Carmen María Jiménez Martín

Centro Andaluz de Farmacovigilancia

Málaga. 5 de Octubre de 2011

Riesgos relacionados con la utilización del medicamento (D. 2001/83 y posteriores actualizaciones)

Cualquier riesgo relacionado con la calidad, la seguridad y la eficacia del medicamento para la salud del paciente o la salud pública

Cualquier riesgo de efectos no deseados en el medio ambiente

Medicamentos de terapias avanzadas Medicamentos de uso humano basados en :

Genes (terapia génica)

Células (terapia celular)

Tejidos (ingeniería tisular)

• Incluyen productos de origen:

Autólogo

Alogénico

Xenogénico

Terapia avanzada incluida dentro del ámbito de los medicamentos de uso humano. Implicaciones Consideración de MEDICAMENTO

Normativa de medicamentos, tanto durante la investigación, como para solicitar la autorización de comercialización, como para la vigilancia postcomercialización

Normativa estricta y bien establecida

Se han desarrollado recomendaciones específicas para adaptar la normativa a las características especiales de este tipo de medicamentos

Se han publicado guidelines específicas para este tipo de medicamentos

Comités específicos en las Agencias Reguladoras

Camino que recorrer

Marco legal de los medicamentos de terapias avanzadas

Reglamento (CE) nº 1394/2007 del parlamento europeo y del consejo de 13 de noviembre de 2007 sobre medicamentos de terapia avanzada y por el que se modifican la Directiva 2001/83/CE y el Reglamento (CE) nº 726/2004

OBJETO Establecer normas específicas para:

AUTORIZACIÓN SUPERVISIÓN FARMACOVIGILANCIA

Articulo 14 (4) del Reglamento 1394/2007: la agencia establecerá directrices detalladas para la aplicación del seguimiento de la eficacia y de las reacciones adversas y gestión del riesgo tras la autorización

A causa de su novedad, su complejidad y su especificidad técnica, pueden

ocasionar riesgos nuevos y no explorados a la salud pública y a pacientes

individuales. Las reglas específicas que describen esta guía tienen el objetivo de

identificar de forma precoz tales riesgos y proporcionar un marco para la

erradicación eficaz de sus consecuencias para la salud pública y los pacientes

individuales.

•Riesgos relacionados con enfermedades / afecciones previas al procedimiento (inmunosupresión, agentes citotóxicos, factores estimuladores, etc) •Riesgos relacionados con los procedimientos médicos/ quirúrgicos utilizados durante o tras la obtención del material.

Riesgos para los donantes vivos

Riesgos relacionados con las características de calidad del producto

Riesgos relacionados con el almacenamiento y distribución del producto

Riesgos relacionados con el procedimiento de la administración

Riesgos relacionados con la interacción del producto y el paciente:

Riesgos relacionados con el “andamio proteico” (scaffolds), las matrices y los biomateriales (biodegradación, factores mecánicos,…)

Riesgos relacionados con la persistencia del producto en el paciente:

Riesgos relacionados con la readministración:

Reacciones inmune - anafilaxia, anticuerpos neutralizantes…

Riesgos relacionados con los procedimientos de administración (quirúrgicos) repetidos

Riesgos para los pacientes

Riesgos específicos padre-hijo: •Riesgo de integración de la línea germinal del transgén u otra transformación genética de la línea germinal •Transmisión fetal (de vectores, sustancias biológicamente activas, células, agentes infecciosos…) •Exposición de niños de madres lactantes (a vectores, sustancias biológicamente activas, células, agentes infecciosos)

Riesgos para los pacientes Riesgos en el paciente relacionados con las características de calidad del producto:

Especie de origen y características de las células (y relacionados fluidos corporales, biomateriales, biomoléculas) que se utilizan durante la fabricación y los tests de seguridad realizados

Características de los vectores de la terapia génica

Sustancias biológicamente activas utilizadas en el proceso de fabricación (enzimas, anticuerpos, citocinas, factores de crecimiento, antibióticos)

Control de calidad y características del producto terminado en términos de composición, estabilidad, actividad biológica y pureza definidas con respecto a proteínas no fisiológicas y fragmentos del mismo

Riesgos relacionados con enfermedades contagiosas (infecciones o infectaciones víricas, bacterianas, parasitarias así como enfermedades tumorales u otras)

Riesgos en el paciente relacionados con el almacenamiento y la distribución del producto:

Riesgos relacionados con la conservación, congelación y descongelación

Riesgos relacionados con la interrupción de la cadena de frío u otro tipo de problemas relacionados con la temperatura

Riesgos relacionados con la estabilidad del producto

Sustancias biológicamente activas utilizadas en la preparación del producto previa a la administración (enzimas, anticuerpos, citocinas, factores de crecimiento, antibióticos) Riesgos relacionados con la condición previa / enfermedad del paciente Riesgos relacionados con el procedimiento médico o quirúrgico (anestesia, infusión, transfusión, implantación, transplante, otro método de aplicación…) Riesgos relacionados con el seguimiento clínico (inmunosupresión como medicación concomitante o para el tto de complicaciones, procedimientos diagnósticos, hospitalización… ) Riesgos relacionados con error o violación del procedimiento de administración estándar del medicamento (procedimiento de administración utilizado por cada profesional sanitario / institución distinto teniendo como resultado distintos resultados)

Riesgos en el paciente relacionados con el procedimiento de administración

Riesgos para los pacientes

Riesgos para los pacientes

•Riesgos relacionados con la interacción del producto y el paciente: – Inmunogenicidad y sus consecuencias no deseadas (incluyendo anafilaxia, enfermedad injerto contra huésped, rechazo del injerto, reacción de hipersensibilidad, inmunodeficiencias…) – Riesgos relacionados con la modificación genética pretendida y no pretendida de las células del paciente (apoptosis, cambio de función, alteración del crecimiento y/o la diferenciación, tumoraciones) – Consecuencias precoces y tardías de migración (“homing”), injerto (“grafting”), diferenciación, migración y proliferación – Riesgos relacionados con infección con los vectores utilizados en la terapia génica (tipo de vector, células objetivo, persistencia, potencial de latencia y reactivación, potencial para integrarse en el material genético del genoma del huésped, expresión transgénica prolongada, expresión alterada de los genes del huésped)

•Riesgos relacionados con la persistencia del producto en el paciente: – Disponibilidad de procedimientos de rescate o antídotos y sus riesgos – Complicaciones tardías, particularmente tumoraciones y autoinmunidad – Consideraciones del impacto potencial de tratamientos previos, concomitantes o futuros típicos para el diagnóstico o el tratamiento de la enfermedad en la ATMP o del ATMP en la terapia (un tratamiento tardío con inmunoglobulinas, podría tener un impacto en la expresión del gen introducido por interacción con anticuerpos…)

Además de las actividades rutinarias, pueden ser necesarias actividades adicionales: – Aspectos específicos de la Farmacovigilancia rutinaria

•Ajustes en la notificación espontánea •Seguimiento específico de los pacientes: fichas de pacientes •Metodología específica en la detección de señales

– Seguimiento activo. “centros de excelencia” – Estudios post-autorización con el fin de maximizar los resultados de los análisis clínicos de la práctica normal de estos productos – Datos de trazabilidad – Medidas para asegurar el seguimiento de seguridad de los pacientes, incluso si la compañía dejara de existir - Evaluación de la necesidad de seguimiento de la eficacia

Plan de farmacovigilancia

•En el momento de la autorización podemos disponer de datos de eficacia escasos debido a: - Lenta progresión de la enfermedad – Enfermedades raras – Efectos del tratamiento sobre la enfermedad son lentos • A lo largo de los años es necesario continuar evaluando la eficacia en condiciones reales de uso durante la fase de comercialización – La administración de ATMP puede ser única; el mantenimiento de la eficacia a lo largo del tiempo puede no conocerse en la fase de pre-autorización es preciso hacer seguimiento – La eficacia de ATMP puede variar dependiendo de la calidad del procedimiento de administración; este puede ser diferente en un EC bien controlado, en post-autorización, en los distintos hospitales es preciso hacer seguimiento – La necesidad de readministración se debe valorar con un seguimiento apropiado

Anexo: Seguimiento de eficacia

Plan de minimización del riesgo

– Limitación del uso a HCP / centros debidamente entrenados y/o acreditados – Comunicaciones específicas de los riesgos : tarjetas de pacientes, material educacional, consentimiento informado – Barreras para evitar errores (identificación doble del paciente, segundas opiniones, equipos expertos, etc) – Entrenamiento de HCP con respecto al procedimiento, almacenamiento, manejo, administración, seguimiento clínico y su protección – Educación de los profesionales de apoyo, de los familiares y cuidadores

Investigación con medicamentos de terapias avanzadas

Investigación con medicamentos de terapias avanzadas • Toda investigación en esta área se debe tramitar como un ensayo clínico con

medicamentos.

• Disponer de suficientes datos científicos que garanticen que los riesgos que implica en la persona que se realiza son admisibles.

• El diseño minimíze los riesgos para los sujetos participantes

• Que los riesgos e inconvenientes previsibles para los sujetos se hayan ponderado con respecto a los beneficios previsibles

• Existirá una hoja de información para el sujeto

• Vigilancia de seguridad durante el EC. Notificación expeditiva de casos individuales de sospecha de reacción adversa.

El promotor notificará todas las sospechas de reacciones adversas graves y a la vez inesperadas asociadas a los medicamentos en investigación, tanto si ocurren en España como en otros estados y tanto si han ocurrido en el EC autorizado como en otros EC o en un contexto diferente, siempre que dichos medicamentos no se encuentren comercializados en España.

Plazo: 15 dias naturales, 7 en las mortales o puesto en peligro la vida

Lo comunicará a la agencia, a las CCAA donde se esté realizando el EC y a los CEICs implicados

Autorización de comercialización de medicamentos de terapias avanzadas

Anexo I. Parte IV. Medicamentos de terapia avanzada ( D. 2009/120, modifica la D. 2001/83, en lo que se refiere a los medicamentos de terapia avanzada)

Introducción

Definiciones

Requisitos específicos relativos al módulo 3

Requisitos específicos relativos al módulo 4

Requisitos específicos relativos al módulo 5

Anexo I. Parte IV. Medicamentos de terapia avanzada ( D. 2009/120)

Requisitos específicos relativos al módulo 3

Descripción detallada del sistema de trazabilidad: se tiene que garantizar el rastro de cada medicamento y sus materiales de partida y materias primas, incluidas todas las sustancias que entren en contacto con las células o los tejidos que contenga, durante el abastecimiento, fabricación, empaquetado, almacenamiento, transporte y suministro al hospital, institución o consulta privada en que vaya a utilizarse.

Requisitos específicos relativos al módulo 4 (estudios no clínicos)

Los requisitos convencionales relativos a los ensayos farmacológicos y toxicológicos

pueden no ser apropiados dadas las propiedades estructurales y biológicas, únicas y diversas, de tales productos, que abarcan un elevado grado de especificidad según la especie y el sujeto, barreras inmunológicas y diferencias en las respuestas pleiotrópicas

Justificar el fundamento del desarrollo preclínico y los criterios utilizados para elegir las especies y los modelos pertinentes (in vitro e in vivo).

Establecer la seguridad, conveniencia y biocompatibilidad de todos los componentes estructurales (matrices, soportes, productos sanitarios) y de cualquier sustancia adicional (productos celulares, biomoléculas, biomateriales, sustancias químicas) presentes en el producto terminado, teniendo en cuenta sus propiedades físicas, mecánicas, químicas y biológicas

Requisitos específicos relativos al módulo 5 (estudios clínicos)

Si la aplicación del medicamento requiere un tto concomitante específico o procedimiento quirúrgico, debe investigarse y describirse el proceso completo

Información sobre los productos sanitarios utilizados en los procedimientos quirúrgicos para aplicar, implantar o administrar el medicamento, si esos productos pueden tener impacto en la eficacia o seguridad

Riesgos de agentes infecciosos potenciales

Puede no ser posible realizar EC convencionales

El desarrollo clínico de estos medicamentos tienen rasgos especiales debido a la complejidad y labilidad de los principios activos

Consideraciones suplementarias, a causa de cuestiones relacionadas con la viabilidad, proliferación, migración y diferenciación de las células, capacidad de crecer y diferenciarse y de las especiales circunstancias clínicas en las que se utilizan los productos o del especial modo de acción mediante la expresión genética

Requisitos específicos relativos al módulo 5 (estudios clínicos)

Los estudios de farmacocinética convencionales pueden no ser pertinentes

Los estudios en voluntarios sanos pueden en ocasiones no ser viables

Es necesario estudiar la distribución y el comportamiento in vivo del producto, incluyendo la proliferación de las células y la función a largo plazo, asi como el alcance y distribución del producto génico y la duración de la expresión génica deseada.

Se desarrollarán pruebas para rastrear el producto celular o la célula que exprese el gen deseado en el cuerpo humano y para controlar la función de las células que se administraron o trasnfectaron

Cuestiones de seguridad en cuanto a la respuesta inmunitaria a los medicamentos o a las proteinas expresadas, rechazo inmunitario, inmunosupresión, fallo de los dispositivos de inmunoaislamiento

Negative draft opinion

FARMACOVIGILANCIA EN TERAPIAS AVANZADAS. EXPERIENCIA DE COLABORACIÓN ENTRE EL CENTRO ANDALUZ DE FARMACOVIGILANCIA

Y LA INICIATIVA ANDALUZA EN TERAPIAS AVANZADAS.

•Desde enero de 2010 el Centro Andaluz de Farmacovigilancia asesora en materia de vigilancia de la seguridad de los medicamentos en investigación a la Iniciativa Andaluza en Terapias Avanzadas. •Creación de un protocolo conjunto de colaboración del CAFV en materia de vigilancia de la seguridad de los medicamentos en investigación en los EC de terapias avanzadas realizados en Andalucía promovidos por la IATA ,a través de la Fundación Progreso y Salud.

•En virtud de dicho protocolo el CAFV colabora con asesoramiento en cumplimentación del anexo D, evaluación de la información clínica recogida y evaluación de la relación de causalidad

Análisis descriptivo de las notificaciones de AAGs recibidas en el CAFV (01/01/2010 - 31/05/2011)

desde la Iniciativa Andaluza en Terapias Avanzadas

RESULTADOS

Se recibieron 84 notificaciones (56 iniciales, 28 seguimientos) con 71 AAGs, 35 pacientes (26 hombres, 9

mujeres) edad: 29-80 años (promedio 61) presentaron al menos 1 AAG de los 145 pacientes incluidos en los 7

EC de terapia celular que estaban en marcha: isquemia crítica de MMII, esclerosis múltiple 2ª progresiva,

enfermedad injerto contra huésped, regeneración hepática. (figura 1)

REGENERACIÓN HEPÁTICA

(1 EC)

ENFERMEDAD INJERTO

CONTRA EL HUÉSPED(1 EC)

ESCLEROSIS MÚLTIPLE 2ª

PROGRESIVA

(1 EC)

ISQUEMIA CRÍTICA DE MMII

(4 EC)

145

PACIENTES

Figura 1. Pacientes incluidos en los EC

0

10

20

30

40

50

60

A B C D E F G

Nº PACIENTES Nº Aas Nº TOTAL PACIENTES

A: CMMo/ICPD/2008

B: CeTMAd/ICPD/2008

C: CMM/EM/2008

D:CMM/EICH/2008

E:CMMo/RH/2009

F:CeTMad/ICC/2009

G:CMMo/ICC/2009

Figura 2. Distribución pacientes/AAGs/Ensayo clínico

El AAG más frecuente notificado (terminología MedDRA 13.0) fue necrosis (14%), seguido de isquemia periférica (7%), neumonía (5.6%), amputación (4.2%), celulitis (4.2%). (figura 3)

16%

12%

40%

12%

20%

NECROSIS

ISQUEMIA PERIFÉRICA

NEUMONÍA

AMPUTACIÓN

CELULITIS

Figura 3. AAGs más frecuentes (MedDRA v. 13.0)

La mayoría de las notificaciones se consideraron no relacionadas con la terapia en investigación, al existir causas alternativas más plausibles: patología del paciente, pacientes del grupo control, o no haber recibido la medicación. Sólo 2 se consideraron relacionadas con la medicación de estudio, llevando a la interrupción temporal del reclutamiento a la espera de modificar el procedimiento de infusión de las células.

DESENLACE

14%

9%

7%

18%

52%

DESCONOCIDO

MORTAL

NO RECUPERADO

RECUPERADO

RECUPERADO CONSECUELAS

Figura 4. Desenlace AAGs notificados

Criterio de gravedad más frecuente: ingreso hospitalario (91%). El desenlace

más frecuente: recuperado con secuelas (51.79%) (figura 4)

CONCLUSIONES

•Actualmente la mayoría de los AAGs notificados al Centro Andaluz de Farmacovigilancia parecen estar relacionados con la patología de base de los pacientes y no con la terapia celular en investigación. •En la actualidad son EC iniciales, los estudios en fases más tardías aportarán mayor información de la seguridad de dichas terapias.

•Andalucía es la comunidad autónoma pionera en la creación de una iniciativa, dentro de la administración pública, centrada en el desarrollo y aplicación de terapias avanzadas, asi como en la vigilancia de la seguridad de dichas terapias

http://www.cafv.es

carmenm.jimenez.exts@juntadeandalucia.es cafv.hvr.sspa@juntadeandalucia.es