XXIV Jornada de Formación Interhospitalaria del Laboratorio Clínico · 2017. 3. 17. · – TMO...
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SÍNDROME DE DEPLECIÓN MITOCONDRIAL
IRENE GÓMEZ MANJÓNFIR 3ER AÑO ANÁLISIS CLÍNICOS
27 DE FEBRERO DE 2013
XXIV Jornada de Formación Interhospitalaria del Labora torio Clínico
ÍNDICE� Características.
� Genes implicados.
� Presentaciones clínicas.
� Hepatocerebral (OMIM#251880).
� Miopática (OMIM#609560).
� Encefalomiopática (OMIM#612073).
� Diagnóstico.
� Consideraciones terapéuticas.
POLIPLASMIA
Cada célula contiene 1000-10000 moléculas de mtDNA
5-10 copias mtDNA
CARACTERÍSTICAS
• Disminución del número de copias del mtDNA en los tejidos afectados.
• Grupo heterogéneo de enfermedades:– Hereditarias (autosómica recesiva).
– Iatrogénicas (fármacos antirretrovirales).
• Afecta a lactantes y niños de corta edad.
• Síntomas iniciales: crisis metabólica neonatal, hipotonía y convulsiones, como consecuencia de encefalopatía y/o hepatopatía.
GENES IMPLICADOS
Mutaciones en genes nucleares → replicación mtDNa → ↓ mtDNA
Genes implicados en el replisoma mitocondrial:
• POLG: DNA polimerasa gamma. Cromosoma 15.
• C10orf2 (chromosome 10 open reading frame 2): Helicasa Twinkle. Cromosoma 10.
Genes implicados en la síntesis y mantenimiento del pool de nucleótidos:
• Pirimidínicos:
• TYMP: timidina fosforilasa. Cromosoma 22.
• TK2: timidina kinasa mitocondrial. Cromosoma 16q22.
• Púricos:
• DGUOK: desoxiguanosina kinasa. Cromosoma 2p13.
• RRM2B: ribonucleotido reductasa M2 B (TP53 inducible). Cromosoma 8q13.
• MPV17: MpV17, proteína de la membrana interna mitocondrial. Cromosoma 2p23-p21.
• SUCLA2: subunidad beta de la succinato-CoA ligasa. Cromosoma 13q12.
• SUCLG1: subunidad alfa de la succinato-CoA ligasa. Cromosoma 2p11.
Prof. Filippo M. Santorelli.
PRESENTACIONES CLÍNICAS
• Suele depender del gen implicado.
• Tejido específicas (hígado, cerebro o músculo) o multisistémicas.
• Hepatocerebral (OMIM#251880) → DGUOK, MPV17, POLG y Twinkle.
– DGUOK: síntomas hepáticos y neurológicos
durante la infancia.
Principal causa de hepatoencefalopatía mitocondrial.
– MPV17: fallo hepático en la infancia.
– POLG: encefalopatía a cualquier edad o
insuficiencia hepática en menor medida.
– Twinkle: inicio temprano de hepatoencefalopatía.
• Miopática (OMIM#609560) → TK2.
• Encefalomiopática (OMIM#612073) → SUCLA2 y SUCLG1,
RRM2B, TYMP.
– SUCLA2: encefalopatía Leigh-like, distonía y sordera.
– SUCLG1: acidosis láctica y encefalomiopatía.
Defectos en SUCLA2 Y SUCLG1 aumento en la concentración
de ácido metilmalónico.
– RRM2B: múltiples órganos que producen amplias
manifestaciones clínicas, la más característica
es la tubulopatía y nefrocalcinosis.
– TYMP: encefalopatía neurogastrointestinal
mitocondrial (MNGIE), afecta principalmente a
músculo liso y cerebro.
DGUOK MPV17 POLG TWINKLE TK2 SUCLA2 SUCLG1 RRM2B
EDAD DE INICIO
NEONATAL NEONATAL VARIABLE NEONATAL INFANCIA INFANCIA NEONATAL NEONATAL, INFANCIA
ENFERMEDAD HEPÁTICA
HIPOGLUCEMIA, FALLO HEPÁTICO
HIPOGLUCEMIA, FALLO HEPÁTICO
FALLO HEPÁTICO
FALLO HEPÁTICO
NINGUNA NINGUNA HEPATOMEGALIA
NINGUNA
SÍNTOMASMUSCULARES
HIPOTONÍA HIPOTONÍA MIOPATÍA, OFTALMOPLEJIA EXTERNA
MIOPATÍA, HIPOTONÍAOFTALMOPLEJIA
MIOPATÍA Y AUMENTO CK
HIPOTONÍA Y ACIDOSIS LÁCTICA
HIPOTONÍA Y ACIDOSIS LÁCTICA
HIPOTONÍA
SÍNTOMAS SNC
NISTAGMUS Y MOVIMIENTODISTÓNICOS
ATAXIA, NEUROPATÍA Y MOVIMIENTODISTÓNICOS
POLIDISTROFIA, ATAXIA, EPILEPSIA PARCIAL CONTINUA
ATETOSIS, NEUROPATÍA SENSORIAL, ATAXIA Y EPILEPSIA
OCASIONALMENTE PEO, CONVULSIONES
SINDROME TIPO LEIGH-LIKE, DISTONÍA
ENCEFALOPATÍA CONNATAL
MICROCEFALIA Y PÉRDIDA AUDITIVA
DEPLECIÓN mtDNA
HÍGADO HÍGADO HÍGADO Y MUSCULO
HÍGADO MÚSCULO MÚSCULO MÚSCULO Y RIÑÓN
MÚSCULO Y RIÑÓN
HERENCIA AR AR AR AR AR AR AR AR
OTRAS CARACTERÍSTICAS
CICATRICES CORNEALES, RETRASO MENTAL, ESCOLIOSIS
HEPATOTOXICIDAD POR ÁCIDO VALPROICO
ATAXIA ESPINOCEREBRAL DE INICIO EN LA INFANCIA (IOSCA)
SMA-1 LIKESMA-3 LIKEDISTROFIA MUSCULAR
SORDERA, ACIDURIA METILMALÓNICA
DISMORFISMOS, ACIDURIA METILMALÓNICA
TUBULOPATÍA Y NEFROCALCINOSIS
FORMA HEPATOCEREBRAL (OMIM#251880)
• Inicio de los síntomas:
– 6 meses al año de vida.
• Muerte a partir del primer año de vida.
• Síntomas:
– Vómitos persistentes, retraso en el crecimiento, hipotonía e
hipoglucemia asociada a síntomas progresivos neurológicos.
• Cambios histológicos en el hígado:
– Degeneración grasa y fibrosis.
• Disminución de la actividad enzimática de la cadena respiratoria
mitocondrial.
Desoxiguanosina kinasa (dGK, DGUOK)
• Forma infantil hepatocerebral de MDS.
• 40 mutaciones ≠.
• Síntoma principal: DISFUNCIÓN HEPÁTICA.• Síntomas neurológicos: hipotonía, nistagmus y retraso del
desarrollo.
• Mutaciones que producen codones de parada: enfermedad hepatocerebral asociada con mortalidad temprana con fallo hepático antes de los dos años de vida.
• Mutaciones sin sentido: hepatopatía de mayor supervivencia.
• ↑ tirosina y fenilalanina en plasma, ↑ marcadores de disfunción hepática y acidosis láctica.
• Profunda depleción DNAmt en hígado <10%
• Biopsia hepática: esteatosis microvascular, colestasis, fibrosis y cirrosis
MPV17
• MDS hepatocerebral de inicio infantil con neuropatía de Navajo.
• Antes de los 6 meses o antes de los 5 años.
• Episodios de hipoglucemia con grave disfunción hepática →
trasplante hepático.
• Forma clásica: hepatopatía moderada y neuropatía sensomotora axonal progresiva. Grados variables de desmielinización en SNC y SNP.
• Pacientes que sobreviven a disfunción hepática temprana desarrollan síntomas neurológicos (ataxia, hipotonía, distonía y regresión psicomotora).
• Depleción profunda de mtDNA (5-15%) en hígado.
• Depleción moderada de mtDNA en músculo.
• Biopsia hepática: esteatosis microvesicular y fibrosis pericelular focal periportal.
DNA Pol Gamma (POLG)
• Única polimerasa de DNA mitocondrial conocida.
• Uno de los tres factores esenciales para la replicación del mtDNA.
• Oftalmoplejía externa progresiva, síndrome recesivo de ataxia
mitocondrial (MIRAS o SCA-e) con epilepsia o síntomas
psiquiátricos (parkinson y epilepsia prematura).
• SÍNDROME DE ALPERS-HUNTTENLOCHER.
– Triada de epilepsia refractaria al tratamiento, retraso psicomotor y fallo hepático.
– Oftalmoplejía externa, ataxia sensorial neuropática con disartria y oftalmoparesis
y ataxia espinocerebral con epilepsia
Helicasa Twinkle
• Helicasa necesaria para la replicación del mtDNA.
• Mutación dominante → Deleciones múltiples → oftalmoplejía externa progresiva de inicio en el adulto (adPEO).
• Mutación recesiva → MDS → hepatoencefalopatía de inicio neonatal o infantil (IOSCA) con supervivencia hasta la edad adulta.
• Mutación en homocigosis c1523A>C (pY508C)
• Ataxia en los primeros dos años, hipotonía, movimientos atetoides, neuropatía sensorial axonal, atrofia óptica, discapacidad auditiva y oftalmoplejía.
• Epilepsia grave refractaria al tratamiento (ácido valproico →
↑ transaminasas hepáticas y síntomas de disfunción hepática).
El síndrome de POLG y el de Twinkle se
solapan clínicamente por lo que en casos
de encefalopatía hepática de inicio
temprano , en epilepsias en niños
refractarias al tratamiento y en miopatías
mitocondriales en adultos hay que estudiar
ambos genes.
FORMA MIOPÁTICA (OMIM#609560)
• Niños que nacen tras embarazo no complicado.
• Comienza durante 1º año de vida:– dificultad para alimentarse, retraso en el desarrollo, hipotonía, debilidad,
y ocasionalmente, oftalmoplejía externa progresiva.
• Mueren en la infancia: – insuficiencia pulmonar o infecciones (algunos sobreviven hasta los 10 años).
• Espectro clínico: – atrofia espinal muscular (SMA), síndrome de espina rígida, o fenotipo miopático menos grave
(> supervivencia) y distrofia muscular con marcada debilidad.
– combinada con encefalopatía y convulsiones.
• Inicio temprano: fibras musculares COX-.
• Inicio tardío: COX- y COX+.
• RRF no son un síntoma común.
• Defectos bioquímicos de la cadena respiratoria mitocondrial.
• ↑ CK de 2-30 veces por encima del LSN.
Timidina kinasa mitocondrial (TK2):
• SDM miopático.
• TK2: kinasa intramitocondrial → fosforilación de nucleótidos pirimidínicos.
• Enfermedad grave de inicio infantil con rápida progresión a miopatía.
• Hallazgos bioquímicos:
– CK ↑↑↑↑ y lactato ↑ en sangre.
• Músculo distrófico con fibras COX - y RRF.
• SMA (atrofia muscular espinal) tipo 1 o 3 o síndrome de espina rígida.
• Curso rápido:
– fallo respiratorio y muerte en meses o años.
• Existe un fenotipo menos agresivo.
• Descrita como puramente miopática con depleción específica muscular.
• Pero también síntomas cerebrales, retraso psicomotor y convulsiones.
• 24 mutaciones patogénicas con grados variables de actividad residual del enzima.
FORMAS ENCEFALOMIOPÁTICAS (OMIM#612073)
• Bloqueo de la actividad de la enzima succinil-CoA sintasa del ciclo de
Krebs (SuccinilCoA a Succinato) → encefalomiopatía infantil.
• Discreta aciduria metilmalónica por acumulo de SuccinilCoA en
comparación con las acidurias
metilmalónicas primarias.
• Primera forma:
– Asociada a SUCLA2 .
– Disminución del mtDNA en músculo (15-40%) → defectos en la cadena
respiratoria mitocondrial.
– Hipotonía temprana en la niñez con ↑ lactato, grave retraso psicomotor
con hipotonía muscular, deterioro de la audición, convulsiones
generalizadas seguidas de contracturas en rodilla y cadera, distonía en
los dedos y ptosis leve.
– Afectación de músculo y SNC (núcleo putamen y caudado).
– ↑ metabolitos intermediarios del ciclo de los ácidos tricarboxílicos
(metilcitrato, lactato, carnitina, 3-OH-isovalérico).
– Algunos pacientes mueren en la infancia por muerte súbita pero otros
sobreviven hasta la adolescencia.
• Segunda forma:
– SUCLG1.
– Desórdenes dismórficos prenatales con crisis metabólica neonatal y
muerte temprana.
– Grave combinación de disfunción hepática y muscular con
características dismórficas, acidosis láctica connatal y muerte en los
primeros días de vida.
– Retraso del crecimiento intrauterino, acidosis láctica, hipotonía axial,
problemas del desarrollo psicomotor, deficiencia motora dominante,
hipotermia, hipertricosis, hepatomegalia, polidactilia y muerte en el
primer año de vida.
– Defectos en la cadena respiratoria mitocondrial.
– Depleción parcial de mtDNA en músculo.
P53-r2 ribonucleotido reductasa (RRM2B)
• Enfermedad versátil:
– Enfermedad neonatal grave
– Miopatía de inicio temprano (floppy-infant syndrome) + tubulopatía renal proximal con
nefrocalcinosis (OMIM#612075).
• Presenta también síndrome tipo MNGIE en el adulto o miopatía
mitocondrial.
• Profunda depleción de DNAmt (<10%) en músculo esquelético.
• Síntomas 1ºs años de vida: hipotonía, acidosis láctica, retraso en el
desarrollo y tubulopatía.
• Progresa rápidamente: muerte en pocos meses.
Timidina fosforilasa (TYMP)
• Enzima citosólica codificada por TYMP.
• Fosforilación de desoxitimidina y desoxiuridina a
timina y uracilo.
• ↓ actividad del enzima → acumulo desoxitimidina y
desoxiuridina en suero y tejidos.
• Encefalopatía neurogastrointestinal mitocondrial
(MNGIE)
– Ptosis, oftalmoparesis, neuropatía periférica y leucoencefalopatía, dismotilidad GI y
caquexia.
– Extrema delgadez (IMC<15) .
• A cualquier edad pero típicamente en adolescencia.
• Pacientes sobreviven hasta que son adultos.
• Depleción de mtDNA en músculo, deleciones múltiples y mutaciones de DNA somáticas.
DIAGNÓSTICO
• Diagnóstico definitivo difícil por la heterogeneidad genética y clínica.
• Encontrar un gen con mutaciones en homocigosis o heterocigosis
compuesta que sean responsables de los síntomas clínicos de los
pacientes.
• Antes la detección del SDM se realizaba por Southern blot.
• Ahora PCR cuantitativa a tiempo real.
• Muestra de los tejidos diana: músculo e hígado.
• Cut-off empírico: 30% del control pareado por edad.
CONSIDERACIONES TERAPÉUTICAS
• No existe terapia curativa.
• Tratamiento paliativo o de apoyo: vitaminas, cofactores y sustratos de la
cadena respiratoria (poca eficacia).
• Trasplante hepático → hepatopatía causada por mutaciones en DGUOK si
no se han desarrollado síntomas neurológicos (hipotonía, retraso
psicomotor y nistagmus contraindican).
• Mutaciones en MPV17 → trasplante hepático ↑ calidad y años de vida pero
desarrollan síntomas neurológicos.
Dieta controlada evitando hipoglucemia → ↓ progresión del deterioro
hepático.
Tratamiento con succinato o CoenzimaQ10 y dieta rica en lípidos.
CONSIDERACIONES TERAPÉUTICAS
• Valproato → daño hepático en los síndromes de POLG y TWINKLE.
• MNGIE: correlación entre los niveles de timidina y gravedad del fenotipo.
– Disminuir los niveles de nucleótido podría mejorar la enfermedad.
– Terapia de reemplazo enzimático con infusión de plaquetas de donantes sanos →
disminución de los niveles de timidina y desoxiuracilo restaurando la actividad de la TP.
Limitación: corta vida media de las plaquetas
– TMO en estudio.
– Diálisis peritoneal ambulatoria.
• Tratamiento potencial: mantener el pool de nucleótidos suplementando con
éstos.
– In Vitro en dGUOK con defecto en microtúbulos se ha aumentado el mtDNA al
suplementar con dAMP y dGMP.