Vacunas en la gestante: Novedades en Coqueluche y

SGB Dr. Rodolfo Villena

Hospital de niños Dr. Exequiel González CortésUniversidad de ChileClínica Las Condes

• Presentaciones en jornadas de capacitación de vacunatorios– MSD

• Auspicios para asistir a congresos científicos– Pfizer

Conflictos de interés

Agenda

• Generalidades vacunas en embarazadas

• Vacunas– Pertussis– SGB

• Conclusiones

Bernard Shaw, 1856 -1950 … vigente en la era de la posverdad

Posverdad … chamullo

• Cuando la información parece crecer de manera proporcional a las dudas … la ciencia acaba confundiéndose con la superstición, la habladuría con el dato …, es necesario tomar una distancia prudente y someter al sistema de valores de la era del big data a una revisión crítica

Generalidades

La muerte infantil fue un factor omnipresente en la sociedad chilena de la segunda mitad del siglo XIX

• Mortalidad infantil: > 300 por mil nacidos vivos• Esperanza de vida al nacer: 28 años• Enfermedades asociadas a condiciones de higiene

adquirieron el carácter de epidemia– Tuberculosis, cólera, tifus, sarampión y otras enfermedades

infecciosas

• El Mercurio Oct 1900– … en 23 días la “alfombrilla” ha hecho aumentar en más de

mil el número de niños fallecidos en el mismo período

http://www.memoriachilena.cl/602/w3-article-93708.html

Estrategias masivas de vacunación pueden hacer una gran diferencia!!

Diapositiva Rino Rapuolli, ICAAC 2015

En países pobres la población se muere principalmente por enfermedades infecciosas

Infecciones

Trauma

Enf crónicas NT

Nuestro PNI no es ideal, pero es efectivo!!Número hipotético de casos y muertes para el 2011, sin vacunas, Chile

0"5"

10"15"20"25"30"35"40"45"50"

2008" 2009" 2010" 2011" 2012" 2013" 2014" 2015" 2016" 2017"

Incidence'per'100000'habs'

years'

IPD'incidence'Chile'2008'7'2017'

Global"

Infants"

Izquierdo G., ESPID 2018

Incidencia de ENI, Chile 2008 - 2017

PCV 10 in NIP PCV 13in MR

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

1,4

1,6

1,8

2

2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016

Inci

denc

e pe

r 100

,000

inha

bs

year

MenW incidence in children 1 – 4 years of age, target cohorts for vaccination campaign, by year Chile 2009 - 2016

1 -4 years

Reduction in 92.3%

MCV ACWY uptake: 98.3% 82% 91% 97%

Mass vaccination campaign

NIP with ACWY-TT

Global Men W contribution: 21.6% 0.8% 9% 2.9% 1.5%

Incidencia anual de EMI-W en niños 1 – 4 años de edad, Chile 2009 - 2016

Villena R., EMGM 2017

Por qué vacunar a las embarazadas?

• Beneficios vacunas en <1 año son dispares• Niñ@s 3 a 6 meses de edad: mayor carga de enfermedad• Inicios de esquemas / Protección

– 6 sem - 2 meses / 14 sem – 6 meses• Sistema inmune neonatal inmaduro• Embarazadas: accesibles al sistema de salud

Objetivos para vacunar a las embarazadas?

• Disminuir morbi/mortalidad en la embarazada• Evitar infecciones de transmisión vertical• Protección pasiva lactante: infecciones primeros

meses vida• Existe vacuna disponible, poco probable que cause

daño

• GACVS prioriza según 2 criterios– Potencial para reducir morbidilidad en embarazada y su feto– Vacunación de embarazadas (inadvertidas) en campañas

por brotes

Weekly epidemiological record, No. 29, 19 july 2013; ACOG Technical Bulletin 1991; 160

Trasporte activo de IgG materna durante el embarazo

• Transferencia placentariaaltamente selectiva– Placenta SANA

• FcRn• IgG1> IgG4> IgG3 > IgG2• No para IgM, IgA ni IgE• Comienza a las 17 sem

– 10% (EG 17-22 sem) à 50% (EG 28-32) à 100% RNT

Kohler Nature 1966;21:1070; Malek A, et al Am J Reprod Immunol 1996; 36:248–55; Jones et al Ped Infect Dis Journal, Vol 37, Number 2, Feb 2018.

Transporte activo de IgG materna durante el embarazo … ventanas de oportunidad …

Roopenian DC., Nat Rev Immunol. 2007 Sep;7(9):715-25. Epub 2007 Aug 17; Jones et al Ped Infect Dis J, Vol 37, Number 2, Feb 2018

Alvarez R., et al Rev Panam Salud Publica 41, 2017

Vacunas inactivas son seguras en embarazadas!!

• No hay evidencia de efectos adversos en embarazoo fetos por uso de vacunas inactivas– virales, bacterianas o toxoides

• No DEBIESEN contraindicarse vacunas inactivas en embarazadas si son necesarias

• No hay reportes de eventos adversos significativosen el feto posterior a uso de vacunas vivasatenuadas– Sarampión, rubeola, paperas, OPV– Contraindicación es meramente precautoria

Weekly epidemiological record, No. 29, 19 july 2013

Historia de la vacunación en embarazadas

Kachikis A et al., Viral immunology Vol 31, Number 2, 2018

Largo camino desde el desarrollo de candidatos hasta las recomendaciones

http://www.who.int/immunization/research/meetings_workshops/PDVAC2017_Year_in_Review_Giersing_WHO.pdf?ua=1

Mejorar y estandarizar la evaluación de EAs en estudio de inmunización en embarazadas

http://gaia-consortium.net

• Obstétricos (5)– Aborto, hemorragia

antenatal, diabetes gestacional, trabajo de parto disfuncional, RCIU

• Neonatales (6)– Bajo peso nacimiento,

PEG, encefalopatía neonatal, distrés respiratorio, mal incremento ponderal, microcefalia

Consideraciones éticas

• Controversias: vacunación materna debieraofrecerse SOLO cuando existe riesgo concreto y severo mara la madre Y el niñ@ …

• Riesgos de Pertussis, GBS y RSV son absolutamente asimétricos!! … desarrollo de vacunacontra Zika …

• Considerar opinión/interés materna• Revisar el embarazo como criterio de exclusión para

investigación … • EEUU: remoción de embarazadas como población

vulnerable a la coerción e influencias

Chamberlain AT., et al Science, Vol 358 Issue 6362, 27 Oct 2017

Barreras … no necesariamente científicas

• Aspectos culturales en médicos GO y madres• Desconocimiento recomendaciones expertos y evidencia.• Incremento movimientos anti vacunas• Temor a demandas: industria no investiga/ no registra vacunas en

embarazadas

Vilca LM., et al Mat and Child Health J, Feb 2018

No perder oportunidad de educar a las embarazadas respecto de vacunas

• Obstetras son percibidos como los profesionales másconfiables por las embarazadas

• No perder oportunidad de recomendar vacunas• Influye en percepción posterior para vacunar a hijos

– Disminuiría reticencia a vacunas posterior

Chamberlain AT., et al PLOS Currents Outbreaks. 2015 Feb 25

Coqueluche

Coqueluche: foco en el < 3 meses

Villena R, et al Rev Chil Pediatr. 2017;88(3):318-323; http://epi.minsal.cl/wp-content/uploads/2017/10/Informe_coqueluche_SE_40_2017.pdf

Bisgard KM et al. Ped Infec Ds J. Nov 2004

Familiar 75%Madre 32%Otro miembro de la familia

43%

0-4 años 17%5-9 años 7%

10-19 años 20%20-29 años 21%

>30 años 35%

Fuente de contagio: la familia, 75% casos

Brote por Coqueluche en UPC, HEGC, Sept 2017

• Total de expuestos: 69• Total de casos: 8• Total de fallecidos: 0• Tasa de ataque: 11,6

• Medidas de intervención– Se supervisa estado vacunal

en funcionarios, respecto de Coqueluche, y se recomienda profilaxis con macrólidos a todos los funcionarios

– Estudio con PCR B pertussis a pacientes sospechosos

– Refuerzo de manejo para pacientes con Coqueluche

– Restricción de ingresos a UPC para < 3 meses sin Coqueluche

– Vacunación con dTpa a 32 funcionarios

SE 39

SE 40

Inmunogenicidad eficiente con traspaso adecuado al menos hasta 2 meses de edad

Gkentzi D, et al. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2017;102:F456–F463

Perfil de seguridad vacuna Pertussis en embarazadas es adecuado!!

Gkentzi D, et al. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2017;102:F456–F463

Vacunas seguras en seguimiento a largo plazo

Sukumaran L,., et al Pediatrics. 2018;141(3):e20173310

Recomendación en Estados Unidos

• Vacunación con dTpa entre las 27 – 36 sem• Repetir en cada embarazo• Si no se vacuna durante embarazo, debe hacerse

posparto inmediato• Puede ser antes de 27 sem en situaciones especiales• Grupo familiar debe tener sus vacunas al día• Considerar modificaciones en recomendaciones futuras

ACOG Committee Obstetrics & Gynecology vol. 130, no. 3, Sept 2017

Chile se sumó en Octubre 2017

• Lactante: 2,4,6 y 18 meses(Hexa/Pentavalente, acelular/celular)

• Escolares: 1o y 8o básico: (dTpa)• Embarazadas (dTpa)

– Inicio 2 Octubre 2017– > 28 sem gestación, en cada embarazo– Inicialmente hasta 10 días posparto

Coberturas en la estrategia de vacunaciónmaterna con dTpa impacta en la efectividad

Bento A., et al Euro Surveill. 2017;22(15):pii=30510

Títulos de anticuerpos traspasados son mayores antes de las 31 sem

• Embarazadas vacunadas con dTpa entre 27-<31 sem: GMCs desde cordón mayores para PT y FHA comparado con vacunadas > 31 sem

Abu Raya, Srugo, Kessel, et al.Vaccine 2014;32:5787

Mejor momento … desde las 13 sem?

• Seropositividad para PT/FHA fue 80 vs 55% comparando vacunación en II vs III trimestre

Eberhardt C., et al Clin Infect Dis 2016;62(7):829–36

Mecanismo saturable beneficiaría el transporte de IgG en prematuros al vacunar precoz en el embarazo

Eberhardt C., et al Clin Infect Dis. 2017 Apr 15;64(8):1129-1132

Efectividad en Reino Unido

Amirthalingam G, et al Lancet. 2014 Oct 25;384(9953):1521-8

Efectividad en Reino Unido

• Efectividad: 90%• Disminuye si se administra < 7 días antes del parto

Amirthalingam G, et al Lancet. 2014 Oct 25;384(9953):1521-8

Efectividad vacunar embarazadas, Australia: foco en enfermedad severa

N. Saul et al. Vaccine 36 (2018) 1887–1892

Argentina: Vacunación universal en embarazadas desde las 20s: Feb 2012

C. Vizzotti et al. / Vaccine 33 (2015) 6413–6419

Evaluación impacto dTpa en embarazadas en Argentina, 2003-2011/2013-2016

A. Gentile et al. Vaccine 36 (2018) 1375–1380

Efectividad en pretérminos en Inglaterra

• Total: 7,4%; Prematuros: 10,6% hospitalizados• Aumento de hospitalización: 9,8% à 12,1% • Prematuros: mayor porcentaje de madres no vacunadas• RNT: 14,3% madres vacunadas después de las 35 sem• Replantear el momento de vacunación?

Byrne L, et al. Arch Dis Child 2017;0:1–6

JCVI: optimizar la oportunidad para mejorar efectividad, principalmente en prematuros

• dTaP/IPV en embarazadas entre las 16 – 32 sem• Idealmente al momento de chequear

anormalidades/malformaciones (20 sem)• Embarazadas > 32 sem: vacunar, pero considerar

que el beneficio es menor• Embarazadas > 38 sem: vacunar, hasta el inicio del

trabajo de parto

https://www.england.nhs.uk/wp-content/uploads/2017/04/service-spec-01a.pdf

Definiendo y buscando el tiempo óptimo de vacunación en la embarazada …

País Administración dTpa en embarazadas desde …

Comentarios

Chile 28 sem

Argentina 20 sem

RU$ 16 sem Óptimo ecografía 20 sempara descartarmalformaciones

Suiza 13 sem

Bélgica 24 sem

Canadá# 28 sem Podria desde 13 sem

EEUU* 27 sem Podría ser antes (ej. Postexposición tétanos, brotes, etc)

Australia 28 sem

Análisis de costo-efectividad

Es costo-efectivo vacunar a las embarazadas contra Pertussis?

• Eficacia vacunal no es directamente proporcional a su costo-efectividad

• Costo-efectividad varía según incidencia• RU y NZ: Cuando hay brotes: costo-efectiva• EEUU: Mejor estrategia que capullo• España:

– Capullo: vacunar 4752 padres para prevenir 1 hospitalización y >900000 para prevenir 1 muerte

– Vacunación embarazada: vacunar 1331 madres para prevenir 1 hospitalización y >200000 para prevenir 1 muerte

• Brasil: – Vacunar 1 cohorte anual de embarazadas evitaría 661

casos, 24 muertes y salvaría 1800 años de vida

Gkentzi D, et al. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2017;102:F456–F463

Interferencia dTpa en embarazadas y respuesta a vacuna hexavalente

• Estudios cohorte, prospectivos• n=57 vacunadas (28 sem); n=42 no vacunadas• GMC: TT, DT, PT, FHA, Prn• Lactantes: esquema 8,12 y 16 sem• Hijos madres vacunadas: títulos más altos período 0

– 2 meses, pero más bajos postpriming (p<0.001) • Diferencia se mantiene post refuerzo 15 meses

– Sólo en anti-PT IgG (p=0.006)– Resto sin diferencias en respuesta

• Sin traducción clínica …

Maertens K ., et al Vaccine 2016 Jan 2;34(1):142-50; Maertens K ., et al Vaccine. 2016 Jun 30;34(31):3613-9

Interferencia dTpa en embarazadas y respuesta a PCV 13

• Estudio cohorte, prospectivo• n=57 vacunadas (28 sem); n=42 no vacunadas• GMC: Acs contra 13 serotipos de PCV 13 (CRM197)• Lactantes: esquema 8,16 sem y 12 meses• Hijos madres vacunadas: títulos más bajos

postpriming• Umbral 0.35 µg/mL: igual, excepto para serotipo 3• Se igualaban post dosis de refuerzo• Sin traducción clínica

Maertens K ., et al Pediatr Infect Dis J. 2017 Dec;36(12):1186-1192

Sin interferencia dTpa en embarazadas y respuesta a PCV 10

• Estudio aleatorizado, • Lactantes vacunados con PCV 10

– Conjugada con PD– Serotipo 19F, conjugado con TD

• Medición GMCs para neumococo• Sin interferencia en respuesta a serotipos

conjugados con PD• Interferencia en 19F, incluso post-refuerzo

No blunting of antibody response against pneumococcal serotypes conjuagted to protein d after maternal Tdap VaccinationRots N., et al ISPPD-11, Melbourne 2018

Impacto en vacunación subsecuente del lactante

• Interferencia con respuesta inmune en vacunas del lactante?

• Datos controvertidos• Anticuerpos maternos disminuyen hacia los 2 meses

de edad• Buena respuesta a antígenos DTPa• Sin diferencias en la respuesta a dosis de refuerzo

entre hijos de madres vacunadas o no vacunadas• Sin impacto clínico negativo

Bethancourt CN., et al Curr Opin Pediatr 2017, 29:000–000

Importancia de recomendación por parte de los equipos tratantes … educación beneficios a TOD@S!!

Pertussis (+)• Recomendada: OR: 10• Vacuna segura: OR: 36

Krishnaswamy S., et al 2018; DOI: 10.1080/21645515.2018.1445455

Pertussis (-)• No recomendada: 37%• Embarazadas inmigrantes:

– Desconocían beneficio: 68%– Vacuna insegura: 58%

Mejorar la calidad, asertividad de la información para optimizar la oportunidad de vacunación

Chamberlain AT., et al PLOS Currents Outbreaks. 2015 Feb 25

Streptococcus grupo B

Carga de enfermedad SGB

Kohli-Lynch et al; CID 2017:65 (Suppl 2)

Carga de enfermedad de SGB

• Letalidad: 10% … prematuros 24 EG: 24%• Secuelas: 25-30%• EEUU: 60% casos en mujeres con cultivos negativos• Estrategia de profilaxis requiere logística que es privativa para

países LMIC

Seale A, et al et al; CID 2017:65 (Suppl 2); Black S., et al Sci Transl Med 24 Jul 2013 Vol 5 Issue 195 195ps11

CDC 1996-2004. M. M. W. R. Morb. Mortal. Wkly. Rep. 54:1205-1208, 2005; and Schrag, S. J., Zywicki, S., Farley, M. M., et al.. N. Engl. J. Med. 342:15-20, 2000.)

Profilaxis intraparto ha disminuido la sepsis precoz, pero no la ha eliminado

• PAI: 30-60% no recibe por que no califica

• Si califican: sólo 15 – 50% la recibe de manera correcta

Incidencia variable según vigilancia y profilaxis

Edmond K., et al Lancet 2012; 379: 547–56

Carga enfermedad es mayor países más pobres

Seale A, et al et al; CID 2017:65 (Suppl 2)

Sepsis precoz con alta mortalidad

Seale A, et al et al; CID 2017:65 (Suppl 2)

Serotipo III predomina en la infección

Edmond K., et al Lancet 2012; 379: 547–56

Chile: predominan serotipos III y Ia

• Chile: – Embarazadas: 14% de portación– Infección invasora por SGB en recién nacidos: 0,6 - 1,7 casos / 1000 RN– Serotipos Ia, II y III: 80% casos invasores

Rol de trasferencia de anticuerpos específicos

• Análisis de suero de 7 madres que tuvieron hijos con sepsis por SGB tipo III– Pobres títulos de anticuerpos

• Sueros de 22 madres colonizadas por SGB tipo III cuyos hijos no enfermaron– Títulos más altos vs aquellas cuyos hijos enfermaron p<

0.01• Transferencia de anticuerpos protege para evitar

enfermedad por SGB tipo III• Comparación de títulos de anticuerpos contra SGB

tipo III es mayor en mujeres colonizadas vs no colonizadasBaker CT., et al N. Engl. J. Med. 294(14), 753–756 (1976); Baker CJ., et al Am J Obstet

Gynecol. 1980 May 1;137(1):39-42

Desarrollo de vacuna desde 70’s

Jones et al Ped Infect Dis Journal, Vol 37, Number 2, Feb 2018; Seale A, et al et al; CID 2017:65 (Suppl 2)

Coberturas teóricas: 65 – 95%

• Vacuna pentavalente• (Ia/Ib/II/III/V)• Colonización: 96% • Sepsis precoz: 86%• Sepsis tardía: 93%

Seale A, et al et al; CID 2017:65 (Suppl 2); Black S., et al Sci Transl Med 24 Jul 2013 Vol 5 Issue 195 195ps11

Desarrollo de vacuna trivalente conjugada

• Dosis: 1 en > 24 sem• Inmunogenicidad: > 1 μg/ml a los 30 días• Pérdida de inmunidad a los 12 meses: 50%

Black S., et al Sci Transl Med 24 Jul 2013 Vol 5 Issue 195 195ps11

Madhi., Lancet Infect Dis. 2016 Aug;16(8):923-34.

• Objetivos: outcomes obstétricos y del RN

– Apgar, prematuridad, PN, defectos de nacimiento, DSM al año de edad.

• Discusión: Sin cambios por dosis en cuanto a seguridad, tolerancia ni outcomes obstétricos.

• Razón de transferencia: 77% para el serotipo III

• Mayor respuesta con dosis de 5 ug.• Sin claro efecto en la colonización

vaginal

Donders G., Obstet Gynecol 2016;127:213–21.

• Estudio fase 2, randomizado, ciego, multicéntrico.• Objetivo: seguridad e inmunogenicidad de vacuna trivalente

conjugada• Embarazadas y sus RN en Bélgida y Canadá.

– evaluar el traspaso transplacentario de Acs y su comportamientocinético a los 3 meses

– embarazadas sanas entre 18 y 40 años, con 24-35 semanas• n=86, sin EAS,

Discusión

• Niveles de Ac a los 3 meses de vida de los lactantes continúan altos.

• Sin diferencias entre el momento de la vacunación y el nivel de Ac.

• Vacuna segura y sin interferencia con otras vacunas del programa nacional.

• Tasa de transferencia al día 91 fue similar a la encontrada en otras vacunas.

Donders G., Obstet Gynecol 2016;127:213–21.

Excelente persistencia de anticuerpos, sin interferencia con vacunas del lactante

• Tasa de transferencia de anticuerpos: 49% - 79% • GMC

– Día 43 en niños: 41% - 61% vs RN– Día 91: 26%–76% vs RN à 70% protección sepsis tardía

• Vida media de Acs específicos contra SGB: 39 – 46 días– Semejante a Pertussis: 47 días; – Hep A: 40 días; Influenza: 45 días; – VRS: 38 días– Mayor que IGIV en neonatos: 24,2 días

• Sin interferencia con antígenosPCV13 ni toxoide diftérico

Madhi S., et al,CID 2017;65(11):1897–904

S.-Y. Kim et al. / Vaccine 35 (2017) 6238–6247

S.-Y. Kim et al. / Vaccine 35 (2017) 6238–6247

Desarrollo de vacuna proteíca contra SGB

Nuccitelli A., et al Ther Adv Vaccines 2015, Vol. 3(3) 76–90

Combinación de coberturas teóricas segúntipo de vacunas

S. Li et al Vaccine 36 (2018) 1941–1948

Presencia de switch capsular entre SGB maternoy neonatal … nuevos desafíos …

S. Li et al Vaccine 36 (2018) 1941–1948

Embarazadas: 43 à 69% se vacunarían al conocer la enfermedad por SGB

McQuaid F., et al Acta Obstet Gynecol Scand. 2018 Mar;97(3):330-340

Embarazadas

Obstetras/Matronas

Neonatologos

Pre Post

Desafíos de vacuna contra SGB

• Inmunogenicidad/Seguridad en embarazadas y neonatos

• Enfermedad de baja prevalencia à requiere estudiosmuy grandes para demostrar eficacia …

• Estudios en países sin profilaxis intra parto …• Establecer correlato de protección aceptado por

OMS para licenciar vacunas por inmunogenicidad– Eficacia subrogada a inmunogenicidad– Opsonofagocitosis

• Interferencia con vacunas del lactante• Interferencia con otras vacunas de la embarazada

Resumiendo

Las vacunas por sí solas no son suficientes … la vacunación es nuestro objetivo para erradicar

enfermedades del mundo

Fotos Ananda Bandyopadhyay y Rodolfo Villena, autorizada por la familia

Recomendaciones de vacunas en embarazadasVacuna / Tipo Categoría RecomendaciónInfluenza / Inactivada Rutinaria RecomendadaTdpa Rutinaria RecomendadaHep A / Inactivada Rutinaria Recomendada en situaciones

específicasHe B / recombinante Rutinaria Recomendada en algunas

situacionesRabia / Inactivada Según exposición Puede ser usadaIPV / Inactivada Rutinaria Puede ser usada si se requiereMen ACWY / Inactivada Rutinaria En caso de brotesTifoidea / inactivada Viajeros Puede ser usadaNeumo 13v – 23v / inactivada Rutinaria Faltan más datosFiebre amarilla / viva Viajeros Evaluar riesgo vs beneficiosBCG / viva Rutinaria ContraindicadaTresvírica / viva Rutinaria ContraindicadaVaricela / viva No rutinaria Contraindicada

Adaptado de Omer S., N Engl J Med 2017;376:1256-67

No olvide que …• Programas de vacunación durante el embarazo

– Otorga oportunidades de protección “período ventana"– Vacunas seguras y efectivas à mejorar comunicación de beneficios!!

• Pertussis– Datos promisorios en efectividad y seguridad– Interferencia inmunogénica sin correlato clínico– Momento de vacunación materna: dinámico– Obtener/generar datos nacionales de cobertura, efectividad y

seguridad

• SGB– Estudios fase IIb/ promisiorios– Debemos conocer nuestra carga de enfermedad para discutir uso de

vacunas con datos de vigilancia sostenida

• Comunicar beneficios de vacunación en embarazadas es responsabilidad de todos!!

Pensemos en el futuro … todos los esfuerzos cuentan … y las vacunas ya lo han demostrado!!

Vacunas en la gestante: Novedades en Coqueluche y SGB

Gracias!!

Dr. Rodolfo VillenaPediatra Infectólogo