Vacunas

Antecedentes histricos1000 a d CUna monja budista administr escaras de pacientes con viruela, seca, molida y soplados en la nariz de personas susceptibles (variolizacin).1721 Mary W. Montagu. Edward Jenner: Las personas a quienes se les inoculaba cowpox se volvan resistentes al virus de la viruela.1978 Libro: Variolae vaccinae.

Siglo XIX Vacunacin masiva anti-viruela.Preparacin de vacuna anti-viruela en terneras.1960-1977 Erradicacin de la viruela. Dr. Donal A. Henderson. Etiopa frica, 20 de octubre de 1979. Louis Pasteur: Atenuacin de Pasteurella multocida.Louis Pasteur: Vacuna contra antrax.Louis Pasteur: Vacuna contra rabia. Paciente, Joseph Meister.

1888 Eduardo Liceaga: Introduce la vacuna de la rabia a Mxico.

Roberto Koch: Aisla M. tuberculosis.

1906-1919 Albert Calmette y Camile Gurin atean M. tuberculosis en 230 pases en bilis de buey.Se dispone de BCG.Descubrimiento de la estructura del DNA.1961 Descubrimiento de las enz. de restriccin.Recombinacin del DNA.

Introduccin de las vacunas seleccionadas de primera generacin para uso en seres humanos Primer programa nacional y ampliado de inmunizacin (EPI)* No necesariamente la vacuna esta en uso actualmente.** Tiempo aproximado en que se uso en Estados Unidos. Pases endmicos.Viruela1798 1804 1956Plaga1897 -- --Difteria1923 med. 40s ** 1974Pertussis1926 med. 40s ** 1974Tuberculosis (BCG)1921 1949 1974Ttanos1927 med. 40s ** 1974Fiebre amarilla1935 1989 1989 Polio vacuna oral1962 1974 1974Sarampin1964 1974 1985Paperas1967 1977 --Rubeola1969 1970 --Hepatitis B1981 1990 1995Hemophilus influenzae tipo B1985 1985 1995Varicela-Zoster1984 1989 --Ao de primer programa nacional de vacunacinAo de comienzo del programa ampliadoVacuna *Ao de primera aplicacin

Perspectivas en el futuro2005 Erradicacin de la poliomielitis.2010 Disponer de vacunas eficaces para rotavirua y papilomavirus.2015 Disponer vacunas para SIDA y TB pulmonar.2015 Erradicar el sarampin.2025 Posibilidad de proteger a la niez contra 20 agentes patgenos. Nossal 2002.

Caractersticas de la vacuna idealProduce buena respuesta humoral, clular y local; similar a la infeccin natural en una sola dosis.Protege contra la enfermedad clnica y la reinfeccin.Otorga proteccin por varios aos, de preferencia de por vida.Produce efectos adversos mnimos inmediatos o enfermedad leve sin consecuencias retardadas que predispongan para otras enfermedades.La inmunogenicidad producida otorga proteccin contra cepas mltiples del mismo organismo.

Caractersticas de la vacuna idealPuede administrarse de manera sencilla, que sea prctica, cultural y ticamente aceptable para la poblacin blanco.Las preparaciones de la vacuna no requieren de manejo especial (por ej. cadena de fro).No interfiere en la respuesta inmune a otras vacunas que se administren simultneamente.El costo y los beneficios asociados con la recepcin de la vacuna superan los costos y daos asociados con la infeccin natural.

V=Icontroles - Ivacunados

Icontrolesx100V : Eficacia vacunal.I: Incidencia de la infeccin/enfermedad que se busca prevenir.Eficacia de vacunas (Fase III)

Eficacia vs EfectividadEficacia: Estudios aleatorizados, doble ciego, controlados.Efectividad: Estudios epidemiolgicos, observacionales sobre fracasos de la vacuna en individuos vacunados adecuada e inadecuadamente.Efecto directo Capacidad de la vacuna de otorgar proteccin.Efecto indirecto Capacidad de disminuir la trasmisin de la enfermedad en la comunidad.Efectividad

V=Ino vacunados - Ivacunados Ino vacunadosV=IvacInovac=1-Cvac x Evac x Pvac Cnovac x Enovac x Pnovac =1 - RREfectividadV *=1-P/vac / Pnovac V *=1-RRSi:1) La exposicin () al agente infeccioso no depende del status vacunal y no difiere entre grupos.2) Cuando los vacunados y los no vacunados provienen de la misma poblacin, de tal manera que el contacto ( C ) es equivalente.

Conservacin de vacunasConservar su actividad desde el momento de su fabricacin hasta el de su uso.Conservarse rigurosamente entre +2 y +8 C.

Cadena de red fraRefrigerador.Termmetro especial.Bolsa de hielo o gel congelado.Reloj electrnico.

Tipos de vacunasVirus atenuados.Inactivados (completas o fraccionadas).Recombinantes: Se desarrollan a travs de la manipulacin gentica y pueden ser vivos o atenuados.

Tipos de vacunasPreventivas: Previenen la infeccin.Terapeticas: Previenen o disminuyen las consecuencias de la infeccin.

Resumen de enfermedades prevenibles por vacunacin y eficacia estimada de las vacunasOrganismo Enfermedades Ruta primaria Vacuna preferenteEficacia de exposicinactual en usoestimada

CorynebacteriumdiphteriaeDifteriaRespiratoriaToxoide difterico 97 %Cloristridium tetaniTtanosHeridaToxoide tetnico100 %Bordetella pertussisTosferinaRespiratoriaCelularAcelular95 100 %Hemophilus influenzae tipo Bcelulitis epiglotitis artritisneumona meningitisRespiratoriaComponente conjugado polisacrido-vacuna95 %Sarampin virusSarampinRespiratoriaViva atenuada95 %Polio virusPoliomielitisOral fecalVacuna oral Vacuna inactivada 95 %99 %

Resumen de enfermedades prevenibles por vacunacin y eficacia estimada de las vacunasOrganismoEnfermedadesRuta primaria deVacuna preferenteEficaciaexposicinactual en usoestimada

Hepatitis B virusHepatitis cncer de hgadoParenteral mucosasRecombinante95 %Varicela-zoster virus VaricelaRespiratoriaViva atenuada95 %Virus de la fiebre amarilla Fiebre amarillaVector: Aedes aegyptiViva atenuada85 95 %Mycobacterium tuberculosisTuberculosisRespiratoriaViva atenuada M. bovis (BCG)Las estimaciones:0 80 %Streptococcus pneumoniaeBacteremia neumona meningitisRespiratoriaPolisacridos60 70 %Influenza virus tipo AInfluenzaRespiratoriaInactivada90 %

Inmunidad conferidaInmunidad pasiva: Proteccin que se otorga mediante la transferencia de productos animales o humanos (habitualmente inmunoglobulina).Inmunidad activa: Proteccin producida por el propio sistema inmune del husped y se basa en la habilidad del husped para crear una respuesta a partir de la exposicin a antgenos especficos.

Caractersticas que influyen en la respuesta inmuneTipo y dosis de antgeno.Ruta de administracin (intramuscular, subcutanea, oral).Presencia o ausencia de anticuerpos maternos.Factores del husped (edad, inmunosupresin, predisposicin gentica).Caractersticas especficas de la vacuna en tiempo (previo a la infeccin natural).

Factores asociados al agente infeccioso.

No existe un reservorio animal o un vector.

Existe un solo agente causal o serotipo.

Periodo de incubacin corto.Factores asociados con la potencial erradicacin con una enfermedad infectocontagiosa Vacuna: Cualquier sustancia derivada biolgicamente que estimula una respuesta inmune protectora cuando se administra a un husped susceptible.

Factores asociados con la potencial erradicacin con una enfermedad infectocontagiosa Factores asociados con la enfermedad.Facilidad de diagnstico y tratamiento.Baja prevalencia de enfermedad subclnica.Alta carga de enfermedad e impacto economico.Inmunidad de por vida o a largo plazo.La enfermedad no puede reactivarse.La enfermedad tiene estacionalidad predecible.

Fuente: Am J Epidemiol 1985; 122:200

Se pueden demostrar correlatos de inmunidad.El hesped no se reinfecta con el agente.El hesped no excreta el organismo una vez que se resuelve la enfermedad y la aceptacin pblica a la vacuna y a las medidas de control son altas. Factores asociados con el hesped o la poblacin blanco.Factores asociados con la potencial erradicacin con una enfermedad infectocontagiosa

Confiere proteccin a largo plazo con pocas inyecciones.Requerimientos montos mnimos de manejo y conservacin (cadena fra).Administracin sencilla.Puede administrarse simultneamente con otras vacunas o adaptarse a los esquemas nacionales de inmunizacin infantil.Bajo costo de produccin y compra.Factores asociados con la vacuna.Factores asociados con la potencial erradicacin con una enfermedad infectocontagiosa

Medicina curativavs Medicina preventivaFactores asociados con la vacuna.Vacuna: Cualquier sustancia derivada biolgicamente que estimula una respuesta inmune protectora cuando se administra a un husped susceptible.

Principales causas de muerte a nivel mundial en 1997* La vacuna BCG inici en 1927** Vacunas disponibles para clera y tifoidea; en desarrollo Shigella y rotavirus# No hay vacuna disponibleTipo de enfermedadNo. Estimado de muertesInfecciones respiratorias bajas3.7Tuberculosis *2.9Diarrea **2.5HIV/SIDA #2.3Malaria #1.5 2.7Total> 17.3Fuente OMS, 1998

Casos de poliomielitis reportados en los Estados Unidos, 1940 - 1990Fuente: CDCCASOS (miles)AOVacuna inactivadaVacuna oralUltimo caso autctono

Casos de sarampin reportados en los Estados Unidos, 1950 - 1997Fuente: CDCCASOS (miles)AOLiberacin de la vacuna de SarampinCASOS (miles)

Casos de Hemophilus influenzae tipo B reportados por ao en los Estados Unidos, 1983 - 1993Fuente: NIHTASAAOVacuna de polisacridos 2 aosVacuna conjugada 18 mesesVacuna conjugada nios de 2,4,6 meses

Dinmicas de infeccin en una poblacinInfeccinNmero de contactosc~Probabilidad de que el contacto sea infecciosoEProbabilidad de infeccin por contactopXXDensidad de poblacinMezcla aleatoriaPrevalencia de la enfermedadTasa de exposicinInmunidad de rebaoCobertura de vacunacinInfeccin previaEficacia de la vacunaVirulenciaInfectividadTransmisin

V=Ino vacunados - Ivacunados Ino vacunadosV=IvacInovac=1-Cvac x Evac x Pvac Cnovac x Enovac x Pnovac =1 - RREfectividadV *=1-P/vac / Pnovac V *=1-RRSi:1) La exposicin () al agente infeccioso no depende del status vacunal y no difiere entre grupos.2) Cuando los vacunados y los no vacunados provienen de la misma poblacin, de tal manera que el contacto ( C ) es equivalente.

Estudios clnicos de vacunasPropsito.- Determinar la dosis respuesta o dosis til. La dosis til se define como la dosis que logra respuesta inmunolgica sin producir efectos adversos graves.Se evala la ruta de administracin y el esquema de dosificacin necesario para alcanzar la dosis til con la menor probabilidad de efectos adversos. Se evala la respuesta inmune (elevacin de ttulos de antgenos) y se definen marcadores serolgicos arrojados para definir la eficacia de la vacuna.Fase I

Estudios clnicos de vacunasPoblacin.- Adultos sanos sin condiciones que contraindiquen las vacunas.

Diseo del estudio.- Abierto con muestreo nico o secuencial.

Tamao de muestra.- Nmero necesario para definir las dosis benficos. Series de estudios pequeos (por ej. 5 10 pers.)Fase I

Estudios clnicos de vacunasResultado.- Dosis respuesta: Esquema de dosis y ruta de administracin necesaria para lograr respuesta inmunolgica (por ej. Elevacin de anticuerpos neutralizantes).Seguridad: Nmero y proporcin de efectos adversos esperados o inesperados, incluyendo reacciones locales (dolor, edema) y sistmicas (alergia, fiebre).Efecto biolgico: Proporcin de personas en quienes se logr elevacin del marcador indicado de respuesta inmune.Fase I

Estudios clnicos de vacunasMedicin de efectos.- Estimadores de medias o proporciones.Fase I

Progresin de estudios clnicos de vacunasPropsito.- Medir la proporcin de efectos adversos (generales, graves e irreversibles) y evaluar incidencia de eficacia.La respuesta inmune se evala determinando la proporcin de sujetos que alcanzan una respuesta inmunolgica predeterminada (elevacin 2x, 4x de los ttulos de anticuerpos basales). En los estudios comparativos la proporcin de efectos adversos y nivel de respuesta inmune pueden compararse en los diferentes brazos con diferentes dosis o vacuna y placebo.Fase II Seguridad e inmunogenicidad

Progresin de estudios clnicos de vacunasPoblacin: Adultos sanos, nios (dosis de refuerzo), lactantes (dosis primaria) sin condiciones que contraindiquen la vacuna.

Diseo del estudio: Cohorte prospectiva no cegado o estudios randomizados controlados. Evaluacin de dosis fijas de vacunas, dosis variables, diferentes esquemas.Fase II

Progresin de estudios clnicos de vacunasTamao de muestra: Nmero requerido para estimar la proporcin de personas que alcanzan un resultado favorable inmunologico sin impedir la habilidad de medir efectos adversos. 20-200 sujetos.Fase II

Progresin de estudios clnicos de vacunasSeguridad: Enumeracin de efectos adversos esperados y no esperados, calificados de acuerdo a la gravedad y relacin con la vacuna.Los efectos adversos incluyen reacciones locales (dolor, eritema, edema, induracin) sistmicas (alergias, fiebre, artralgias, mialgias, linfadenopata, hepticas, renales, hematolgicas, neurolgicas, gastrointestinales, cardiaca) u otras.Fase II

Progresin de estudios clnicos de vacunas Inmunogenicidad: La proporcin de personas que alcanzan respuesta inmune protectora (despues de una o mltiples dosis) como indicador de eficacia clnica. Los marcadores de respuesta inmune incluyen: ttulos de anticuerpos neutralizantes y evaluacin de ttulos sobre la basal o proliferacin de linfocitos T citotxicos especficos. Fase II

Progresin de estudios clnicos de vacunasMedicin de efectos: Estimador de proporcin (o media) nica o diferencia entre dos proporciones (o media) en ensayos comparativos.Fase II

Estudios clnicos de vacunasPropsito.- Estimar la eficacia de la vacuna comparando la incidencia de infeccin en los vacunados (nueva vacuna) con la incidencia en el grupo placebo o en el grupo vacunado con la vacuna estndar.Tambin enumerar los efectos secundarios y determinar la proporcin de sujetos con efectos adversos (todos y graves).Fase III

Estudio randomizado doble ciego, controlado por placebo para medir eficacia.

Estudios clnicos de vacunasTambin examinar la factibilidad de adicionar la vacuna al esquema en uso poblacional en adultos, nios o lactantes en riesgo de infeccin, que se encuentran sanos y sin condiciones que contraindiquen la vacuna.Diseo del estudio.- Estudio randomizado, doble ciego de la nueva vacuna versus la vacuna estndar o placebo.Tamao de muestra.- Nmero requerido para estimar la diferencia entre el grupo con intervencin y grupos control o medicin de la eficacia de la vacuna, 100 a mas de 10,000.Fase III

Estudios clnicos de vacunasResultado.- Eficacia: Nmero de infecciones nuevas en el grupo vacunado versus el grupo control. La eficacia de la vacuna se mide tambien en todos los participantes del estudio. Luego al interior de los estratos (x ej. nmero de dosis recibidas).La eficacia clnica o biolgica se obtiene comparando la proporcin de vacunados y controles que alcanzan un nivel definido de respuesta inmune protectora (por ej. elevacin de 4x ttulos basales). Esta medida es importante cuando se busca determinar si la vacuna nueva es equivalente a la estndar.Fase III

Estudios clnicos de vacunasSeguridad: Nmero y grado de efectos adversos en ambos grupos.Factibilidad: Los estudios grandes inician por demostrar la factibilidad de agregar una nueva vacuna al esquema ya existente. Indicadores de factibilidad: tasas de seguimiento (terminacin y prdida), tolerancia, aceptacin y barreras a la adherencia.Medidas de efecto: Estimador de la diferencia entre dos medias o proporciones. Estimador de la eficacia de la vacuna.Fase III

Barrera para alcanzar cobertura alta con vacuna de hepatitis B en los EUA25 % de las personas infectadas con HBV niegan tener factores de riesgo conocidos. El acceso a poblacin con prcticas de riesgo es difcil (estigmatizacin, prcticas homo-bisexuales, uso de drogas iv, inmigrantes de pases endmicos).Escaso conocimiento sobre infeccin por HBV y sus consecuencias (hepatitis, cncer heptico).Baja aceptacin del esquema de vacunacin.

Barrera para alcanzar cobertura alta con vacuna de hepatitis B en los EUA No existe reembolso por costos de la vacuna.Adquisicin rpida de la infeccin en grupos con prcticas de riesgo.Disminucin de la inmunogenicidad de la vacuna relacionada con la edad.Disminucin de la inmunogenicidad a lo largo del tiempo (13 aos).