Variaciones en las Variaciones en las respuestas de los respuestas de los

fármacosfármacos

• Es un axioma que la administración de Es un axioma que la administración de un mismo medicamento a distintos un mismo medicamento a distintos pacientes supone que no todos pacientes supone que no todos responden de la misma forma, responden de la misma forma, pudiendo convivir en una misma pudiendo convivir en una misma población desde pacientes con el población desde pacientes con el máximo beneficio sin toxicidad alguna máximo beneficio sin toxicidad alguna hasta pacientes sin ningún beneficio y hasta pacientes sin ningún beneficio y máxima toxicidad.máxima toxicidad.

• La variación es una seria La variación es una seria complicación cuando los fármacos complicación cuando los fármacos son usados clínicamente; si no se son usados clínicamente; si no se toma en cuenta, se pueden obtener toma en cuenta, se pueden obtener resultados de:resultados de:

- falta de eficacia.- falta de eficacia.

- efectos colaterales inesperados.- efectos colaterales inesperados.

Factores de VariaciónFactores de Variación

Factores que afectan la concentración intracelular de los Factores que afectan la concentración intracelular de los fármacosfármacos

• LLipofiliaipofilia• Grado de unión a proteínasGrado de unión a proteínas• DosisDosis• Vía de Vía de administraciónadministración

Variables del sujeto Variables del sujeto • razaraza• edadedad• sexosexo• idiosincrasiaidiosincrasia• inducción o inhibición enzimáticainducción o inhibición enzimática• estado de nutriciónestado de nutrición• estado de enfermedadestado de enfermedad• ritmo circadianoritmo circadiano

Variaciones por Variaciones por razaraza

CualitativasCualitativas• involucran vías metabólicas (Fase II); deficiencias involucran vías metabólicas (Fase II); deficiencias

enzimáticas a nivel de la conjugación: ác.glucorónicoenzimáticas a nivel de la conjugación: ác.glucorónico..

• reacción peculiar de la raza; idiosincrasia, reacción peculiar de la raza; idiosincrasia, independiente de dosis.independiente de dosis.

CuantitativasCuantitativas

• involucran niveles de enzimas (biotransformación, involucran niveles de enzimas (biotransformación, acumula fármacos) o presencia de inhibidores acumula fármacos) o presencia de inhibidores naturales naturales

(Fase I); concentración de isoenzimas(Fase I); concentración de isoenzimas..

Variaciones por edad: Variaciones por edad: neonatosneonatos• Mayor absorción cutánea (delgada): alcohol, corticoidesMayor absorción cutánea (delgada): alcohol, corticoides• Falta de desarrollo de sistemas enzimáticos: no Falta de desarrollo de sistemas enzimáticos: no

conjugan el ac. Glucorónico (se le adiciona cola de conjugan el ac. Glucorónico (se le adiciona cola de glucoronato). No metaboliza cloranfenicol.glucoronato). No metaboliza cloranfenicol.

• Mayor permeabilidad de la barrera hematoencefálicaMayor permeabilidad de la barrera hematoencefálica• Mayor proporción de agua y lípidosMayor proporción de agua y lípidos• No hay desarrollo de secreción tubular. No se puede No hay desarrollo de secreción tubular. No se puede

administrar fármacos que se eliminen por esa víaadministrar fármacos que se eliminen por esa vía

Variaciones por edad: Variaciones por edad: geriátricosgeriátricos• Menor tejido magro (muscular)Menor tejido magro (muscular)• Bajo volumen de agua corporalBajo volumen de agua corporal• Alto porcentaje de grasaAlto porcentaje de grasa• Vaciamiento gástrico prolongadoVaciamiento gástrico prolongado• Menor concentración de albúmina, mayor de Menor concentración de albúmina, mayor de --

ácido-glicoproteína (para bases débiles)ácido-glicoproteína (para bases débiles)• Disminución de la actividad microsomal hepática Disminución de la actividad microsomal hepática

(fase I) y conjugación normal (fase II) (fase I) y conjugación normal (fase II) Ej: diazepam vida media alta y formación de Ej: diazepam vida media alta y formación de

metabolitos activosmetabolitos activos• Clearence de creatinina está disminuídoClearence de creatinina está disminuído

Variaciones por edadVariaciones por edad

Factores genéticosFactores genéticos

• La variación genética es una fuente La variación genética es una fuente importante de variabilidad importante de variabilidad farmacocinéticafarmacocinética

• Polimorfismos genéticos: Diferencias Polimorfismos genéticos: Diferencias en la secuencia de DNA entre en la secuencia de DNA entre individuos de una misma población. individuos de una misma población. La variación génica se presenta al La variación génica se presenta al menos en el 1 % de la poblaciónmenos en el 1 % de la población

Factores Factores genéticosgenéticos

• Hay varios ejemplos de claro Hay varios ejemplos de claro polimorfismo genético que incluyenpolimorfismo genético que incluyen::

- a- acetiladores rápidos/lentos cetiladores rápidos/lentos

- polimorfismo de hidroxilasa CYP2D6- polimorfismo de hidroxilasa CYP2D6

Polimorfismo CYP 2D6 Polimorfismo CYP 2D6 The polymorphismus of CYP 2D6 (debrisoquine 4-hydroxylase) has been studied in great detail, as metabolic differences have first been described for antipsychotics

localized on chromosome 2275 allels

Variación en la Variación en la metabolizaciónmetabolización• Metabolizador eficiente (EM)Metabolizador eficiente (EM)• Metabolizador pobre o lento (PM)Metabolizador pobre o lento (PM)• Metabolizador ultrarápido (UM)Metabolizador ultrarápido (UM)• Metabolizador Intermedio (IM)Metabolizador Intermedio (IM)Importancia clínica:Importancia clínica:PM: acumulación del fármaco y RAMs PM: acumulación del fármaco y RAMs

(reacciones adversas medicamentos)(reacciones adversas medicamentos)UM: dosis ineficaces debido a UM: dosis ineficaces debido a

metabolización rápida o reacción muy metabolización rápida o reacción muy intensa ante fármacos que tornan en intensa ante fármacos que tornan en metabolitos activosmetabolitos activos

Polimorfismo de CYP2D6Polimorfismo de CYP2D6

Más de 60 polimorfismosSustratos: antidepresivos tricíclicos, antiarrítmicos, antisicóticos

Morfina → codeína

inmunosupresores

inactiva Normalmentea esas drogas

Reacciones idiosincrásicasReacciones idiosincrásicas

• Reacciones dañinas, a veces fatales, Reacciones dañinas, a veces fatales, ocurren en una pequeña minoría de ocurren en una pequeña minoría de individuos.individuos.

• Las reacciones pueden ocurrir con Las reacciones pueden ocurrir con dosis bajas de fármaco, son dosis bajas de fármaco, son independiente de dosis.independiente de dosis.

• Factores genéticos pueden ser Factores genéticos pueden ser responsables (eresponsables (ejj. sensibilidad a la . sensibilidad a la primaquina, para malaria, en primaquina, para malaria, en asiáticos anemia hemolítica).asiáticos anemia hemolítica).

Variabilidad Farmacogenética Variabilidad Farmacogenética vsvs variabilidad variabilidad farmacogenómica farmacogenómica

Variante alélica

Reacciones idiosincráticas(farmacogenética)

Población normal(farmacogenómica)

Variaciones debidas a Variaciones debidas a enfermedad: Alteraciones enfermedad: Alteraciones farmacocinéticasfarmacocinéticas• En absorción:En absorción:

-estasis gástrica (e-estasis gástrica (ejj.migraña) : genera retardo de vaciamiento: tarde en .migraña) : genera retardo de vaciamiento: tarde en hacer efecto. hacer efecto. -mala-absorción (e-mala-absorción (ejj. esteatorrea por insuficiencia pancreática). esteatorrea por insuficiencia pancreática)

--edema de mucosa ileal edema de mucosa ileal (e(ejj. falla cardíaca, síndrome . falla cardíaca, síndrome nefrótico). nefrótico).

estasisnormal

Variaciones debidas a Variaciones debidas a enfermedad: Alteraciones enfermedad: Alteraciones farmacocinéticasfarmacocinéticas

• En distribución:En distribución:

- unión a proteína plasmática alterada (e- unión a proteína plasmática alterada (ejj.fenitoína en .fenitoína en daño renal crónico). La uremia disminuye los niveles daño renal crónico). La uremia disminuye los niveles de albúmina sérica lo que aumenta la cantidad libre de albúmina sérica lo que aumenta la cantidad libre de fármacos con alto % de unión a proteínas, de fármacos con alto % de unión a proteínas, requiriéndose una menor dosis para su acceso a los requiriéndose una menor dosis para su acceso a los tejidos blanco. pacientes normales: 10 -20 mg/l, tejidos blanco. pacientes normales: 10 -20 mg/l, insuficiencia renal: 3 a 6 mg/l insuficiencia renal: 3 a 6 mg/l

Variaciones debidas a Variaciones debidas a enfermedad: Alteraciones enfermedad: Alteraciones farmacocinéticasfarmacocinéticas

• En distribución:En distribución:

- barrera hematoencefálica barrera hematoencefálica

penicilina ante meningitispenicilina ante meningitis

Variaciones debidas a Variaciones debidas a enfermedad: Alteraciones enfermedad: Alteraciones farmacocinéticasfarmacocinéticas• En metabolismo:En metabolismo:

- cirrosis hepática: disminuye la albúmina sérica - cirrosis hepática: disminuye la albúmina sérica aumentando los niveles libres de fármacos , además el aumentando los niveles libres de fármacos , además el metabolismo se ve disminuido metabolismo se ve disminuido

- hipertensión en la vena porta- hipertensión en la vena porta

Variaciones debidas a Variaciones debidas a enfermedad: Alteraciones enfermedad: Alteraciones farmacocinéticasfarmacocinéticas• En excreción:En excreción:

- - falla renal aguda o crónica. Se resiente la filtración falla renal aguda o crónica. Se resiente la filtración glomerular, la secreción y reabsorción tubularglomerular, la secreción y reabsorción tubular

- - Hidrólisis peptídica de la insulinaHidrólisis peptídica de la insulina: el aclaramiento el aclaramiento renal de la insulina se produce mediante FG y posterior renal de la insulina se produce mediante FG y posterior reabsorción luminal por las células del túbulo proximal reabsorción luminal por las células del túbulo proximal (difusión desde capilares peritubulares y unión (difusión desde capilares peritubulares y unión subsiguiente a las membranas contraluminales de las subsiguiente a las membranas contraluminales de las células tubulares). El deterioro del aclaramiento renal de células tubulares). El deterioro del aclaramiento renal de la insulina prolonga la semivida de la insulina circulante.la insulina prolonga la semivida de la insulina circulante.

Variaciones debidas a Variaciones debidas a enfermedad: Alteraciones enfermedad: Alteraciones farmacodinámicasfarmacodinámicas• En receptores En receptores

- miastenia gravis: los receptores miastenia gravis: los receptores nicotínicos están bloqueados por los nicotínicos están bloqueados por los auto-anticuerpos auto-anticuerpos

- diabetes insípida nefrogénica: resistencia diabetes insípida nefrogénica: resistencia a la vasopresina (hormona antidiurética)a la vasopresina (hormona antidiurética)

- hipercolesterolemia familiar: receptores hipercolesterolemia familiar: receptores de LDL hepáticos no funcionalesde LDL hepáticos no funcionales

Variabilidad de respuesta al Variabilidad de respuesta al tratamiento de cancer. Uso del tratamiento de cancer. Uso del tamoxifeno como pro-drogatamoxifeno como pro-droga