XXIX CONGRESO NACIONAL DE LA SOCIEDAD ESPAÑOLA DE MEDICINA INTERNA

A CORUÑA, 19-22 DE NOVIEMBRE DE 2008

MESA REDONDA:"NOVEDADES EN DIABETES"

ACTUALIZACIÓN DEL ANÁLOGO HUMANO DE GLP-1

Dr. Enrique González Sarmiento Servicio de Medicina interna Hospital Clínico Universitario. Valladolid

Grandes desafíos de la diabetes tipo 2

1. La diabetes es una enfermedad progresiva, caracterizada por:• Descenso de la función de las células-beta• Deterioro del control glucémico• Aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular

2. Los tratamientos para controlar la diabetes que se recomiendan en actualidad tienen sus inconvenientes como:• Hipoglucemia• Ganancia de peso• Tratamientos mediante regímenes complejos (múltiples

dosificaciones a lo largo del día, y necesidad de autocontrol de la glucosa en sangre)

Grandes desafíos de la diabetes tipo 2: resultado final

el 43% de los enfermosno

consiguen sus objetivos glucémicos(HbA1c<7%)

Ford et al (NHANES). Diabetes Care 2008;31:102–4

Descenso progresivo de la función de la célula-beta

Extrapolación de la función de las células-beta anterior al diagnóstico0

20

40

100

–4 6–10 –8 –6 –2 0 2 4

80

60

–12 8

Diagnóstico de la diabetes

Años después del diagnóstico

Funci

ón d

e la

s cé

lula

s-bet

a (%

, H

OM

A)

HOMA: evaluación del modelo homeostáticoLebovitz. Diabetes Reviews 1999;7:139–53 (los datos han sido extraídos de la población del estudio UKPDS: UKPDS 16. Diabetes 1995;44:1249–58)

6,2% – límite superior del rango normal

HbA

1cm

edia

na

(%)

Convencional*GlibenclamidaMetforminaInsulina

UKPDS

6

7

8

9

Años después de la aleatorización2 4 6 8 100

7.5

8.5

6.5

Objetivo de tratamiento

recomendado<7,0%†

8

6

7.5

7

6.5

Tiempo (años)0 2 3 4 51

ADOPTMetforminaGlibenclamida

Rosiglitazona

Deterioro del control glucémico a lo largo del tiempo

*Comenzar por la dieta, seguida de sulfonilureas, insulinay/o meformina si FPG>15 mmol/L; † recomendaciones de la práctica clínica de la ADA. UKPDS 34, n=1704

UKPDS 34. Lancet 1998:352:854–65; Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355(23):2427–43

Incremento de la presión sistólica y de la mortalidad por enfermedades cardiacas

Control (ausencia de

diabetes)

% m

ort

alid

ad (

Enfe

rmed

ad

Coro

nar

ia)

Mortalidad en un intervalo de edad de 10 años como consecuencia de enfermedades coronarias, considerando la glucosa en sangre inicial

Al límite de la diabetes

Diabetes

10

20

Hombres

Mujeres

∆pre

sión s

istó

lica

(mm

Hg)

Años de diabetes

3 6 9

12

10

8

6

4

2

0

-2

-4

Media (barras) y CI 99% (líneas verticales) para los cambios transversales

Caucásico BlancoAfro-CaribeñoAsiático de origen indio

Davis et al. Diabetes Care 2001;24:1167–74; Jarrett et al. Diabetologia 1982;22(2):79–84

Los tratamientos actuales incrementan el riesgo de hipoglucemia

p<0.05 glibenclamidafrente a rosiglitazona

Enfe

rmos

con h

ipoglu

cem

ia** (

%)

10

39

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Rosiglitazona Metformina Glibenclamida

12

Hip

oglu

cem

ia,

inci

den

cias

/enfe

rmo/a

ño*

0

5

10

20

Glargina NPH

*Todos los episodios de la hipoglucemia sintomática

15

** Enfermos con hipoglucemia auto reportada (sin confirmar)

Riddle et al. Diabetes Care 2003;26:3080; Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355:2427–43

La mayoría de las terapias producen un aumento de peso a lo largo del tiempo

Glibenclamida (n=277)

Años después de la aleatorización

Insulina (n=409)

Metformina (n=342)

Tratamiento convencional (n=411); comenzar por la dieta, seguida de sulfonilureas, insulina y/o meformina si FPG>15 mmol/L

UKPDS: hasta 8 kg en 12 años ADOPT: hasta 4,8 kg

Pes

o (

kg)

en 5 años

RosiglitazonaMetforminaGlibenclamida

Cam

bio

de

pes

o (

kg)

0

1

5

0 3 6 9 12

8

7

6

4

3

2

Años

0 1 2

96

92

88

0

100

3 4 5

UKPDS 34. Lancet 1998:352:854–65. n=el la línea de referencia; Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355(23):2427–43

Necesidades no cubiertas de la diabetes tipo 2

Con el progreso de la diabetes de tipo 2:

La función de las células-beta se deteriora

La HbA1c, la FPG y la PPG se elevan

Las terapias actuales se asocian con la ganancia de peso y/o la hipoglucemia

La presión sistólica aumenta

¿Existe una solución?

Las incretinas desempeñan un papel crucial en una respuesta normal de la insulina

Dosis oral de glucosa (50 g) Perfusión de glucosa IV

Glu

cosa

en p

lasm

a (m

mol/

L)

–10 –5 60 120 180

10

Tiempo (min)

5

0

15

Glucosa en plasma

90

0

180

270

Glu

cosa en

plasm

a (mg/d

l)

• La respuesta a la insulina es mayor después de la toma de glucosa oral que de glucosa IV, a pesar de que la concentración de glucosa en plasma sea similar

Respuesta a la insulina

Insu

lina

(mU

/L)

80

60

40

20

–10 –5 60 120 1800

Tiempo (min)

Efecto de la

incretina

Nauck et al. Diabetologia 1986;29:46–52, voluntarios sanos (n=8)

Función de las incretinas en la homeostasis de la glucosa

Ingestión de alimentosPáncreas

cél. βcél. α

Liberación de hormonas

intestinales: incretinas*

Insulina por las células βdependiente de la glucosa

(GLP-1 y GIP)Captación

de glucosa porel músculo

Glucagón por lascélulas α

dependiente de glucosa(GLP-1)

Tubodigestivo

Producciónhepática de

glucosa

Glucemia en ayunas y

posprandialGLP-1 y GIPactivos

enzimaDPP-4

GIPinactivo

GLP-1inactivo

*Las incretinas también se liberan todo el día en niveles basales

Adaptado de Kieffer TJ, Habener JF. Endocr Rev. 1999;20:876–913; Ahrén B. Curr Diab Rep. 2003;2:365–372; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940; Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430–441.

Las incretinas

GLP-1:péptido-1 similar al glucagón (glucagon-like peptide-1)

H A E G T F T S D V SS Y L E G Q A

AKEFIAWLVKGRG

GIP: péptido insulinotrópico glucodependiente(glucose-dependent insulinotropic peptide)

Y A E GT F I S D Y

SI A M D K

I HQ

QDFVNWLLAQKGKKNDWKH N QTI

Los aminoácidos dorados son homólogos a la estructura del glucagón.

Efectos probados de las hormonas incretinasGLP-1 y GIP

GLP-1 GIP

• Lo liberan las células K en el duodeno

• Estimula la respuestainsulínica de las células βde manera dependiente de la glucosa

• No parece inhibir la secreción de glucagón porlas células α

• Tiene efectos mínimossobre el vaciamientogástrico

• Carece de efectossignificativos sobre la saciedad y el peso corporal

• Efecto sobre el recambio de células β en modelospreclínicos

• Lo liberan las células L en el íleon y el colon

• Estimula la respuestainsulínica de las células βde manera dependiente de la glucosa

• Inhibe la secreción de glucagón por las células αde manera dependiente de la glucosa

• Inhibe el vaciamientogástrico

• Reduce la ingestión de alimentos y el peso corporal

• Efecto sobre el recambiode células β en modelos preclínicos

Meier JJ et al. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2004;18:587–606; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940; Farilla L et al. Endocrinology. 2003;144:5149–5158.

El efecto incretina está reducido en pacientes con diabetes tipo 2

Glucosa Intravenosa

Glucosa Oral

Sujetos Control Pacientes con Diabetes Tipo 2

0

20

40

60

80

0 30 60 90 120 150 180Tiempo (min)

**

*

0

20

40

60

80

0 30 60 90 120 150 180Tiempo (min)

** * ** * *

Insu

lina

(mU

/L)

*p ≤0,05 comparado con el valor respectivo después de una carga oral. Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52. Reimpresa con permiso de Springer-Verlag © 1986.

Los pacientes con diabetes tipo 2 tienen afectada la secreción de GLP-1

0

5

10

15

20

0 60 120 180 240

* * ** *

**

*p < 0.05 diabetes tipo 2 vs. sanos

Tiempo (min)

Sanos

Diabetes tipo 2Intolerancia a la glucosa

GLP

-1 P

lasm

a (p

M)

Comida

Adapted from Toft-Nielsen et al, J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3717–3723.

Los niveles de GIP en la diabetes tipo 2 fueronnormales al ajustar el sexo y el IMC

0 60 120 180 240

Sanos (n=33)Diabetes tipo 2 (n=54)

100

75

GIP

(pm

ol/

L)

50

25

0

Tiempo (minutos)Inicio de comida en tiempo 0 y final de comida a los 10–15 minutos.p=NS al corregir el IMC y el sexoToft-Nielsen M-B et al J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3717–3723.TNG: Tolerancia Normal a la Glucosa

Resumen de los ensayos: niveles y acciones del GLP-1 y el GIP en la DM tipo 2

Pacientes con diabetes mellitus tipo 2

Niveles de incretinas Acciones de las incretinas

GIP Intactos* (p=0,047 frente a TNG)

GLP-1 (p<0,05 frente a TNG) Intactas

GIP Intactos (p=0,047 frente a TNG)

*Al corregirse el sexo y el IMCToft-Nielsen M-B et al J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3717–3723; Nauck MA et al J Clin Invest 1993;91:301–307.TNG: Tolerancia Normal a la Glucosa

En la diabetes tipo 2, la perfusión de GLP-1 incrementa notablemente la secreción de insulina

Insu

lina

(pm

ol/

L)

Perfusión i.v. continua durante un clamp hiperglucémico (15 mmol/L)

Tiempo (min)

GLP-1 (1 pmol)

GIP (16 pmol)

0

500

1000

1500

2000

2500

–20 30 80 120

3000

0

GLP-1 (pero no GIP) incrementa tanto la secreción inicial como la secrecióntardía de insulina

Los datos son media±SEM. Vilsbøll et al. Diabetologia 2002:45:1111–9

Se requiere la perfusión continua de GLP-1 para un control de 24 horas de glucosa

Glu

cosa

en p

lasm

a (m

mol/

L)

Tiempo (h)

5

10

20

25

15

04 12 00 0408 16 20

Perfusión de GLP-1 durante 16 h Perfusión de GLP-1 durante 24 h

12 00 0408 16 2004

5

10

20

15

25

Antes del tratamiento con GLP-1nativo humanoPerfiles de glucosa en la sangre:Después de 7 días de tratamiento GLP-1nativo humano

Larsen et al. Diabetes Care 2001;24:1416–21 (n=8)

El GLP-1 incrementa la insulina, y reduce el glucagón; descendiendo los niveles de glucemia (este efecto remite al alcanzar niveles de glucosa normales)

Glu

cosa

en p

lasm

a (m

mol/

L)

15

10

5

0-30 0 60 120 180 240

*

*

**

** *

Tiempo (min)

PBOGLP-1

300

200

100

0

Insu

lina

(pm

ol/

L)

Tiempo (min)

-30 0 60 120 180 240

*** **

* **

PBOGLP-1

Glu

cagón

(pm

ol/

L)

-300 60 120 180 240

20

10

0

Tiempo (min)

****

PBOGLP-1

Placebo (PBO)GLP-1 humano nativo

Media (SE); n=10; *p<0.05.Nauck et al. Diabetologia 1993;36:741–4

El GLP-1 preservó la morfología de las célulasde los islotes humanos in vitro

Células tratadas conGLP-1

Control

Día 1Los islotes tratadoscon GLP-1 en cultivopudieron mantener suintegridad durante mástiempo.

Día 3

Día 5

Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158.

Efectos del GLP-1 sobre las células beta

• Agudo• Estimula la secreción de insulina glucosa dependiente

• Subagudo*• Estimula la transcripción de proinsulina y la biosíntesis

de insulina

• Crónico*• Estimula la proliferación y neogénesis de las células

beta desde las células precursoras ductales y disminuye la apoptosis

• Incrementa la expresión de Glut-2 y GK

*In vitro o en roedores

Drucker DJ. Mol Endocrinol 2003.17:161-171

El GLP-1 nativo es rápidamente degradadopor la enzima DPP-IV

Human ileum, GLP-1 producingL-cells

Capillaries,DPP-IV (Di-Peptidyl Peptidase-IV)

Double immunohistochemical staining for DPP-IV (red) and GLP-1 (green) in the human ileum

Adapted from: Hansen et al. Endocrinology 1999;140:5356–5363.

El potencial terapéutico de GLP-1 estálimitado por su rápida inactivación

Rápida inactivación (DPP-IV),Vida media de eliminación corta

(~1-2 min)

El GLP-1 debe administrarse en forma continua (infusión)

Inadecuado para tratar una enfermedad crónica como la diabetes

tipo 2

Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.

Familia de terapias a base de incretina

Análogo de GLP-1 humano, por ej.

liraglutida

Terapias a base deexendina, por ej.

exenatida

agonistareceptor de

GLP-1

inhibidoresDPP-4, por ej. sitagliptina, vildagliptina

Terapias a base deincretina

Estrategias actuales para mejorar el potencial terapéutico del GLP-1

• Agentes que imitan las acciones del GLP-1 (incretin-miméticos)

•Derivados de GLP-1 resistentes a la DPP-IV• Liraglutide

•Péptidos novedosos que imitan algunas de las acciones glucorreguladoras de GLP-1• Exenatida

• Agentes que prolongan la actividad del GLP-1 endógeno

•Inhibidores de la DPP-IV

Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.; Baggio LL, et al. Diabetes. 2004;53:2492-2500.

Liraglutida es un análogo de GLP-1humano, de una administración diaria

7

36

9

Lys

His Ala Thr Thr SerPheGlu Gly AspVal

Ser

SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys

Phe

Glu

Ile Ala Trp Leu GlyVal Gly Arg

GLP-1 humano nativo

T½=1.5–2.1 min

Degradación de las enzimas por DPP-4

• Absorción lenta desde tejido subcutáneo

• Resistente al DPP-4• Larga vida media (T½=13 h)

homología de un 97% del amino ácido con el GLP-1 humano;

PK mejorado: unión albúmina por medio de acilación; formación de heptameros

Ácido graso C-16 (palmitoyl)

His Ala Thr Thr SerPheGlu Gly AspVal

Ser

SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys

Phe

Glu

Ile Ala Trp Leu GlyVal Gly Arg

Glu

Arg

7 9

36

Liraglutida

Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:1664–9; Degn et al. Diabetes 2004;53:1187–94

Una sola dosis de liraglutida es capaz de restaurar la sensibilidad a la glucosa de las células-beta

• Los enfermos con diabetes tipo 2 han recibido una sola inyección de liraglutida o de placebo 9 h antes de la prueba

• Se midió la secreción de insulina

• La capacidad de respuesta de las células-beta ante una glucemia elevada ha sido restaurada al nivel de los voluntarios sanos por el liraglutida

Índic

e de

secr

eció

n d

e in

sulin

a (p

mol/

min

/kg)

mmol/L

mg/dL

0

2

4

6

8

10

12

14

4 6 8 10 12

Glucosa

Placebo

Liraglutida 7,5 µg/kg

Controles sanos (n=10)

80 100 140 180 220120 200160

Los datos son media±SEM; enfermos de diabetes tipo 2 (n=10). Chang et al. Diabetes 2003;52:1786–91

Liraglutida mejora la secreción de insulina en la primera fase y la capacidad máxima de secreción de insulina de las células-beta

Perfiles de clamp promedio para la insulina

Liraglutida

Placebo

Conce

ntr

ació

n (

pm

ol/

L)

89

328

567

805

1044

1283

1522

1761

1999

2238

2477

2716

Tiempo (min)0 15 30 45 60 75 90 105 135 150

Figura 8.1Perfiles de Insulina (Clamp) promedios de la primera fase

Con

cent

raci

ón (p

mol

/L)

89

104

119

135

150

165

180

195

211

226

241

256

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

Respuesta a la insulina en la primera fase

Capacidad máxima de

secreción de las células-beta

Bolo de arginina

Según la medición de la respuesta a la insulina en la primera fase y la capacidad máxima de secreción de las células-beta. Perfiles promedios de insulina durante los bolos de glucosa (insertos), clamp hiperglucémico y prueba de estimulación de la arginina.Vilsbøll et al. Diabet Med 2008;25:152–6

Efecto sobre las células alfa: liraglutida suprime la secreción de glucagón

AUC de glucagón durante 24h después de 5 días (ng/L/h)

2371±1352179±118 (p=0,04)

Placebo (n=13)

Liraglutida (6 µg/kg OD) (n=13)

Tiempo después de la inyección (horas)

00 4 8 12 16 20 24

80

100

120

140

Inyección (08.00)

Glu

cagón

en p

lasm

a (p

g/m

L)

• Además, no se suprime la secreción de glucagón durante la hipoglucemia

Los datos son un media±SEM.Degn et al. Diabetes 2004;53:1187–94

Análogos del GLP-1 aumentan la secreción de glucagón en condiciones hipoglicémicas

Desarrollo del clamp de glucosa

300 (mmol/L): 5.0 4.0 3.2 2.7 Recuperación

* * *250

Glu

cagón

en p

lasm

a (n

g/L

) Exenatida† (n=11)Placebo (n=11)200

150

100

50

0–30 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360

Tiempo (min)GLP-1=péptido-1 similar al glucagón*P <0,05†Infusión de exenatida a .066 pmol/kg/min durante 270 minutos.Adaptado de Degn KB, et al. Diabetes. 2004; 54: 2397–2403.

HbA1c sostenida <7,0% durante 52 semanas con liraglutida en monoterapia

6.5

9.0

8.5

8.0

7.5

7.0

0 Semanas

HbA

1c(%

)

LEAD 3, pacientes tratados previamente con dieta y ejercicio

Monoterapia de 1,2 mg de liraglutidaMonoterapia de 1,8 mg de liraglutida

Glimepirida 8 mg

4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

Cam

bio

en la

HbA

1c(%

)*

-1.4

-1.2

-1.0

-0.8

-0.6

-0.4

-0.2

-1.6-1.6

-1.2

-0.9

LEAD 3, presentado originalmente por Garber et al. Diabetes 2008;57(Supl. 1):LB3. Los datos son medias (SD)

Reducciones en la HbA1c con liraglutida

MonoterapiaLEAD 3

Metforminacombinada

LEAD 2

SU combinada

LEAD 1

Met + TZD combinados

LEAD 4

Met + SU combinados

LEAD 5 Valor inicial A1c %

0.0

#Cam

bio

en la

HbA

1c(%

)

-0.2

-0.4

-0.6

-0.8

-1.0

-1.2

-1.4 -1.3*-1.4*

-1.6 -1.5*

51% 43%

-1.5*-1.3

-1. 2

-1.6*

-1.2*

-1.5*

Significativo *frente a comparador; #Cambio en la HbA1c desde valor inicial para la población global (LEAD 4,5) complemento para la dieta y fracaso del ejercicio (LEAD 3); o complemento para las anteriores monoterapiascon ADO (LEAD 2,1).

-0.9

-1.3

-0.8

-1.0

Liraglutida 1,8 mgLiraglutida 1,2 mg Glimepirida Rosiglitazona Glargina

8.3 8.18.38.38.48.58.58.4 8.48.2 8.2 8.38.2

Placebo

8.3

-0.5

Datos presentados originalmente por Marre et al. Diabetes 2008;57(Supl. 1):A4 (LEAD 1); Nauck et al. Diabetes 2008;57(Supl. 1):A150 (LEAD 2); Garber et al. Diabetes 2008;57(Supl. 1):LB3 (LEAD 3); Zinman et al. Diabetologia 2008;51(Supl. 1): Poster 898 (LEAD 4); Russell-Jones et al. Diabetes 2008;57(Supl. 1):A159 (LEAD 5).

Liraglutida reduce en mayor medida la HbA1cen enfermos mal controlados

Inicialmente HbA1c cuartil 3

Inicialmente HbA1c cuartil 2

Inicialmente HbA1c cuartil 4

Inicialmente HbA1c cuartil 1

0

-2.5

-2.0

-1.5

-1.0

-0.5

Liraglutida + met + rosiglitazona

<7.4 7.4–8.3 8.3–9.2 ≥9.2

Cam

bio

en la

HbA

1c(%

)

2.3%1,8 mg1,2 mg

LEAD 4, presentado originalmente por Poster 898 por Zinman et al en EASD 2008.

Porcentaje de enfermos que alcanzan objetivos ADA al asociar liraglutida

Liraglutida 1,8 mgLiraglutida 1,2 mg

% d

e obje

tivo

AD

A

conse

guid

o

SU combinada

LEAD 1

Metforminacombinada

LEAD 2

Met + TZD combinados

LEAD 4

Met + SU combinados

LEAD 5

MonoterapiaLEAD 3

Glimepirida Rosiglitazona Glargina

70

60

50

40

30

20

10

-0

51% 43%

54%52%

58%57%

66%

53%

62%

58%

31%

56% 56%

36%

44%

28%

*** ****** *** ***

*** *******

Placebo

***p<0.0001 **p<0,001 frente al comparador; Enfermos que han conseguido los objetivos de ADA de la HbA1cpara la población global (LEAD 4,5) complemento para la dieta y fracaso del ejercicio o la mitad de la dosismáxima de 1 ADO (LEAD 3); o complemento para la monoterapia (LEAD 2,1).

Datos presentados originalmente como Marre et al. Diabetes 2008;57(Supl. 1):A4 (LEAD 1); Nauck et al. Diabetes 2008;57(Supl. 1):A150 (LEAD 2); Garber et al. Diabetes 2008;57(Supl. 1):LB3 (LEAD 3); Russell-Jones et al. Diabetes 2008;57(Supl. 1):A159 (LEAD 5); estudios a lo largo de 26 semanas (LEAD 3=52 semanas).

El liraglutida reduce la FPG y la PPG

LEAD 5

FPG

(m

mol/

L)

Semanas

180 2 8 12 26

10

9

8

7

Liraglutide 1,8 mg + met + SU

Glargina + met + SU

Liraglutida 1,8 mgLiraglutida 1,2 mg

0

1

2

3Red

ucc

ión

de

PPG

(m

mol/

L)

SU combiLEAD 1

Met combiLEAD 2

Met + TZD combiLEAD 4

Met + SU combiLEAD 5

MonoLEAD 3

El liraglutide reduce la FPG (en menos de 2 semanas)

Reducción de la PPG media en 3 comidas

Datos presentados originalmente como Marre et al. Diabetes 2008;57(Supl. 1):A4 (LEAD 1); Nauck et al. Diabetes 2008;57(Supl. 1):A150 (LEAD 2); Garber et al. Diabetes 2008;57(Supl. 1):LB3 (LEAD 3); Zinman et al. Diabetologia 2008;51(Supl. 1): Poster 898 (LEAD 4); Russell-Jones et al. Diabetes 2008;57(Supl. 1):A159 (LEAD 5).

Liraglutida mejora la función de las células-beta según las mediciones de HOMA-B e índice de proinsulina:insulina

56.4% 70.6% 45.5%Valor inicial 56.3%

p=0,0313

p=0,0033

HO

MA (

%)

0.48 0.45 0.420.45

Cam

bio

en la

pro

insu

lina:

insu

lina

Liraglutida1,8 mg

Liraglutida1,2 mg

Rosi-glitazona

PlaceboLiraglutida1,8 mg

Liraglutida1,2 mg

Rosi-glitazona

Placebo

LEAD 1, presentado originalmente como Marre et al. Diabetes 2008;57(Supl. 1):A4. Los datos son media±2SE.

El liraglutida combinado con metforminapresenta un bajo riesgo de hipoglucemia

• Los incidentes hipoglucémicos leves se encuentran en el nivel del placebo (LEAD 2, véase arriba)

• Existe un riesgo pequeño, aunque incrementado, de sufrir una hipoglucemia levecuando se combina con SUs (1,0 incidente por sujeto cada segundo año; LEAD 1)

Hip

oglu

cem

ias

leve

s/en

ferm

o/a

ño

Liraglutida1,2 mg

Placebo Glimepirida0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

1.2

1.4

Liraglutida1,8 mg

LEAD 2 y LEAD 1, originalmente presentado como Nauck et al. Diabetes 2008;57(Supl. 1):A150 y Marre et al. Diabetes 2008;57(Supl. 1):A4.

Utilizado en tratamiento de la diabetes tipo 2, liraglutida reduce de manera constante la presiónsistólica

Cam

bio

de

Pre

sión

Sis

tólic

a(m

mH

g)

SU combinada

LEAD 1

Met combinado

LEAD 2

Met + TZD combinados

LEAD 4

Met + SU combinados

LEAD 5

MonoterapiaLEAD 31

-5

-6

-7

-4

-3

-2

-1

0

-0.7

-0.9

-6.6

Liraglutida 1,8 mg

0.4

-2.8-2.6

-2.8

Liraglutida 1,2 mg Glimepirida Rosiglitazona Glargina

-5.5

0.5

-4.0

-0.9

*****

-2.1-2.3

**-3.6

* *

***p<0.0001 **p<0.001 *p<0,05 frente a valor basalDatos presentados originalmente como Colagiuri et al. Diabetes 2008;57(Supl. 1):A16.

Utilizado en tratamiento de la diabetes tipo 2, liraglutida reduce la presión sistólica antes de que se produzcan efectos importantes sobre el peso

**p<0,001 y ***p<0,0001 vs valor inicial

** ***

26

LEAD 4, presentado originalmente como Poster 898 por Zinman et al en EASD 2008. Media±2SE

Reducción de peso prolongada a lo largo de 52 semanas con liraglutida

Liraglutida 1,8 mg/día

Liraglutida 1,2 mg/día

Glimepirida 4 mg/día

• La circunferenciade la cintura ha disminuido desdeinicio de estudio en 3,0 cm con liraglutida 1,8 mg

• La circunferencia de la cintura ha aumentadoen 0,4 cm con glimepirida(p<0.0001)

*** ***

***p<0,0001 vs valor inicial

52

LEAD 3, presentado originalmente como Garber et al. Diabetes 2008;57(Supl. 1):LB3.

Liraglutida reduce la grasa visceral

Grasa visceral vs grasa subcutáneaCT scan

Cambio de la grasa corporalDEXA scan

-4

-3

-2

-1

0

1

2

3

Cam

bio

de

la g

rasa

corp

ora

l,

kg (

%)

Liraglutida 1,2 mg + met Glimepirida + met

-1.6*(-1.1%*)-2.4*

(-1.2%*)

+1,1 kg(+0.4%)

Liraglutida 1,8 mg + met

-25

-20

-15

5

0

5

10

-10

Visceral Subcutánea

Cam

bio

del

porc

enta

je d

e gra

sa

(%)

-17.1 -16.4

-4.8 -7.8* -8.5*

+3.4

• 86% de la pérdida de peso corporal eran tejidos grasos (liraglutida 1,8 mg)

Los datos son una media±SEM; *p<0,05 frente a glim+met; n=160.LEAD 2 subestudio, presentado originalmente por Jendle et al. Diabetes 2008;57(Supl. 1):A32.

Las náuseas con liraglutide son transitorias

Proporción de sujetos con nauseas por semana y tratamiento - población de seguridad

• Solo 5 abandonos debido a las náuseas

LEAD 3, presentado originalmente como Garber et al. Diabetes 2008;57(Supl. 1):LB3.

Necesidades no cubiertas de la diabetes tipo 2: Resumen

Cuando se utiliza liraglutida para tratar la diabetes tipo 2, mejora:

La función de las células-beta

Todos los parámetros glucemicos, con un efectoprolongado sobre la HbA1c y con un pequeño

riesgo de hipoglucemia

El peso corporal

La presión sistólica

Algoritmo para el tratamiento de la diabetes tipo 2 ADA / EASD

Nathan et al., Diabetes Care 2008;31:1-11.

• Reforzar las intervenciones sobre el estilo de vida en cada visita y medir la HbA1C cada 3 meses hasta que sea <7%, y después cada 6 meses por lo menos. Las intervenciones se debebn cambiar si la HbA1C es ≥7%.

aSulfonilureas diferentes a glibenclamida (gliburida) o clorpropamida. bUso clínico insuficiente para tener confianza sobre su seguridad.

Sin hipoglucemiaPérdida de pesoNausea/vómito

Estilo de vida y metformina+ insulina intensivaEstilo de vida y metformina

+ insulina basal

Estilo de vida y metformina+ sulfonilureaa

Al diagnóstico:

Estilo de vida+

Metformina

Paso 1 Paso 2 Paso 3

Estilo de vida y metformina+ pioglitazonaSin hipoglucemia

Edema/ICCPérdida masa ósea

Estilo de vida y metformina+ agonista GLP-1 b

Estilo de vida y metformina+ pioglitazona+ sulfonilureaa

Estilo de vida y metformina+ insulina basal

Nivel 2: Estudios menos validados

Nivel 1: Terapia esencial bien validada

XXIX CONGRESO NACIONAL DE LA SOCIEDAD ESPAÑOLA DE MEDICINA INTERNA

A CORUÑA, 19-22 DE NOVIEMBRE DE 2008

MESA REDONDA: "NOVEDADES EN DIABETES"

ACTUALIZACIÓN DEL ANÁLOGO HUMANO DE GLP-1

Muchas gracias