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Virus y Hongos
Carolina Garcia-Vidal
Servicio de Enfermedades Infecciosas
Hospital Universitari de Bellvitge
Sessió SCMIMC 17 Gener 2013, Barcelona
Amistades peligrosas:
coinfecciones que se potencian
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1. Importancia de la infección viral y fúngica en los
pacientes inmunodeprimidos.
2. Factores de riesgo de virus y hongos: “puntos de
encuentro”
3. Relación entre la infección viral y la infección
fúngica
4. Comentarios finales
Virus y hongos: amistades peligrosas
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1. Importancia de la infección viral y fúngica en los
pacientes inmunodeprimidos.
2. Factores de riesgo de infección fúngica invasora.
Relación con la infección viral
3. Fisiopatología de la infección fúngica invasora
4. Comentarios finales
Virus y hongos: amistades peligrosas
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Infecciones víricas más frecuentes en los pacientes inmunodeprimidos
• Infecciones herpéticas:
CMV
Herpes simple
Epstein-Barr
• Virus respiratorios
• Hepatotropos
• Otros: parvovirus, adenovirus, BK, ...
ELEVADA MORBILIDADY MORTALIDAD
PATOGENIA:
- REACTIVACIÓ INFECCIÓ LATENT
- TRANSMISSIÓ RESPIRATORIA/CONTACTE
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Candidiasis
Aspergilosis
Hongos emergentes
1981 1986 1991 1997
Mortalidad por enfermedades fúngicas invasorasen pacientes no-VIH en Estados Unidos
McNeil MM. Clin Infect Dis 2001
Tasa
por
100
.000
0
0.2
0.4
0.6
.
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Gra
nulo
cyte
s (lo
g 10
1x 1
06/L
)
0.1
1
10
36
37
38
39
40
41
Tem
pera
ture
°C
Days Months-7 0 7 14 21 12 6 9 12-14 628 8 10
WeeksTransplant
Stem cells acute GvHD low IgG
neutropenia corticosteroids
chronic GvHD
Períodos de riesgo de las infecciones en el TPH
PRETRANSPLANT ENGRAFTMENTEARLY POST-ENGRAFTMENT
LATE POST-ENGRAFTMENT
CandidaAspergillus Aspergillus
VHSCMV
VEBHHV6
Adenovirus
Virus respiratoris
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1. Importancia de la infección fúngica y viral en los
pacientes inmunodeprimidos.
2. Factores de riesgo de virus y hongos: “puntos de
encuentro”
3. Relación entre la infección viral y la infección
fúngica
4. Comentarios finales
Virus y hongos: amistades peligrosas
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Factores de riesgo para CMV
• Estatus serológico donante/receptor
• Tipo y dosis de inmunosupresión
• Presencia de enfermedad de injerto contra huésped
• Necesidad de retrasplante, hepatitis fulminante como
causa del trasplante, infecciones asociadas (sepsis
bacteriana, VHH6, VHC).
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Factores de riesgo para candidiasis invasora
Spellberg, CID 2006Marr K, JID 2000
Pacientes críticos no ID
Colonización
Estancia hospitalaria prolongada
Catéter vascular
Sondas vesicales
Nutrición parenteral
Cirugía GI o cardíaca
Uso previo de antibióticos
Anti-H2
Pacientes ID
Colonización
Uso previo de antibióticos
Enfermedad injerto-huésped
Infección por CMV
Neutropenia
Corticoesteroides
Eggimann P, Lancet Infectious Disease 2003
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Factores de riesgo para Aspergilosis invasora
Garcia-Vidal C, Clin Infect Dis 2008
> 40 años
Enfermedades de base
Características del transplante
Citopenias
Virus respiratorios
Enfermedad por CMV
Enfermedad Injerto-húesped
Corticoesteroides
Nº de transfusiones sanguíneas
INFECCIÓN PRECOZ
INFECCIÓN TARDÍA
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Aspergilosis invasora tras infección por influenza A(H1N1)
Garcia-Vidal C, Clin Infect Dis 2011
• 8.8% de pacientes con LAM y/o transplante ingresados por Influenza
A(H1N1) tuvieron como complicación aspergilosis invasora
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• Multicenter study in 3 referals centers in Barcelona.
• January 2008 - December 2011
• IA diagnosis: We followed the EORTC/IFICG criteria.
• Diagnostic methods: fungal culture, galactommanan, fungal
PCR, histology and high-resolution CT scanning.
DATA OF CLIMATIC CONDITIONS (Meteorological Service of
Catalonia)
DATA OF CIRCULATING RESPIRATORY VIRUSES
(Acute Respiratory Infection Surveillance Project Catalonia)
Environmental variables associated with an increased risk of invasive aspergillosis
Garcia-Vidal C, ICAAC 2012
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31%
7%16%
14%
9%5% 4% 14%
Haematological malignances
Stem cell trasnplantation
Organ solid transplantation
COPD
Cancer
Steroid treatment
AIDS
Other
We identified 179 patients with IA
Hospitalized patients with IA diagnosis
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Climatic conditions and IA diagnosis
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Climatic conditions and IA: rainfall
• Spearman’s rank correlation rho= -0.101
• P-value= 0.308
Rainfall
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•Spearman’s rank correlation rho= 0.659
•P-value= -0.044
Humidity
Climatic conditions and IA: humidity
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•Spearman’s rank correlation rho= 0.128
•P-value= 0.194
Wind
Climatic conditions and IA: wind
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• Spearman’s rank correlation rho= 0.014
• P-value= 0.884
Wind speed
Climatic conditions and IA: wind speed
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Circulant viruses and IA admissions
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0 1 2 3 4 5 6
010
2030
4050
60
VGA
• Spearman’s rank correlation rho= -0.085
• P-value= 0.3886
Influenza A (excluding pandemic H1N1)
Circulant viruses and IA: Influenza A
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0 1 2 3 4 5 6
020
4060
8010
012
0
VGA(H1N1)
• Spearman’s rank correlation rho= 0.2442
• P-value= 0.012
Pandemic Influenza A (H1N1)
Circulant viruses and IA: Influenza A (H1N1)
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0 1 2 3 4 5 6
010
2030
4050
60
VGB
• Spearman’s rank correlation rho= -0.033
• P-value= 0.740
Influenza B
Circulant viruses and IA: Influenza B
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0 1 2 3 4 5 6
01
23
VGC
• Spearman’s rank correlation rho= 0.2442
• P-value= 0.012
Influenza C
Circulant viruses and IA: Influenza C
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0 1 2 3 4 5 6
02
46
810
12
Adenovirus
• Spearman’s rank correlation rho= 0.257
• P-value= 0.009
Adenovirus
Circulant viruses and IA: Adenovirus
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0 1 2 3 4 5 6
05
1015
20
VRS
• Spearman’s rank correlation rho= 0.303
• P-value= 0.002
Respiratory Syncytial Virus
Circulant viruses and IA: Respiratory Syncytial Virus
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• According to our data, circulating respiratory viruses
appear to be associated with an increased risk for
developing IA.
• Physicians should be aware of this association to
optimize the prevention and diagnosis strategies of IA
during viral epidemic periods.
Environmental variables associated with an increased risk of invasive aspergillosis
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1. Importancia de la infección fúngica y viral en los
pacientes inmunodeprimidos.
2. Factores de riesgo de virus y hongos: “puntos de
encuentro”
3. Relación entre la infección viral y la infección
fúngica
4. Comentarios finales
Virus y EFI: amistades peligrosas
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Fisiopatología de la infección por cándida
PIEL TUBO DIGESTIVOCandida
COLONIZACIÓN
INVASIÓN
Tracto Urinario
Mucosa genital femenina
CandidaCMV
Garcia-Vidal C, Enf Infecc Microb Clin 2012Garcia-Vidal C, Curr Opin Infecc Dis 2013
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Fisiopatología de la infección por Aspergillus
PULMÓN
COLONIZACIÓN
ABPA
ASPERGILOMA
INVASIÓN
Aspergillus
Inhalación aerosoles agua contaminada
Lesiones quirúrgicas
Catéteres contaminados
AspergillusVIRUS RESPIRATORIOS/CMV
Garcia-Vidal C, Enf Infecc Microb Clin 2012Garcia-Vidal C, Curr Opin Infecc Dis 2013
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Defensa del húesped frente a la infección fúngica
ACTIVACIÓN SISTEMA INMUNE:
Sistema inmune INNATO
Sistema inmune ADAPTATIVO
Garcia-Vidal C, Enf Infecc Microb Clin 2012Garcia-Vidal C, Curr Opin Infecc Dis 2013
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INFLAMACIÓNPROTECCIÓN
Receptores del sistema
inmune innato
RespuestacitoquínicaACTIVACIÓN SISTEMA INMUNE:
Sistema inmune INNATO
Sistema inmune ADAPTATIVO
Defensa del húesped frente a la infección fúngica
Garcia-Vidal C, Enf Infecc Microb Clin 2012Garcia-Vidal C, Curr Opin Infecc Dis 2013
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Respuesta inmune innata
Monócitos
Neutrófilos
Célula dendrítica
Macrofagos alveolares
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Sistema inmune innato: ¿inespecífico?
PMAP Patrón molecular asociado a patógenos
Son característicos de los microorganismos patógenos y no se encuentran nunca en el húesped
Son invariables en diferentes especies
Son esenciales para la supervivencia o patogenicidad del microorganismo
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Reconociendo a los PAMP
PMAPPatrón molecular asociado a patógenos
Monócitos
Neutrófilos
Célula dendríticaReceptores tipo Toll
Garcia-Vidal C, Enf Infecc Microb Clin 2012Garcia-Vidal C, Curr Opin Infecc Dis 2013
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Roeder A, Trends in Microbiology 2004
De los PMAP y los receptores Toll a la respuesta citoquínica
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Fisiopatología molecular de la infección fúngica invasora
PROTECCIÓN FRENTE A LA INFECCIÓN FÚNGICA
IL-10IL-4
PROGRESIÓN DE LA INFECCIÓN FÚNGICA
TNF-alpha, INF-gammaIL-12, IL-15
Th 1
SistemaInmune innato Th 2
Citoquinasproinflamatorias
Citoquinas antiinflamatorias
Garcia-Vidal C, Enf Infecc Microb Clin 2012Garcia-Vidal C, Curr Opin Infecc Dis 2013
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Fisiopatología molecular de la infección fúngica invasora
PROTECCIÓN FRENTE A LA INFECCIÓN FÚNGICA
IL-10, IL-4
PROGRESIÓN DE LA INFECCIÓN FÚNGICA
TNF-alpha, INF-gammaIL-12, IL-15
SistemaInmune innato
Citoquinasproinflamatorias
Citoquinas antiinflamatorias
Garcia-Vidal C, Enf Infecc Microb Clin 2012Garcia-Vidal C, Curr Opin Infecc Dis 2013
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Factores de riesgo para EFI
> 40 años
Enfermedades de base
Características del transplante
Citopenias
Virus respiratorios
Enfermedad por CMV
Enfermedad Injerto-húesped
Corticoesteroides
Nº de transfusiones sanguíneas
Th1
Th2
El envejecimiento se asocia a una sustitución progresiva de la respuesta Th1 por la Th2
La recuperación de células tras el TPH es diferente según la enfermedad de base y las características del traspalnte
Sin células no hay respuesta
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CMV dificulta la habilidad de los linfocitos y monocitos
para producir citoquinas pro y antiinflamatorias y modular
la respuesta Th-1.
Randolph-Habecker J, J Clin Virol 2002; Schrier Rd, JID 1986; Kapasi K, J Virol 1988
Kotenko SV, Proc Natl Acad Sci USA 2000; Lockridge KM, Virology 2000
CMV es capaz de producir una molecula viral igual que una
citokina humana: IL-10 viral homóloga.
Los virus respiratorios alteraran la inmundad local en la
zona de infección (macrófagos alveolares)
VRS es capaz de producir secreción de IL-10
Franke-Ullmann G. J Immunol 1995, Kauth M. Int Arch Allergy Immunol 2007
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Efectos influenza A(H1N1)pm en el pulmón
• Influenza A(H1N1)pm produce más disrupción de la mucosa epitelial
pulmonar que los otros virus influenza
• Influenza A(H1N1)pm altera la función de citoquinas y macrófagos
alveolares. Aumenta la producción de IL-10.NEJM 2010; 362: 1708-19
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Factores de riesgo para EFI
> 40 años
Enfermedades de base
Características del transplante
Citopenias
Virus respiratorios
Enfermedad por CMV
Enfermedad Injerto-húesped
Corticoesteroides
Nº de transfusiones sanguíneas
Th1
Th2
El envejecimiento se asocia a una sustitución progresiva de la respuesta Th1 por la Th2
La recuperación de células tras el TPH es diferente según la enfermedad de base y las características del traspalnte
Sin células no hay respuesta
Efecto inmunodoulador de los virusRompen barreras epiteliales¡¡son capaces de crear IL-10 like!!!
Refleja la disfunción de la respuesta Th1 por la Th2
Entre sus múuuuuuuultiples efectos inhibe la respuesta Th1 y potencia la acción Th2
Las transfusiones de repetición se asocian a una elevación de la IL-10 y la respuesta Th2
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1. Importancia de la infección fúngica y viral en los
pacientes inmunodeprimidos.
2. Factores de riesgo de virus y hongos: “puntos de
encuentro”
3. Relación entre la infección viral y la infección
fúngica
4. Comentarios finales
Virus y EFI: amistades peligrosas
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Comentarios finales
• Las infecciones virales facilitan la patogenia de las infecciones
fúngicas.
• Hasta el momento conocemos que los virus producen una
disrupción de las mucosas y unos efectos inmunomoduladores
que favorecen la invasión y virulencia de los hongos.
• Entender la patogenia y la relación de estas infecciones es
básico para optimizar el manejo de la infección fúngica invasora.