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Hospital Zonal General de Agudos Descentralizado Evita Pueblo de Berazategui.Correo electrónico para la Dra. Valeria Romina Valko: [email protected]

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Revista Argentina de Mastología 2015; 34(122): 60-85

MONOGRAFÍA

PATOLOGÍA MAMARIA BENIGNA

Y SU RELACIÓN CON EL CÁNCER DE MAMA

Valeria Romina Valko

RESUMEN

El siguiente artículo se ocupa de reconstruir las relaciones entre las lesiones

mamarias benignas y el cáncer de mama. Para ello, define la patología mamaria

benigna a partir de la clasificación de Dupont y Page, donde se distinguen tres

tipos de lesiones según el riesgo de desarrollar cáncer de mama posteriormente.

Las lesiones no proliferativas, que no presentan un aumento del riesgo; las le-

siones proliferativas sin atipia, con un riesgo levemente incrementado de 1,5 a

2,0 veces mayor que la población general; y las lesiones proliferativas con atipia,

con un riesgo de 3,5 a 5,0 veces más. En cada caso se describe tratamiento,

seguimiento y forma de disminuir el riesgo, según corresponda. Se introduce el

término neoplasia intraepitelial de mama. Por último, se analizan distintos factores

que modifican el riesgo en combinación con la patología mamaria benigna.

Palabras clave

Patología mamaria benigna. Riesgo de cáncer de mama. Neoplasia intraepitelial

de mama.

SUMMARY

The following article deals with rebuilding relationships between benign breast

lesions and breast cancer. To do this, define benign breast disease from the clas-

sification of Dupont and Page, distinguishes three types of lesions according to the

risk of developing breast cancer later. Nonproliferative lesions do not exhibit an

increased risk; proliferative lesions without atypia, with a slightly increased risk of

1.5 to 2.0 times greater than the general population; and proliferative lesions with

atypia, with a risk of 3.5 to 5.0 times. In each case, is described the treatment,

monitoring and way of reducing the risk. The term intraepithelial neoplasia breast is

introduced. Finally, various factors that modify the risk in combination with benign

breast disease are discussed.

Key words

Benign breast disease. Risk of breast cancer. Breast intraepithelial neoplasia.

PATOLOGÍA MAMARIA BENIGNA Y SU RELACIÓN CON EL CÁNCER DE MAMA 61

Rev Arg Mastol 2015; 34(122): 60-85

INTRODUCCIÓN

La mama humana es capaz de generar unaenorme variedad de alteraciones, pero sólo unascuantas tienen relevancia como factores de riesgoo precursor del cáncer de mama. Distintos in-vestigadores, en múltiples lugares del mundo sehan encargado de estudiar y realizar el segui-miento de pacientes a las que se les ha realizadoel diagnóstico de una lesión correspondiente auna patología benigna. Así han surgido clasifi-caciones que diferencian a estas lesiones segúnel riesgo de presentar un cáncer invasivo poste-rior, y así poder tranquilizar a la paciente, hacerseguimiento estricto o tratamiento específico se-gún el riesgo.

El siguiente texto se encarga de realizar unadescripción de las patologías mamarias benig-nas, previa clasificación de las mismas según loscriterios de Page y Dupont en: • Lesiones no proliferativas, donde se descri-

birán los quistes, cambio apocrino papilar,calcificaciones relacionadas con el epitelio,hiperplasia moderada de tipo normal; estaslesiones no presentan un riesgo incremen-tado posterior de cáncer de mama.

• Lesiones proliferativas sin atipia, donde sedescribirán la hiperplasia ductal moderada,el papiloma intraductal, la adenosis esclero-sante, fibroadenomas, cicatriz radiada; estaspacientes presentan un ligero incremento delriesgo de presentar un posterior cáncer demama que es de 1,5 a 2,0 veces mayor conrespecto al resto de la población.

• El siguiente grupo es el de las hiperplasiasatípicas, que incluyen la hiperplasia ductal atípica y la hiperplasia lobulillar atípica, conun incremento sustancial del riesgo de desa-rrollar cáncer de mama, que es 3,5 a 5,0 ve-ces más que la población de referencia; tam-bién se describirá la atipia epitelial plana.

Se desarrollarán los conceptos de neoplasiasintraepiteliales, incluyendo la neoplasia lobulillar

intraepitelial, describiendo al carcinoma lobuli-llar in situ, a la hiperplasia lobulillar atípica y a laneoplasia ductal intraepitelial, describiendo aquía la hiperplasia ductal atípica y al carcinomaductal in situ.

Se describirá el concepto introducido porWelling y Jensen hace 30 años, donde coloca alas lesiones preneoplásicas en un modelo evo-lutivo hacia el cáncer de mama. Según este mo-delo el origen de las neoplasias mamarias estaríaen la unidad ductolobulillar terminal normal, yevolucionan a una serie de estadios más anor-males: hiperplasia, atipia, carcinoma in situ ycáncer invasivo.

Además de la clasificación histológica, otrascaracterísticas influyen en el riesgo de estas le-siones benignas y serán descriptas en el presentetexto.

PATOLOGÍA MAMARIA BENIGNA

DefiniciónEl término trastornos benignos de la mama,

abarca a un grupo heterogéneo de alteracionesdel tejido mamario, las cuales no tienen la capa-cidad de diseminarse, que pueden responder amecanismos de tipo hormonal, a factores exter-nos, a hábitos nutricionales y que pueden pre-sentarse como una masa palpable, como unaalteración no palpable detectada en un estudiopor imagen o como un hallazgo imprevisto enun estudio histológico. Esta gran variedad de le-siones no cancerosas se puede clasificar en cate-gorías que predicen el riesgo de desarrollar cán-cer de mama.

En las últimas décadas se han realizado es-tudios para evaluar el riesgo de cáncer de mamaque presentan los distintos trastornos benignos yde acuerdo a éstos poder realizar una clasifica-ción para orientar el tratamiento y seguimientode estas pacientes.

Un estudio fundamental es el estudio retros-pectivo de cohortes de Dupont y cols. En éste1,2

revisaron las preparaciones de biopsias mama-

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rias de más de 3.000 mujeres en Nashville y uti-lizando criterios estrictamente definidos, clasifi-caron las lesiones presentes en tres categorías:lesiones no proliferativas, lesiones proliferativassin atipia e hiperplasias atípicas; realizaron unseguimiento de las mismas durante 17 años. Acontinuación determinaron el riesgo de desa-rrollar cáncer de mama para cada grupo. Es-te planteamiento proporciona una perspectivapragmática de las lesiones benignas. Diversosestudios han confirmado en gran medida lasobservaciones iniciales del grupo de Nashvilley han ampliado los hallazgos proporcionandonueva información. Palli y cols. en un estudio3

en Florencia evaluaron 62 casos de cáncer demama que tenían una biopsia previa con lesiónbenigna mamaria, junto con un grupo de 315controles; un patólogo revisó y reclasificó todaslas biopsias originales según los criterios de Pagellegando a conclusiones similares.

Clasificación de las lesionesmamarias benignas

Según los criterios de Dupont, Page y Rog-ers las lesiones mamarias benignas se puedenclasificar de la siguiente manera:

No proliferativas • Quistes. • Cambio apocrino papilar. • Calcificaciones relacionadas con el epitelio. • Hiperplasia moderada de tipo normal.

Lesiones proliferativas sin atipia • Hiperplasia ductal moderada o florida de tipo

normal. • Papiloma intraductal. • Adenosis esclerosante. • Fibroadenoma.

Hiperplasia atípica • Hiperplasia ductal atípica. • Hiperplasia lobulillar atípica.

LESIONES MAMARIASNO PROLIFERATIVAS

Según la clasificación de Dupont y Page seincluye bajo este título a los quistes, los cambiospapilares apocrinos, las calcificaciones relacio-nadas al epitelio y la hiperplasia leve de tiponormal.

QuistesSon estructuras entre redondas y ovoides,

llenas de líquido, con un tamaño que varía des-de microscópico al visible a simple vista. La ma-yoría de los quistes intramamarios son unilocu-lares, se originarían como lesiones lobulillares enlas cuales los acinos o los conductillos termina-les individuales se dilatan, se desenrollan y sedespliegan para aumentar de tamaño como unquiste. Haagensen, quien estudia los quistes4

mamarios, llama macroquistes a aquellos quetienen un tamaño suficiente como para producirmasas palpables. Muchas veces quistes peque-ños son palpables por estar asociados a fibrosis.

Habitualmente el epitelio del quiste está for-mado por dos capas: la capa luminal interna y lacapa externa o mioepitelial. Muchos quistes es-

Figura 1. Quiste caracterizado por un espacio grande ydilatado lleno de material de secreción y revestido por

una lámina aplanada de células epiteliales.


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tán revestidos por células que poseen rasgos ci-tológicos característicos de las glándulas apo-crinas.

Quiste caracterizado por un espacio grandey dilatado, lleno de material de secreción y re-vestido por una lámina aplanada de células epi-teliales (Figura 1).

El diagnóstico es ecográfico, como una for-mación redonda u oval, anecoica, de bordes li-sos, con refuerzo acústico posterior y sombra la-teral (Figura 2).

La conducta es expectante, se puede reali-zar punción con aspiración en el caso que se-an grandes, palpables y que generen dolor. Seplantea la resección del quiste en casos de reci-diva, citología de punción sospechosa o sangui-nolenta.

Será considerado como quiste complicadoaquel que se infectó, presentó una hemorra-gia o tiene tabiques gruesos, corresponde a unBI-RADS 3, y la conducta es el seguimiento.

En cambio, un quiste complejo es aquelque tiene una imagen interna, pudiendo ser unsepto engrosado, un nódulo intraquístico o unpedículo. En estos casos corresponde a un BI-RADS 4 y es necesario hacer la resección delmismo, ya que hay una posibilidad del 20% al25% de que sea un carcinoma.

Cambio apocrino papilar Se caracteriza por una proliferación de losconductos en la cual todas las células muestrancambios apocrinos, poseen varias mitocondrias,gránulos lisosómicos y secretorios que adquierencolor rosado cuando se tiñen con eosina. Losnúcleos son redondeados y regulares con unnucléolo redondeado y eosinófilo destacado. Elepitelio es cilíndrico y muestra una protuberan-cia apical del citoplasma que parece una burbu-ja o un hocico. Con frecuencia las células apo-crinas se ubican en ovillos o conglomerados pa-pilares y a veces producen prolongaciones papi-lares que sobresalen desde la región de la mem-brana basal y que en algunos casos pueden con-tener un pedículo fibrovascular.

Es probable que este cambio apocrino papi-lar muestre patrones muy complejos, pero no seasocia con un aumento significativo del riesgode desarrollar cáncer de mama más tarde, a me-nos que exista una hiperplasia atípica conco-mitante.14

Los quistes apocrinos se asocian con másfrecuencia con multiplicidad y recidiva que losquistes no apocrinos. Parecería que estos cam-bios de epitelio mamario a uno que se asemejaa las glándulas sudoríparas apocrinas, represen-taría una verdadera metaplasia. Existe un mar-cador proteico del citoplasma característico, elGCDFP-15, también expresado en la adenosisesclerosante.

Diversos estudios no demostraron que losquistes aislados se asocien con riesgo, aun alanalizar por separado los quistes más grandes.Sin embargo, según la presentación de Dixon ycol. los quistes más grandes recidivantes pue-15

den ser un indicador de riesgo de cáncer. Losquistes son más frecuentes en grupos geográfi-cos de alto riesgo, pero no son determinantes deriesgo de cáncer dentro del grupo geográfico.Dupont y Page, demostraron una elevación16

muy leve del riesgo en las mujeres con antece-dentes de cáncer de mama y quistes, compara-das con mujeres con antecedentes de cáncer de

Figura 2. Quiste simple visto por ecografía.


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mama solamente. Este hallazgo representa unaevidencia muy débil del carácter premaligno delos quistes, sobre todo si se tiene en cuenta quees una observación aislada.

En síntesis, ni los quistes ni las alteracionesapocrinas aumentan significativamente el riesgode cáncer en un caso individual en ausencia deotras consideraciones.

Calcificaciones epitelialesSe observan a menudo en el tejido mamario

y pueden verse en lobulillos o conductos nor-males y en casi todas las alteraciones patológicasde la mama. También pueden verse calcifica-ciones en el estroma o en la pared de los vasossanguíneos (Figura 3).

Hiperplasia leve de tipo normalSe define como el aumento del número de

células epiteliales dentro del conducto, con unespesor menor de cuatro células epiteliales. Eneste tipo de hiperplasia, las células epiteliales noatraviesan la luz del espacio afectado.

En el estudio de Dupont y Page, el 70% de4

las biopsias mostraban lesiones no proliferativas.En estas pacientes, el riesgo de cáncer de mamaposterior no estaba incrementado respecto al delas mujeres que no habían sufrido ninguna biop-sia de mama [riesgo relativo (RR=0,89)], inclu-

so en aquéllas con antecedentes de cáncer demama (en la madre, una hermana o una hija).El único grupo de pacientes en la categoría delesiones no proliferativas con un riesgo aumen-tado de desarrollar cáncer de mama era el quepresentaba macroquistes además de anteceden-tes familiares de cáncer de mama. El RR, cuandoúnicamente había macroquistes, era de 1,5; perode 3,0 en mujeres con macroquistes más antece-dentes familiares.

Es preciso señalar que aunque Dupont yPage incluyeron inicialmente los fibroadenomasentre las lesiones no proliferativas, los resultadosde estudios posteriores realizados por estos in-vestigadores indicaron un RR de cáncer de ma-ma más alto en las pacientes con fibroadenomaque en aquéllas con lesiones no proliferativas.27

En consecuencia, los fibroadenomas ya no seincluyen entre las lesiones no proliferativas sinatipia.

LESIONES PROLIFERATIVASSIN ATIPIA

Se incluyen en el grupo de lesiones prolife-rativas sin atipia la hiperplasia ductal de tiponormal, también conocida como hiperplasiamoderada o florida de tipo normal, los papilomasintraductales, la adenosis esclerosantes y lascicatrices radiales.

Las mujeres con una biopsia mamaria be-nigna que muestra lesiones proliferativas sin ati-pia, presentan un ligero incremento del riesgode cáncer mamario, aproximadamente de 1,5 a2,0 veces más que la población de referencia

Hiperplasia ductal de tipo normalo hiperplasia moderada

Los ductos normalmente tienen dos hilerasde células, la célula epitelial luminal y la célulamioepitelial basal. La proliferación de ambas alespacio del ducto con un espesor de más decuatro células es lo que se llama hiperplasia duc-tal usual. Se caracterizan por una tendencia a

Figura 3.Microcalcificaciones benignas quísticas.


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ocupar, y a menudo dilatar, el espacio afectado.La proliferación puede adoptar una estructurasólida, fenestrada o papilar. Si se conservan losespacios de la luz del conducto, son de formairregular y variable. Estos espacios suelen teneraspecto de hendidura y se ordenan alrededor dela periferia de la proliferación, con sus ejes ma-yores en paralelo a la membrana basal. Las cé-lulas que componen este tipo de proliferaciónson citológicamente benignas y tienen un tama-ño, forma y orientación variables, a menudodispuestas siguiendo un patrón en remolino.

No hay un síntoma o signo específico, pue-de presentarse como una induración o regiónde mayor consistencia, como una masa, nóduloo microcalcificación; en general es un hallazgo.

Estas pacientes no requieren tratamiento

adicional, sólo se realiza la punción biopsiadiagnóstica. Serán informadas que tienen un leveincremento del riesgo de presentar cáncerde mama, especialmente si tienen factores deriesgo para el mismo (Figuras 4 y 5).

Adenosis esclerosanteEn general la adenosis esclerosante es un

hallazgo casual, pero puede presentarse comouna alteración en la mamografía (microcalci-ficaciones, distorsión de la arquitectura) o comouna lesión nodular (también conocida comoadenosis nodular o tumor adenoide).

Esta lesión está formada por elementos dis-torsionados epiteliales, mioepiteliales y estro-males esclerosados, que surgen asociados a launidad ductolobulillar terminal. Tal patrón lobu-locéntrico es la clave para un diagnóstico co-rrecto de la adenosis esclerosante y sus variantes.El epitelio puede sufrir una metaplasia apocrina,denominándose adenosis apocrina.

La pseudoinvasión perineural puede estarpresente en el 2% de las adenosis esclerosantesy no debe confundirse con carcinoma invasivo.Por el patrón distorsionado glandular se pue-de confundir con un carcinoma tubular de bajogrado. A diferencia del patrón lobulocéntrico de

Figuras 4 y 5. Hiperplasia ductal de tipo normal.

Figura 6. Adenosis esclerosante. Se observa elaumento del número de acinos que aparecen

compactados en el centro junto con fibrosis y acinosabiertos en ls periferia.


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la adenosis esclerosante, el carcinoma tubulares de naturaleza infiltrante y no se ajusta a lanaturaleza lobulillar y ductal normal.

Suele asociarse a hiperplasia epitelial, papi-lomas o cicatrices radiadas (Figura 6).

Las pacientes con estas lesiones tienen queser informadas que tienen un riesgo levementeaumentado de presentar cáncer de mama, so-bre todo si tienen antecedentes familiares. Lapunción biopsia es suficiente.

Papilomas intraductalesLos papilomas intraductales pueden dividir-

se en dos grandes categorías: solitarios (centrales)y múltiples (periféricos) (Figura 7).

Los papilomas intraductales solitarios sontumores de los conductos galactóforos mayoresy se observan con mayor frecuencia en mujeresde 30 a 50 años de edad. Generalmente son le-siones de menos de 1 cm de diámetro; lo másfrecuente es que midan 3 a 4 mm, aunque pue-den alcanzar los 4 cm.

El examen macroscópico muestra un tumorrosado, friable, que se localiza en el interior de

un conducto o un quiste. Puede estar unido alconducto por un tallo o puede ser sésil. Micros-cópicamente estos tumores están compuestospor papilas múltiples, ramificadas y que se anas-tomosan entre sí, cada una con una parte cen-tral fibrovascular y una capa de recubrimientode células de epitelio columnar o cuboide. Puedeproducirse una cantidad variable de fibrosis queprovoque la compresión de los elementosepiteliales, dando lugar a un patrón pseudoin-filtrativo.

Los papilomas pueden sufrir un infarto totalo parcial, acompañado a menudo por una dis-torsión del epitelio adyacente que produce unpatrón que puede simular un carcinoma invasivo.

Algunos papilomas intraductales pueden su-frir metaplasia escamosa, que puede producirun patrón de crecimiento alterado teniendo quediferenciarlo de un carcinoma invasivo.

A veces los papilomas intraductales puedentener áreas de atipia que van desde focos de hi-perplasia ductal atípica hasta áreas de carcinomaductal in situ. Si los focos de atipia miden menos

Figuras 7. Distribución de los papilomas intraductales. Figuras 8. Papiloma intraductal solitario con sus ramas

y su centro fibroepitelial.


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de 3 mm se clasifican como papilomas con atipia,y si tiene más de 3 mm se considera un CDISdentro de un papiloma.7

La relevancia clínica de la atipia o del CDISdentro de un papiloma no está bien definida.Algunos autores han descripto que hay un im-portante aumento del riesgo (7,5 veces mayor)de desarrollo posterior de cáncer de mama,predominantemente en la mama homolateral.7

Mientras que otros autores hallaron que el ries-go de cáncer asociado a los papilomas con atipiaera similar al de las pacientes con HDA encualquier localización de la mama (4 a 5 vecesmayor) y aproximadamente igual en ambas ma-mas. Otros autores han publicado que las pa-8

cientes con papilomas múltiples con atipia tie-nen un riesgo alto (siete veces mayor) de desa-rrollar cáncer de mama (figura 8).8

En general son unilaterales, muchas vecesretroareolares, de forma frecuente dan derramehemático.

En la ecografía se observa un crecimientoexofítico intraquístico, que muchas veces puedetener Doppler positivo (Figura 9).

Como tratamiento debe se realiza la escisiónquirúrgica del mismo con evaluación por dife-rido; no se hace punción biopsia.

Papilomas intraductales múltiples(periféricos)

Se presentan en mujeres más jóvenes, seasocian menos con la telorrea, son periféricoscon mayor frecuencia y son bilaterales más amenudo. Estas lesiones son particularmentepropensas a desarrollar cáncer. En un estudiode Haagensen, que incluyó 68 pacientes con4

papilomas múltiples, en 22 de ellas (32%) se ob-servó un carcinoma de tipo papilar apocrino ycribiforme, de forma simultánea o posterior. Es-

Figuras 9

Figuras 10. Papilomatosis.


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tudios posteriores de Rosen y cols. confirman9

estas observaciones (Figura 10).

Cicatrices radialesLas cicatrices radiales fueron identificadas

por Semb en 1928. Se han descripto en la lite-ratura con diversos nombres: proliferación papi-lar esclerosante, lesión esclerosante no encap-sulada y lesión esclerosante radial.

Las cicatrices radiales pueden parecer car-cinomas mamarios tanto en la mamografía co-mo en la exploración macroscópica y micros-cópica (Figura 11).

La relación entre las cicatrices radiales y elcáncer posterior ha sido objeto de controversia;evidencias recientes sugieren que se asociancon un aumento del riesgo de cáncer.5

Las cicatrices radiales casi siempre son ha-llazgos microscópicos al realizar biopsias ma-marias por otra indicación. Algunas son lo su-ficientemente grandes para detectarse por ma-mografía. Aparecen como masas espiculadasque no pueden diferenciarse de forma fidedignade los carcinomas.

La incidencia de cicatrices radiales varía deun 4% a un 28%. En un reciente estudio de ca-

sos y control se identificaron cicatrices radiales enun 7% de las biopsias mamarias realizadas.5

Al examen macroscópico son lesiones irre-gulares, de color gris blanquecino e induradas,con una retracción central (apariencia idéntica ala del carcinoma escirro).

El examen microscópico se caracteriza poruna zona central de fibroelastosis a partir de lacual irradian los conductos y lobulillos, con va-rias alteraciones benignas, como microquistes,metaplasia apocrina y cambios proliferativos,como hiperplasia florida y papilomas. En el in-terior del área central del estroma fibroelásti-co se encuentran los conductos más pequeñoscomprimidos, que a menudo tienen un aspectodistorsionado o anfractuoso. Estos conductosestán revestidos por una o más capas de epitelioy una capa externa de células mioepiteliales. Lapresencia de estas células mioepiteliales se pue-de confirmar por inmunohistoquímica utilizandomarcadores como la cadena pesada de miosinadel músculo liso, la p63 y la calponina. Las ci-catrices radiales pueden complicarse con CLIS,CDIS o carcinoma invasivo.

Sloane y Mayers, revisaron 126 casos de6

cicatrices radiales y lesiones esclerosantes com-

Figuras 11. Las mamografías muestran una distorsión estrellada de la arquitecturadebido a una cicatriz radial.


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plejas, observando que el carcinoma y la hiper-plasia atípica eran más frecuentes en lesionesmayores de 7 mm y en pacientes mayores de50 años.

Jacobs realizó un estudio de tipo casos y 5

controles, donde concluye que las pacientes quepresentan una biopsia con una cicatriz radialtienen un riesgo aumentado del doble para de-sarrollar cáncer de mama. Además, se observóque aumenta más el riesgo de las pacientes quepresentaban una lesión proliferativa. En par-ticular el RR de desarrollar cáncer de mama en

mujeres con una lesión proliferativa sin atipia,sumado a una cicatriz radial es de 3, mientrasque sin la cicatriz radial es de 1,5.

Las cicatrices radiales probablemente sonmarcadores de un incremento generalizado delriesgo de cáncer de mama; también debe consi-derarse la posibilidad de que al menos algunascicatrices radiales sean precursoras directas decáncer. Estas dos posibilidades no son mutua-mente excluyentes. Así, aunque el riesgo estáincrementado tanto en la mama homolateral co-mo en la contralateral, si se presenta una biop-sia con cicatriz radial hay que extirpar toda lalesión (Figura 12).

FibroadenomaMacroscópicamente están pseudoencapsu-

lados y se distinguen claramente del tejido ma-mario que los rodea, son esféricos u ovoides,aunque pueden ser multilobulados. La superfi-cie de corte es blanco grisáceo, y con frecuenciapueden observarse espacios en forma de hen-didura y pequeñas áreas puntiformes de coloramarillo o rosa pálido. En ocasiones puede te-ner consistencia mucoide o gelatinosa.

Microscópicamente muestran un componenteestromal y otro epitelial. El componente epitelialestá formado por espacios en forma de conductoo de glándula, bien definidos, revestidos porcélulas columnares o cuboides con núcleosuniformes; a menudo se observan distintosgrados de hiperplasia epitelial. El componenteestromal está formado por tejido conjuntivo conun componente variable de mucopolisacáridosy colágeno. En las lesiones antiguas el estromapuede estar hialinizado, calcificado e inclusoosificado (Figura 13).

Los fibroadenomas exhiben un amplia ga-ma de patrones histológicos y citológicos. Así,aunque tradicionalmente se consideró que losfibroadenomas no se relacionaban con el riesgode cáncer de mama, diversos autores informa-ron que estas lesiones tenían un riesgo algo ele-vado de cáncer mamario.

Figura 12. Cicatriz radiada. Se muestra un núcleocentral fibroelástico y el componente epitelial radiante.

Figura 13. Fibroadenoma. El tumor está bien delimitado.


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En el estudio de Nashville, se realizó segui-10

miento de 1.835 pacientes en las que se diag-nosticó fibroadenoma. El riesgo de cáncer demama en pacientes con fibroadenoma fue 2,17veces mayor que el de las mujeres pertenecien-tes a un grupo control compuesto por las cuña-das. Este riesgo aumentó a 3,1 en pacientes confibroadenomas complejos. Se clasifica a un fi-broadenoma como complejo cuando presentaquistes de más de 3 mm de diámetro, adenosisesclerosante, calcificaciones epiteliales o cam-bio apocrino papilar. En la revisión de Nashvilleestos cambios se observaron en un 23% de loscasos.10

La presencia de hiperplasia atípica en los fi-broadenomas, se evaluó en el estudio de Nash-ville, donde se halló hiperplasia atípica en el0,81% de los fibroadenomas. En este estudio11

la presencia de atipia dentro del fibroadenomano era predicción de la presencia de hiperpla-sia atípica en el tejido mamario circundante, nitampoco se asociaba con un incremento sig-nificativo del riesgo de cáncer de mama posterior.

De particular importancia es que el riesgoaumentado persiste durante más de 20 años derealizado el diagnóstico de fibroadenoma (Figu-ra 14).

Las implicancias clínicas de estos resultadosson más importantes en las mujeres con ante-cedentes de cáncer de mama en familiares deprimer grado. En ellas la presencia de hiperpla-sia atípica o la presencia de un fibroadenomacomplejo se suma a la magnitud de su riesgo decáncer de mama. Las pacientes con fibroade-nomas no complejos que no presentan enfer-medad proliferativa adyacente, ni antecedentesfamiliares de cáncer de mama, no presentanriesgo aumentado de cáncer mamario, corres-ponden a dos tercios de las pacientes con fibro-adenoma (Figura 15).

La presencia de carcinoma en los fibroade-nomas ha sido estudiada por Azzopardi y por 12

Pick y Iossifides. La presentación de un carci-13

noma asociado a un fibroadenoma es infre-cuente. Se ha observado en el 0,1% al 0,3% delos fibroadenomas, con una edad pico entre los42 a 44 años. El tipo de carcinoma que más fre-cuentemente está implicado es el CLIS, pero tam-bién se ha observado CDIS, carcinoma ductalinvasivo y carcinoma lobulillar invasivo. Enla mitad de los casos el tumor canceroso afecta eltejido circundante. Cuando el carcinoma se limitaal fibroadenoma, el pronóstico es excelente.

HIPERPLASIAS ATÍPICAS

Las hiperplasias atípicas se han definidocomo lesiones proliferativas de la mama queposeen algunas, pero no todas las característi-cas de un carcinoma in situ y se clasifican en dostipos, ductal (HDA) y lobulillar (HLA). Ambasson raras y su incidencia es más o menos lamisma, cada una está presente en un 2% a 3%de las biopsias con resultado benigno realizadaspor alteraciones mamográficas, e incluso en unmenor porcentaje en mamas elegidas al azar.39

Figura 14. Riesgo de cáncer de mama en el transcursode 25 años luego del diagnóstico de fibroadenoma,diferenciando a los fibroadenomas complejo o con

atipia. El riesgo relativo se obtuvo con las cuñadas quese utilizaron como grupo control.


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Las mujeres con una biopsia de mama be-nigna que muestre hiperplasia atípica tienen unincremento sustancial del riesgo de desarrollarcáncer de mama, aproximadamente 3,5 a 5 ve-ces más que la población general. Algunos es-tudios, pero otros no, han sugerido que2,18,19 20,21

el riesgo asociado a la HLA es más alto que elasociado al HDA (Tabla I).

Hiperplasia ductal atípicaLas hiperplasias ductales atípicas son lesio-

nes que muestran algunas, pero no todas lascaracterísticas arquitectónicas y citológicas delcarcinoma ductal in situ de bajo grado, comomonomorfismo nuclear, localización celular re-

gular y espacios circulares regulares. Las célulaspueden adoptar patrones en forma de yemas,micropapilas, arcadas, puentes, sólidos o cribi-formes. Se caracterizan por presentar célulasepiteliales pequeñas, uniformes, ligeramente atí-picas e hiperplásicas, que se apilan entre ellas, ydistienden ligeramente los canalículos y los aci-nos que ocupan. Los CDIS bien diferenciados,de bajo grado, cursan esencialmente con estascaracterísticas, pero su extensión es mayor; pordefinición las HDA son muy pequeñas, menor a2 mm (Figura 16).

La HDA no es clínicamente evidente y sueleser un hallazgo casual en una biopsia realiza-da por presentar microcalcificaciones. La edad

EstudioTodas las

hiperplasiasHipeplasia ductal

atípicaHiperplasia

lobulillar atípica

Nashville 2

Nashville 20

Nurses Health Study 19

Mayo Clinic 21

5,3–

4,13,9

4,7–

3,13,8

5,83,15,53,7

Tabla I

Figura 15. Incidencia acumulativa de cáncer invasivo de mama entrepacientes que tienen antecedentes de cáncer de mama en un familiarde primer grado. Se presentan tres curvas, pacientes con enfermedad

proliferativa (EP), pacientes con fibroadenoma complejo (FC) ypacientes sin EP ni FC. La incidencia acumulada después de 25 años

para con antecedentes familiares más EP y FC fue de alredor del 20%.


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media de presentación es de 50 años (Figura 17).El tratamiento es la escisión de la lesión y

un control anual estricto.Estas pacientes son candidatas a recibir

hormonoterapia, siempre que no presenten con-traindicaciones. En el ensayo de prevención decáncer de mama (BCPT) se observó que la ad-ministración de tamoxifeno en las pacientes condiagnóstico de HDA redujo el riesgo de presen-tar cáncer de mama en un 86%.

Hiperplasia lobulillar con atipiaLa hiperplasia lobulillar atípica está forma-

da por células idénticas a las que se encuentranen el carcinoma lobulillar in situ. Estas células sonmonomórficas, uniformemente espaciadas ydespegadas, con núcleos redondos u ovales, engeneral excéntricos y con citoplasma pálido, amenudo con vacuolas intracitoplasmáticas. Loscriterios para diferenciar HLA y CLIS difierensegún los expertos; la propuesta de Page y An-derson, es diagnosticar hiperplasia lobulillar17

atípica cuando el compromiso es completo enmenos del 50% de los acinos de una unidad lo-bulillar, pero el aspecto por otra parte es similar.

Las pacientes cuyas biopsias muestran HLAque afectan tanto a los lobulillos como a losconductos tienen un riesgo relativo más alto dedesarrollar cáncer (RR=6,8) que aquellas sólocon HLA (RR=4,3) o con HLA únicamente conafectación ductal (RR=2,1).42

En general el diagnóstico es por un hallazgo,el tratamiento es la escisión y son candidatas arecibir hormonoterapia con tamoxifeno.

Lesiones de células columnares y atipia epitelial plana

Microscópicamente son lesiones caracteri-zadas por una dilatación de las unidades ducto-lobulillares terminales revestidas por células co-lumnares. Algunas de estas lesiones muestrancélulas columnares banales en una sola capa,cambio celular columnar, otras muestran unaestratificación y formaciones en penacho, sin unpatrón arquitectónico complejo, hiperplasia epi-telial columnar. En otras lesiones de células co-lumnares, las células de revestimiento muestranatipia citológica, de tipo monomórfico y de bajogrado. Dichas lesiones fueron incluidas en loque Azzopardi clasificó como clinging carcino-

Figura 16. Hiperplasia ductal atípica. Cerca del centro de este espaciohay una proliferación relativamente uniforme de células epiteliales connúcleos monomorfos, redondos, similares en los que ven en CDIS de

bajo grado.


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ma, y más recientemente se han incorporado12

a las lesiones denominadas atipia epitelial plana(AEP).

La atipia epitelial plana es una lesión neo-plásica que puede representar un precursor delCDIS o su primera manifestación morfológica.Los escasos resultados de los estudios clínicosdisponibles sugieren, sin embargo, que el riesgode progresión de la AEP hacia un cáncer invasi-vo es sumamente pequeño, lo que respalda laidea de clasificar estas lesiones como clingingcarcinoma, y si se actúa como si fuera un CDISdesarrollado, se sometería a un sobretratamien-to a muchas mujeres. Se necesitan aún más43

estudios.

NEOPLASIA INTRAEPITELIALDE MAMA

En 1998 la patóloga Tavassoli comienza adescribir el concepto de neoplasia intraepitelialmamaria (MIN), ésta comprende todas las lesio-

nes proliferativas no invasivas del tejido ma-mario. Se proponen así tres tipos diferentes deMIN para abarcar el espectro completo de lesio-nes proliferativas: la neoplasia intraepitelial ductal(DIN), la neoplasia lobulillar (LIN) y la neoplasiaintraepitelial papilar (PIN). Este nuevo enfoquediagnóstico permite una clasificación másreproducible y relacionada con el compor-tamiento biológico de estas lesiones, reservandoel término carcinoma sólo para lesiones inva-sivas.

Neoplasia intraepitelial ductal (DIN)La neoplasia intraepitelial ductal (DIN)

comprende a un grupo de neoplasias que se ori-ginan en el epitelio ductal, confinadas por lamembrana basal y que no invaden el estromasubyacente.

La incidencia está en aumento progresivocomo consecuencia del cribado poblacionalmediante mamografía, actualmente supone un15% de todas las neoplasias diagnosticadas porcampaña de cribado.

Clasificación (Tabla II)En la hiperplasia ductal sin atipia las células

adquieren un polimorfismo típico de la prolife-ración de dos estirpes celulares, la mioepitelial yla epitelial. Por el contrario, tanto en la hiper-plasia ductal atípica como el carcinoma ductalin situ el aspecto es completamente monomorfo.Así, las células de la HDA y del CDIS son lasmismas y se los diferencia por: • Criterios arquitecturales. La HDA es unaafectación parcial ductal, envolviendo sólo una

Figura 17. Microcalcificaciones cuya biopsia resultóuna hiperplasia ductal atípica.

Terminología neoplasia intraepitelial Terminología tradicional

DIN 1 aDIN 1 bDIN 1 cDIN 2 DIN 3

Hiperplasia ductal moderadaHiperplasia ductal atípicaCarcinoma ductal in situ (grado 1)Carcinoma ductal in situ (grado 2)Carcinoma ductal in situ (grado 3)

N: Neoplasia intraepitelial ductal.

Tabla II


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porción del conducto; si la afectación es com-pleta se trata de un CDIS (salvo en el caso quela extensión del ducto completa sea menor a2 mm, en cuyo caso seguirá considerándose unHDA). • Criterios de extensión. Sólo estaremos anteun CDIS si la extensión es superior a 2 mm.

La presencia de un alto grado de atipia cali-fica la lesión directamente como CDIS, inde-pendientemente del resto de las características.

El carcinoma ductal in situ es una enferme-dad muy heterogénea que difiere en su aparien-cia, patrón de crecimiento y características cito-lógicas, y estas diferencias van a ser decisivaspara determinar un valor de pronóstico tras sudiagnóstico. Los principales factores de pronós-tico ante un CDIS son la presencia de necrosis, eltamaño, el grado nuclear y los márgenes. • Presencia de necrosis. En función de estehallazgo se reconocen dos subtipos principales deCDIS: el tipo comedociano y no comedociano,que se diferencian principalmente por lapresencia o no de necrosis.

• No comedo. Sin necrosis y con tres sub-tipos.

• Micropapilar. De bajo a moderado gra-do nuclear, conformado por grupos decélulas que forman extensiones "papi-lares" en el espacio ductal; generalmentees bien diferenciado y de buen pronós-tico.

• Cribiforme. Es el patrón más común,con apariencia de encaje; varía de bien amal diferenciado.

• Sólido. Con proliferación celular queobstruye el conducto, generalmente de

alto grado. • Comedocarcinoma. Caracterizado por

la presencia de tejido necrótico en la luzductal, con calcificaciones que originan elaspecto mamográfico clásico (micro-calcificaciones lineales), generalmentede alto grado y de mal pronóstico.

• Grado nuclear. Se sigue utilizando el siste-ma de graduación histológica de malignidadpropuesto por Bloom y Richardson en el año1957 y luego modificado por Scarff; el cual su-giere que el grado histológico mejora la esti-mación pronóstica de las pacientes con CDIS.Este grado histológico se basa en una combi-nación de mediciones de la morfología nuclear,del índice mitótico y del grado de formación detúbulos; definiendo así tres grupos de casos, losde pronóstico favorable (puntuación entre 3-5),moderado (6-7) o desfavorable (8-9). El pro-blema de esta graduación es que es poco repro-ducible.

La clasificación patológica de Van Nuys tratade simplificar lo anterior: • Grado histológico. Divide en dos grados, al-

to y bajo; y dentro del alto grado los dividesegún tengan o no necrosis.

• Tamaño del CDIS. • Evaluación de los márgenes. Es un dato im-

portante, al contrario que en el carcinomaductal infiltrante, en el que el patólogo pue-de identificar claramente el margen positi-vo sólo con el examen macroscópico, en elCDIS esta afección suele ser invisible y nopalpable. La distancia mínima entre el CDISy el margen de resección está aún en dis-cusión, en términos generales se requiere al

Puntaje 1 2 3

Tamaño (mm) <15 16 a 40 >41

Margen (mm) >10 1 a 9 <1

Grado nuclear No alto gradoNo necrosis

No alto gradoNecrosis

Alto grado cono sin necrosis

Tabla III. Score de Van Nuys.


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menos de 1 mm de tejido sano.

Silverstein y cols., en la ciudad de VanNuys, propusieron unificar criterios y crearon elIndice Pronóstico de Van Nuys; que consta detres características que le dan una puntuaciónde 1 a 3 y que se utiliza para decidir el trata-miento más beneficioso para la paciente (Ta-bla III).

Con una puntuación de 3 a 4 el tratamientosería la escisión amplia, ya que la tasa de recu-rrencia es sólo del 3% al 4% y la radioterapiano disminuye este riesgo de manera significa-tiva.

Con una puntuación de 5 a 7 además de laescisión amplia, la radioterapia reduce los por-centajes de recurrencia de un 28% a un 15%.

Con porcentajes de 8 a 9 es más recomen-dable la mastectomía simple, debido al alto por-centaje de recurrencias con y sin radioterapia,25% y 45%, respectivamente, a 4 años.

Clínica del CDISLa gran mayoría son asintomáticos y se

descubren en un screening mamográfico en un83% de los casos; sin embargo, otras veces sepresentan como masa palpable, secreción porpezón o enfermedad de Paget. La presentacióntípica es como microcalcificaciones lineales quesiguen el patrón del conducto.

DiagnósticoPara el diagnóstico definitivo es necesaria la

escisión de toda la pieza y su estudio minucio-so, donde se descartarán lesiones infiltrantes.

El concepto de microinvasión en un carci-no ma intraductal se refiere a uno o más focos deinfiltración del estroma o del tejido adiposo,nunca mayor a 1 mm; es un fenómeno muy po-co frecuente, casi exclusivamente asociado aCDIS extenso y de alto grado, en estos casos serequiere la biopsia del ganglio centinela.

Tratamiento • Mastectomía. Es un tratamiento curativo enun 98% de los casos de CDIS. Las tasas de re-cidiva local a 12 años fueron del 0,5% y la mor-talidad específica por cáncer de mama fue del0,8%. La mastectomía es un tratamiento alta-mente eficaz para el CDIS, pero es un enfoquemuy radical para una lesión que quizá no pro-grese a cáncer invasivo durante toda la vida de lapaciente. Entre las indicaciones para la rea-lización de una mastectomía se encuentra elCDIS multifocal y las microcalcificaciones deaspecto maligno que ocupen un área demasia-do extensa como para poder abarcarla en unaresección que resulte estética. • Extirpación más radioterapia. Las mujeresque presentan un CDIS mamográficamente lo-calizado se benefician de una tumorectomía; nohay acuerdo en los márgenes necesarios, perose acepta como adecuado 2 a 3 mm como mí-nimo. La radioterapia disminuye las recidivashomolaterales en un 50% a 60%, tanto las reci-divas invasivas como las que lo hacen comoCDIS. Con la radioterapia, la frecuencia de re-cidivas invasivas es del 0,5% al 1,0% por año.No se ha podido identificar claramente subgruposde pacientes que no se beneficien con ra-dioterapia. • Cirugía conservadora de la mama sin radio-terapia. Según la clasificación de Van Nuys, laspacientes que tienen un riesgo de recidiva bajo,no se benefician de la radioterapia posterior, yaque sin ésta el índice de recidiva fue del 2%. • Evaluación de la axila. La biopsia de gan-glio centinela debería practicarse cuando hubieraque realizar una mastectomía por la presencia deun CDIS, ya que por un lado se pierde laposibilidad de la intervención y por otro ladoestas pacientes tienen un CDIS extenso y puedeno obtenerse la identificación de un carcinomainvasivo en algún sector. • Hormonoterapia. Se indica tamoxifeno a las


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pacientes con CDIS y RE positivos, que no pre-senten contraindicaciones. La combinación detamoxifeno y radioterapia reduce al máximo elriesgo de recidiva de cáncer de mama, hasta un85%.

Neoplasia lobulillar (LN) La neoplasia lobulillar (LN) es un patrón

proliferativo de células neoplásicas monoclona-les, de carácter no invasivo, originadas en launidad terminal ducto-lobulillar (TDLU) de la

glándula mamaria; que aparece predominan-temente en mujeres premenopáusicas, con eda-des comprendidas entre los 40 y los 50 años; unpromedio de 10 años antes que el carcinomaductal in situ.

La LN es una patología poco frecuente, yaque representa tan sólo del 0,34% al 2,90% delos resultados de las biopsias de mama que serealizan. El impacto real es, sin embargo, difícilde estimar, debido a que la LN es con frecuencia,asintomática y su diagnóstico generalmente escasual. La incidencia del CLIS se ha cuadru-plicado en los últimos tres decenios, con la apli-cación generalizada de la mamografía de criba-do. Se ha demostrado que se pueden encontrarcalcificaciones hasta en un 40% de los LN yque la variante pleomorfa se asocia con mayorfrecuencia a éstas.

En cuanto al término de LN, fue acuñado porHaagensen en 1978, englobando en el mismo atodo el espectro de los cambios no invasivos queacontecen en el lóbulo, yendo así desde lahiperplasia lobulillar atípica (ALH) hastael carcinoma lobulillar in situ (CLIS).

Los conceptos sobre la naturaleza del CLIShan evolucionado desde su primera descripciónen 1941 por Foote y Stewart, quienes lo consi-deraban una lesión cancerosa, hasta la actua-lidad, donde se lo considera un factor de riesgopara cáncer de mama bilateral. Los argumentosa favor de esto son, por un lado la mayoría delos cánceres que ocurren posterior a un CLISson ductales y además, el riesgo de cáncer con-tralateral era similar al homolateral. Otros datosproponen considerar al CLIS como precursordel cáncer invasivo, basándose en que los cán-ceres que se desarrollan posterior a un CLIScon mayor frecuencia lo hacen en el mismo cua-drante, y aunque en cantidad son mayoría loscánceres ductales, existe una sobrerrepresen-tación del carcinoma lobulillar invasivo; y porúltimo, tanto en el CLIS como en el cáncer inva-sivo lobulillar es característica la pérdida de ex-presión de la proteína de adhesión E-cadherina.

Figura 18. Hiperplasia lobulillar atípica.

Figura 19. arcinoma lobulillar in situ.


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PatologíaLa LN se caracteriza por ser una prolifera-

ción monomórfica de las células epiteliales queconfiguran el acino glandular. Dentro del con-cepto de LN consideramos a la hiperplasia lo-bulillar atípica (ALH) y al carcinoma lobulillarin situ (CLIS). • Hiperplasia lobulillar atípica (ALH). Se defi-ne como la expansión de un acino por la pro-liferación de una población uniforme de células(la uniformidad es lo que le confiere su atipici-dad) de, como mínimo, ocho células en el inte-rior del mismo. Algunos autores consideran elconcepto de ALH mínima o MALH cuando laluz acinar está ocupada por cuatro o cinco cé-lulas; por lo que no llega a expandirse el acino.El diagnóstico de MALH es importante, porqueesta entidad presenta un riesgo significativamen-te menor para el desarrollo posterior de un car-cinoma invasivo que la ALH clásica (Figura 18). • Carcinoma lobulillar in situ (CLIS). Se con-sidera la máxima expresión de una ALH, conmarcada distensión y distorsión de los acinos;estando afectados más del 50% de los mismosdentro de la TDLU. Es importante recordar, queen ambos casos la membrana basal se mantieneintacta, sin evidencia de invasión en el estromacircundante (Figura 19).

Característicamente el CLIS es multifocal ybilateral en un elevado porcentaje de casos. Enmás de un 50% de las pacientes a quienes se leha diagnosticado CLIS, se observaron múltiplesfocos en la mama homolateral, y en aproxima-damente un 30% de los casos también estánpresentes en la mama contralateral. Esta en unalesión clínicamente no detectable, es uno de losmotivos que hacen de la planificación del trata-miento un tema controvertido.

Una afección descripta más recientementees el CLIS pleomorfo (CLISP). Estas lesiones secaracterizan por presentar grandes células conmarcado pleomorfismo, con núcleos excéntri-cos, en ocasiones compuestos por células enanillo de sello. El CLISP suele presentarse enconjunción con carcinomas lobulillares pleo-morfos invasivos citológicamente similares, y enocasiones se observan áreas de transición entreambos. Es frecuente observar calcificaciones ynecrosis central en los lobulillos (Figura 20).

Patología molecularTodos los subtipos de CLIS cuentan con

una gran expresión de receptores de estrógeno yprogesterona (60% a 90% positivos). En la ma-yoría no se observa expresión de HER2, ni dep53. Y presentan un bajo índice de proliferación(Ki-67).

En las proliferaciones lobulillares es típicoobservar la ausencia o la expresión marcada-mente menor de la cadherina E, en más del95% de los casos.

ClasificaciónTavassoli ha definido un sistema de tres ni-

veles de clasificación para la neoplasia lobulillarcomo se observa en la Tabla IV.

Factores de pronóstico y de predicciónEn la LN el riesgo relativo para desarrollar

cáncer invasivo oscila entre 6,9 y 12 veces laesperada para mujeres sin LN. Entre 1.174 mu-jeres incluidas en 18 estudios retrospectivos,

Figura 20. CLIS pleomorfo.


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con diagnóstico de LN y tratadas con biopsiasola, 181 casos desarrollaron un cáncer invasi-vo (15,4%). De éstas, 102 desarrollaron el cán-cer en la mama ipsilateral (8,7%) y 79 en la ma-ma contralateral (6,7%), lo que demuestra unriesgo casi igual en ambos senos. Sin embar-go, en un estudio prospectivo, donde se realizóseguimiento por 10 años de 100 mujeres condiagnóstico de LN, 11 de 13 recidivas fueronipsilaterales. Al realizar seguimiento prolongadoa las mujeres con LN que sobreviven luego de35 años, el riesgo de desarrollar cáncer de ma-ma aumenta a 35%. Además, el RR de desa-rrollar un cáncer aumenta sustancialmente de4,9% después de una primer biopsia con LN, a16,1% después de una segunda biopsia con elmismo resultado. 41

Para Page y cols. el RR de aparición decáncer de mama en una mujer con diagnósticode HLA es de 4 a 5 veces mayor que el de lapoblación general, y en el caso de CLIS el RR seduplica y alcanza valores entre 8 y 10 veces ma-yor.45

De los cánceres de mama asociados a LN, un86% se asociaban a LIN 3, un 47% a LIN 2 ysólo un 11% a LIN 1.

TratamientoEl tratamiento en la LN es controvertido, ya

que es considerado un factor de riesgo. Hastahace poco la mayoría de los autores estaban deacuerdo en que ante una LN diagnosticada porbiopsia con aguja gruesa (BAG), se tenía querealizar extirpación quirúrgica cuando:

• Hubiera otra lesión acompañante que jus-tificara la extirpación quirúrgica.

• Hubiera discrepancia entre los datos clínicos,

radiológicos y anatomopatológicos. • Ante la presencia de una masa o arquitectura

distorsionada. • Estuviera asociado a un patrón mixto con

CDIS. • La morfología fuera de la variante pleo-

mórfica.Sin embargo, los datos sometidos a revisión

y los análisis prospectivos sobre la presencia deLN en las BAG son limitados y en consecuencialas recomendaciones terapéuticas se han basa-do más en el pragmatismo que en pruebas cien-tíficas.

Por otro lado han surgido estudios, donde46

sugieren que todas las LN son de alto riesgo yse recomienda la extirpación quirúrgica, ya quese ha subestimado la presencia de cáncer en lasLN diagnosticadas por BAG hasta en un 33%.47

Otros estudios realizados no coinciden con estasconclusiones.

Las opciones terapéuticas son las siguientes: • Observación. Es razonable y seguro realizarexploraciones clínicas y mamográficas. En lasmujeres que aparecería un cáncer invasivo sedetectará en estadios precoces. • Mastectomía profiláctica bilateral. Si bien elriesgo de neoplasias mamarias disminuyó, ladisminución de la mortalidad fue baja. Se debe-ría reservar para las pacientes en que el riesgosea muy alto por presentar además anteceden-tes familiares u otros factores. • En los casos donde el diagnóstico sea porpunción, se recomienda realizar una biopsia ra-dioquirúrgica, para descartar mayor patología,aunque no es necesario que los márgenes esténlibres de CLIS. • Quimioprofilaxis. En pacientes con CLIS seobservó una disminución del riesgo de cáncer

LIN 1LIN 2LIN 3

Hiperplasia lobulillar atípica. Participación de gran parte de las luces de la TDLU, con distensión leve.Distensión moderada delos acinos.Distensión importante. Incluye al CLIS de alto grado.

Tabla IV


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de mama en un 46% con el uso de tamoxifeno.

MODELO DE WELLING Y JENSEN

Hace más de 30 años Welling y Jensen pu-blicaron un modelo evolutivo que involucraba alas lesiones preneoplásicas. Este modelo sugiereque el origen de las células neoplásicas mama-rias se localiza en la unidad ductolobulillar ter-minal (UDLT) normal, y que sus posibles pre-cursores constituyen una serie no obligada deestadios cada vez más anormales que evolucio-nan hacia el cáncer en el curso prolongado detiempo, probablemente décadas en la mayoría delos casos (Figura 21).39

En la estirpe denominada ductal (80% delas neoplasias mamarias), se incluyen la HDA,CDIS y CDI. En la estirpe lobulillar, que suponeel 20% restante de las neoplasias, presenta co-mo estadios precursores HLA y CLIS. Sin em-bargo, la costumbre de distinguir entre neopla-sias lobulillares y ductales parece implicar queéstos se originan en los lobulillos y en los con-ductos, respectivamente, lo cual es un error con-ceptual ya que ambas estirpes proceden de laUDLT y pueden ocupar tanto conductos comolobulillos.44

FACTORES QUE MODIFICANEL RIESGO DE CÁNCER DE MAMA

EN LAS MUJERES CON ENFERMEDADMAMARIA BENIGNA CONFIRMADA

POR BIOPSIA

Antecedentes familiaresLos antecedentes de cáncer de mama en fa-

miliares de primer grado de parentesco (madre,hermana o hija) se asocian a un ligero incremen-to en el riesgo de cáncer de mama en las mu-jeres con lesiones proliferativas sin atipia (Ta-bla V).1,2,22,23

En cambio, la influencia de los factores fa-miliares obre el riesgo de cáncer de mama enmujeres con hiperplasia atípica no está muy cla-

ro. Dupont y cols. publicaron que en las pa-1,17

cientes con hiperplasia atípica y antecedentes decáncer de mama el riesgo era el doble que en laspacientes con hiperplasia atípica sin anteceden-tes familiares. En un estudio llevado a cabo porel Breast Cancer Detection Demostration Proj-ect, la presencia de antecedentes familiares au-mentaba sustancialmente el riesgo de cáncer demama en las mujeres con hiperplasia atípica.22

No obstante, en una reciente actualización delNurses’ Health Study y en un estudio reciente 23

de la Mayo Clinic, los antecedentes familiares24

no se asociaban a un incremento adicional delriesgo de cáncer de mama en las mujeres conhiperplasia atípica.

Tiempo transcurrido desde la biopsiaVarios estudios han proporcionado informa-

ción sobre la relación entre el tiempo transcurri-do desde la biopsia mamaria benigna y el ries-go de cáncer de mama. En el estudio de Nash-ville, las mujeres con lesiones proliferativas sin25

atipia que no desarrollan cáncer en los 10 añosposteriores a una biopsia mamaria benigna notenían un mayor riesgo de cáncer de mama quelas mujeres de edad similar sin estos antecedentes. Además, el riesgo de cáncer de mama entrelas mujeres con hiperplasia atípica era máximoen los primeros 10 años posteriores a la biopsiade mama benigna (RR=9,8), y después descen-día hasta un RR=3,6.

Por el contrario, en los análisis de resulta-dos del Nurses’ Health Study, el riesgo de cán-cer de mama en las mujeres con lesiones pro-liferativas sin atipia era similar antes y despuésde los 10 años de la biopsia mamaria benigna(RR=1,4 y RR=1,6, respectivamente). En esteestudio el riesgo asociado con la hiperplasia atí-pica era más alto después de 10 años (RR=5,2)que en los primeros 10 años, desde la biopsiamamaria benigna (RR=3,3).19

En el estudio de la Mayo Clinic se observóun riesgo de cáncer de mama aumentado luegode una biopsia con un resultado benigno, du-


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rante al menos 25 años luego de realizada labiopsia. En las pacientes con hiperplasia atípi-24

ca el riesgo estaba aumentado de forma persis-tente más allá de 15 años.21

Se necesitan más estudios para llegar a re-sultados concluyentes.

Estado menopáusico La situación con respecto al estado meno-

páusico parece influir en el riesgo de cáncer demama en las mujeres con hiperplasia atípica. Enel estudio del Breast Cancer Detection Demon-stration Project, las mujeres premenopáusicas

Figura 21. Modelo de Wellins y Jensen. El origen de la célula neoplásica en la unidadductolobulillar terminal (UDLT) y las etapas básicas de progresión de mama;

hiperplasia de células columnares (HCC) o unidad lobulillar dilatada hiperplásica(ULDH), hiperplasia ductal atípica (HDA), carcinoma ductal in situ (CLIS), carcinoma

ductal invasivo (CDI) y carcinoma lobulillar invasivo.


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con una biopsia que puso de manifiesto hiper-plasia atípica tenían un riesgo sustancialmentemás alto de cáncer de mama (RR=12) que lasmujeres posmenopáusicas con este diagnóstico(RR=3,3).22

En el Nurses’ Health Study, el riesgo de cán-cer de mama asociado con hiperplasia atípicafue similar en el grupo de las mujeres premeno-páusicas (RR=3,9) que en el de las posmeno-páusicas (RR=3,8). En este mismo estudio seobservó que entre las mujeres premenopáusi-cas, el riesgo asociado a HLA era más alto queel asociado a HDA (RR=7,3 y 2,7; respectiva-mente). Por el contrario, el riesgo asociado conHLA y con HDA en la posmenopausia era simi-lar (RR=3,4 y RR=4,0; respectivamente)19

En ambos estudios el riesgo de cáncer demama en mujeres con lesiones proliferativas sinatipia no varía según el estado menopáusico.

Otro aspecto a tener en cuenta es la influen-cia del tratamiento de restitución hormonal en laposmenopausia. Estudios de seguimiento clínicoobservaron que la terapia hormonal de reem-plazo aumenta el riesgo de cáncer de mama.26

Sin embargo, el uso de hormonas sustitutivas noparece aumentar adicionalmente el riesgo en lasmujeres con enfermedad mamaria proliferativasin atipia ni en aquellas con hiperplasia atípica.27

En un análisis del Nurses’ Health Study, losriesgos relativos de cáncer de mama eran simi-lares para aquellas mujeres que nunca habían

tomado hormonas después de la menopausia,para las que las habían utilizado anteriormente ylas que las estaban utilizando en ese momento(RR=1,6; 2,1 y 1,9; respectivamente). Asimis-mo, en las mujeres con hiperplasia atípica losriesgos relativos de cáncer no eran significativa-mente diferentes para las mujeres que no habíantomado hormonas, las que las habían tomadocon anterioridad y las que las estaban tomandoen ese momento (RR=3,4; 3,0 y 2,5; respectiva-mente). Por lo tanto, los datos disponibles su-28

gieren que si bien la terapia de reemplazo ho-rmonal aumenta el riesgo de cáncer de mama,no lo aumenta de forma adicional a una enfer-medad mamaria benigna.

Tejido mamario de fondoEn un estudio de la Mayo Clinic se sugirió

que la presencia de involución lobulillar en eltejido mamario de fondo en la biopsia mamariabenigna se asociaba con una disminución signi-ficativa del riesgo de cáncer de mama, tanto enhiperplasia atípica como en hiperplasias sin ati-pia. A modo de ejemplo el RR de desarrollarcáncer de mama era de 7,8 para mujeres con hi-perplasia atípica sin involución en el tejido ma-mario de fondo y el RR descendía a 1,5 cuandoestaba presente la involución completa del tejidomamario junto con la hiperplasia atípica. Re-29

cientemente se han publicado resultados simi-lares en un estudio en el Nurses’ Health Study.30

Estudio

Proliferativa sin atipia Proliferativa con atipia

Sin antecedentes Con antecedentes Sin antecedentes Con antecedentes

Nashville 1,5 2,1 3,5 8,9 1

Nurses' Health Study 1,5 2,5 4,3 5,4 23

Breast CancerDemonstrationProject 22

1,7 2,6 4,2 22

Mayo Clinic 1,6 2,2 3,0 4,0 24

Tabla V. Efectos de los antecedentes familiares de cáncer de mama sobre el riesgo relativo de cáncer de mama.


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MARCADORES BIOLÓGICOSY MOLECULARES EN PATOLOGÍA

MAMARIA BENIGNA

Una serie de estudios intentan determinar silos marcadores biológicos y moleculares en pa-tología mamaria benigna sirven para determinarel riesgo de cáncer de mama por si mismos o enconjunto con otras características histológicas.Se han estudiado el receptor de estrógeno, laangiogenia, la expresión del p53, la expresióndel HER2/neu, el receptor tipo II del factor decrecimiento transformante B (TGF-B) y la ciclo-oxigenasa 2 (COX 2), entre otros. A continua-ción se describirán estos marcadores tumorales.

Receptor de estrógenoLa exposición a estrógeno es un factor de

riesgo importante para el cáncer de mama y elaumento de la respuesta a éste en la mama pue-de aumentar este riesgo.

En un estudio sobre la expresión del RE entejido mamario benigno, Khan y cols. midieron31

la expresión del receptor de estrógeno mediantetécnicas de inmunohistoquímica en el epiteliomamario normal de 376 mujeres que se some-tieron a cirugía mamaria. Hallaron que el co-ciente de posibilidades (odds ratio) para el cán-cer mamario en las mujeres con RE positivo enel tejido mamario benigno era de 3,2 en com-paración con las mujeres con RE negativo, conun OR de 2,49 para la premenopausia y un ORde 3,32 para las mujeres posmenopáusicas. Encambio Gobbi y cols. no encontraron diferen-32

cias en el riesgo de las pacientes que lo expre-saban y las que no.

AngiogeniaGuinebretiere y cols. encontraron que el33

aumento de la angiogenia en las biopsias ma-marias benignas se asocia con un aumento sig-nificativo del riesgo de cáncer de mama, inde-pendientemente de la presencia de hiperplasiaatípica.

Proteína p53Un estudio ha sugerido que la acumulación

de la proteína p53 se asocia con un aumento delriesgo de cáncer de mama (RR= 2,6) inclusotras ajustar por otros factores de riesgo para elcáncer de mama. En este estudio no se halló33

asociación significativa con la sobreexpresióndel HER2 en tejido mamario benigno. En otroestudio, la ampliación del gen HER2/neu en34

tejido mamario benigno, determinada por reac-ción en cadena de la polimerasa, se asocia conun aumento del riesgo de cáncer de mama, so-bre todo en pacientes con patología mamariaproliferativa.

Receptor II del TGF-BSegún un estudio, las mujeres con hiper-35

plasia que mostraron pérdida de la expresión delreceptor II del TGF-B tenían un riesgo de cáncerde mama más elevado que aquellas con hiper-plasia y una gran expresión de esta proteína.

Ciclooxigenasa 2Visscher y cols. han publicado que una so-36

breexpresión de la ciclooxigenasa 2 (COX-2) enlas hiperplasias atípicas se asocia a un riesgomás alto de cáncer de mama. La COX-2 es in-ducida por estimulos inflamatorios y mitógenos,juega un papel en la formación de tumores envarios cánceres humanos, como en el cáncer in-vasivo de mama y el carcinoma in situ. En laClínica Mayo se estudiaron 235 biopsias con re-sultado de hiperplasia atípica, y se las dividiópor métodos inmunohistoquímicos como COX-2negativo, débil, moderado o fuerte. Se siguió aestas mujeres por 15 años y se observó que elriesgo de cáncer de mama se incrementaba amedida que aumentaba la expresión de COX-2(Tabla VI).

Se observó que la inmunotinción era másprobable en la medida que aumentaba la edadde la paciente; sólo el 20% de las mujeres quetenían menos de 45 años al momento del diag-nóstico tenían atipias con expresión moderada o


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fuerte de la COX-2, en comparación con el 41%de las mujeres de 45 a 55 años y el 52,3% de lasmujeres mayores de 55 años. Estas diferenciaspodrían estar relacionadas con la expresión dela aromatasa.

La enzima aromatasa, codificada por el genCYP19, sintetiza estradiol a partir de precursoresandrogénicos. La aromatasa está presente en eltejido mamario y los niveles son más altos en elcáncer de mama. Se ha demostrado que la pros-taglandina E2, que es producida por las enzimasde la cadena de la COX-2, estimula la transcrip-ción del gen CYP19. Por lo tanto, el aumento dela expresión de la COX-2, estimula la transcrip-ción del gen y así aumenta la enzima aromatasa.

Se ha evaluado si la administración de AI-NES que inhiben la COX-2 se asocian con elriesgo de cáncer de mama. En este estudio de37

casos y control se muestra que los usuarios regu-lares de inhibidores de la COX-2, incluyendoaspirina, ibuprofeno o naproxeno, tenían unriesgo reducido de desarrollar posteriormentecáncer de mama, mientras que las usuarias deacetaminofeno no lo hicieron. Hay extensa lite-ratura que apoya el uso de inhibidores selectivosde la COX-2 como quimioprevención para otrostipos de cánceres, especialmente gastrointesti-nales.38

El papel de los marcadores biológicos y mo-leculares en la evaluación del riesgo de cáncerde mama aún continúa en estudio.

CONCLUSIÓN

La patología mamaria benigna abarca ungrupo heterogéneo de lesiones, que desde unpunto de vista práctico se las divide según elriesgo de desarrollar un cáncer de mama inva-sivo. Se han realizado múltiples estudios y se si-guen realizando, donde se evalúa este riesgo yse intenta crear alternativas terapéuticas paradisminuirlo. Con los datos que estos estudiosnos brindan podemos hacer intervenciones enlas pacientes, informándoles sobre el riesgo que

presentan y la posibilidad de modificar ciertosfactores de riesgo, hacer un control mamarioadecuado y ofrecer hormonoterapia si corres-ponde.

Por el contrario, cuando las lesiones mama-rias no presentan un riesgo aumentado, es im-portante tranquilizar a la paciente, instruir sobrefactores de riesgo modificables y continuar conlos controles mamarios habituales.

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Intensidad COX-2Número de

mujeresRiesgorelativo

Negativo débilModeradoFuerte

1307134

2,633,565,66

Tabla VI. Asociación de la sobreexpresión de laCOX-2 en hiperplasia atípica y el riesgo de cáncer

de mama.


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