Vitamina u Hormona D, imprescindible en

la salud de la mujer efectos pleiotrópicos

Dra. C. Carbonell

Médico de Familia

CS Vía roma . Barcelona

Eduard Mellanby

Elmer V Mc Collum

guión

• Vitamina u Hormona ?

• Vitamina D metabolismo y funciones

• Efectos óseos

• Efectos extra-óseos

• Requerimientos y dosis máximas.

• Poblaciones de especial riesgo

• Resumen

Vitamina D u Hormona

• Mayoritariamente es elaborada por el propio organismo sin que intervengan alimentos.

• A través de la dieta solo ingerimos 10-20% de toda la que necesitamos.

• Actúa como una hormona al ser capaz de activar y/o reprimir varios genes ( hasta 200) que pueden explicar los efectos pleiotrópicos de esta hormona

FUENTE PRINCIPAL

FUENTES SECUNDARIAS

PIEL

7-DEHIDROCOLESTEROL

VITAMINA D3

(COLECALCIFEROL)

RADIACION UV-

B

PROCESO

TERMOSENSIBLE

DIETA

Vit D2 (ERGOCALCIFEROL)

VEGETALES,SUPLEMENTOS

Vit D3 (COLECALCIFEROL) PESCADO AZUL Y

CARNE

HIGADO

1-25 (OH) 2 VIT D

(CALCITRIOL)

RIÑON

25 (OH) VIT D

( CALCIDIOL )

25- HIDROXILASA

1 ALFA HIDROXILASA

AUMENTO REABSORCIÓN DE CALCIO Y FÓSFORO

RENAL

ESTIMULA OSTEOBLASTO

AUMENTO ABSORCIÓN INTESTINAL DE CALCIO Y

FÓSFORO

1.-La vitamina D se almacena en el tejido adiposo (colecalciferol y ergocalciferol) y muscular (calcidiol)

2.-La vitamina D y sus metabolitos son transportadas unidos a 2 proteínas plasmáticas: una globulina (DBP) y la albúmina

Calcidiol DBP (85%) albúmina (15%)

Calcitriol DBP (87%) albúmina (12,6%) 0.4% libre

La vitamina D libre + unida a albúmina = biodisponible

3.- La principal forma circulante de la vitamina D es la 25-(OH)D ligada a proteínas.

Su concentración es indicador del estatus de vitamina D

Mal biomarcador. No es activa. Mínima afinidad por el VDR

Gran afinidad por la DBP. Su concentración varia con las estaciones, el tipo de dieta ydiversas

patologías GI y hepáticas, SN, alcohol y fármacos

El calcitriol : Es la forma activa. Gran afinidad por el VDR. Menor afinidad por la DBP de la que se libera mas fácilmente. Estrecha y fina regulación (Ca, P, PTH, FGF

23 y él mismo)

4.-Eliminación fecal a través de la bilis y por la orina con 1-24-25D o ácido calcitroíco

Almacenamiento, transporte, difusión y eliminación

• Estimula la absorción intestinal de calcio i fosfato• Sin vitamina D solo el 10-15% del calcio ingerido se absorbe

• Homeostasis extracelular de calcio junto a la PTH

• Favorece la mineralización ósea

• Aumenta la reabsorción renal de calcio y fosfato Di Girolano. Nat Rev Rheumatol 2012

Vitamina D y Hueso

Vitamina D y salud ósea

• Deficiencia severa: Raquitismo y osteomalacia

• Hipovitaminosis D: fragilidad ósea

Osteomalacia

• Enfermedad del metabolismo óseo que consiste en déficit de mineralización del hueso. Acúmulo de osteoide no mineralizado y disminuye la resistencia

• Clínicamente: Se caracteriza por dolor óseo localizado o generalizado, debilidad muscular y fracturas características en huesos largos o vertebras

• Importante diagnostico diferencial con osteoporosis, enfermedad de Paget o en ocasiones metástasis óseas

Niveles de 25(OH) vitamina D sérica y efectos

óseos

25 (OH) vitamina D Impacte en os

Vitamina D deficiencia < 25 nmol /L

(10ng/mL)

Defecto

mineralización*

Vitamina D

insuficiencia

< 50 nmol/L ( 20

ng/mL)

Aumenta remodelado

y/o PTH**

Vitamina D suficiencia 50-75 nmol /L

>75nmol/L

(30ng/mL)

Efecto neutro. Objetivo

En ancianos frágiles,

con caídas frecuentes

Upper limit 125 nmol /L (

>50ng/mL)

Posibles EA

Se recomiendan niveles de 25(OH) de 50 nmol /L y por debajo suplementar

a dosis de 800-1000U/día ESCEO, 2013

*Deficiencia severa Raquitismo y Osteomalacia

Hipovitaminosis D: fragilidad ósea**

Que más sabemos

• Estudios observacionales BF con Ca+vD, reducción de

nuevas FX superior que con BF solo

• Estudio WHI: Combinado con Ca+vD , efecto antifx

superior que TH solo (HR:0,59)

• Importante corregir vitamina D para evitar hipocalcemia

cuando tratamos con AR.

• Déficit de vitamina D predictor de mala respuesta a

tratamiento anti-OP

Adami JBMR 2006

Bonnick Current Med Res and Opinion 2007

Carmel. Osteoporos Int 2012

Robins. Menopuase, 2014

El riesgo de fractura de cadera se redujo con la

combinación de vitamina D y calcio

IC = intervalo de confianza; RECORD = Randomised Evaluation of Calcium or vitamin D (Evaluación con Distribución al Azar de Calcio o Vitamina D)

119-Adaptado de Boonen S, y cols.. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92:1415–1423

Vitamina D más calcio vs. placebo

Reducción de riesgo = 0.82 (0.71, 0.94; P=0.0005)

Riesgo relativo (IC 95%) de fractura de fémur

Fuente

Chapuy, y cols., 1994

Dawson-Hughes, y cols., 1997

Porthouse, y cols. 2005

Estimación acumulada

(N=45,509)

A favor del

tratamiento

A favor del

palcebo

Chapuy, y cols., 2002

Grupo del Estudio RECORD 2005

Grupo del Estudio WHI,

2006

0 2.00.5 1.0 1.5

Riesgo relativo

IC 95%

0.71 (0.31, 1.64)

0.62 (0.36, 1.07)

1.14 (0.76, 1.73)

0.88 (0.72, 1.07)

0.74 (0.6, 0.91)

0.36 (0.02, 8.78)

La dosis de 700 a 800 UI diarias de vitamina D redujo el

riesgo de fracturas

Fractura de cadera Fractura no vertebral

0.2 5.0

Riesgo relativo (IC 95%)

0.5 1.0

Chapuy, y cols.,

2002a

Chapuy, y cols.,

1994b

Trivedi, y cols.,

2003c

Agrupados

A favor de la

vitamina D

A favor del control

0.2 5.0

Riesgo relativo (IC 95%)

0.5 1.0

Pfeifer, y cols., 2000d

Chapuy, y cols., 1994 b

Trivedi, y cols., 2003 c

Agrupados

A favor de la

vitamina D

A favor del control

Chapuy, y cols., 2002 a

Dawson-Hughes,

y cols., 1997b

a24 meses; b36 meses; c60 meses; d12 meses

119-Adaptado de Bischoff-Ferrari HA, y cols. JAMA. 2005; 293:2257–2264.

26% de

reducción23% de

reducción

“Patient level pooled analysis of 68500 patients from seven major vitamin D fracture trials in US and Europe” .The DIPART Group.

Concluye:

Vitamina D y calcio reducen el riesgo global de fractura y probablemente tambiénel de fractura de cadera y vertebral clínica, independientemente del sexo y el antecedente de fractura

Fx. Cadera reducción significativa incluso con dosis bajas de vitamina D (10 microgr) si se aporta calcio

BMJ 2010; 340:b5463

NNT Sin Fx previa Con Fx previa

Cualquier Fx 200 82

Fx cadera 548 255

Reducción del riesgo del 16%

Reducción riesgo de fracturas

• Revisión 2011-2015

• Analizan fracturas totales y fracturas de cadera

• Al final incluyen 8 estudios con 30.970 pacientes ( º95 Fx cadera y 2231 frx totales)

• Reducción Riesgo de Fx totales 15% ( 0,85 (IC95% 0,73-0,98)

• Reducción riesgo de Fx cadera 30% ( 0,70 (0,56-0,87)

• Conclusión: Los resultados refuerzan el uso de calcio y vitamina D como intervención para reducir el riesgo de fracturas en población institucionalizada y también en la comunidad

Osteoporos Int 2016

• Meta-análisis 19RCT ( 16 Fx y 3 cáncer ) y 28 observacionales de cáncer

• Cáncer controversia. Si en CCR 6%; próstata y mama no relación dosis dependiente

• Fx RR : 0,88 (0,78-0,99):

• Institucionalizada 0,71 ( 0,57-0,89)

• Comunidad 0,89 ( 0,76-1,04)

• Conclusión: Los suplementos con calcio y vitamina D reducen el riesgo de fx ( más en institucionalizados que en la comunidad) : No evidencia suficiente para recomendarlo para prevención de cáncer

Ann Int Med 2011

• Estudio multicéntrico 12 hospitales de España

incluyen 179 mujeres PM con OP en tratamiento

con AR y analizan factores predictores de respuesta

inadecuada. La fractura previa y concentraciones

bajas de 25 (OH)D (< 20ng/ML ) aumentaban de

manera significativa el riesgo de respuesta

inadecuada ( fractura incidente)

Díez A. JBMR 2012

El insuficiente aporte de calcio y vitamina D ,

como predictor de respuesta inadecuada al

tratamiento con Antiresortivos

OBJETIVO: Evaluar predictores de respuesta clínica inadecuada al

tratamiento anti-osteoporótico. (Fractura vertebral y Fractura no

vertebral) con 1 año mínimo de tratamiento con bisfosfonato o raloxifeno

y cumplimiento >50%

RESULTADOS: 880 tratados , media 2 años; 220 (25%) respuesta

inadecuadaTras ajuste fueron determinantes:

-El mal cumplimiento

-La menor co-administración de

suplementos de calcio +vitD

% de Respuesta Inadecuada

Si No 50-75% >75%

Ca+ vit D CumplimientoAdami S. JBMR 2006;21:1565-70

Vitamina D y caídas

• 30% de las personas mayores de 65 años y el 50% de los >80 caen una vezal año

• Las caídas son la primera causa de fractura de cadera

• ¿Podemos reducir la incidencia de caídas con vitamina D?

• Efecto de la vitamina D sobre el músculo y también sobre el sistema nervioso

Cangussul M. Menopause 2016

Fall prevention with supplemental and active forms of

vitamin D: a meta-analysis of randomised controlled trials

• Objetivo: Evaluar la eficacia de suplementos de vitamina D con o sin calcio en la prevención de caídas en ancianos.

• Resultados : 8 ECA (n=2426) de suplementos de vitamina D. Hubo notable heterogeneidad entre los estudios en cuanto a dosis (700-1000 IU/día v 200-600 IU/día; P=0.02) y concentraciones alcanzadas de (25(OH)D : <60 nmol/l v 60 nmol/l; P=0.005).

• Las dosis altas de suplementos de vitamina D REDUJERON EL RIESGO DE CAIDAS EN UN 19% (pooled (RR) 0.81, 95% CI 0.71 to0.92; n=1921, 7 estudios), y si alcanzaban 25(OH)D de 60 nmol/l o más la reducción era del 23% (pooled RR 0.77, 95% CI 0.65 to 0.90).

• Las caídas no se redujeron cuando las dosis de suplementos eran bajas (pooled RR 1.10, 95% CI 0.89 - 1.35; n=505 2 estudios)

BMJ 2009;339:b3692 H A Bischoff-Ferrari

Copyright ©2009 BMJ Publishing Group Ltd.

Bischoff-Ferrari, H A et al. BMJ 2009;339:b3692

Conclusiones:

Suplemento de vitamina D a dosis de

700-1000 IU por dia reducen el

riesgo de caídas en ancianos en un

19%

Cuando las dosis son inferiores o las

concentraciones de 25OH vitamina D

alcanzadas son inferiores a 60 nmol/L

no se puede garantizar esta reducción

Reducción del Riesgo de

caídas

Efectos extraóseos

Vitamina u Hormona D : efectos extraóseos

RECEPTORES DE VITAMINA D: Adiposo,intestino, hipófisis, suprarrenal ,riñon, placenta,

hueso,higado(fetal),próstata, médula ósea,Pulmón, retina, encefalo, músc. cardíaco, piel, mama,

estomago, cél. cancerosas, músc. Liso, testículo, cartílago, osteoblastos, timo, colon, ovario,

tiroides músc. estriado, cél. páncreas, útero, epidídimo, paratiroidas, foliculo piloso

Holick. J Clin Invest 2006; 116: 2062-2072

El déficit de vitamina D se ha visto

asociado a:

▪ Musculares ( prevención de caídas)

▪ HTA

▪ HVI

▪ Insuficiencia cardiacacongestiva

▪ Inflamación vascular

▪ Diabetes Mellitus

▪ Síndrome metabólico

▪ Enfermedades autoinmunes

▪ Cáncer

▪ Infecciones respiratorias

▪ TBC

▪ Parkinson

▪ Alzheimer, EM

▪ Obesidad

▪ Mortalidad ??

Mortalidad

• Diversos estudios epidemiológicos han mostrado que la

vitamina D se asocia de forma independiente con la mortalidad

por todas las causas, no solo en población general , sino

también en determinados grupos de pacientes como diabéticos,

sd metabólico, insuficiencia hepática o renal o

institucionalizados.

• Un metanalisis en población general mostraba disminución

lineal del riesgo de muerte con el aumento de los niveles de 25

(OH)vitamina D

Bjelakovic G. Cochrane Library 2014

Mortalidad

Estudio en UK 14.641 pacientes seguidos durante 13 años ( 1997-2000 hasta 2012)

no institucionalizados

Am J clin Nutr 2014

Conclusión: refuerza la hipótesis que estatus de vitamina D se

asocia a rango importante de outcomes salud

Degenud JCEM 2018

La concentración de 25 (OH)D se relaciona de manera inversa no lineal con la

mortalidad CV y por todas las causas ( forma U)

Requerimientos

En pacientes con osteoporosis

“Guía Europea para el diagnostico y tratamiento de la osteoporosis”

1000 mg. de calci y 800 UI de vitamina D

National Academy of Sciences (NAS)

1200 mg.Ca y 800-1.000 UI de vitamina D

Guía SEIOMM y la SER

1000-1500 mg de calcio/dia y 800 UI de vitamina D cuando los

pacientes reciben AR

Kanis JA Osteoporos Int 2008; 19: 399–428.

www.nof.org/professionals/Clinicians_Guide.htm.

.

Requerimientos y niveles

óptimos• Diferentes sociedades científicas diferentes

recomendaciones y valores

• Las más restrictivas

<12 ng/mL (30nmol/L) Deficiencia

12-20 ng/mL (50nmol/L) Insuficiencia

>30 ng/mL (75 nmol /L) Óptimo

Le Fevre. Am Fam Physician 2018

*Pueden ser bastante más altos para efectos extra-óseos

Poblaciones vulnerables para

deficiencia de vitamina D

• Raquitismo y osteomalacia

• Osteoporosis

• Enfermedad renal crónica

• Insuficiencia hepática

• Malabsorción

• Enfermedad inflamatoria intestinal

• Obesidad y Cirugía bariátrica

• Linfomas

• Pacientes de tez oscura y raza

negra

• Embarazadas y lactantes

• Adultos mayores con

antecedentes de caídas

• Pacientes con determinados

tratamientos (

anticonvulsivantes,

glucocorticoides,

antiretrovirales,

antifúngicos, colesteramina)

• Pacientes con determinadas

condiciones crónicas como

ECV

Como conseguir niveles

óptimos• Alimentos y sol

• Alimentos fortificados

• Suplementos farmacológicos

NIVELES DE VITAMINA D EN DIFERENTES REGIONES DE ESPAÑA

¿Que pacientes requieren especial

atención?

• TODOS los que reciben tratamiento con AR por OP o Fx ( prevención primaria o secundaria)

• Mejora los resultados

• Su déficit es predictor de fracaso terapéutico

• Pacientes situaciones especiales:

• Mayores de 65 años

• Si no salen de casa o poco ( malnutrición y/o poca exposición solar)

• Los que sufren caídas frecuentes

• Pacientes que reciben tratamiento con GC o anticomiciales

• Obesos sobretodo mayores de 50 años, y todos si mórbidos y en sometidos a cirugía bariátrica

• Malabsorción intestinal

• Dolor óseo, sospecha de osteomalacia

• Pacientes con síndrome metabólico ( HTA, DM, Dislipemia )?

Ingesta elevada para suponer toxicidad

Las manifestaciones de toxicidad se

asocian a hipercalcemia:

Náuseas, vómitos, cefalea,

estreñimiento, debilidad,

somnolencia

En algunos casos : nefrolitiasis

¿Que pauta utilitzar para suplementar?

• En situaciones de déficit (<10 ng/mL). Dosis de 50.000 UI D3 a la semana durante 2-3 meses y después 800-2000 UI día de mantenimiento o 50.000 al mes

• Entre 10-25 ng/mL, dosis de carga con intervalo más largo o período más breve

• Se recomienda no sobrepasar los 100 ng/mL y considerar riesgo de intoxicación a partir de 150 ng/mL

• En pacientes en tratamiento para la OP la pauta recomendada es de 25.000 UI al mes

• Durante el tratamiento es conveniente monitorizar la

calcemia, PTH, Fósforo, fosfatasa alcalina y calcio

urinario de 24 h a los 3 m luego a los 6 y luego una

vez al año

Resumen

• La función biológica principal de la vitamina D es mejorar el balance

cálcico óseo. Pero dada la amplia distribución de receptores de la

vitamina D y la enzima alfa-hidroxilasa se suponen otros efectos

extraóseos.

• Todavía hoy hay controversia acerca de cuales son los valores de

normalidad de 25(OH) vitamina D

• Muchos autores consideran óptimos valores entre 30-45 ng/mL para

una correcta salud ósea y superiores para otros beneficios no

esqueléticos

• Otros aceptan valores >20 ng/mL

• Hay una alta prevalencia de déficit de vitamina D tanto en población

general como en individuos con determinadas patologías

Resumen (II)

• No se recomienda cribado población , pero si selectivo de

pacientes susceptibles de beneficiarse de este tratamiento

• Se requieren más estudios para comprobar los potenciales

efectos sobre otros órganos y sistemas

• Los niveles para suponer toxicidad son elevados, poco

frecuentes y habitualmente por error en la dosificación