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VOL. 23 • N° 1 • enero-abril 2018

ÍNDICEEN MEMORIA

Dr. Roberto N. Pradier Jorge A. Chapela

ARTÍCULOS ORIGINALESSíndrome de Lynch: impacto de la caracterización de familias en base a estudios genéticos Carlos A. Vaccaro, Tamara Piñero, Alberto I. Herrando, Romina Cajal, Alejandra Ferro, Pablo Kalfayan, Juan Pablo Santino, María Dalva Falconi, Alicia Verzura, Gisela Guerrero, María Cecilia Riggi, Walter Pavicic, María Laura González

Comparación clínica de radioterapia de intensidad modulada versus radioterapia 3D en tratamiento neoadyuvante del cáncer de recto localmente avanzado Pablo Andrada, María Fernanda Díaz Vázquez, Diego Fernández, Lucas Caussa, Ronald Choque, Gabriela Avellaneda, Luciana Brun, Mario Ferraris, Hernán Castro Vita, Pedro Aznarez, Graciela Herrera, Daniel Dávalos, Leticia Alvarado, Ofelia Pérez Conci, Ariel Gómez Palacios, Gustavo Ferraris

Cáncer anal: resultados clínicos, toxicidades y supervivencia libre de colostomía comparando técnicas de radioterapia conformada tridimiensional versus radioterapia de intensidad modulada Ariel Gomez Palacios, Ofelia Pérez-Conci, Pablo Andrada, Leticia Alvarado, Daniel Dávalos, María Fernanda Díaz Vázquez, Mario Ferraris, Ronald Choque-Condori, Diego Fernández, Lucas Caussa, Gabriela Avellaneda, Luciana Brun, Hernán Castro Vita, Graciela Herrera, Gustavo Ferraris

Cáncer de cavum. Experiencia institucional María Inés Pucella, Cecilia Gadan, Mabel Sardi, Ana Del Valle Jaen, Marcelo Figari, José María Lastiri, Federico Cayol

Multiple myeloma: burden of disease analysis in some countries of Latin America (Mieloma múltiple: análisis de carga de la enfermedad en algunos países de Latinoamérica) Marcio Pineli, Carla Amigo, Carlos A. Alvarado, Rhadames Figueroa, Edwin Bucheli

CASUÍSTICATumor desmoide abdominalNicolás Minatta, Sergio Specterman, Fernando Wright

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VOL. 23 • N° 1 • enero-abril 2018

Presidente Dr. Juan Lacava

VicepresidenteDr. Matías Chacón Secretario GeneralDr. Claudio Martín Secretario AdjuntoDr. Marcelo De la Colina Secretario de Actas Dr. Mariano Mandachain TesoreroDr. Gustavo Jankilevich Protesorero Dra. Mariana Marmisolle Director de PublicacionesDr. Sergio Specterman Subdirector de PublicacionesDr. Emilio Batagelj

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ÓRGANO DE FISCALIZACIÓNTitularesDra. María Inés BianconiDr. Oscar Gómez Orrego

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Comisión CientíficaDr. Carlos Silva Dr. Jorge Nadal Dr. Adrián HannoisDr. Carlos BasDra. Luisa Rafailovici

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Cirugía: Dr. Gustavo Bondulich /

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Coordinación EditorialEthel M. Di Vita

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EditoresDra. Nora Mohr de Krause Dr. Gustavo JankilevichDra. Marta BaderDr. Federico CayolDr. Nicolás MinattaDr. Alejandro Muggeri

CONGRESO INTERNACIONAL 2018

Figura de tapa: Fuente: Estructura tridimensional de una célula de melanoma obtenida por microscopía electrónica de barrido por abrasión iónica.

Sriram Subramaniam, National Cancer Institute, National Institutes of Health (Instituto Nacional del Cáncer, Institutos Nacionales de la Salud).

VOL. 23 • N° 1 • enero-abril 2018ÍNDICE

1EN MEMORIA

Dr. Roberto N. Pradier Jorge A. Chapela

2ARTÍCULOS ORIGINALES

Síndrome de Lynch: impacto de la caracterización de familias en base a estudios genéticos Carlos A. Vaccaro, Tamara Piñero, Alberto I. Herrando, Romina Cajal, Alejandra Ferro, Pablo Kalfayan, Juan Pablo Santino, María Dalva Falconi, Alicia Verzura, Gisela Guerrero, María Cecilia Riggi, Walter Pavicic, María Laura González

9 Comparación clínica de radioterapia de intensidad modulada versus radioterapia 3D en tratamiento neoadyuvante del cáncer de recto localmente avanzado Pablo Andrada, María Fernanda Díaz Vázquez, Diego Fernández, Lucas Caussa, Ronald Choque, Gabriela Avellaneda, Luciana Brun, Mario Ferraris, Hernán Castro Vita, Pedro Aznarez, Graciela Herrera, Daniel Dávalos, Leticia Alvarado, Ofelia Pérez Conci, Ariel Gómez Palacios, Gustavo Ferraris

15 Cáncer anal: resultados clínicos, toxicidades y supervivencia libre de colostomía comparando técnicas de radioterapia conformada tridimiensional versus radioterapia de intensidad modulada Ariel Gomez Palacios, Ofelia Pérez-Conci, Pablo Andrada, Leticia Alvarado, Daniel Dávalos, María Fernanda Díaz Vázquez, Mario Ferraris, Ronald Choque-Condori, Diego Fernández, Lucas Caussa, Gabriela Avellaneda, Luciana Brun, Hernán Castro Vita, Graciela Herrera, Gustavo Ferraris

22 Cáncer de cavum. Experiencia institucional María Inés Pucella, Cecilia Gadan, Mabel Sardi, Ana Del Valle Jaen, Marcelo Figari, José María Lastiri, Federico Cayol

27 Multiple myeloma: burden of disease analysis in some countries of Latin America (Mieloma múltiple: análisis de carga de la enfermedad en algunos países de Latinoamérica) Marcio Pineli, Carla Amigo, Carlos A. Alvarado, Rhadames Figueroa, Edwin Bucheli

35CASUÍSTICA

Tumor desmoide abdominalNicolás Minatta, Sergio Specterman, Fernando Wright

REQUISITOS Y FICHA DE INSCRIPCIÓN REGLAMENTO DE PUBLICACIONES

Av. Santa Fé 2450 Galeria Americana2.° piso local 85Ciudad de Buenos Aires

011 4824-5714011 4822-6009 Envios a todo el país

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POSOLOGIA Y FORMA ADMINISTRACIÓN: La dosis recomendada es de 800 mg una vez al día, sin alimentos (al menos una hora antes o dos horas después de las comidas); tomar los comprimidos enteros con agua. Se recomienda una dosis reducida de pazopanib de 200 mg una vez al día en pacientes con insuficiencia hepática (IH) moderada. Ver en el prospecto completo las recomendaciones de modificación de dosis para el manejo de efectos no deseados. No se han establecido la eficacia y la seguridad en niños entre los 2 y los 18 años. Los datos sobre el uso de pazopanib en pacientes de 65 años y mayores son limitados. Se recomienda precaución en pacientes con ClCr <30 ml/min. CONTRAIN-DICACIONES: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES: Toxicidad/Disfunción hepática: Se han notificado casos de IH (incluyendo víctimas mortales). Administrar con precaución y bajo estrecha vigilancia en caso de IH leve o moderada; no se recomienda en pacientes con IH grave. Se debe controlar la función hepática. Los pacientes mayores de 60 años pueden presentar mayor riesgo de incremento de transaminasas. Hipertensión: La presión sanguínea debe estar bien controlada antes de iniciar el tratamiento y debe ser monitoreada en forma frecuente, tratando la hipertensión y modificando el régimen de pazopanib, interrumpiendo su administración de ser necesario. Síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES)/Síndrome de leucoencelopatía posterior reversible (RPLS): Se han notificado casos de PRES/RPLS asociados al uso de pazopanib; los pacientes que los desarrollen deben interrumpir definitivamente el tratamiento. Disfunción cardíaca/Fallo cardíaco: Se deben tener en cuenta los riesgos y beneficios de pazopanib antes de iniciar el tratamiento en pacientes con disfunción cardíaca preexistente. Monitorizar cuidadosamente a los pacientes para detectar signos clínicos o síntomas de fallo cardíaco congestivo; se recomienda realizar una evaluación inicial y periódica de la fracción de eyección ventricular en pacientes con riesgo de disfunción cardíaca. Prolongación del intervalo QT y Torsade de Pointes: Utilizar con precaución en pacientes con un historial de prolongación del intervalo QT, que tomen antiarrítmicos u otros medicamentos que puedan prolongar el intervalo QT y en aquellos con enfermedad cardíaca preexistente. Se recomienda el monitoreo electrocardio-gráfico y de electrolitos séricos. Eventos trombóticos arteriales: Usar con precaución en pacientes que presenten un mayor riesgo de padecer infarto de miocardio, accidente cerebrovascular isquémico y accidente isquémico transitorio, o con historial clínico de acontecimientos trombóticos. Eventos tromboembólicos venosos. Microangiopatía trombóti-ca: Los pacientes que la desarrollen deben interrumpir definitivamente el tratamiento con pazopanib. Eventos hemorrágicos: No se recomienda su uso en pacientes que hayan tenido antecedentes de hemoptisis, hemorragia cerebral o hemorragia gastrointestinal clínicamente significativa en los últimos 6 meses. Utilizar con precaución en pacientes con riesgo importante de hemorragia. Perforaciones gastrointestinales y fístula: Utilizar con precaución en pacientes con riesgo de estas complicaciones. Cicatrización de heridas: El tratamiento debe interrumpirse al menos 7 días antes de una intervención quirúrgica programada; la decisión de reanudar el mismo debe basarse en el juicio clínico. Interrumpir el tratamiento en pacientes con dehiscencia de la herida. Hipotiroidismo: Se recomienda evaluar la función tiroidea antes y durante el tratamiento. Proteinuria: Se recomienda su monitoreo durante el tratamiento; debe interrumpirse la administración y reducir la dosis en caso de proteinuria de 24 horas ≥3 gramos; discontinuar pazopanib si se reiteran los episodios a pesar de la reducción en la dosis. Enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/Neumonitis: Monitorear a los pacientes por síntomas pulmonares indicativos y discontinuar el tratamiento en aquellos que desarrollen estas complicaciones. Neumotórax. Aumento de la toxicidad en los órganos en desarrollo: No administrar a pacientes menores de 2 años. Infecciones: Se han notificado casos de infecciones graves (con o sin neutropenia), en algunos casos con desenlace mortal; considerar la interrupción o la discontinuación de pazopanib en caso de infecciones serias. Combinación con otros tratamientos anticancerígenos sistémicos: No indicado para su uso con otras terapias oncológicas. Embarazo: Se ha observado toxicidad reproductiva. Debe explicarse el riesgo potencial para el feto. Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil evitar quedar embarazadas durante el tratamiento. Lactancia: Debe ser interrumpida durante el tratamiento con pazopanib. Fertilidad: La fertilidad masculina y femenina puede verse afectada por el tratamiento. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: Los pacientes deben evitar conducir o utilizar máquinas si sienten mareo, cansancio o debilidad. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: Se debe evitar el tratamiento concomitante con inductores de CYP34A e inhibidores potentes de CYP3A4, glicoproteína-P (P-gp) o de la proteína resistente al cáncer de mama (BCRP). Se han observado casos de hiperglucemia durante el tratamiento conjunto con ketoconazol. Se debe tener precaución con la administración concomitante con sustratos de UGT1A1 (e.j. irinotecan). Se debe evitar tomar jugo de pomelo durante el tratamiento. El uso concomitante de pazopanib y simvastatina incrementa la incidencia de elevaciones de ALT; se recomienda precaución con otras estatinas. Se debe evitar la administración conjunta con medica-mentos que aumentan el pH gástrico (ver en el prospecto completo consideraciones particulares sobre este punto). REACCIONES ADVERSAS: Muy frecuentes/Frecuentes: infección gingival; dolor tumoral; trombocitopenia, neutropenia, leucopenia; hipotiroidismo; disminución del apetito, hipofosfatemia, deshidratación, hipoalbuminemia; insomnio; disgeusia, cefalea, mareo, letargia, parestesia, neuropatía sensorial periférica; visión borrosa; hipertensión, sofoco, disfunción cardíaca, disfunción del ventrículo izquierdo, bradicardia, eventos tromboembólicos venosos, rubefacción; epistaxis, disfonía, disnea, tos, neumotórax, hipo, hemoptisis, hemorragia pulmonar; diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal, estomatitis, dispepsia, flatulencia, distensión abdominal, sequedad bucal, ulceración de la boca, hemorragia bucal, hemorragia anal; hiperbilirrubinemia, función hepática anormal, hepatotoxicidad; cambios del color del pelo, trastornos de la piel, síndrome de eritrodisestesia palmoplantar, alopecía, erupción, erupción exfoliativa, hipopig-mentación de la piel, piel seca, prurito, eritema, despigmentación de la piel, trastornos de las uñas, hiperhidrosis; dolor musculoesquelético, artralgia, mialgia, espasmos muscula-res; proteinuria; fatiga, inflamación de la mucosa, astenia, edema, dolor torácico, escalofríos; incremento de enzimas hepáticas, pérdida de peso, incremento de creatinina en sangre, incremento de lipasa, incremento de la hormona estimulante de la tiroides en sangre, incremento de amilasa, incremento de la urea en sangre, pruebas anormales de función hepática, colesterol en sangre anormal. Poco frecuentes: infecciones (con o sin neutropenia), peritonitis infecciosa; hipomagnesemia; hipoestesia, accidente isquémico transitorio, somnolencia, parestesia, ictus isquémico, accidente cerebrovascular; desprendimiento de retina, desgarro retiniano, alteración del color de las pestañas; infarto de miocardio, isquemia de miocardio; crisis hipertensiva, hemorragia; rinorrea, dolor orofaríngeo, hemorragia bronquial; pancreatitis, hemorragia rectal, hematoquecia, hemorragia gastrointestinal, melena, movimientos intestinales frecuentes, perforación del intestino grueso, hemorragia gastrointestinal alta, fístula enterocutánea, hematemesis, hemorragia hemorroidal, perforación del íleon, hemorragia esofágica, hemorragia retroperitoneal, peritonitis; ictericia, daño hepático inducido por fármacos, fallo hepático; exfoliación de la piel, reacción de fotosensibilidad, erupción eritematosa, erupción macular, erupción prurítica, erupción vesicular, prurito generalizado, erupción generalizada, erupción papular, eritema plantar, úlcera de la piel; hemorragias del tracto urinario; menorragia, hemorragia vaginal, metrorragia; trastorno en la membrana mucosa; descenso de la glucosa en sangre, prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma, incremento de transaminasas, pruebas de función tiroidea anormal; incremento de la presión arterial diastólica, incremento de la presión arterial sistólica; microangiopatía trombótica. Raras: encefalopatía posterior reversible/síndrome de encefalopatía posterior reversible; enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis.

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ONCOLOGÍA CLÍNICA 2018; 23: 1EN MEMORIA

ROBERTO N. PRADIER (1930-2018)

El Dr. Roberto Néstor Pradier nació en Buenos Aires el 8 de diciembre de 1930, hijo de Juan Claudio Pradier y Elena Carmen Lalín.

Cursó sus estudios secundarios en el Colegio Nacional de Buenos Aires y al finalizar los mismos ingresó a la Facultad de Medicina de la Universidad de Buenos Aires.

En 1954 ingresó al Hospital de Clínicas como practicante externo, fue luego practicante menor y mayor, y se graduó con Diploma de Honor.

Luego de recibido, permaneció como médico de planta del Instituto de Clínica Quirúrgica del mencionado Hospital, donde orientó su formación hacia la cirugía de cabeza y cuello, su gran pasión, y llegó a ser un cirujano brillante.

Viajó a los Estados Unidos con el fin de ampliar sus conocimientos y trabajó durante un tiempo en el Instituto del Cáncer Roswell-Park (Buffalo, EE. UU.). Allí pudo alternar con prestigiosos especialistas y descubrió la importancia del tratamiento multidisciplinario del cáncer, que lo transformó, a su regreso al país en la década del 60, en un verdadero pionero de la oncología como se la entiende actualmente.

En 1969 ingresó al Instituto de Oncología Ángel H. Roffo (UBA) como Jefe interino del Servicio de Cabeza y Cuello, y pocos años después obtuvo la jefatura del Servicio por concurso. A partir de ese momento, hizo de ese Servicio un faro de referencia de la cirugía oncológica de cabeza y cuello en nuestro país. Con su extraordinaria capacidad docente, se formaron a su lado jóvenes profesionales que hoy son destacados y reconocidos en el ambiente médico, dignos continuadores de la obra del maestro.

Introdujo en la cirugía de cabeza y cuello las reconstrucciones inmediatas mediante el uso de colgajos de vecindad y además, gracias a su mente siempre abierta al vertiginoso avance de las técnicas quirúrgicas, años más tarde comenzó a aplicar reconstrucciones microquirúrgicas para reemplazar los defectos generados por la cirugía.

En 1991 ganó el concurso como Director del Área Quirúrgica del Instituto de Oncología Ángel H. Roffo. Sin embargo, no dejó de lado su actividad asistencial ni docente e incorporó a la Residencia de Cirugía Oncológica del Instituto, la carrera de Especialista Universitario en Cirugía Oncológica, que hoy mantiene plena vigencia.

En 1999 ganó por concurso el cargo de Director General del Instituto Ángel H. Roffo, que ejerció hasta su retiro en 2007. En agosto de 2003 fue nombrado miembro de la Academia Nacional de Medicina.

En el año 2010 fue designado Director del Instituto Nacional del Cáncer, al cual renunció en 2014, al ser designado Presidente de la Academia Nacional de Medicina, regresando al mismo cargo en febrero de 2016.

Fue además presidente de la Academia Argentina de Cirugía, presidente de la Asociación Argentina de Cirugía, autor de más de noventa publicaciones en revistas nacionales y extranjeras y autor de siete capítulos de libros de la especialidad.

Falleció el 25 de febrero, en su casa de Belgrano, el barrio de casi toda su vida.

Jorge A. Chapela

ARTÍCULO ORIGINALONCOLOGÍA CLÍNICA 2018; 23: 2-8

SÍNDROME DE LYNCH: IMPACTO DE LA CARACTERIZACIÓN DE FAMILIAS EN BASE A ESTUDIOS GENÉTICOSCarlos A. Vaccaro1, Tamara Piñero2, Alberto I. Herrando3, Romina Cajal2, Alejandra Ferro3, Pablo Kalfayan4, Juan Pablo Santino5, María Dalva Falconi3, Alicia Verzura6, Gisela Guerrero3, María Cecilia Riggi7, Walter Pavicic3,8, María Laura González9

1Servicio de Coloproctología, Hospital Italiano de Buenos Aires, 2Instituto de Ciencias Básicas y Medicina Experimental, Instituto Universitario del Hospital Italiano de Buenos Aires, 3Programa Cáncer Hereditario (Pro.Can.He.), Hospital Italiano de Buenos Aires, 4Servicio de Medicina Interna y Genética, Hospital Italiano de Buenos Aires, 5Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Italiano de Buenos Aires, 6Servicio de Oncología, Hospital Italiano de Buenos Aires, 7Servicio de Ginecología, Hospital Italiano de Buenos Aires, 8 Instituto Multidisciplinario de Biología Celular, IMBICE, CONICET, 9Servicio de Gastroenterología, Hospital Italiano de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina

Dirección postal: Carlos A. Vaccaro, Servicio de Coloproctología, Hospital Italiano de Buenos Aires, Tte. Gral. Juan D. Perón 4190, 1199 Buenos Aires, Argentina e-mail: [email protected]

Resumen

El objetivo de este trabajo fue caracterizar demográfica y molecularmente las familias con diagnóstico de síndrome de Lynch en base a estudios genéticos. Se utilizó la base prospectiva del Registro de Epidemiología Molecular de Cáncer Colorrectal (REM-CCR) del Hospital Italiano de Buenos Aires (Clinical trials.gov NCT02781337). El criterio de inclusión fue que tuvieran hecho un estudio genético entre 1996 y 2017 (secuenciación y/o determinación de grandes rearreglos de al menos un gen reparador de error de apareamiento). Se analizaron 50 familias con los criterios de Amsterdam. En 23 (46%) se identificaron variantes patogénicas (n=19) y probablemente patogénicas (n=2). El 28.6% de las variantes patogénicas fueron originalmente descritas en esta serie, entre ellas la variante c.1911del en el exón 12 de MSH2 identificada en una familia con agregación de cáncer de mama. Fue identificada una mutación fundadora de Piamonte, Italia (c.2252_2253del). Los genes afectados incluyeron MSH2 (13 variantes) MLH1 (9 variantes) y PMS2 (1 variante). La tasa de detección de mutaciones fue del 46%. Entre las familias con mutación identificada (n=23), se detectó una edad mediana de inicio del cáncer menor (46 vs. 50 años, p=0.02) y mayor incidencia de tumores extra-colorrectales (90.5% vs. 45.8%, p <0.01), que las 27 sin mutaciones. La implementación de estudios genéticos permitió caracterizar variables demográficas en base a la identificación de mutaciones germinales asociadas al síndrome de Lynch, identificándose dos grupos diferenciados por la edad de afectación y la incidencia de tumores extracolónicos.

Palabras clave: síndrome de Lynch, cáncer hereditario, síndrome familiar X, asesoramiento genético, genes de reparación

Abstract

The aim of this study was to characterize demographically and molecularly families diagnosed with Lynch syndrome based on genetic studies.

Families with a genetic study performed between 1996 and 2017 (sequencing and/or determination of large rearrangements of a mismatch repair gene at least) were selected from the prospective database REM-CCR of Hospital Italiano de Buenos Aires (Clinical trials. Gov NCT02781337).

Fifty families fulfilled Amsterdam criteria were analyzed. Pathogenic variants were found in 23 out of 50 (46%) families, being 21 pathogenic and 2 likely pathogenic. The 28.6% of the pathogenic variants were originally described in this series. Among them, the variant c.1911del in MSH2 in a family with breast cancer aggregation and a founder MLH1 mutation from Piedmont, Italy (c.2252_2253del) were identified. Affected genes include MSH2 (13 variants), MLH1 (9 variants), PMS2 (1 variant). Mutations detection rates was 46%. Those families with an identified mutation (n=23) had a lower median age of cancer onset (46 vs. 50 years, p=0.02) and a higher incidence of extra-colorectal tumors (90.5% vs. 45.8%, p<0.01) than those without identified mutations (n=27).

The implementation of genetic studies allowed characterizing demographic variables based on the identification of germline mutations associated with Lynch syndrome. Two groups,

3Síndrome de Lynch: impacto de la caracterización de familias en base a estudios genéticos

differentiated by the age of cancer onset and the incidence of extracolonic tumors were characterized.

Key words: Lynch syndrome, hereditary cancer, family syndrome X, genetic counseling, mismatch repair gene

Introducción

El cáncer colorrectal (CCR) es uno de los tumores malignos más frecuentes a nivel mundial, es la segunda causa de muerte por cáncer en la Argentina y constituye un problema de salud a nivel mundial1,2. Se estima que nuestra población presenta mayor incidencia de CCR en comparación con otros países de Latinoamérica y se asemejaría a la incidencia de la población hispana de EE.UU.3. El CCR resulta de la interacción entre factores ambientales, genéticos e inflamatorios4,5 y su biología es heterogénea. Se describen clásicamente dos vías moleculares: la inestabilidad cromosómica y la inestabilidad microsatelital (IMS)4. Esta última se debe a la alteración de los genes del sistema de reparación del ADN denominados Mismatch Repair Genes y produce una acumulación de errores en la región de microsatélites del ADN. Esta alteración puede ser consecuencia de una metilación somática del promotor del gen MLH1 en las formas esporádicas o por mutaciones germinales de los genes MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 o EPCAM en el síndrome de Lynch (SL)6.

Aproximadamente 70-80% de los CCR corresponden a casos esporádicos, 20% corresponden a casos familiares y 10% a los casos hereditarios. El SL constituye el síndrome de susceptibilidad hereditaria al CCR más frecuente y corresponde al 3% de los casos incidentes. Se caracteriza por una mayor incidencia de tumores en el colon derecho (60-80%), mayor prevalencia de tumores sincrónicos y metacrónicos (16% a los 10 años), ser pobremente diferenciados con variantes de células en anillo de sello o medular y presentar infiltrado tipo Crohn o linfocitos intratumorales (TILs).

La presencia de IMS resulta un marcador con potencial valor predictivo ya que la supervivencia y la respuesta al tratamiento quimioterápico resulta en un menor beneficio con el tratamiento basado en 5-fluorouracilo7,8.

Hasta hace pocos años, el diagnóstico del SL se basaba en los criterios de Asmterdam9,10 y los términos de cáncer hereditario no asociado a

poliposis (HNPCC) y SL eran sinónimos. Más recientemente, la definición de SL exige la detección de una mutación germinal asociada al mismo. Si en el contexto de una familia con criterios de Amsterdam no se identifica una mutación, se han propuesto los términos “Cáncer Familiar X” cuando no hay evidencia de IMS y síndrome “Lynch-Like” cuando la hay. El objetivo de este trabajo fue describir las características clínicas y las variantes genéticas de los individuos incluidos en el Programa de Cáncer Hereditario del Hospital Italiano de Buenos Aires (Pro.Can.He) en relación al SL y comparar las familias con y sin variantes patogénicas identificadas.

Materiales y métodos

Se realizó un estudio observacional de corte transversal. Se incluyeron todas las familias que, entre 1996 y 2017, fueron evaluadas clínicamente y en las que se implementaron estudios genéticos. Las mismas fueron agrupadas de acuerdo a los criterios de Amsterdam (Tabla 1). Se utilizaron las bases Pro.Can.He (1996 al 2010) y la del Registro de Epidemiología Molecular del Hospital Italiano, REM-CCR (2010 a la actualidad, Clinical trials.gov NCT02781337), que integran e incluye características clínicas, anátomopatológicas y genéticas.

Tabla 1. Criterios de AmsterdamCriterios de Amsterdam I

Al menos tres familiares con CCR, de los cuales:

1. Uno debe ser familiar de primer grado de los otros dos2. Al menos 2 generaciones sucesivas afectadas3. Al menos uno con CCR diagnosticado antes de los 50 años

Se debe excluir poliposis adenomatosa familiar

Criterios de Amsterdam II

Al menos 3 familiares con CCR, cáncer de endometrio, intestino delgado, uréter o pelvis renal, de los cuales:

• Uno de los afectados debe ser familiar de primer grado de los otros dos• Al menos dos generaciones sucesivas afectadas• Al menos un tumor diagnosticado antes de los 50 años

Se debe excluir poliposis adenomatosa familiar

CCR: Cáncer colorrectal

Todos los pacientes realizaron una consulta de asesoramiento genético. Esta consulta incluyó la estimación del riesgo en función de las características clínicas (antecedentes familiares de CCR u otros tumores), la confección de una ficha en la historia clínica y pedigree o genealogía del sujeto en riesgo. La elección del estudio solicitado se basó en las recomendaciones internacionales de manejo de este grupo de individuos. Una vez

4 ONCOLOGÍA CLÍNICA - Vol. 23 Nº 1 - enero-abril 2018

realizados los estudios moleculares o genéticos se discutieron los hallazgos con un equipo multidisciplinario y se realizó la interpretación clínica.

El análisis molecular se llevó a cabo a partir de ADN genómico obtenido de muestras de sangre periférica. Todos los especímenes fueron recolectados luego de la administración del correspondiente consentimiento informado, conforme a los lineamientos del CEPI (Comité de Ética y Protocolos de Investigación). Durante los años iniciales se realizó la búsqueda de variantes MHL1 y MSH2 mediante electroforesis en gel de gradiente desnaturalizante (DGGE) y fueron secuenciados aquellos exones con patrones DGGE aberrantes. Posteriormente, y hasta inicios del 2015, la búsqueda de variantes se llevó a cabo mediante la amplificación por PCR (reacción en cadena de la polimerasa) de exones y regiones intrónicas adyacentes de los genes MLH1 y MSH2. Los productos obtenidos fueron visualizados en gel de agarosa al 2% y posteriormente secuenciados por electroforesis capilar (ABI3730xl DNA Analyzer Applied Biosystems). A partir de dicho año, la secuenciación de los genes MMR se realizó mediante Post-Light-Ion semiconductor Sequencing, Net Generation Sequencing (NGS), plataforma Personal Genome Machine® System (Life Technologies). La librería de los genes MLH1/MSH2/MSH6/PMS2/MUTYH fue desarrollada por AMPLISEQ™ para amplificar regiones exón-intrón. Los primers utilizados para la secuenciación por NGS amplifican el 100% de la secuencia codificante de los genes mencionados, excepto PMS2 (aproximadamente el 90% de su secuencia codificante), por lo cual las regiones con baja cobertura y mutaciones clínicamente relevantes de este gen son confirmadas por la reacción de Sanger. Cuando no se hallaron mutaciones por secuenciación, las muestras fueron analizadas mediante la técnica Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification o MLPA (Kit Salsa Probemix P003 MRC Holland®) y posteriormente secuenciadas para la detección de grandes rearreglos. Las variantes fueron clasificadas siguiendo los estándares y guías para la interpretación de variantes del American College of Medical Genetics and Genomics y la Association for Molecular Pathology (clase 1: variante benigna, clase 2: variante probablemente benigna, clase 3: variante de significado incierto, clase 4: variante probablemente patogénica, clase 5: variante patogénica). La base de datos InSiGHT fue consultada para determinar el grado de significancia clínica de las variantes

detectadas. Aquellas variantes con significancia clínica incierta o no informadas fueron analizadas in silico con los software PolyPhen, SIFT y Human Splicing finder 3.0.

Resultados

Se analizaron un total de 50 familias con los criterios de Amsterdam, incluyendo pruebas realizadas por colaboraciones internacionales. En 23 de ellas (46%) se identificaron un total de 21 variantes patogénicas (19) o probablemente patogénicas (2) (Tabla 2). La alteración que se encontró con mayor frecuencia fue el cambio sin sentido (5/21), que representa el 23.8%. Entre los cambios que se encontraron hubo 4/21 cambios de sentido, 4/21 cambios en el marco de lectura, 3/21 pequeños rearreglos, 3/21 cambios en el sitio de empalme y 2/21 grandes rearreglos. El 28.6% (6/21) de las variantes patogénicas fueron originalmente descritas en esta serie, entre ellas la variante c.1911del en el exón 12 de MSH2 que genera un corrimiento del marco de lectura y la generación de un codón stop prematuro [p.(Arg638Glyfs*47)] identificada en una familia con marcada agregación de cáncer de mama. Adicionalmente, fue identificada una mutación fundadora de Piamonte, Italia. Los genes afectados incluyeron MSH2 (13 variantes), MLH1 (9 variantes), PMS2 (1 variante). La tasa de detección de mutaciones fue de 46% (23 de 50). Entre las familias estudiadas, aquellas con mutación identificada (n=23), tuvieron una mediana de edad de inicio del cáncer menor (46 vs. 50 años, p=0.02) y mayor incidencia de tumores extra colónicos (90.5% vs. 45.8%, p <0.01), que las 27 sin mutaciones identificadas.


Tabla 2. Detalle de las variantes patogénicas (clase 5) y variantes probablemente patogénicas (clase 4)

Gen Variante Cambio proteico Exón/Intrón Clasificación ReferenciasN° de

familiasCriterio clínico

Tipo de mutación

MLH1 c.199G>A p.GIy67Arg 2 Clase 5 InSiGHT, UMD 1 CAI Cambio de sentido

MLH1 c.676C>T p.Arg226* 8 Clase 5 InSiGHT, UMD 1 CAI Sin sentido

MLH1 c.677G>A p.Arg226Gln 8 Clase 5 InSiGHT, UMD 1 CAII Cambio de sentido

MLH1 c.1852_ 1854del

p.Lys618del 16 Clase 5 InSiGHT, UMD 3 CAI; CAIIDeleción sin cambio del

marco de lectura

MLH1 ++c.1890dupT p.Asp631* 16 Clase 5 InSiGHT 1 CAICambio del marco

de lectura

MLH1 c.2252_2253del p.Lys751Serfs 19 Clase 5 InSiGHT, UMD 1 CAIICambio del marco

de lectura

MSH2 c.(?_-68)_211+?del 1 Clase 5 InSIGHT 1 CAI Deleción

MSH2 ++c.166G>T p.Glu56* 1 Clase 5 InSiGHT, UMD 1 CAII Sin sentido

MSH2 c.289C>T p.Gln97* 2 Clase 5 InSiGHT 1 CAII Sin sentido

MSH2 ++c.388_389del p.Gln130Valfs 3 Clase 5 InSiGHT 1 CAIICambio del marco

de lectura

MSH2 ++c.484G>A p.Gly162Arg 3 Clase 5 InSiGHT 1 CAII Cambio de sentido

MSH2 c.1046C>G p.Pro349Arg 6 Clase 5 InSiGHT 1 CAI Cambio de sentido

MSH2 c.1077-?_1276+?del 7 Clase 5 InSiGHT, UMD 1 CAII Deleción

MSH2 c.1861C>T p.Arg621* 12 Clase 5 InSiGHT, UMD 1 CAII Sin sentido

MSH2 ++c.1911del p.Arg638Glyfs*47 12 Clase 5 InSiGHT 1 CAIICambio del marco

de lectura

MSH2 ++c.2046_2047del p.Val684Aspfs*14 13 Clase 5 InSiGHT 1 CAIICambio del marco

de lectura

MLH1 c.677+5 G>A 8i Clase 4 UMD 1 CAI Sitio de splicing

MSH2 c.1662-2A>G 10i Clase 5 Wang y col., 2006 1 CAII Sitio de splicing

PMS2 c.1579_1580del p.Arg527Glyfs 11 Clase 5 ClinVAr 1 CAICambio del marco

de lectura

MSH2 c.942+1G >A 5i Clase 4 ClinVar 1 CAI Sitio de splicing

MSH2 InsCTCC cod70nt509 F178X 3 Clase 5 1 CAII Sin sentido

CAI: Criterios de Amsterdam I; CAII: Criterios de Amsterdam II; InSiGHT: International Society for Gastrointestinal Hereditary Tumors; UMD: Universal Mutation Database++Mutaciones informadas por el grupo.


Discusión

La actual disponibilidad de estudios genéticos permite y demanda una caracterización molecular del cáncer colorrectal hereditario creciente, aún en países en desarrollo como la Argentina. La complejidad que implica su implementación demanda un enfoque multidisciplinario. La presente comunicación es resultado de un grupo de trabajo formado hace 20 años en el que participan oncólogos, genetistas, cirujanos, gastroenterólogos, epidemiólogos e investigadores. Otro apoyo indispensable fueron las colaboraciones internacionales que permitieron la correcta implementación de pruebas e identificación de algunas de las variantes informadas. De acuerdo a nuestro conocimiento, este estudio es la primera caracterización de familias con sospecha de SL de acuerdo con los resultados de pruebas genéticas en América del Sur. El principal hallazgo de nuestro análisis fue evidenciar una menor edad de diagnóstico y una mayor prevalencia de tumores extra-colónicos en los pacientes con mutación identificada con relación a los casos donde no pudo identificarse una variante patogénica, aun cumplimentando los criterios de Amsterdam. Como limitación principal del presente análisis, se encuentra la falta de estudio sistemático del estado de estabilidad de microsatélites, lo que permitiría hacer el diagnóstico diferencial entre síndrome de Lynch-Like y Familiar X. Si bien desde el punto de vista académico esto aportaría datos adicionales, las recomendaciones para el asesoramiento genético no cambian sustancialmente.

Parte de los resultados de la presente serie fueron comunicados en el año 200711, con un análisis de 43 familias que cumplían los criterios de Amsterdam identificados a partir de una base de datos prospectiva de 779 parientes. Once familias (25.6%) presentaban síndrome de tipo I, 29 (67.4%) como Lynch II y 3 (7%) como síndrome de Muir-Torre. Entre los 306 miembros afectados, fueron identificados 197 casos de cáncer colorrectal (edad media al diagnóstico 52.1, rango 21-90 años). Los tumores extra-colónicos más frecuentes fueron adenocarcinoma gástrico en varones y adenocarcinoma endometrial en las mujeres. También se evidenció una alta incidencia de cáncer de mama (16 casos entre 155 mujeres, tasa bruta: 11.594.20/100.000). Aproximadamente el 9% de los pacientes desarrolló más de un tumor. Estos fueron pacientes más jóvenes que aquellos

con un solo tumor (45 vs. 51 años, p=0.001). Otro dato relevante identificado fue el elevado nivel de desconocimiento por parte de los pacientes analizados. Para la mayoría de las personas (78.2%), nuestro asesoramiento representó la primera vez que recibieron información y el 73.9% refirió que sus médicos desconocían sus antecedentes familiares. Cabe destacar que en ese momento el criterio diagnóstico fue solamente el cumplimiento de los criterios de Amsterdam. En esa serie sólo 11 pacientes habían sido sometidos a estudios de secuenciación y de ellos, en 5 se detectaron mutaciones patológicas.

En la presente serie, en sólo 23 de las 50 familias con criterios de Amsterdam (46%) pudieron identificarse variantes patogénicas o probablemente patogénicas. Esta incidencia es similar a la comunicada por otros autores11–16. La identificación de una variante patogénica permite no sólo distinguir entre portadores y no portadores (y por ende focalizar las medidas de prevención), sino también establecer diferentes niveles de riesgos. Actualmente se sugiere definir como SL únicamente cuando se identifica una mutación. Estos pacientes son afectados a una edad más temprana y tienen mayor incidencia de tumores extra-colónicos que aquellos sin mutación identificada16.

El grupo de individuos con criterios de Amsterdam sin mutaciones identificadas, se subdividen en síndrome Lynch-Like y síndrome Familiar X (SFX). Como fuera mencionado, el síndrome Lynch-Like describe a pacientes y/o familias con pruebas moleculares que demuestran la presencia de IMS y/o anomalías en la expresión de las proteínas MMR, sin mutación germinal detectada (pero con ausencia de una mutación BRAF y/o hipermetilación del promotor MLH1 cuando hay pérdida de la expresión tumoral de la proteína MLH 1)17. El SFX se refiere a pacientes y/o familias que cumplen con los criterios de Amsterdam, pero con tumores sin evidencia de inestabilidad microsatelital18-28.

Los estudios sugieren que la edad en el momento del diagnóstico de CCR en estos pedigrees es ligeramente mayor que en las familias con SL. Además, el riesgo de CCR es sustancialmente más bajo en familias con SFX20,21,23. La tasa de incidencia estandarizada para CCR en pedigrees con SFX fue de 2.3 (95% IC: 1.7-3.0) en comparación con 6.1 (95% IC 5.7-7.2) para pedigrees con SL20. Además, el riesgo de cáncer extracolónico encontrado en SL, no es significativamente mayor al de la población general en familias


con SFX22. Los cánceres típicos asociados con el SL, como el cáncer endometrial y el cáncer del tracto urinario, están generalmente ausentes y el riesgo de parientes que desarrollan CCR parece ser mucho menor que en las familias con SL21.

Entre las variantes identificadas en la presente serie, 6 fueron descriptas originalmente en nuestra serie, destacándose una deleción en el exón 12 del gen MSH2 (c.1911del) que genera un corrimiento del marco de lectura y la generación de un codón stop prematuro (p.Arg638Glyfs*47). Esta variante fue identificada en una familia con marcada agregación de cáncer de mama con falta de expresión inmunohistoquímica de la proteína MLH 2. Si bien la relación entre el SL y el cáncer de mama es todavía controversial, estudios recientes informan un moderado incremento del riesgo29.

La relación entre gen mutado y el riesgo de desarrollar diferentes tumores ha sido descripta en varias publicaciones, destacándose la de Vasen y col.30 quienes proponen subdividir al SL de acuerdo con el gen involucrado. En su estudio encuentran que el riesgo de desarrollar CCR o de endometrio y la edad de inicio de CCR en pacientes con mutaciones de MSH2 son similares a aquellos con mutaciones MLH1. Sin embargo, los pacientes con mutaciones de MSH2 tienen un riesgo moderadamente mayor de desarrollar cánceres de todo el espectro de tumores asociados a Lynch31, especialmente los del tracto urinario, tanto en hombres como en mujeres. Los informes también sugieren que estos pacientes tienen un mayor riesgo de cáncer de próstata32. Si bien el riesgo de CCR en pacientes con mutaciones EPCAM es similar al de MSH2, el riesgo informado para el cáncer de endometrio fue sólo del 12% a la edad de 70 años (en comparación con el 20-50% en aquellos con mutaciones MSH2)33. Por su parte, los pacientes con mutaciones en MSH6 tienen un riesgo de CCR significativamente menor (10% en mujeres y 22% en varones) y su edad al inicio de CCR es unos 10 años más tarde que en personas con mutaciones MLH1 y MSH234. Algunos informes han sugerido que las mujeres con mutaciones en MSH6 tienen un mayor riesgo de cáncer endometrial que aquellas con mutaciones en otros genes MMR35. Sin embargo, en el mayor estudio hasta la fecha (113 familias), comunicaron un riesgo del 26% a la edad de 70 años, lo cual es comparable al asociado con las mutaciones MLH1 y MSH234. En comparación con los pacientes con mutaciones MLH1 y MSH2, el riesgo de desarrollar otros cánceres asociados con SL es mucho menor en

las personas con MSH6 (3% para los varones y 11% para las mujeres a la edad de 70 años)29. Por lo tanto, los exámenes de vigilancia podrían limitarse al colon y al endometrio. En vista del inicio tardío del CCR en estos pacientes, podría considerarse retrasar el inicio de la vigilancia colonoscópica (por ejemplo, a partir de la edad de 25-30 años)36. Sólo un estudio ha informado sobre el riesgo de desarrollar cáncer en relación con las mutaciones en PMS2 y este informe sugiere que el riesgo de desarrollar CCR, cáncer endometrial y otros tipos de cáncer es bastante bajo (~20% y ~15% para CCR y cáncer endometrial, respectivamente) y un nivel aproximadamente similar al de las personas con mutaciones de MSH637. En 2014, un gran estudio de cohorte europeo que incluía 98 familias, confirmó estos hallazgos (el riesgo de CCR fue del 19% y el de endometrio el 12%)38. Las recomendaciones para la vigilancia colonoscópica son las mismas que las recomendadas para las personas con mutaciones de MSH6.

En conclusión, la implementación de estudios genéticos permitió caracterizar variables demográficas en base a la identificación de mutaciones germinales asociadas al SL, identificándose dos grupos diferenciados por la edad de afectación y la incidencia de tumores extra colónicos. El principal hallazgo de nuestro análisis fue evidenciar una menor edad de diagnóstico y una mayor prevalencia de tumores extra colónicos en los pacientes con mutación identificada en relación a los casos donde no pudo identificarse una variante patogénica, aun cumplimentando los criterios de Amsterdam.

Conflicto de intereses: Ninguno para declarar

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COMPARACIÓN CLÍNICA DE RADIOTERAPIA DE INTENSIDAD MODULADA VS. RADIOTERAPIA 3D EN TRATAMIENTO NEOADYUVANTE DEL CÁNCER DE RECTO LOCALMENTE AVANZADO Pablo Andrada, María Fernanda Díaz Vázquez, Diego Fernández, Lucas Caussa, Ronald Choque, Gabriela Avellaneda, Luciana Brun, Mario Ferraris, Hernán Castro Vita, Pedro Aznarez, Graciela Herrera, Daniel Dávalos, Leticia Alvarado, Ofelia Pérez Conci, Ariel Gómez Palacios, Gustavo Ferraris

Centro Médico Deán Funes, Córdoba, Argentina

Dirección postal: Pablo D. Andrada, Deán Funes 2869, 5003 Córdoba, Argentina e-mail: [email protected]

Resumen El objetivo de este trabajo fue comparar ventajas potenciales de la radioterapia de intensidad modulada (IMRT) vs. la radioterapia 3D (3DRT) en el control loco-regional y la toxicidad aguda en pacientes con cáncer de recto localmente avanzado (CRLA).

Se analizaron retrospectivamente 235 pacientes con adenocarcinoma de recto T2/T4 y N0/N1 sometidos a radioquimioterapia neoadyuvante entre febrero de 2010 y agosto de 2015. La modalidad radiante se correlacionó con los resultados clínicos (control local y a distancia) y las tasas de toxicidades agudas urinarias, hematológicas, gastrointestinales (GI) y dérmicas.

Ciento cuarenta (59.6%) recibieron IMRT y 95 (40.4%) 3DRT. La mediana de seguimiento fue de 36 meses. Las tasas de recidiva local y metástasis a distancia fueron similares entre IMRT y 3DRT. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en control local (CL) ni en supervivencia global (SG) entre IMRT y 3DRT (p=0.56 y p=0.24, respectivamente), ni en colostomía libre para tumores rectales bajos (p=0.44). IMRT implicó menor toxicidad cutánea (p<0.001), hematológica (p<0.0001), urinaria (p=0.0017), y gastrointestinal (p=0.0006). La incidencia de diarrea grado ≥ 3 fue del 16% entre los pacientes del grupo 3DRT frente al 5% de del grupo IMRT.

En el análisis univariado, el estadio clínico T, edad, KPS, y quimioterapia adyuvante se asociaron con mejor SG (todos p<0.05) y la dosis total de radiación se asoció con mejor período libre de enfermedad (p=0.0065)

Postulamos que IMRT permitiría un aumento de dosis en forma segura con el potencial de aumentar la tasa de respuestas patológicas

completas (RPC), en particular en tumores rectales bajos.

Palabras clave: IMRT, 3DRT, neoadyuvancia, cáncer de recto localmente avanzado

Abstract

The aim was to compare the advantages of IMRT vs. 3D in loco regional control and acute toxicity in patients with locally advanced rectum cancer. We analyzed retrospectively 235 patients with rectal adenocarcinoma T2/T4 and N0/N1 undergoing chemo radiation between February 2010 and August 2015. The radiant modality was correlated with clinical outcomes (local and systemic control) and rates of acute urinary, hematological, gastrointestinal and dermal toxicities.

One hundred and forty patients (59.6%) received IMRT and 95 (40.4%) received 3D. The median follow-up time was 36 months. The rates of local recurrence and distant metastases were similar between IMRT vs. 3D.

No statistically significant differences were found in local control or survival between IMRT and 3D (p=0.56 and p =0.24, respectively), nor in free colostomy for low rectal tumors (p= 0.44). IMRT resulted in lower dermal (p<0.001), hematological (p<0.0001), urinary (p=0.0017), and gastrointestinal toxicity (p=0.0006). The incidence of diarrhea grade ≥ 3 was 16% among 3D patients vs. 5% in IMRT.

In the univariate analysis, clinical stage T, age, KPS, and adjuvant chemotherapy were associated with better overall survival (all p<0.05) and the total dose of radiation was associated with better disease-free period (p=0.0065).

We postulate that IMRT would allow us to increase dose in a safe manner with the potential


to increase rate of complete pathological responses, particularly in low rectal tumors.

Key words: IMRT, 3DRT, neoadjuvant, locally advanced rectum cancer

Introducción

La quimio radioterapia neoadyuvante es el tratamiento estándar en pacientes con cáncer de recto localmente avanzado (T2/T4 y N0/N1). Sin embargo, las toxicidades agudas y crónicas gastrointestinales (GI), genitourinarias (GU), hematológicas y dérmicas son comunes, y algunas como la diarrea pueden ser exacerbadas por otros agentes tales como el oxaliplatino1-3. Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 0247, un ensayo aleatorizado fase 2 que estudió 2 regímenes de tratamiento, radiación con capecitabina/oxaliplatino (CAPOX) o capecitabina/irinotecán (CAPIRI), se suspendió debido a una tasa inesperadamente alta de toxicidad no hematológica de grado 3/44. La dosis de quimioterapia fue disminuida en el brazo de CAPOX, sin embargo una toxicidad preoperatoria GI grado 3 del 19% permaneció en el análisis final, incluso con los primeros 17 pacientes excluidos del análisis.

La radioterapia de intensidad modulada permite reducir la toxicidad aguda, como ya lo demostró el NRG Oncology Radiation Therapy Oncology Group 08225. Además, existen otras series retrospectivas que evalúan la radioquimioterapia neoadyuvante en cáncer de recto que han sugerido que la IMRT reduce la toxicidad intestinal aguda6,7. Nuestro estudio se inició para determinar si el uso de IMRT podría disminuir de manera similar las tasas de toxicidad en comparación a radioterapia 3D, en pacientes con cáncer de recto localmente avanzado que recibieron radioquimioterapia neoadyuvante multiagente.


Se analizaron retrospectivamente 235 pacientes con adenocarcinoma de recto que recibieron radioquimioterapia neoadyuvante desde febrero de 2010 hasta agosto de 2015. La modalidad del tratamiento radiante se correlacionó con los resultados clínicos (control local y a distancia) y las tasas de toxicidades agudas urinarias, hematológicas, gastrointestinales y dérmicas.

Todos tuvieron confirmación histológica de adenocarcinoma de recto (tumores localizados

dentro de los 12 cm del margen anal según la determinación con rectosigmoidoscopía), estadio de enfermedad T2-T4/N0-2/M0 basado en la ecografía transrectal o resonancia magnética pélvica. Fueron estadificados sistemáticamente mediante tomografía computarizada (TAC) o resonancia magnética (RMN) de abdomen y pelvis, junto con tomografía computarizada o radiografía de tórax, o tomografía por emisión de positrones (PET), realizándose en todos los casos una colonoscopia. Los pacientes incluidos tuvieron un performance status Karnofsky (KPS) prequirúrgico de 0-2, adecuada función hematológica, renal y hepática, y una enfermedad potencialmente resecable.

El plan de tratamiento consistió en un fraccionamiento convencional de dos fases; en una primera etapa se irradió toda la pelvis a una dosis de 45 Gy, seguida de una sobreimpresión de 5.4 Gy en la localización tumoral utilizando fotones de alta energía (6 MeV). Algunos pacientes con enfermedad T4 o tumores muy próximos a margen anal recibieron una dosis total de 54 Gy. Se permitió que fueran simulados por TAC en decúbito supino con modalidad de IMRT en un 97% y en decúbito prono con modalidad de 3DRT en un 92%, esta simulación basada en TAC se complementó con una inmovilización personalizada en el caso de IMRT y con dispositivo belly board en aquellos tratados en decúbito ventral, requiriéndose adicionalmente ciertas condiciones fisiológicas tales como que el paciente permaneciera en el acto simulatorio con vejiga llena y recto vacío.

El volumen blanco clínico (CTV, clinical target volumes) para la fase inicial se definió como se describe en el atlas ano rectal del RTOG8, incluyéndose la enfermedad macroscópica, los ganglios linfáticos ilíacos internos y todo el espacio pre sacro. En los tumores T4, también se incluyeron los ganglios linfáticos ilíacos externos. El área de tratamiento irradiada en la segunda etapa, definida como volumen tumoral grosero (GTV, gross tumor volume) incluyó enfermedad macroscópica con una expansión de 1.5 cm radialmente y 2.5 cm en sentido cráneo caudal. El volumen blanco de planificación (PTV, planning target volume) se definió como una expansión de 0.5 a 1 cm del CTV. Los órganos en riesgo (OAR) también fueron contorneados. Específicamente, el intestino delgado y grueso se definió como el espacio peritoneal que contiene a los mismos. Se requirió que los planes de tratamiento con IMRT cubrieran el 95% del PTV con el 100% de la dosis prescrita, y que los

11

planes de tratamiento con 3DRT cubrieran el 95% del PTV con el 95% de la dosis prescrita; en el caso de IMRT no se admitieron dosis máximas prescripta del 110% y 115% en el caso de IMRT y 3DRT respectivamente. La dosis a intestino delgado se limitó a 45 Gy en ≤ 20 cc, 35 Gy en ≤ 150 cc y 30 Gy en ≤ 200 cc. La dosis de la cabeza femoral se limitó a una máxima de 50 Gy. La dosis de vejiga se limitó a 45 Gy en ≤ 15% y una máxima de 50 Gy (Tabla 1).

Tabla 1. Restricciones de dosis en órganos a riesgo utilizadas en la planificación de los tratamientosÓrgano a riesgo Dosis/Volumen Dosis/Volumen (%) Dosis máxima

Intestino delgado45 Gy/20 cc35 Gy/150 cc 30 Gy/200 cc

Vejiga45 Gy/15 %50 Gy/5 %

Crestas ilíacas 30 Gy/50 %

Cabezas femorales 50 Gy

La quimioterapia se administró simultáneamente durante la radioterapia preoperatoria, comenzando el primer día de la misma. Los esquemas más utilizados fueron capecitabina o 5-FU y CAPOX (capecitabina y oxaliplatino). Capecitabina se administró por vía oral a 825 mg/m2 dos veces al día. Oxaliplatino se administró por vía intravenosa a 50 mg/m2 semanalmente durante 5 semanas. El 72% de los pacientes recibieron quimioterapia postoperatoria que consistió en 5-FU +/- leucovorina, FOLFOX o capecitabina +/- oxaliplatino, todos los esquemas se administraron por 6 meses.

Todos fueron evaluados por un cirujano previo al tratamiento neoadyuvante. La cirugía se realizó dentro de las 4 a 8 semanas después de completar la radioterapia. La escisión total mesorrectal fue el abordaje practicado en todos los pacientes.

Los objetivos del estudio fueron evaluar los perfiles de toxicidad y resultados clínicos del tratamiento neoadyuvante con IMRT vs. 3DRT en CRLA, considerando la potencial disminución en la toxicidad en el tratamiento neoadyuvante con IMRT.

La respuesta patológica se calificó en función del análisis de la pieza quirúrgica resecada. Se informaron los estadios T y N pos tratamiento, al igual que el estado de los márgenes, y si se logró una respuesta patológica completa. Los estudios de imágenes se realizaron antes de la cirugía y luego del tratamiento a discreción del médico tratante. Los eventos adversos (EA) relacionados con el tratamiento se evaluaron

en función de los Criterios de Terminología Comunes del National Cancer Institute para EA, versión 3.0 (MedDRA versión 9.0). Se revisaron las historias clínicas de cada uno de los pacientes incluidos en el estudio y los perfiles de toxicidad del tratamiento fueron determinados por llamados telefónicos periódicos.

La SG y la supervivencia libre de progresión (SLP) se estimaron mediante el método de Kaplan-Meier. Se utilizó la prueba de Chi-cuadrado para comparar las características de los pacientes y los parámetros de irradiación entre ambos brazos utilizando un IC de 95%, con un valor de p<0.05 para significancia estadística. Con regresión logística se evaluó la correlación entre la aparición de EA y los parámetros dosimétricos. Todos los análisis se realizaron usando la plataforma online Rmedic9.

Resultados

Se evaluaron 140 pacientes (59.6%) que recibieron IMRT y 95 (40.4%) que recibieron 3DRT. La dosis media fue de 50.4 Gy. La mediana del tiempo de seguimiento fue de 36 meses. Las características previas al tratamiento se enumeran en la Tabla 2. La edad media fue de 60 años en el grupo que recibió 3DRT y 63 años en el grupo IMRT. Noventa y ocho (41.7 %) fueron mujeres. En el 91% de los pacientes en el grupo 3DRT y el 90% en el grupo IMRT, tenían tumores cT3. Ochenta y nueve (37.8%) y ciento cuarenta y seis (62.2%) tenían enfermedad cN0, cN1/cN2, respectivamente. Ciento sesenta y nueve (72%) recibieron quimioterapia posoperatoria; las razones más comunes para no recibir quimioterapia adyuvante fueron el rechazo del paciente, seguido por la preferencia del médico.

La SLP a 3 años fue del 74%. La SG a 3 años fue del 72% (Figura 1). Se alcanzó una RPC en 36 (14.7%). No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en control local ni en SG entre IMRT y 3DRT (p=0.56 y p=0.24, respectivamente), ni en supervivencia libre de colostomía para tumores rectales bajos (p=0.44).

Las tasas de recidiva locorregional (RLR) y metástasis a distancia (MD) fueron similares entre IMRT y 3DRT, siendo el pulmón el sitio más común de metástasis, seguido del hígado. Ciento diecinueve de los 169 pacientes (71%) que recibieron quimioterapia posoperatoria estuvieron libres de fallas al momento de la última evaluación (MD o RLR).

Radioterapia de intensidad modulada versus radioterapia 3D en cáncer de recto localmente avanzado


Tabla 2. Características generales de los pacientes

CaracterísticasRT3D

(n=95)IMRT

(n=140) p valor

Edad promedio (años) 60 63 0.26

Hombre/mujer (%) 70/30 50/50 0.10

Tratamiento suspendido (%) 20 6 0.0002

Dosis total media (Gy) 50.4 50.4 0.23

Tipo de quimioterapia (%) 0.71

Capecitabina o 5FU 85 90

CAPOX 10 10

Capecitabina/Irinotecán 2 0

FOLFOX 5 0

T Preoperatorio (%) 0.85

T2T3T4

0919

3907

N Preoperatorio (%) 0.21

Nx/N0N1/N2

4654

3367

Respuesta patológica (%)

TN

5034

6040

0.260.37

RT3D: Radioterapia 3D; IMRT: Radioterapia de intensidad modulada; CAPOX: Capecitabina/oxaliplatino; FOLFOX: Leucovorina/5FU/oxaliplatino

Los que recibieron IMRT tuvieron menor toxicidad cutánea (p<0.001), hematológica (p<0.0001), urinarias (p=0.0017), y gastrointestinal (p=0.0006). De 95 pacientes que recibieron IMRT, 46 (49.2%) tuvieron toxicidad GI grado 2 o mayor, con un mayor porcentaje de eventos adversos GI grado 2 en comparación con el 40% de RTOG 0247 con menos pacientes evaluables. Sin embargo, los resultados son comparables a los hallados en el estudio RTOG 0822. La incidencia de diarrea

grado ≥ 3 fue del 16% entre los tratados con 3DRT frente al 5% en los tratados con IMRT. En el análisis final, hubo 7 pacientes (6.8%) en el grupo IMRT y 23 (31.8%) en el grupo 3DRT con eventos adversos no hematológicos de grado 3, excluidas las náuseas/vómitos y la alopecia, que se informaron que ocurrieron antes de la operación. Las categorías de eventos adversos no GI de grado 3 más comunes que ocurrieron desde el inicio del tratamiento concurrente fueron dolor, alteraciones metabólicas/de laboratorios y neurológicas. Se observó una menor hospitalización entre los tratados con IMRT (2%) en relación a los tratados con 3DRT (14%) p=0.005.

En el análisis univariado, el estadio clínico T, edad, KPS, y quimioterapia adyuvante se asociaron con mejor SG (todas las variables con p<0.05) y la dosis total de radiación se asoció con mejor período libre de enfermedad (p=0.0065). Se observaron iguales índices de respuesta completa patológica entre ambas ramas: 15% (p=0.55)

En pacientes tratados con IMRT no hubo diferencias estadísticamente significativa en toxicidad GI grado 3 o mayor cuando el V15 superó o no los 150 cc de intestino delgado como sugieren Baglan y col.10, o a 120 cc como sugirieron en la actualización de Robertson y col.11. Se realizaron análisis similares para los parámetros del histograma de dosis/volumen del intestino delgado (DVH) restringidos a diarrea de grado 2 o 3 y tampoco mostraron correlaciones. Comparado con 3D, la IMRT disminuyó en un 11% la dosis media a vejiga y 24% menos la dosis media a intestino delgado (Figura 2).

Figura 1. Resultados comparativos de supervivencia global y supervivencia libre de progresión entre radioterapia 3D (RT3D) e intensidad modulada (IMRT)

1.00

0.75

0.50

0.25

0.00

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

Tiempo desde el tratamiento (meses)

p=0.24

RT3DIMRT

SG -

Sup

ervi

venc

ia g

loba

l (pr

opor

ción

)

1.00

0.75

0.50

0.25

0.00

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

Tiempo desde el tratamiento (meses)

p=0.56

RT3DIMRT

Cont

rol l

ocal

(pro

porc

ión)

13Radioterapia de intensidad modulada versus radioterapia 3D en cáncer de recto localmente avanzado

Discusión

La radioquimioterapia neoadyuvante para el cáncer de recto puede asociarse con toxicidades agudas, con tasas del orden del 30% para toxicidades grado 2-5 en pacientes que reciben quimioterapia neoadyuvante con agente único12,13. Es improbable que el oxaliplatino se desarrolle aún más en el escenario de la radioquimioterapia neoadyuvante del cáncer de recto, dada la mayor toxicidad y falta de beneficio clínico observada en los estudios de fase 31-4, existen otros estudios que muestran actividad alentadora con regímenes experimentales, aunque también se ven obstaculizados por la toxicidad gastrointestinal añadida14. Por lo tanto, los esfuerzos para disminuir la contribución de la radiación a la toxicidad (fundamentalmente la toxicidad GI aguda) continúan siendo importantes.

Estudios retrospectivos6,7 y prospectivos10 han demostrado que la IMRT puede disminuir la tasa de toxicidad GI aguda. RTOG 0822 no cumplió con su end point primario, con una tasa de toxicidad GI grado 2 del 51.5%, no sólo superando la tasa objetivo del 28% sino también la tasa observada del 40% en RTOG 0247. Sin embargo, la toxicidad grado 3 del estudio Alemán (12-18%)

es comparable con el 16% de nuestro trabajo en pacientes que recibieron 3DRT y disminuye al 5% con IMRT. Una posible razón de la incapacidad de la IMRT para reducir la toxicidad gastrointestinal G2 puede fundarse en el hecho de que se utilizaron restricciones dosimétricas insuficientes para la dosis del intestino delgado. Aunque este estudio no mostró una diferencia en la toxicidad de grado 3 o mayor basada en el V15, pocos pacientes tuvieron un V15 <150 cc como lo sugiere Baglan y col.10, y un V15 <120 cc como lo sugirió Robertson y col.11. Con tan pocos pacientes que cumplen con esta restricción dosimétrica, una evaluación verdadera de la importancia de este parámetro umbral es difícil porque los tamaños de muestra para las diversas comparaciones proporcionan <20% de potencia para detectar las diferencias observadas.

Los pacientes que recibieron IMRT fueron tratados en posición supina para mejorar la configuración de reproducibilidad y la tolerabilidad, mientras que los pacientes 3DRT fueron tratados en posición prona. El posicionamiento de los pacientes para RT pelviana todavía es contradictorio15-17.

El papel de la IMRT en el cáncer de recto permanece indeterminado, sin embargo esta innovadora técnica se ha utilizado como un método para acelerar la terapia acortando los tiempos de tratamiento, con resultados mixtos18-20. Por otro lado, IMRT podría ser beneficiosa en aquellas situaciones en donde hay mucho más intestino con riesgo de ser irradiado, como pacientes con tumores T4 donde se necesita cobertura ilíaca externa, o aquellos que han tenido cirugía pélvica anterior (como histerectomía) o están en tratamiento postoperatorio21. Las evaluaciones futuras deberían centrarse en la identificación de las restricciones dosimétricas apropiadas y la selección de pacientes con mayor probabilidad de beneficiarse con IMRT.

Postulamos que IMRT permitiría un aumento de dosis en forma segura con el potencial de aumentar tasa de respuestas completas patológicas, en particular tumores rectales bajos.


Figura 2. Ejemplo de histograma dosis/volumen que muestra como en el mismo paciente la radioterapia con intensidad modulada disminuyó un 11% la dosis media a vejiga y un 24 % la dosis media a intestino delgado

PTV IMRT: Volumen de tratamiento planeado según radioterapia de intensidad modulada (PTV: Planning treatment volumen, por sus siglas en inglés); PTV 3D: Volumen de tratamiento planeado según radioterapia tridimensional

100

80

60

40

20

0

0 2000 4000 6000Dosis (Gy)

1. Intestino delgado1. Vejiga1. PTV IMRT1. PTV 3D

2. Intestino delgado2. Vejiga2. PTV IMRT2. PTV 3D

Volu

men

(%)


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CÁNCER ANAL: RESULTADOS CLÍNICOS, TOXICIDADES, Y SUPERVIVENCIA LIBRE DE COLOSTOMÍA COMPARANDO TÉCNICAS DE RADIOTERAPIA CONFORMADA TRIDIMIENSIONAL VERSUS RADIOTERAPIA DE INTENSIDAD MODULADA Ariel Gomez Palacios, Ofelia Pérez-Conci, Pablo Andrada, Leticia Alvarado, Daniel Dávalos, María Fernanda Díaz Vázquez, Mario Ferraris, Ronald Choque-Condori, Diego Fernández, Lucas Caussa, Gabriela Avellaneda, Luciana Brun, Hernán Castro Vita, Graciela Herrera, Gustavo Ferraris

Centro Médico Deán Funes, Córdoba Argentina

Dirección postal: Ariel Gómez Palacios, Centro Médico Deán Funes, Deán Funes 2869, 5003 Córdoba, Argentinae-mail: [email protected]

Resumen Las técnicas definitivas de quimio-radioterapia para el cáncer anal, radioterapia tridimensional conformada (3DCRT) o radioterapia de intensidad modulada (IMRT) dan excelentes resultados a largo plazo. Evaluamos resultados en centros de radiación basados en la comunidad.Se evaluaron retrospectivamente 281 pacientes tratados con quimio-radioterapia definitiva para carcinoma anal loco-regional, entre 2006 y 2014. El 95% realizó quimioterapia. Se evaluaron datos de toxicidades, progresión de la enfermedad y necesidad de colostomía durante el período de seguimiento. La supervivencia global, supervivencia libre de progresión y colostomía libre se calcularon con métodos de Kaplan-Meier.La edad media fue 63.7 años con seguimiento medio de 60 meses. Ciento sesenta y nueve pacientes recibieron IMRT y 112 recibieron 3DCRT. La dosis total media tumoral fue 54 Gy. El 80% experimentó complicaciones agudas, y el 56% requirió interrupción de tratamiento. No hubo diferencias significativas en supervivencia global, supervivencia libre de progresión, supervivencia libre de colostomía ni control local a dos años entre ambos grupos. La IMRT tuvo menos suspensión del tratamiento (48% vs. 65%) (p=0.0261). El grupo IMRT tuvo una reducción significativa de todas las toxicidades agudas ≥3 y gastrointestinales (GI) tardías, en comparación con los tratados con 3DCRT.Esta serie representa una de las mayores comparaciones 3DCRT vs. IMRT para el tratamiento definitivo de cáncer anal. Los resultados a largo plazo no difieren significativamente en función de la técnica de radioterapia (RT). La IMRT reduce todas las toxicidades ≥ grado 3 y la necesidad de interrupción en comparación con 3DCRT.

Palabras clave: radioterapia conformada 3D, radioterapia de intensidad modulada, neoplasias del ano

AbstractThe definitive techniques of chemo-radiotherapy for anal cancer, 3DCRT or IMRT, give excellent long-term results. We evaluated results in community-based radiation centers.We retrospectively evaluated 281 patients treated with definitive chemo-radiotherapy for loco-regional anal carcinoma, between 2006 and 2014.The 95% performed chemotherapy. Toxicity data, progression of the disease, need of colostomy during the follow-up period were evaluated. Global survival (GS), progression free survival (PFS), and free colostomy survival (CFS) were calculated with Kaplan-Meier methods.Mean age was 63.7 years with a mean follow-up of 60 months. One hundred and sixty nine patients received IMRT and 112 received 3DCRT. The total mean tumor dose was 54 Gy. The 80% experienced acute complications, and 56% required treatment interruption. There was no significant difference in GS, PFS, CFS or local control at two years between both groups. The IMRT had less treatment discontinuation (48% vs. 65%) (p = 0.0261). The IMRT group had a significant reduction in all acute toxicities ≥3 and late gastrointestinal, compared with those treated with 3DCRT.This series represents one of the largest 3DCRT vs. IMRT comparisons for the definitive treatment of anal cancer. The long-term results do not differ significantly depending on the RT technique. The IMRT reduces all toxicities ≥ grade 3 and the need for interruption compared to 3DCRT.

Key words: radiotherapy 3D-CRT, radiotherapy IMRT, anus neoplasm


Introducción

La radioterapia con 5-fluorouracilo concurrente (5FU) y mitomicina-C (MMC) es el estándar el estándar de atención para los pacientes con cáncer de células escamosas no metastásico del canal anal1-5. Este tratamiento da como resultado una supervivencia sin enfermedad a largo plazo y preservación del esfínter, pero a menudo con toxicidad aguda significativa, debido en parte a los grandes campos de radiación no convencionales utilizados para abarcar las regiones nodales electivas.

A partir de pequeñas series retrospectivas que sugirieron menor toxicidad aguda con el uso de la radioterapia IMRT6-8, y del RTOG 0529, estudio multi-institucional fase 29, se determinó que las técnicas de IMRT en el tratamiento del cáncer de ano han disminuido en forma importante la toxicidad, manteniendo los resultados en comparación con las técnicas 3D.

A partir de aquí se decide informar nuestra experiencia multi-institucional utilizando técnicas 3D en comparación a IMRT evaluando: resultados clínicos, toxicidades y supervivencia libre de colostomía (SLC).


Este es un estudio retrospectivo, multicéntrico en el que se evaluaron 281 pacientes tratados con quimio-radioterapia definitiva para carcinoma anal loco-regional entre 2006 y 2014.

Se evaluaron todos los pacientes con tumores anales no metastásicos tratados con quimio-radioterapia definitiva. La rama IMRT fue tratada con dosis media de 56 Gy/2 Gy día a la enfermedad grosera y 36 Gy en áreas ganglionares en pacientes sin adenopatías, o 50-54 Gy en áreas ganglionares en pacientes con adenopatías evidentes en tomografía a 1.8 Gy/día. La rama 3D fue tratada con dosis de 1.8 Gy/día tanto a regiones ganglionares y tumor, dosis media 45 Gy y boost a 54 Gy. Todos recibieron quimioterapia concurrente, la mayoría con esquema de mitomicina C y 5FU (95%) (Tabla 1).

Se evaluaron datos de toxicidades, progresión de la enfermedad y necesidad de colostomía durante el período de seguimiento. La supervivencia global (SG), supervivencia libre de progresión (SLP) y libre de colostomía (SLC), se calcularon con métodos de Kaplan-Meier.

Resultados

La edad media fue 63.7 años con seguimiento medio de 60 meses. En el 90% se informó histología escamosa, siendo 15% tumores T1, 50% T2, 30% T3, 5% T4. Ciento sesenta y nueve recibieron IMRT y 112 3DCRT. La dosis total media tumoral fue 54 Gy. El 80% experimentó complicaciones agudas, y el 56% requirió interrupción del tratamiento.

El seguimiento medio de todos los pacientes fue de 26 meses, con un rango de entre 3.5 y 134 meses. No hubo diferencias significativas en las características de los pacientes, salvo mayor porcentaje de estadios IIIA/B en grupo IMRT (46% vs. 21%; p=0.001). En los resultados a dos años se evaluó: SG, SLP, control loco-regional y SLC.

No hubo influencia en SG (Figura 1), SLP (Figura 2), control local (CL) y SLC (Figura 3) a 2 años en ambas series. El grupo IMRT tuvo menos suspensión del tratamiento (48% vs. 65%) (p = 0.0261).

El análisis univariado y multivariado (Tabla 2) mostró que el estado general, sexo, dosis y tamaño tumoral fueron estadísticamente significativos para SG. El performance status, tamaño tumoral, y suspensión de tratamiento predijeron SLP.

El grupo IMRT tuvo una reducción significativa de todas las toxicidades agudas ≥3 y GI tardía, en comparación con los tratados con 3D. La toxicidad no hematológica fue 59.9% 3D vs. 21% IMRT (p<0.0001) y la toxicidad cutánea > grado 3 en la rama 3D (p<0.0001).

17Radioterapia 3D vs. radioterapia de intensidad modulada en cáncer anal

Figura 2. Supervivencia libre de progresión de acuerdo a tipo de tratamiento

Figura 3. Supervivencia libre de colostomía de acuerdo a tipo de tratamiento

(Continuación Tabla 1) Todos los pacientes Pacientes RT 3D/2D Pacientes IMRT

Variable N° de pacientes % N° de pacientes % N° de pacientes % Valor de p

Total 281 100 100 100 174 100 N/A

Género

MasculinoFemenino

99182

35.264.8

3268

3268

65109

37.462.6

0.3721

Etnia

BlancaNegraHispánicaOtraDesconocida

2221327514

794.69.61.85

847234

847234

1536528

87.93.42.91.14.6

0.3653

Tabla 1. Estadísticas descriptivas-frecuencias

Figura 1. Supervivencia global de acuerdo a tipo de tratamiento

1.00

0.75

0.50

0.25

0.00

0 50 100 150 250200

Meses de seguimiento

p=0.0631

RT3DIMRT

Frac

ción

de

sob

revi

da

1.00

0.75

0.50

0.25

0.00

0 50 100 150 250200

Meses de seguimiento

p=0.2719

RT3DIMRT

Frac

ción

de

sup

ervi

venc

ia

1.00

0.75

0.50

0.25

0.00

0 50 100 150 250200

Meses a la colostomía

p=0.3698

RT3DIMRT

Frac

ción

de

sup

ervi

venc

ia




Estadio T

1234Desconocido

51128681717

18.145.624.2

66

16432975

16432975

348338910

19.547.721.85.25.7

0.4886

Estadio N

0123XDesconocido

18830992421

66.910.73.23.28.57.5

611044174

611044174

1222055715

70.111.52.92.94

8.6

0.0099

Grado Tumoral

Bien diferenciadoModeradamente diferenciadoPobremente diferenciadoDesconocido

34897880

12.131.727.828.5

11302732

11302732

23574846

13.232.827.626.4

0.9322

KPS

<70708090100Desconocido

62126859449

2.17.59.330.233.517.4

0610452712

0610452712

61416406632

3.48

9.223

37.918.4

0.0039

Histología

Células escamosasBasaloideCloacogénicoMixtoAdenoescamoso

2381411171

84.75

3.96

0.4

8046100

8046100

15110571

86.85.72.94

0.6

0.6294

Diagnóstico

ColonoscopiaTACPETRectoscopia/SigmoidectomiaBiopsia ganglionar

1441711013915

51.260.935.913.95.3

436519166

436519166

9910480239

56.959.846

13.25.2

0.02670.3913

<0.00010.52580.7717

Obstrucción intestinal al inicio

NoParcialDesconocido

2412020

85.87.17.1

81712

81712

155136

89.17.53.4

0.9511

Cirugía

Biopsia solamenteEscisión completaEscisión parcialDesconocido

18845741

66.9162.514.6

5616226

5616226

12827514

73.615.52.98

0.6802

Tipo de radioterapia

2D3DIMRT3D e IMRTDesconocido

148616957

530.660.11.82.5

1486000

1486000

00

16450

00

97.12.90

N/A

IGRT (Radioterapia guiada por imágenes)

NoSi

20576

7327

973

973

10173

5842

<0.0001




Dosis RT (Gy)

<50.450.4-53.954-59.3> 59.3Desconocido

5341122632

18.914.643.422.40.7

221432311

221432311

312787290

17.815.550

16.70

0.0098

Interrupción de tratamiento

SiNo

155126

55.244.8

6535

6535

8589

48.951.1

0.0261

Quimioterapia

NoSi

16265

5.794.3

892

892

8166

4.695.4

0.2476

Drogas de quimioterapia

5FU-Mitomicina C5FU-Cisplatino5FU soloMitomicina C-capecitabinaCisplatino soloCapecitabina soloMitomicina C solo5FU-CarboplatinoMitomicina C-5FU-Cisplatino5FU -Cisplatino-Capecitabina5FU-Mitomicina C-CarboplatinoCapecitabina-CisplatinoDesconocido

126151612220210296

47.55.76

0.40.80.80.80

0.80.40

0.836.2

464800120000031

504.38.700

1.12.200000

33.7

7811811000210262

476.64.80.60.6000

1.20.60

1.237.3

N/A

Complicaciones agudas

NoSi

56225

19.980.1

2476

2476

29145

16.783.3

0.139

Complicaciones tardías

NoSi

22358

79.420.6

7723

7723

14232

81.618.4

0.3591

Descripción de complicaciones tardías

Incontinencia fecalDiarreaRectitisSangrado rectalFibrosis anal/estenosisObstrucción intestinalFístulaEstenosis vaginalPérdida de pesoDolor analCistitis actínicaColitis actínicaDrenaje rectal/mucosidadEdema de extremidades inferioresIncontinencia urinariaSíndrome de intestino irritableCambios por radiaciónCalambres abdominales / dolorBalanitis

149124422332211111111

24.115.520.76.93.43.45.25.23.43.41.71.71.71,71.71.71.71.71.7

4354200110111000010

17.413

21.717.48.700

4.34.30

4.34.34.30000

4.30

10650222122100011101

31.318.815.6

06.36.36.33.16.36.33.1000

3.13.13.10

3.1

N/A

Nota: algunos pacientes tuvieron más de una complicación

Colostomía en el seguimiento

NoSi

25724

91.58.5

8812

8812

16212

93.16.9

0.1503




Razón de la colostomía (% de pacientes con colostomía)

Enfermedad persistenteRecurrencia localComplicaciones

10104

41.741.716.7

453

33.341.725

651

5041.78.3

0.6634

Estado Vital

VivoMuerto

22259

7921

6931

6931

14628

83.916.1

0.0039

Recurrencia locorregional

NoSi

24635

87.512.5

8713

8713

15321

87.912.1

0.7879

Metástasis a distancia

NoSi

26615

94.75.3

946

946

1659

94.85.2

0.7717

Localización de las metástasis a distancia

HígadoPulmónGanglios linfáticos distantesHuesoCerebro

66732

4040

46.720

13.3

31311

5016.750

16.716.7

35421

33.355.644.422.211.1

N/A

Nota: algunos pacientes tuvieron múltiples sitios de metástasis

Análisis univariado de supervivencia

Valores de p

Variable SG SLP SLC

Estadio T 0.0082 0.0003 0.0004

Grado 0.8201 0.941 0.173

Género 0.414 0.4612 0.0586

KPS <0.0001 0.002 0.7776

Estadio N 0.3368 0.5452 0.0897

Edad 0.3636 0.1078 0.3094

IMRT vs. RT convencional 0.859 0.9413 0.3979

Suspensión de tratamiento 0.7623 0.0207 0.0162

Tiempo de tratamiento 0.7643 0.7613 0.2975

Dosis total 0.0343 0.9305 0.6338

Análisis de supervivencia Cox multivariado

Valores de p

Variable SG SLP SLC

Estadio T 0.0006 <0.0001 0.0593

Grado 0.3482 0.5113 0.9893

Género 0.0011 0.0753 0.3104

KPS 0.588 0.6093 0.91

Estadio N 0.5561 0.0822 0.2796

Edad 0.0631 0.2719 0.3698

IMRT vs. RT convencional 0.0631 0.2719 0.3698

Suspensión de tratamiento 0.6241 0.0604 0.5132

Tiempo de tratamiento 0.6967 0.4269 0.7534

Dosis total 0.3581 0.7535 0.4494

Tabla 2. Análisis univariado de supervivencia y Cox multivariado


Discusión

Esta serie representa una de las mayores comparaciones 3DCRT vs. IMRT para el tratamiento definitivo de cáncer anal.

Los resultados alcanzados son comparables a los dos grandes estudios realizados previamente en ambas ramas, RTOG 05299 para la rama IMRT y RTOG 981110 para la rama 3D.

Los resultados a largo plazo no difieren significativamente en función de la técnica de RT. Sin embargo, estos resultados no concuerdan con la cohorte de pacientes estudiada por Cooper y col.11, estudio retrospectivo realizado en una única institución sobre 107 pacientes, en el cual los tratados con IMRT tenían mejor SG y supervivencia libre de metástasis a distancia que los tratados con 3D. No obstante, los tratados con IMRT recibieron dosis mayores en los ganglios linfáticos inguinales (47 Gy frente a 39 Gy; p <.001) y pélvicos (40 Gy frente a 32 Gy; p <.001). Las dosis más altas para los ganglios linfáticos pélvicos (p Z.008) e inguinal (p Z .049), se correlacionaron con una mayor supervivencia general.

En esta serie, la IMRT reduce todas las toxicidades ≥ grado 3 y la necesidad de interrupción en comparación con 3DCRT, resultados comparables a los estudios previamente nombrados.


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CÁNCER DE CAVUM. EXPERIENCIA INSTITUCIONALMaría Inés Pucella1, Cecilia Gadan2, Mabel Sardi2, Ana Del Valle Jaen3, Marcelo Figari4, José María Lastiri1, Federico Cayol1 1Servicio de Clínica Médica, Sección Oncología, Hospital Italiano de Buenos Aires. 2Servicio de Oncología Radiante, MEVATERAPIA, 3Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Italiano de Buenos Aires, 4Servicio de Cirugía General, Sección Cabeza y Cuello, Hospital Italiano de Buenos Aires, Argentina

Dirección postal: Dra. María Inés Pucella, Sección Oncología, Hospital Italiano de Buenos Aires, Tte. Gral. Juan Domingo Perón 4190, 1199 Buenos Aires, Argentinae-mail: [email protected]

Resumen

Los carcinomas epidermoides de cabeza y cuello son un grupo poco frecuente de neoplasias, en los Estados Unidos representan aproximadamente el 3% de todos los tumores.

El cáncer de cavum se diferencia de otros tumores de cabeza y cuello por su epidemiología, histología, historia natural y respuesta al tratamiento.

Presenta una marcada variación geográfica debido a su etiología multifactorial.

En las áreas endémicas, la incidencia y la mortalidad han disminuido en los últimos 30 años. Esto probablemente se deba a cambios en el estilo de vida y avances en la radioterapia (RT) y quimioterapia (QT) sistémica.

Palabras clave: carcinoma nasofaríngeo, virus Epstein Barr, cáncer de cabeza y cuello

Abstract

Epidermoid carcinomas of the head and neck are a rare group of tumors, in the United States they account for 3% of all cancers.

Nasopharyngeal carcinoma differs from others head and neck squamous cells carcinomas in epidemiology, natural history, and response to treatment.

Nasopharyngeal carcinoma displays a distinct racial and geographic distribution, which is reflective of its multifactorial etiology.

The incidence and mortality has declined over the past 30 years in many endemic areas. This finding is probably a result of a combination of lifestyle modification and advances in radiotherapy and effective systemic agents

Key words: nasopharyngeal neoplasms, Epstein Barr virus, head and neck cancer

Introducción

Los carcinomas de cabeza y cuello constituyen neoplasias poco frecuentes en comparación con los tumores de mama, pulmón, colorrectal, y próstata, representando en los Estados Unidos el 3% de todos los tumores1, y en nuestro medio se estima en alrededor del 6%2.

Los tumores de cabeza y cuello involucran un sinnúmero de tipos histológicos, localizaciones y estrategias terapéuticas con pronósticos disímiles de acuerdo al caso.

El carcinoma nasofaríngeo se diferencia de otros tumores de cabeza y cuello por su epidemiología, histología, historia natural y respuesta al tratamiento3.

Su incidencia presenta una marcada variación geográfica. Estados Unidos y Europa occidental presentan una incidencia de 0.5 a 2 casos por cada 100.000 habitantes, siendo endémico en el sur de China, donde la misma puede llegar a 25 casos por 100.000 habitantes por año, con una tendencia a disminuir en los últimos 30 años3-5.

Este tumor predomina en el sexo masculino y, en zonas de alto riesgo, alcanza su pico máximo entre los 50 y los 59 años, disminuyendo a partir de entonces. En las poblaciones de bajo riesgo, la incidencia aumenta con la edad. La variación geográfica sugiere una etiología multifactorial2. En los países no endémicos, el carcinoma nasofaríngeo se asocia mayormente al consumo de alcohol y tabaco6. En cambio, en las regiones endémicas predomina el virus de Epstein Barr como factor etiológico principal7.

23Cáncer de cavum

La Organización Mundial de la Salud (OMS), históricamente, ha clasificado al carcinoma nasofaríngeo en tres tipos histopatológicos8.

Tipo I: carcinoma de células escamosas queratinizantes (el más frecuente dentro de los no endémicos)

Tipo II: carcinoma no queratinatinizante diferenciado

Tipo III: carcinoma no queratinizante indiferenciado. Es el más frecuente dentro de los endémicos y se asocia fuertemente al virus de Epstein-Barr (EBV).

En el año 2005 la OMS ha agregado un nuevo subtipo histológico, los tumores basaloides. Existen pocos casos publicados. Son agresivos y de mal pronóstico9.

El carcinoma nasofaríngeo ha sido tratado tradicionalmente con radioterapia (RT), ya que es radiosensible y su localización anatómica dificulta el abordaje quirúrgico.

El objetivo de este trabajo fue describir la epidemiología, características clínicas, tratamientos, evolución y toxicidades de los pacientes con cáncer de cavum tratados en un solo centro.


Se analizaron en forma retrospectiva las historias clínicas de pacientes con carcinoma epidermoide de cabeza y cuello de la sección Oncología del Hospital Italiano de Buenos Aires (HIBA) desde mayo de 2011 hasta mayo de 2017. Se identificaron 273 pacientes de los cuales 24 presentaban diagnóstico de cáncer de cavum.

Se evaluaron las características poblacionales (edad, sexo y etnia), epidemiológicas (tabaquismo, alcohol, virus Epstein Barr), clínicas (signo, sintomatología y estadificación) y tratamientos realizados.

Los resultados se presentaron como medianas, porcentajes y valores absolutos según correspondiese.

Se realizó el análisis de supervivencia global, supervivencia libre de progresión con método de Kaplan Meir, y análisis de correlación con log Rank test.

Para la evaluación de la presencia del virus de Epstein Barr se utilizó, de acuerdo al uso en la práctica asistencial, hibridización in situ (ISH) utilizando sondas con el sistema Ventana

Bechmark Roche y carga viral ADN EBV por real time (PCR).

Resultados

Se identificaron 24 pacientes con cáncer de cavum en un período de 6 años.

La edad mediana de presentación fue 55 años (rango 29-84). Predominó el sexo masculino en el 58% de los casos. El 75% era oriundo de Capital Federal y Provincia de Buenos Aires, un solo paciente de Taiwán.

Con respecto a los factores de riesgo, el 54% era tabaquistas. El virus de Epstein Barr fue evaluado en 12 pacientes, de los cuales 8 fueron positivos. Uno fue HPV serotipo 16 positivo.

Los síntomas que motivaron la consulta fueron adenomegalias cervicales en el 54%, congestión nasal en el 20%, síntomas auditivos (hipoacusia, acúfenos) en el 17% y epistaxis en 8%. EL 70% presentaba Performance Status 0-1 al diagnóstico.

En cuanto al subtipo histológico, se observó que el 62% de los casos fue Tipo II (no queratinizante diferenciado), el 29% tipo III (no queratinizante indiferenciado) y el 9% tipo I (queratinizante). El 69% se presentó con estadios II y III, uno solo debutó con metástasis a distancia.

El 52% de los tumores presentó estadio T avanzado (T3 24%, T4 28%) y 96% de los pacientes tenía ganglios comprometidos al diagnóstico.

Al analizar los tratamientos realizados, de los 24 pacientes, 16 realizaron quimiorradioterapia concurrente y 7, quimioterapia neoadyuvante. Uno fue metastásico de inicio, por lo que comenzó quimioterapia paliativa.

En la mayoría, la evaluación de respuesta fue con tomografía y fibrolaringoscopia al mes de finalizado el tratamiento y PET a los 3 meses.

Dentro del grupo neoadyuvancia, 4 realizaron el tratamiento en nuestro servicio, 2 con esquema TPF (cisplatino-docetaxel-5 fluorouracilo) y 2 con cisplatino-docetaxel (TP). En el grupo TPF, uno tuvo respuesta completa y otro, respuesta parcial. Ambos realizaron posteriormente RT de intensidad modulada (IMRT) (6996/7000 cGy) con quimioterapia concurrente con cisplatino semanal. En el grupo TP un paciente tuvo respuesta completa y otro respuesta parcial a la QT inducción, ambos realizaron RT IMRT (6996/7000 cGy) con quimioterapia concurrente con cisplatino semanal.


El 100% completó el tratamiento. Un paciente de cada grupo prolongó la radioterapia < 5% en el tiempo.

Con respecto a las toxicidades, el 100% presentó mucositis grado III y xerostomía grado II, y el 50% dermatitis grado II y neutropenia crítica. Un paciente requirió internación por neutropenia febril durante el tratamiento.

No se evidenció recaída o progresión en este grupo, sin embargo todos fueron diagnosticados a partir de 2015.

De los 16 pacientes que realizaron quimiorradioterapia concurrente, 73% lo hizo con técnica 3D y 27% con IMRT.

Respecto al esquema de concurrencia, el 40% utilizó cisplatino-fluorouracilcono, el 46% cisplatino monodroga y el 14% otro esquema.

El 100% completó la radioterapia. En el 68% de los casos se prolongó la misma por toxicidad y en un 29% la prolongación del mismo fue mayor al 10% del tiempo total del tratamiento estipulado.

Se observó respuesta completa en el 68% de los casos, en el 25% persistencia de enfermedad y un paciente progresó intra-tratamiento.

De los que tuvieron respuesta completa, el 12.5% recayó (recaída loco-regional) antes de los dos años.

Respecto a las toxicidades grado III-IV, el 62.5 % presentó mucositis, 31% xerostomía y 56% toxicidad hematológica, predominando la neutropenia. El 43% de estos pacientes requirió internación durante el tratamiento, dos fallecieron durante el mismo.

La supervivencia global y la supervivencia libre de enfermedad mediana no fueron alcanzadas, no se pudieron demostrar diferencias en cuanto a la eficacia en las distintas modalidades de tratamientos realizados.

Discusión

En el carcinoma de cavum localmente avanzado (CNLA) (estadio III, IVA y IVB), el tratamiento multimodal es estándar10,11. Esto incluye quimiorradioterapia concurrente, adyuvante, y en algunos casos seleccionados, inducción.

La quimiorradioterapia concurrente es el tratamiento estándar, hay evidencia que demuestra la superioridad en términos de control local y supervivencia en los tumores localmente avanzados, comparado con la radioterapia como modalidad única10,12.

En un metanálisis de tumores de cavum (MAP-NPC), se analizaron 1834 pacientes de 7 trabajos aleatorizados que utilizaron QT concurrente con RT (sin adyuvancia o inducción) vs. radioterapia, demostrando un beneficio significativo en supervivencia global (SG) en las ramas concurrentes vs. radioterapia (SG 10 años 58.7% vs. 50.5%, HR 0.80, IC95% 0.70-0.93)10.

Un beneficio similar se observó en la supervivencia libre de enfermedad (SLE) a 10 años (51.8% vs. 44.3%).

En nuestra serie de casos se observaron resultados similares en los pacientes que realizaron quimiorradioterapia. Si bien no se alcanzó la mediana de SG y SLE, pudimos observar que el 57% (9 pacientes) se encuentra libre de enfermedad con un seguimiento mayor de 2 años.

En el trabajo del intergrupo 009912, que evaluó la eficacia del tratamiento concurrente con quimiorradioterapia, se observó mucositis grado III-IV en el 37% de los pacientes asignados a la rama combinada.

En nuestra serie, el grupo que realizó tratamiento concurrente presentó mayor toxicidad respecto al estudio pivotal (62.5% mucositis grado III-IV y 43% requirió internación). Probablemente esto esté en relación a que la quimioterapia concurrente utilizada fue cisplatino-fluorouracilo en el 40%. Sin embargo, en el 100% de los casos se logró completar la radioterapia, aunque un 29% debió prolongar el tiempo de duración de la misma más de un 10%.

Con respecto a la QT adyuvante, luego de la RT, su utilización es controversial; estudios aleatorizados no han demostrado mejoría en SG13,14.

Se ha publicado un estudio fase III que incluyó 508 pacientes con CNLA, que realizaron QT/RT concurrente con cisplatino semanal y fueron aleatorizados a QT adyuvante (cisplatino-fluorouracilo) vs. observación. Luego de un seguimiento de 68 meses, no se demostró beneficio en supervivencia global ni supervivencia libre de recaída a 5 años15,16.

A pesar de que la QT/RT concurrente seguida de QT adyuvante reduce la mortalidad específica por CNLA, no demostró beneficio en supervivencia global debido al aumento de mortalidad por otras causas (toxicidad aguda, infección)17.

Si bien hay controversias respecto al uso de QT adyuvante posterior a la radioterapia

25Cáncer de cavum

concurrente con quimioterapia, su toxicidad dificulta su utilización.

Si aún hay dudas con respecto al uso de adyuvancia, el rol de la inducción es aún más incierto. En los últimos años, extrapolando lo que se realiza en tumores de cabeza y cuello de otras localizaciones, ha aumentado la indicación de quimioterapia neoadyuvante, con la ventaja de disminuir el volumen tumoral rápidamente, mejorando los síntomas y disminuyendo el campo de la radioterapia.

El meta-análisis MAC-NPC que incluyó datos de 1039 pacientes de seis estudios aleatorizados10, evidenció una mejoría estadísticamente significativa en la SLE con quimioterapia secuencial en comparación con RT sola o quimiorradioterapia concurrente (47% vs. 39% a los 5 años, HR 0.81, IC 95%: 0.69-0.95). Sin embargo, la diferencia en SG no fue estadísticamente significativa (57 vs. 55% a los 5 años, HR 0.96; IC 95% 0.80-1.16).

Dos estudios fase III compararon los regímenes secuenciales con quimiorradioterapia. El estudio de la Universidad Sun Yat-sen en China, aleatorizó 480 pacientes con CNLA estadio III-IVB, a una rama con quimioterapia de inducción con tres ciclos de docetaxel, cisplatino y fluorouracilo (TPF) seguido de cisplatino concurrente más RT o a una rama con RT con cisplatino concurrente18.

Este estudio demostró beneficio tanto en supervivencia libre de recaída (SLR 80% vs. 72%, HR 0.68; IC95% 0.48-0.97) y SG (SG 92 % vs. 86%, HR 0.59; IC95% 0.36-0.95) a 3 años y disminuyó la incidencia de metástasis a distancia.

No se han informado toxicidades tardías, punto controversial debido a las dosis altas de cisplatino utilizadas.

En otro estudio, 476 pacientes fueron asignados aleatoriamente a dos ciclos de QT neoadyuvante con cisplatino y fluorouracilo (PF) seguido de quimiorradioterapia o QT/RT concurrente19. Se demostró beneficio para la rama neoadyuvancia en SLR (82 vs. 74%, HR 0.67; IC95%, 0.47-0.95) a 3 años, no en SG.

Sin embargo, este estudio es criticado por una peor calidad de radioterapia en la rama concurrente, lo cual podría beneficiar a la rama neoadyuvante.

En nuestra serie, ningún paciente que realizó inducción progresó durante la misma.

Por otro lado, se observó que la mayoría completó la radioterapia en tiempo y forma a diferencia del grupo QT/RT y uno solo requirió internación por neutropenia, pero esto puede estar sesgado por la selección de los pacientes para la inducción (edad y PS).

La quimioterapia de inducción es mejor tolerada que la quimioterapia adyuvante, y la intensidad de la dosis alcanzada es mayor. Por lo tanto, algunos expertos eligen la inducción para tumores primarios de gran tamaño (T4) o para enfermedad ganglionar avanzada (N3).

En los últimos años se ha demostrado el rol pronóstico de la persistencia de ADN del virus de Epstein-Barr al finalizar el tratamiento con quimiorradioterapia.

Se están llevando a cabo ensayos clínicos para individualizar el rol de éste en la selección de pacientes para realizar tratamiento de quimioterapia adyuvante20,21.

En conclusión, nuestro trabajo muestra resultados similares a las series publicadas.

En los últimos años evidenciamos un aumento en la indicación de quimioterapia neoadyuvante y radioterapia IMRT.

Reconociendo el limitado número de pacientes que presenta nuestra serie, se pudo observar que el grupo de QT/RT presentó mayor toxicidad, evidenciada en una prolongación del período de radioterapia y mayor número de internaciones por complicaciones. Esto en parte puede estar explicado por el esquema de quimioterapia concurrente utilizado (40% combinación de cisplatino y fluorouracilo) y por la técnica de radioterapia (73% radioterapia 3D).

La IMRT se asoció con mejoría de la supervivencia y de las toxicidades22.

Se requerirán nuevos ensayos antes de que la quimioterapia de inducción sea utilizada como estándar en el carcinoma nasofaríngeo.

Por lo pronto, creemos que debe considerarse esta estrategia para el tratamiento de los tumores localmente avanzados, con alta chance de enfermedad metastásica o componente ganglionar voluminoso y un Performance Status adecuado.



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MULTIPLE MYELOMA: BURDEN OF DISEASE ANALYSIS IN SOME COUNTRIES OF LATIN AMERICAMarcio Pineli1, Carla Amigo2, Carlos A. Alvarado3, Rhadames Figueroa4, Edwin Bucheli5 1Takeda Pharma Ltda., São Paulo, Brasil, 2Takeda Pharma S.A., Buenos Aires, Argentina, 3Takeda Colombia, Bogotá, Colombia, 4Takeda México S.A de C.V, Naucalpan, México, 5Takeda Ecuador Cía. Ltda, Quito, Ecuador

Dirección postal: Marcio Pineli, Takeda Pharma Ltda., Rua do Estilo Barroco 721, Santo Amaro, São Paulo, SP, Brasile-mail: [email protected]

Resumen

En Latinoamérica no existe información sistematizada para determinar/monitorizar el mieloma múltiple. El objetivo del estudio fue estimar la carga anual de enfermedad del mieloma múltiple en cinco sistemas de salud latinoamericanos mediante el número de pacientes atendidos, hospitalizaciones y muertes específicas, por grupo de edad.

Utilizando registros específicos codificados por CIE-10: C90 de bases de datos de los Sistemas Nacionales de Salud de Argentina, Colombia, Perú, Ecuador y Venezuela, obtuvimos y analizamos datos de 2015 (año completo) para pacientes atendidos y hospitalizados estratificados por grupo etario y para muertes específicas.

En 2015, el número total de casos atendidos (prevalencia de casos atendidos) fue: Argentina 1.278 (2.96), Colombia 875 (1.82), Ecuador 311 (1.91), Perú 603 (1.94) y Venezuela 758 (2.48); ≥50 años, representaron en promedio para los cinco países 86.88% (81.94% - 91.83%) del total. Los casos hospitalizados fueron (tasa promedio de hospitalización): Argentina 1.002 (1.31), Colombia 639 (1.51), Ecuador 218 (1.48), Perú 452 (1.52) y Venezuela 559 (1.34); en promedio ≥50 años, representaron 86.21% (80.12%-92.29%) del total. La hospitalización de ≥ 60 años vs. 50-59 años (62.86% [53.20% - 72.52%] vs. 23.35% [18.67%-28.03%]) aumentó ~2.7 veces, y esta población (≥ 60 años) se espera aumente ~41% para 2025. La tasa de mortalidad promedio fue 1.28 [0.82-2.62]. El mieloma múltiple representa una carga para la salud de los adultos mayores y los sistemas de salud, y se espera aumente conforme envejece la población.

Palabras clave: mieloma múltiple, prevalencia, hospitalización, mortalidad, base de datos, registros

Abstract

In Latin America, there is no systematic information to determine and monitor multiple myeloma. The objective of this study was estimate the annual burden of multiple myeloma disease in five Latin American healthcare systems through the number of attended patients, hospitalizations and specific deaths, by age group.

Using specific ICD-10:C90 coded registries from National Healthcare Systems’ databases of Argentina, Colombia, Peru, Ecuador and Venezuela, we retrieved/analyzed 2015 complete year data for: attended and hospitalized patients stratified by age groups, and for specific deaths.

In 2015, the total number of cases attended (prevalence of cases attended) was: Argentina 1.278 (2.96), Colombia 875 (1.82), Ecuador 311 (1.91), Peru 603 (1.94) and Venezuela 758 (2.48); ≥50 years, represented on average for the five countries 86.88% (81.94%-91.83%) of total. Hospitalized cases were (average hospitalization rate): Argentina 1.002 (1.31), Colombia 639 (1.51), Ecuador 218 (1.48), Peru 452 (1.52) and Venezuela 559 (1.34); on average ≥50 years, represented 86.21% (80.12%-92.29%) of total. Hospitalization for ≥60 years vs. 50-59 years (62.86% [53.20%-72.52%] vs. 23.35% [18.67%-28.03%]) increased ~2.7 times, and this population (≥ 60 years) is expected to increase ~41% by 2025. Average mortality rate was 1.28 [0.82-2.62]. Multiple myeloma represents a burden on the health of elderly population and healthcare systems, and is expected to grow as the population ages

Key words: multiple myeloma, prevalence, hospitalization, mortality, database, registries


Introduction

Multiple myeloma (MM) is a malignant neoplasm, which represents in the United States 1.8% of all cancers, and approximately 15% of the total hematological malignancies1. It is most often diagnosed between 65-74 years of age, with a median age of 69 years1. The American Cancer Society estimates that there were 30.330 new cases of this neoplasm in 2016, as well as 12.650 specific deaths during the same period1. In the previous decade is documented an annualized growth of 0.8% for the incidence, together with a reduction of 0.8% in mortality per year (2004-2013), explained by the advent and availability of more effective therapeutic options1.

Despite the decreasing mortality, MM is not yet considered a curable disease, although there is a lot of research and progress in the therapeutic options1.

In Latin America in general, there is no systematic population-based information to determine and monitor the behavior of the incidence and prevalence of this condition. Based on this, the specialized local literature usually refers to the information coming from the US, or to the estimates made by the World Health Organization (WHO) for the different countries2-4. Although the estimates generated by the WHO are prepared from information provided by the countries themselves, this often corresponds to different periods and is mostly concentrated in specific mortality data, and only in some countries includes information of regional registers of population-based incident cases5,6. Consider the information is no more than indicative of the behavior of the condition, but does not allow to delve into more details that reveal or at least outline more reliable elements to understand, analyze and compare the burden of disease for both, national healthcare systems as well as for the societies of these countries. This is relevant and of interest, in the case of a condition with a high concentration in the groups of older adults, above all, because the vast majority of the countries of Latin America are in full demographic transition in their respective population pyramids, with a clear phenomenon of "aging of the population”7-14.

It feels that, given the vulnerability of older adults in general with respect to their health, as well as the significant consumption of health resources that demand the cancer as a group

of diseases, the MM should be analyzed and monitored in order to better understand the public health burden that it can represent.

However, as already mentioned, there is little systematic and reliable information on the prevalence, healthcare resources consumption and mortality by MM in Latin America.

Therefore, the aim of this study was to estimate the burden of disease, the utilization of certain healthcare resources, and the specific mortality of MM during a complete year, in Argentina, Colombia, Ecuador, Peru and Venezuela for 2015.

Materials and methods

For the construction of the epidemiological and patient care data (inpatients and outpatients), a retrospective analysis of local data sources was conducted to estimate the burden of disease of MM in Argentina, Colombia, Ecuador, Peru and Venezuela among adults. Data were stratified by age groups of <20, 20 to 29, 30 to 39, 40 to 49, 50 to 59 and ≥60 years, to communicate the prevalence rates of patient care (inpatients and outpatients), as well as the total reported deaths for this cause, and in this way, to recognize the total annual burden of disease in each country. The information corresponds to the year 2015.

To obtain MM cases attended within one year (2015) in the different healthcare systems of these countries in general, and specifically regarding hospitalization and mortality reported from this cause, specific databases and queries of reported MM cases were used in each country, using as search criteria the cases reported in 2015 by ICD-10 code C90.0, gender and age group.

Given that MM is not a disease of mandatory reporting in any of these countries, despite periodic epidemiological data availability in some parts (regional population-based incidence registries), it was not possible by this means to gather information to estimate the incidence of ICD-10: C90. In addition, the ICD-10: C90 coded registries of medical care of the patients that were consulted from the databases within the healthcare systems, do not distinguish whether if the patient is new or a subsequent survivor, and as to this, it was not possible to obtain information that supports the construction of a rate of incidence of the condition.

In order to obtain both the cases attended in general and specifically the inpatients information, the consulted data sources were different health agencies for each country, which

29Multiple myeloma in Latin America. Burden of disease

were requested the specific relevant information (e.g. Ministerio de Salud Pública (MSP), Manejo de Hospitales Públicos, Instituto Nacional de Cancerología, Egresos hospitalarios según establecimientos de salud por causa específica (CIE-10: C90)15-35.

The specific and updated population pyramid for 2015 (by gender and age groups) for each country, was obtained from official sources corresponding to the census or population counts, as well as the official current population projections in each analyzed country7-14.

Since neither epidemiological studies, nor population-based up-to-date registries in which the patient is followed clinically for a certain period, are available systematically for this diagnosis in the different analyzed countries, it was decided to estimate a surrogate prevalence of MM with a proxy variable.

The information taken as this proxy variable was the total number of patients with MM (ICD-10: C90.0) that were attended for a full year (2015), in the respective healthcare system in each analyzed country, based on the fact that it could be standardized, and thus compared among the different countries, as well as in different periods in the timeline. In accordance with this, an estimation of the prevalence of attended cases of MM in a year, in each of the countries was prepared. The prevalence was calculated on the basis of the total number of cases of MM (ICD-10 code C90.0) registered as attended in the above-mentioned databases sources during 201515-35 both for hospitalized patients, as well as non-hospitalized patients. The data was collected within age groups (<20, 20 to 29, 30 to 39, 40 to 49, 50 to 59 and ≥60 years), and then it was divided into the population/100.000 inhabitants, respectively

for each age group, to obtain the prevalence rate of patients attended in the healthcare system for 100.000 people-year and by specific age group, both in general and specifically for inpatients (hospitalized patients) and outpatients.

The total number of deaths due to the ICD-10 code C90.0 was obtained from the data published by local official sources in each country. The total number of deaths reported from MM in accordance with the ICD-10, was divided into the total population/100.000 inhabitants, to estimate a general mortality rate from MM for each country for 201536-41.

Results

In 2015, in general, the total number of cases attended with MM ICD-10: C90 in the respective healthcare systems (prevalence of cases attended = cases/100.000 inhabitants) in some countries of Latin America was the following: in Argentina 1.278 (2.96), Colombia 875 (1.82), Ecuador 311 (1.91), Peru 603 (1.94) and Venezuela 758 (2.48) (Table 1). As to hospitalized cases (average hospitalization rate per inpatient case = number of hospitalizations in one year/number of yearly inpatients): Argentina 1.002 (1.31), Colombia 639 (1.51), Ecuador 218 (1.48), Peru 452 (1.52) and Venezuela 559 (1.34).

MM average mortality rate (mortality rate = deaths from MM/100.000 total inhabitants) of the five countries reported in 2015 was 1.28 (CI 95% 0.60-1.95), with a range of 0.82-2.62 (Table 1).

Regarding the distribution of the number of cases attended, it can be seen that this increase in a similar way in each country, according to each age category increases too. A very similar dynamic can be seen in the number of hospitalized patients.

Argentina Colombia Ecuador Peru Venezuela

Attended patients 1278 875 311 603 758

Hospitalized patients 1002 639 218 452 559

Hospitalizations 1313 967 323 688 750

Deaths 622 424 133 286 384

Rates

Patients (x100.000 inhabitants)* 2.96 1.82 1.91 1.94 2.48

Hospitalizations ( x patient/year)** 1.31 1.51 1.48 1.52 1.34

Mortality (x 100 000 inhabitants)*** 2.62 0.88 0.82 0.82 1.25

*Patients attended x 100.000 inhabitants-year**Hospitalizations average x hospitalized patient-year***Specific mortality x 100.000 inhabitants-year

Table 1. Multiple myeloma: attended, hospitalized patients and deaths in one year, from five countries in Latin America, 2015


Analyzing the highest concentration of cases attended by age group, it can be easily seen that the group of age ≥50 years, represents on average for the five countries observed the 86.88% (CI 95% 81.94-91.83) of the total number of cases of the prevalence of attention. With regard to hospitalized patients, we also see a large concentration in this age group (86.21% [CI 95% 80.12-92.29]). Specifically, the patients aged ≥ 50 years attended (% of the total number of patients attended) by country were: Argentina 1.063 (83.18), Colombia 794 (90.74), Ecuador 280 (90.03), Peru 475 (78.77) and Venezuela 695 (91.69). With regard to hospitalized patients of the same age group, when reviewed by country, the dynamics are very similar to that observed for patients attended in general (Table 2).

In general terms, it can be seen that the proportion of cases of hospitalization for patients of 50-59 years when compared with the group of age ≥60 years, increased significantly with age. In the age group of 50-59 years, the rate of hospitalization accounted for an average of 23.35% (CI 95% 18.67-28.03) of the total number of attended, while for the group of age ≥60 years, this rate was 62.86% (CI 95% 53.20-72.52), that is to say, an increase of ~2.7 times (Table 2).

If we concentrate specifically in the age group of ≥60 years, the figures of both prevalence of cases attended (cases attended ≥60 years/total population aged ≥60 years), as well as hospitalized cases (cases hospitalized ≥60 years/total population aged ≥60 years), increases significantly. The average of the five countries in the prevalence of cases attended corresponds to 13.16 (CI 95% 9.72-16.60), and of hospitalized patients is of 9.47 (CI 95% 7.05-11.89). This is a very relevant finding of the analysis, since according with the population official agencies’ projections, the population growth of the group of ≥60 years, will be on average of 41.7% (CI 95% 31.4-52.0) for 20259-16, and this population is known internationally, to be the one with the highest incidence and prevalence rates1 (Table 3).

Discussion

Multiple myeloma is a relatively infrequent neoplasia, it has been reported that represents about 1% of total cancer, and close to 15% of total hematologic cancer1. However, in countries where there is systematic and current epidemiological information, there has been an increase in the incidence and prevalence of this disease in recent times, particularly among older adults (>60

Table 2. Multiple myeloma: distribution of attended and hospitalized patients by age group in one year from five countries in Latin America, 2015

Age Groups

Country <20 years 20 to 29 years 30 to 39 years 40 to 49 years 50 to 59 years ≥60 years

ArgentinaAttended patients

%Hospitalized patients

%

2

0.17%1

0.10%

13

1.02%4

0.41%

57

4.43%22

2.24%

143

4.43%106

10.56%

424

33.14%302

30.15%

639

50.08%567

56.54%

ColombiaAttended patients


%

20.25%

20.38%

40.51%

30.53%

121.40%

71.11%

637.19%

467.22%

12714.35%

11417.82%

66776.30%

46772.94%

EcuadorAttended patients


%

20.51%

10.50%

10.36%

10.63%

82.42%

41.64%

206.57%

3817.35%

4414.07%

5023.15%

23676.07%

12456.73%

PeruAttended patients


%

50.89%

30.61%

71.24%

30.70%

335.43%

122.64%

8313.77%

7817.35%

18831.13%

12327.15%

28747.54%

23351.54%

VenezuelaAttended patients


%

20.20%

10.18%

30.34%

20.39%

91.17%

40.77%

496.46%

224.02%

12616.62%

10418.61%

56975.20%

42676.02%


years)1. Despite recent therapeutic advances, the condition continues to show high lethality and is not considered a curable disease1.

As it was expected, according to the international literature1, increasing age was associated with a substantial increase in the prevalence of patients with MM (ICD-10: C90) attended in the national healthcare systems, also increasing the likelihood of hospitalization for this cause. In the United States in 2009, there were 18.200 hospital discharges for ICD-10: C90 as a primary diagnosis among adults (1.49% of all hospitalizations by cancer as a primary cause in the year, and 18.6% of the hematologic malignancies as the primary cause of 2009)42. Recently, in the medicare population, which is 92% ≥65 years, 2.765 (65.1%) of newly diagnosed patients with MM were hospitalized during the first year, with an incidence rate of 151.8/100 patient-years, information with similarities with ours. Patients with a history of chronic heart conditions and kidney failure, showed the highest numbers43.

In this regard, MM can impose significant financial costs due to the high rate of hospitalization, the specific treatment that involves both bone marrow transplant and chemotherapy1, and by the loss of productivity due to presumably premature death or disability.

Administrative healthcare databases (outpatient, inpatient, hospital discharges, diagnostic tests, procedures, etc.), have been in use for several years, both in America and Europe44. These have been used to strengthen, validate, or even as an attempt to replace the population-based epidemiological registries, specifically in cancer for monitoring purposes45. Also, they have been used for administrative, public policies and for resources management purposes, among other uses44.

Among the different administrative health databases, hospital discharges have been the

most used44. Recently, it was carried out a similar study in many countries as was our own. This study used the same methodology, analyzing hospitalization for pneumonia in the elderly population as information of morbidity and increased healthcare utilization46. Other studies have applied ICD-based data as a measure of pneumonia disease burden in other parts of the world and have evaluated ICD-based pneumonia indicators over time as a metric for monitoring pneumococcal vaccine impact46.

Administrative healthcare databases, have strengths that enable them to be for various uses, such as those mentioned above. In addition, they are relatively inexpensive and easy to obtain and use when compared with the cost and time invested to obtain the same data through surveys or clinical records abstraction; also they are more reliable than other data sources, such as self-reported patients outcomes, or doctors’ round tables, that in general represent their specific experience with regard to the surveillance of the disease and the resources consumption; besides, they are generally available for several years, allowing the analysis of trends. In addition, due to its coverage of large populations, they can be used for the analysis of concrete facts or subgroups of the population. Despite these considerable advantages, there are also weaknesses that can limit their usefulness for certain applications. Some of them are the differences in the methods and policies for gathering information among health systems and countries, compromising the comparability of the databases; and also, in many cases, the clinical and therapeutic information is not detailed enough and robust. These weaknesses are importantly minimized, using standardized and universally accepted classifications, such as ICD 10 today, and by initiatives in some parts of the world, to increase and improve the quality of the data available in the databases registries44.

In this specific case, we consider that the analysis of the attended and hospitalized cases through

Argentina Colombia Ecuador Peru Venezuela

Attended patients 639 667 236 287 569

Hospitalized patients 567 467 124 233 426

Rates

Patients (x100.000 inhabitants)* 9.96 12.50 14.69 9.53 19.12

Hospitalized Patients (x 100.000 inhabitants)** 8.84 8.75 7.72 7.74 14.31

*Attended patients ≥ 60 years x 100.000 inhabitants ≥ 60 years-year**Hospitalized Patients ≥ 60 years x 100.000 inhabitants ≥ 60 years-year

Table 3. Multiple myeloma: patients ≥60 years attended and hospitalized in one year from five countries in Latin America, 2015


their identification by the ICD 10 coding (ICD 10: 90.0), can be functional as a proxy variable of the disease prevalence, allowing the metrics of different healthcare resource consumption, and most importantly, facilitating the analysis of trends in the behavior of the condition, for decision-making in the approach of Multiple Myeloma in the Latin American environment.

Further research into the validation of administrative coded cancer and other diseases in Latin America with regard to cause and therapeutic resources usage, would significantly benefit our understanding of the nature of various clinical conditions in adults, specifically in the elderly population.

Bearing in mind that in accordance with the official national agencies in each country7-14, the population growth of the group of ≥60 years, will be on average of >41% for 2025, and that this population is known internationally, to be the one with the highest incidence and prevalence rates of MM1. If we assume the same behavior of the disease within the five analyzed countries, for the year 2025 there would be an increase in the number of hospitalizations >22% for the population ≥60 years of age, a fact that undoubtedly marks a significant burden for the respective healthcare systems. As shown, MM, within the hematologic malignancies represents a burden on the health of the elderly population, which can continue to grow as the population ages also representing a burden on healthcare systems as well.

Acknowledgements: We thank Links&Links for the support in conducting the research as well as for the medical writing assistance, both funded by Takeda Pharmaceuticals.

Conflicts of interest: This study was undertaken with the financial support of Takeda Pharmaceuticals, without generating any type of legal commitment and/or related to the results. At the time of the study, Marcio Pineli, Carla Amigo, Carlos A. Alvarado, Rhadames Figueroa and Edwin Bucheli were employees of Takeda Pharmaceuticals. Links&Links provided support in conducting the research and medical writing assistance, both funded by Takeda Pharmaceuticals.

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ONCOLOGÍA CLÍNICA 2018; 23: 35-37

CASUÍSTICA

TUMOR DESMOIDE ABDOMINALNicolás Minatta1, Sergio Specterman1, Fernando Wright2

1Sección Oncología Clínica, 2Sección Cirugía Gastroesofágica, Hospital Italiano Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina

Dirección postal: Nicolás Minatta, Sección Oncología Clínica, Hospital Italiano de Buenos Aires, Tte. Gral. Juan Domingo Perón 4190, 1199 Buenos Aires, Argentinae-mail: [email protected]

Resumen

Los tumores desmoides son infrecuentes, presentan crecimiento localmente agresivo, no suelen dar metástasis pero con frecuencia desarrollan un crecimiento infiltrante que amenaza la vida y puede conducir a una gran morbi-mortalidad. Representan el 0.03% de todos los tumores. En base a la experiencia, los expertos recomiendan la administración de dosis altas de tamoxifeno y sulindac como tratamiento primario para los pacientes con tumores desmoides asociados a poliposis adenomatosa familiar (PAF). Sin embargo, el mejor enfoque después de la intervención quirúrgica para pacientes con tumores desmoides esporádicos, aún no se ha determinado.

Palabras clave: tumores desmoides, fibromatosis agresiva, tamoxifeno

Abstract

Desmoid tumors are infrequent, locally aggressive growth, do not usually metastasize but often develop an infiltrating growth that threatens life and can lead to great morbidity and mortality. They represent 0.03% of all tumors. Based on experience, experts recommend the administration of high doses of tamoxifen and sulindac as a primary treatment for patients with desmoid tumors associated with familial adenomatous polyposis (FAP). However, the best approach after surgical intervention for patients with sporadic desmoid tumors has yet to be determined.

Key words: desmoid tumors, aggressive fibromatosis, tamoxifen

Introducción

Los tumores desmoides (también conocidos como fibromatosis agresiva) son tumores raros que derivan de la vaina mesenquimal y presentan crecimiento localmente agresivo. Son muy poco frecuentes1.

El tratamiento debe ser multidisciplinario (cirujanos, oncólogos, gastroenterólogos, radioterapeutas, nutricionistas, entre otros).

Los tratamientos para pacientes inoperables y/o recaídos son generalmente poco eficaces, lo que pone a los médicos en la tarea de desarrollar nuevas terapias dirigidas con mayor tasas de respuesta. Dentro de los tratamientos más utilizados se encuentran los antiinflamatorios no esteroideos (AINES) y el tamoxifeno, que han demostrado cierto beneficio clínico.

Caso clínico

Hombre de 53 años, ex tabaquista sin antecedentes oncológicos personales ni familiares que consultó por dolor abdominal de dos meses de evolución por lo que se realizó tomografía. En la misma se evidenció una gran masa abdominal retroperitoneal con necrosis en su interior (Figura 1A). El tumor fue resecado quirúrgicamente.

La anatomía patológica informó: hallazgos vinculables a fibromatosis intra-abdominal; márgenes libres; marcaciones por inmunohistoquímica para CD117, DOG1 AML, S100 y CD34 negativos; receptores estrógenos y progesterona también negativos, Ki 67: 5%.

Un año después de la cirugía, hubo recaída de la enfermedad. Se visualizó en la tomografía con administración de contraste, una formación con densidad de partes blandas que presentó realce de 27 x 23 mm inmediatamente superior al techo vesical (Figura 1B).


Con el diagnóstico de recidiva, inició tratamiento con sulindac 300 mg/día por tres meses, sin respuesta. Un nuevo control de imágenes constató progresión de la enfermedad. Una RMN mostró que la lesión había duplicado su tamaño, el tumor medía 73mm de diámetro mayor (Figura 1C).

Ante el fracaso evidenciado con el tratamiento con AINES, se rotó la línea terapéutica a tamoxifeno 40 mg/día. Se le propuso al paciente la opción de continuar con sulindac y agregar tamoxifeno, pero rechazó la idea (dificultades para conseguir el sulindac).

Luego de tres meses, una nueva imagen tomográfica mostró una respuesta parcial que a los nueve meses ya evidenciaba respuesta parcial mayor/completa (Figura 1D).

Figura 1. A. Tomografía que muestra gran masa abdominal retroperitoneal con necrosis en su interior al momento del diagnóstico

(flechas amarillas)B. Tomografía que evidencia recidiva: lesión en región superior al techo vesical con densidad de partes blandas que

presenta realce con la administración de contraste de 27 x 23 mm (flecha amarilla)C. Resonancia magnética previa al inicio del tratamiento con tamoxifeno con una masa de 73 mm (flechas amarillas)D. Resonancia posterior al tratamiento con tamoxifeno que muestra gran respuesta

A B

C D

El paciente prosigue tratamiento con tamoxifeno hasta la actualidad, sosteniendo la respuesta obtenida con un seguimiento de 40 meses.

Discusión

El tamoxifeno es el medicamento más utilizado para el control de la fibromatosis irresecable o recaída. Algunos informes sugieren que dosis altas de tamoxifeno (hasta 120 mg/día) en combinación con antiinflamatorios, son más efectivos que el tamoxifeno solo2,3.

La rareza del caso radica en la notable respuesta al tratamiento con tamoxifeno luego del fracaso inicial con sulindac y la persistencia en la respuesta al tratamiento, aun con dosis consideradas no estándar.

37Tumor desmoide abdominal

Datos recientes sugieren que el tratamiento antiestrógeno podría estar mediado por el receptor de estrógeno beta (RE-β)4. Deyrup y col.5 demostraron que la fibromatosis extra abdominal no expresa RE-α, pero parece haber una expresión casi uniforme de RE-β. Este hallazgo aclara las discrepancias existentes en la literatura con respecto a la expresión de receptores de estrógenos y respuesta en la fibromatosis; y además, proporciona una explicación al mecanismo mediado por receptores hormonales para la acción de compuestos antiestrogénicos en esta rara enfermedad5.

No existen hasta el momento factores predictivos de respuesta a tratamientos sistémicos, ni está claramente establecida la dosis terapéutica de tamoxifeno solo y/o en combinación con AINES6.

El Hospital Italiano de Buenos Aires tiene estudiada una serie de 28 pacientes con fibromatosis recolectados en los últimos 10 años, de los cuales el 50% presentó recidivas locales requiriendo cirugía y/o tratamientos sistémicos (AINES, tamoxifeno, quimioterapia, inhibidores de tirosina quinasa), obteniendo una baja tasa de respuesta.

Dada la baja prevalencia de esta enfermedad, resulta muy dificultoso realizar trabajos prospectivos y aleatorizados para este modelo tumoral.

Los desmoides son tumores que deberían ser tratados por un equipo multidisciplinario y en un centro de alto volumen familiarizado con esta desafiante enfermedad.


Bibliografía1. Robanus-Maandag E, Bosch C, Amini-Nik S, et al. Familial adenomatous polyposis-associated desmoids display significantly more genetic changes than sporadic desmoids. PLoS One 2011; 6:e24354.

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3. Hansmann A, Adolph C, Vogel T, Unger A, Moeslein G. High-dose tamoxifen and sulindac as first-line treatment for desmoid tumors. Cancer 2004; 100:612-20.

4. Bonvalot S, Desai A, Coppola S, et al. The treatment of desmoid tumors: a stepwise clinical approach. Ann Oncol 2012; 23 (Suppl 10): x158-66.

5. Deyrup AT, Tretiakova M, Montag AG. Estrogen receptor-beta expression in extraabdominal fibromatoses: an analysis of 40 cases. Cancer 2006; 106: 208-13.

6. Sturt NJ, Phillips RK, Clark SK.High-dose tamoxifen and sulindac as first-line treatment for desmoid tumors. Cancer 2004; 101:652; author reply 653.

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– Título abreviado.– Nombre y dirección completa con número de fax y

correo electrónico del autor con quien se deba man-tener la correspondencia.

Agradecimientos: Se colocarán precediendo a la biblio-grafía, si cabe se citarán: reconocimiento por apoyo téc-nico, aportes financieros, contribuciones que no lleguen a justificar autoría. En estos casos los autores serán res-ponsables de contar con el consentimiento escrito de las personas nombradas.

Conflicto de intereses: La A.A.O.C. requiere que se de-claren explícitamente las eventuales relaciones comerciales de los autores con compañías farmacéuticos u otras em-presas involucradas directa o indirectamente en el estudio. Esto incluye tanto el tipo de apoyo recibido para el ensayo como colaboraciones en concepto de asesoría o consulto-ría que los investigadores realicen para dichas entidades.

Editoriales y revisiones: Los editoriales y las revisiones serán solicitados específicamente por los editores.

Reglamento de publicaciones ONCOLOGÍA CLÍNICA - Vol. 23 Nº 1 - Abril 2018

Estos manuscritos deben ser preparados siguiendo las mis-mas normas que los artículos originales y al igual que ellos, serán sometidos a revisión.

Cartas al Comité Editorial: Las cartas de lectores serán bienvenidas. La longitud máxima de las mismas será de 500/1000 palabras, pueden incluir hasta seis referencias y una Tabla o Figura. Estarán referidas preferentemente a artículos publicados en la revista.

Los Trabajos originales estarán divididos en las siguientes secciones:

Un Resumen en castellano y otro en inglés (Abstract). Los trabajos en inglés llevarán el título en castellano enca-bezando el Resumen, y los trabajos en castellano el título en inglés encabezando el Abstract. Ambos resúmenes se ubicarán a continuación de la primera página (carátula), y cada uno de ellos no excederá las 250 palabras, evitando la mención de tablas y figuras. Al final del Resumen se con-signarán de tres a seis palabras clave, y las mismas, en inglés (key words) al final del Abstract. Para su elección se utilizarán términos incluidos en la lista del Index Medicus (Medical Subjet Headings, MeSH). Cada sección se iniciará en hoja aparte. Introducción, en la cual se presentarán los objetivos del trabajo y se resumirán las bases para el estudio o la observación. No debe incluir resultados o con-clusiones del trabajo. Materiales y métodos, incluirán una descripción de la selección de los sujetos estudiados y sus características; los métodos, aparatos y procedimien-tos. En estudios clínicos se informarán detalles del protoco-lo (población estudiada, intervenciones efectuadas, bases estadísticas); guías o normas éticas seguidas; descripción de métodos estadísticos. Los Resultados se presentarán en una secuencia lógica. No se repetirán en el texto las informaciones que se presenten en Tablas o Figuras. En la Discusión se resaltarán los aspectos nuevos e importantes del estudio, las conclusiones de ellos derivadas y su relación con los objetivos que figuren en la introducción. No repetir informaciones que ya figuren en otras secciones del traba-jo. Evitar declaraciones de prioridad y referencias a trabajos aún no completados.

Los Artículos Especiales, tendrán una extensión máxima de 7000 palabras y no más de 100 referencias.

Las Comunicaciones Breves corresponderán exclusiva-mente a resultados preliminares que por su interés justi-fiquen una temprana difusión (no debe confundirse con extensión). Como el manuscrito no podrá exceder las 2500 palabras no se dividirá en secciones, pero se mantendrá la secuencia habitual y podrán incluir hasta 15 referencias y no más de dos Tablas o Figuras (Dos Tablas, o dos Figuras, o una Tabla y una Figura).

Las Casuísticas contendrán una observación, concepto diagnóstico, clínico, asociación novedosa o un nuevo pun-to de vista sobre algo poco conocido o que deje un apren-dizaje. Estarán integradas por Introducción, Caso Clínico y Discusión. No podrán exceder las 1500-2000 palabras. Pueden incluir hasta dos Tablas y Figuras (Dos Tablas, o dos Figuras, o una Tabla y una Figura), y no más de 15 refe-rencias. Las Casuísticas y Comunicaciones Breves también llevarán Resumen y Abstract.

Las Imágenes pueden ser radiografías, ecografías, tomo-grafías computadas, resonancia nuclear magnética, mi-croscopia óptica o electrónica, etc. Serán ilustrativas e irán

acompañadas de una leyenda explicativa de no más de 200 palabras. Deben permitir una adecuada reproducción e in-cluir flechas indicadoras si es necesario.

Unidades de medida: Se empleará el sistema métrico de-cimal, usando puntos para separar los decimales.

Abreviaturas, siglas, acrónimos y símbolos: Se evitará su uso en el título y en los resúmenes. Sólo se emplearán abreviaturas estándar. La primera vez que se empleen se colocarán entre paréntesis precedidas por el término com-pleto, excepto que se trate de unidades de medida están-dar. Se recomienda no abusar de su uso pues hacen tediosa la lectura.

Bibliografía: Se limitará a aquellos artículos directamente relacionados con el trabajo, evitándose las revisiones biblio-gráficas extensas. Se numerarán consecutivamente en el orden en que se las mencione en el trabajo. Se incluirán to-dos los autores cuando sean seis o menos; si fueran más, se escribirán los tres primeros seguidos de la expresión et al. El título del trabajo debe ir completo y en el idioma original. Los nombres de las revistas serán abreviados según el estilo empleado en el Index Medicus (www.nlm.nih.gov). En el texto las citas serán mencionadas por sus números en su-períndices. En la lista de referencias, las revistas, los libros, los capítulos de libros y los sitios de Internet se presentarán de acuerdo a los siguientes ejemplos:

1. Omura G, Blessing JA, Ehrlich CE. A randomized trial of cyclophosphamide and doxorubicin with or without cis platine in advanced ovarian carcinoma. Cáncer 1986; 57: 1725-30.

2. Jandl H. Blood: Textbook of Hematology. Boston, MA Little Brown, 1987.

3. Karnofsky DA, Burchenal JH. The clinical evaluation of chemotherapeutic agent in cáncer. In: Mcleod CM (eds.). Evaluation of chemotherapeutic agents, micro-biology section. New York Academy of Medicin: New York NY, Columbia University, 1949, p 191-205.

4. Medical Research Library of Brooklyn. SUNY Downs-tate Medical Center. Guide to Research Methods. En: http://library.downstate.edu/ebm/2toc.htm; consulta-do el 3/5/2009.

Los resúmenes (abstracts) como referencia deben evitarse. Las referencias de artículos a ser publicados mencionarán el nombre de la revista, y sólo podrán citarse si ya han sido aceptados para publicación aclarando entre paréntesis (en prensa).

Las comunicaciones personales deben evitarse a menos que tengan información esencial no disponible en otra fuente. El nombre de la persona y la fecha de la comunicación se citará entre paréntesis en el texto. Los autores deben ob-tener permiso escrito y la confirmación de la veracidad de una comunicación personal.

Todas las referencias deben ser verificadas por los autores sobre la base de los documentos originales.

Tablas: Se presentarán en hojas individuales y numeradas con números arábigos, las páginas conservarán la nume-ración correlativa del resto del texto y precederán a la Bi-bliografía. Deben ser indispensables y comprensibles por sí

ONCOLOGÍA CLÍNICA - Vol. 23 Nº 1 - enero-abril 2018

mismas, y poseer un título explicativo. Las notas aclarato-rias irán al pie y no en el título. No emplear líneas verticales de separación entre columnas ni líneas horizontales, salvo tres: las que separan el título de la Tabla, los encabezamien-tos del resto y la que indica la terminación de la Tabla. Se presentarán en hojas separadas, las cuales conservarán la numeración correlativa del resto del texto, y precederán a la Bibliografía. La reproducción de tablas de otros autores debe estar acompañada por una carta de autorización de quien posea el derecho de autor.

Figuras (dibujos o fotografías): Han de permitir una repro-ducción adecuada y serán numeradas con números arábi-gos, correlativamente. Al igual que las Tablas se presentarán en hojas separadas, las cuales conservarán la numeración correlativa del resto del texto y precederán a la Bibliografía. Las leyendas explicativas serán remitidas en hoja separada bajo el título Leyendas para las figuras.

Los manuscritos recibidos serán evaluados por el Comité Editorial, además de por uno o dos revisores externos. Lue-go de esa evaluación se notificará al autor responsable so-bre la aceptación (con o sin correcciones y cambios) o sobre el rechazo del manuscrito. El Comité Editorial se reserva el derecho de introducir, con conocimiento de los autores, todos los cambios editoriales exigidos por las normas gra-maticales y las necesidades de compaginación.

Envío de la versión final: La versión final del trabajo, ya aceptado para publicación, se enviará como archivo adjun-to a [email protected]

Pruebas de galera: se enviará a los autores una copia de la prueba de galera, adjunto a e-mail en formato PDF, para su corrección final. La prueba debe ser devuelta vía e-mail dentro de las 72 horas.

Reimpresiones: Se proveerá a los autores copias de reim-presiones a pedido y cargo de los mismos. Los pedidos de reimpresión por parte de los lectores deberán realizarse al autor señalado en la correspondencia.

Anuncios: Los anuncios de reuniones, jornadas, congre-sos, etc. deben enviarse a los editores con por lo menos dos meses de anticipación a la salida del número correspon-diente. Los costos estarán a cargo del anunciante.

La revista Oncología Clínica, propiedad de la Asociación Argentina de Oncología Clínica y órgano de la misma, se publica cada cuatro meses en Contet Medicine, República de Eslovenia 1961 piso 3 C1426CZG, Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina. Tel./Fax: (54-11) 3220-3381. Dirección electrónica: [email protected].

La distribución de la revista Oncología Clínica, órgano de la Asociación Argentina de Oncología Clínica, es sin cargo para sus socios.

Los cambios de domicilio, incluyendo el anterior y actual del suscriptor, se deben informar con un mes de anticipa-ción por teléfono o fax al (54-11) 4778-7233 o por correo electrónico a: [email protected]

Propiedad intelectual N° 583309; Asociación Argentina de Oncología Clínica. Derechos reservados. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida en ninguna forma o medio alguno, electrónico o mecánico, incluyendo fotocopias, grabaciones, u otros sistemas de información, sin previa autorización por escrito de Oncología Clínica, órgano de la Asociación Argentina de Oncología Clínica.

Impreso en la República Argentina

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Diseño y diagramación editorialAndrés Bermejo Fernández para Content Medicine - [email protected] - https://issuu.com/andresbf

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