce

per 1

000

Popu

latio

n <2

Yea

rs

Reducción 2012-13 (PCV13) vs 2004-08 (pre-PCV) en niños <2 años: • 77% (95% IC: 69 - 82 ) de reducción en la incidencia de OMA neumocócica. • 85% (95% IC: 70 - 93) de reducción en la incidencia de OMA por los serotipos adicionales* de VNC13.

Ben-Shimol et al., CID 2014;59(12):1724-32 *1, 3, 5, 7F y 19A

77% reducción incidencia OMA neumocócica

Impacto de VNC13 en la incidencia de OMA neumocócica

OMA en niños: estudio COMPAS (VNC10) Argentina, Panamá, Colombia

Evento evaluado Efectividad de la PCV10

Cualquier forma de OMA 16,1 (-1,1-30,4)

Cualquier OMA confirmada por cultivo 33,6 (3,2 – 54,5)

OMA neumocócica 55,7 (21,5-75,0)

OMA por serotipos vacunales 89,9 (29,8-87,1)

Serotipos cruzados (6A, 19A, 18B, 23A) 29,0 (-123,7- 77,5)

Otros serotipos 14,8 (-153,7 – 71,4)

H. influenzae 17,3 (-49,8 – 54,3)

Treghnaghi M.W. et al. PLOS Medicine 2014; 11: e1001657

Efectos de las VNC7 y VNC13 en OMA

Episodioos de OMA por patógeno Reducción (IC 95%) Periodo pre-PCV vs PCV13

Serotipos neumocócicos PCV7+6A 98% (96%-99%)

Serotipos 1,3,5,7F y 19F 88% (80%-92%)

Serotipos neumocócicos no-PCV13 18% (-0,05%-46%)

Todos los serotipos neumocócicos 82% (79%-85%)

HiNT + neumococo 82% (76%-87%)

Sólo HiNT 70% (65%-75%)

Todos los HiNT 75% (71%-78%)

Moraxella catarrhalis 81% (56%-92%)

S. pyogenes 62% (41%-76%)

OMA con cultivo negativo 51% (45%-57%)

OMA de cualquier causa 68% (65%-71%)

Ben-Shimol S, et al. Clin Infect Dis 2016: 63: 211-18

66% reducción

Lindstrand A, et al. Pediatrics 2014

19% reducción

Sinusitis and Pneumonia Hospitalization After Introduction of PCV7-PCV13

Resumen OMA Mayor efecto del esperado por estudios de

eficacia Mayor protección frente a formas recurrentes,

que aumenta a medida que pasa el tiempo – Inmunidad de grupo (VNC13) – Protección frente a la primera OMA por neumococo que

altera la fisiología del oído medio – Protección frente a otros patógenos

BENEFICIOS ADICIONALES DE LA VACUNACIÓN CONJUGADA ANTINEUMOCÓCICA EN EL NIÑO

Impacto de VNC13 en la colonización nasofaríngea tras 13 años de seguimiento

Cohen R et al. Vaccine 2015, 33: 5118–5126

La colonización nasofaríngea neumocócica disminuyó un 21% de 71.2% a 56.2% (p < 0.001) desde el año 2001 a 2014:

• Descenso del 97% para serotipos VNC7, del 44.5% al 1.2% (p < 0.001). • Descenso del 84% para serotipos adicionales VNC13, del 21.4 al 3.5% (p < 0.001).

84% reducción de los serotipos adicionales PCV13

21% reducción colonización nasofaríngea neumocócica

Impacto de VNC13 en la colonización nasofaríngea en niños < 2 años

La colonización nasofaringea neumocócica disminuyó un 10% (95% IC: 2-16) comparando período previo VNC13 (2013-2014) vs VNC7 (2009-2010):

• Descenso 76% (95% IC: 68-82) para serotipos VNC7 • Descenso 66% (95% IC: 50-76) para serotipos adicionales* VNC13

*1, 3, 5, 7F y 19A

66% reducción de los serotipos adicionales VNC13

10% reducción colonización nasofaringea neumocócica

Ben-Shimol, Hum Vaccin Immunother. 2015

Resistencia a Cefotaxima (%) Resistencia a Penicilina(%)

Picazo Et al. Estudio Heracles

El problema de la Resistencia Antimicrobiana

MENINGITIS

Angoulvant F, et al. BMC Infectious Diseases 2015

Introducción VNC13

18% reducción colonización nasofaríngea neumocócica

66% reducción Resistencia ATB frente a ST adicionales VNC13

El problema de la Resistencia Antimicrobiana

Fortanier A. Oral Presentation ESPID Brighton 2016

Tasa de prescripción de antibióticos (VNC10)

PNEUMOCOCCAL VACCINATION ASSOCIATED WITH FEWER ANTIBIOTIC PRESCRIPTIONS IN DUCH INFANTS

2,5%

Lau et al. Vaccine. 2015 Sep 22;33(39):5072-9.

18,9% 12,2%

Tasa de prescripción de antibióticos (VNC13)

PROTECCIÓN INDIRECTA PROTECCIÓN DIRECTA PROTECCIÓN INDIRECTA

La importancia del nivel de Ac en la colonización nasofaríngea

Dagan R. ISPPD Glasgow 2016

Efectividad de VNC13 frente a ENI en población vacunada y no vacunada

Desde la inclusión de las PCV7/13 hasta el 2012, se estima que se han prevenido unos 400.000 casos de ENI y 30.000 muertes en los EEUU, de los cuales más del 90% de los casos son en mayores de 5 años.

Moore MR; Lancet Infect Dis 2015

Edad Impacto PCV13 p / IC95%

<5 años 93% IC = 91, 94

5 - 17 años 75% IC = 67, 80

18-49 años 72% IC = 69, 75

50-64 años 62% IC = 59, 65

>65 años 58% IC = 52, 64

Tabla creada a partir de los datos de Moore MR; Lancet Infect Dis 2015

*1, 3, 5, 7F y 19A

Impacto de VNC13 en la ENI por los serotipos adicionales en todos los grupos de edad

Impacto neto de VNC13 en la ENI por todos los serotipos en todos los grupos de edad

Edad Impacto PCV13 p / IC95%

<2 años 46% IC = 31, 58

2 - 4 años 48% IC = 26, 63

5 - 14 años 49% IC = 26, 65

45-65 años 28% IC = 20, 35

>65 años 25% IC = 19, 31

>0 años 32% IC = 28, 36

Tabla creada a partir de los datos de Waight, Lancet Infect Dis 2015

Número de casos de ENI por serotipo en adultos ≥50 años de edad

Num

ber o

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0

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250

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350

IPD cases in 50–64 year-olds, 2004–2014

0

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200

300

250

350

400

IPD cases in ≥65 year-olds, 2004–2014

Year Year

Num

ber o

f Iso

late

s

FinIP PCV10 in NIP FinIP PCV10 in NIP

National Institute for Health and Welfare.http://www.thl.fi/en/web/thlfien/topics/information-packages/incidence-of-invasive-pneumococcal- disease-in-finland. Accessed November 18, 2015.

15

Andrade AL Human Vaccin Immunother 2016

Evaluating the impact of PCV-10 on invasive pneumococcal disease in Brazil: A time-series analysis

Impacto VNC10 en ENI en población infantil, <2 años.

- 16% anual

ST-VNC13: - 30% ST-VNC7: - 88%

Neumonía neumocócica en el adulto (VNC13)

Rodrigo C, et al. Eur Resp J 2015; 45: 1524

2008 2010

Impacto vacuna VNC13 en hospitalizaciones por NAC

Simonsen L, et al. Lancet Resp Dis 2014

>60% DE LAS HOSPITALIZACIONE

S EVITADAS LO FUERON EN

POBLACIÓN NO VACUNADA

Martinón F et al. ISPPD Glasgow 2016

PROTECCIÓN INDIRECTA DE LA VACUNACIÓN ANTINEUMOCÓCICA CONJUGADA

RS/MA de 242 estudios determina que:

Reducción global del 90% en ENI por STs • PCV 7 SI 8.9 años • PCV 10 Desconocido n.a. • PCV 13 SI 9.5 años • PPV 23 NO NO

Shiri T et al. Lancet Glob H 2017 jan

Impacto de las VCNs

en la Salud Pública

Protección indirecta

Impacto en la Portación

Nasofaringea

Impacto en la Enfermedad

Invasiva

Impacto en las Formas Mucosales

(OMA, NAC)

Σ − Impacto serotipo específico

Evolución serotipos no-vacunales = Σ

VNCs como herramienta de Salud Pública

Vacunas protéicas neumocócicas: estrategias

Vectores heterólogos que expresan proteínas neumocócicas

Vacunas de células enteras

Añadir proteina(s) a las VNCs

Proteinas neumocócicas como portadores de VNCs

Proteina(s) sola (± adyuvante)

¿VNCs con más serotipos?

Conclusiones (1)

1. Experiencia acumulada en el niño: las VNCs

funcionan muy bien

2. Enorme impacto en Enfermedad Neumocócica

Invasiva

3. El papel de la Colonización NF

• Protección indirecta (VNC13)

• Reducción de cepas bacterianas resistentes

Conclusiones (2)

1. Los efectos indirectos son la mayoría

• La mayoría de los efectos menos visibles

dependen de la inmunidad de grupo

2. Dimensión de la enfermedad mucosal

• OMA, Neumonía y Sinusitis

3. Protección individual y dimensión de Salud

pública de las VNCs