Abordaje de la Artritis Reumatoide de mal
pronóstico
Blanca Hernández Cruz.
Servicio de Reumatología.
Hospital Universitario Virgen Macarena, Sevilla.
Introducción.
• Pronosticar: capacidad de predecir posibles desenlaces de una enfermedad (buenos o malos).
• AR desenlaces relevantes clasificados por OMERACT (“Outcome Measures in Rheumatology”).
• Medidas de proceso de la enfermedad: actividad, dolor, daño estructural
• Medidas de desenlace: calidad de vida (función física), la incapacidad laboral.
• Mortalidad
• Costes de la enfermedad.
Wolfe F, et al. J Rheumatol. 1999 Feb;26(2):484-9.
Hernández-Cruz B. Manual SER de enfermedades Reumáticas. 6 ed. 2014 Sociedad Española de
Reumatología (SER). P 16-20.
Indicadores de mal pronóstico en AR
• Accesibilidad al Reumatólogo
• Accesibilidad a los Tratamientos
• Estrategia T2T
• Diagnóstico precoz
• Tratamiento oportuno
• Género masculino
• Escolaridad y Nivel socioeconómico bajo
• Tabaquismo
• Medio Rural
• Incapacidad Laboral
• Pobre cumplimiento
• Mal afrontamiento
• Tiempo de evolución
• ACPA
• FR
• Erosiones
• Función física
• Actividad persistente/elevada –VSG PCR-
• Pobre respuesta al tratamiento
• Comorbilidad: cardiovascular, depresión, linfoma
• Manifestaciones Extra-articulares
AR Paciente
Sistema de Salud
Médico
Figure adapted from: Raza K, et al. Ann Rheum Dis. 2012;71(12):1921-1923; Willemze A, et al. Nat Rev Rheumatol. 2012;8(3):144-145;
McInnes IB, Schett G. N Engl J Med. 2011;365(23):2205-2219; Choy E, Panayi GS. N Engl J Med. 2001;344(12):907-916.
Infl
amac
ión
Inflamación sistémica y articular No inflamación
Factores de riesgo ambientales y genéticos
Autoinmunidad sistémica
AR preclínica
Manifestaciones iniciales
AR precoz
Criterios de diagnóstico EULAR - ACR Erosiones óseas Destrucción articular
AR
Tiempo
Microbioma intestinal
Tabaquismo
Periodontitis ACPA
Genoma
Hipótesis de desarrollo temporal de la AR
Ventana de Oportunidad Terapéutica
Klareskog L. Lancet 2009; 373: 659–72
Manifestaciones extraarticulares: AR ACPA (+) vs AR ACPA (–)
CASO CLINICO Varón 68
años
Antecedentes personales no patológicos
Escolaridad primaria
Incapacidad laboral relacionada con AR
Medio rural
Antecedentes personales patológicos
Fumador de 2 paquetes diarios desde los 12 años de edad, índice de tabaquismo de 112 paquetes/año
Bebedor de 4-6 cervezas al día
CASO CLINICO Varón 68
años
Comorbilidad
Hipertensión arterial (2012) en control adecuado
DMNID (2013) tratamiento con metformina, glicemias de ayuno 130-160 mg/dl, HbA1 6,8% a 7,5%.
Dislipemia (2013) en control con atorvastatina
Cardiopatía isquémica IAM (2013), colocación de 2 “stents”, anti agregado.
Enfermedad renal crónica estadio 3a. Tres caídas al año sin fracturas, FRAX sin DMO 5,1% para fractura por fragilidad mayor y 2,7 para fractura de cadera
Multimedicación: 12 FÁRMACOS
CASO CLINICO Varón 68
años
Padecimiento actual
AR de 28 años de evolución, FR+ (1,800 UI/dL) ACPA+ >1280 UI/dL), erosiva, actividad persistente, fallo a 6 FAME sintéticos convencionales, 4 biológicos por ineficacia y AA.
Tratamiento actual: SSZ 2 gr al día, PDN 20-15 mg/día. Polifarmacia con 12 fármacos diarios
NAD 12 NAT 12 EVA dolor 5 EVA AR 4, EVA médico 4 (escala 0-10 cm)
DAS28VSG 6,29 SDAI 61 CDAI 32
ACTIVIDAD ELEVADA
HAQ 2,0 POBRE FUNCION FISICA
CASO CLINICO Varón 68
años
Exploración física
Peso 84 kg, talla 1,74 m, IMC 27.7
Poliartritis, tenosinovitis de retináculo flexor y extensor de ambos carpos, peor el derecho.
Nódulo en codo derecho
Crepitantes finos y gruesos en ambas bases pulmonares.
CASO CLINICO Varón 68
años
Radiografía simple: deformidad, erosiones.
Ecografía de manos: Tenosinovitis en retináculo flexor y extensor de carpos grado 2. Artritis en MCF y radio cubito carpiana grado 2, Señal Power Doppler grado 3. ACTIVIDAD
Radiografía de tórax
• Datos indirectos de enfisema pulmonar y presencia de nódulos reumatoideos
• No derrame, no engrosamiento pleural
.
• Diez recomendaciones dirigidas a la implementación de principios terapéuticos.
• El apego a la estrategia T2T incrementa las tasas de remisión 10%-20%
Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis 2010, 69:631–637. Stoffer MA, et al. Ann Rheum Dis 2016;75:16–22. doi:10.1136/annrheumdis-2015-207526.
Estrategia “Treat to
Target” T2T del
tratamiento de la AR
Estrategia “Treat to
Target” T2T del
tratamiento de la AR
Principios del T2T
• Trazar un objetivo terapéutico: medición de remisión con alguna de las medidas validadas
• Seguimiento con apego a protocolos de tratamiento específicos
• Manejo de comorbilidades
BENEFICIOS
• Incremento en tasas de remisión
• Mejora Función física, Calidad de vida, Menor Progresión radiográfica y Disminución mortalidad
Stoffer MA, et al. Ann Rheum Dis 2016;75:16–22. doi:10.1136/annrheumdis-2015-
207526.
Vermeer et al. BMC Musculoskeletal Disorders 2013, 14:350
Recomendaciones EULAR del tratamiento de AR
Smolen, et al. Ann Rheum Dis 2010;69:964–975. Smolen, et al. Ann Rheum Dis 2017 Jun;76(6):960-977.
DECISION COMPARTIDA CON EL PACIENTE
Actualización Guías EULAR
2016 Recomend
a ciones
El tratamiento con FAME se debe iniciar en el momento del diagnóstico
El objetivo del tratamiento debe ser alcanzar la remisión y que esta se prolongue en el tiempo, o alcanzar una baja actividad de la enfermedad en todos los pacientes
En presencia de factores de mal pronóstico, y si no se alcanza el objetivo con los FAME convencionales, se debe considerar añadir un FAME biológico o un FAME sintético dirigido, siendo la práctica habitual comenzar con un FAME biológico
FAME: Fármacos modificadores de la enfermedad. FAME biológico: Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis 2017;0:1-18. doi:10,1136/annrheumdis-2016-210715
Abordaje Diagnóstico y terapéutico de la AR Actual
Burmester G, et al, Lancet 2017; 389: 2338–48
Diagnóstico precoz Confirmación Dx
Anamnesis signos y síntomas
Artritis
Laboratorio: Reactantes de fase aguda • VSG • Proteína C reactiva AUTOANTICUERPOS • FR • Anticuerpos frente a proteínas citrulinadas • ACPAS)
Ecografía: Escala de grises, Señal Power Doppler
Tratamiento precoz
Métodos de imagen
AR
• Decisión compartida
• Educación del paciente
• Comorbilidades
Ventana de Oportunidad Terapéutica 4 meses
Seguridad Hemograma Función hepática Función renal, serología hepática, enf pulmonar, alcohol, embarazo
Metotrexato
Prednisona
Pobre tolerancia a MTX: Leflunomida Sulfasalazina
Estrategia T2T “Treat to target” Tratamiento hacia objetivos
Monitorizar comorbilidades Cardiovascular Osteoporosis
Objetivos del tratamiento No inflamación No art. Inflamadas/dolorosas No progresión radiográfica Calidad de vida normal Función física normal Actividades de la vida diaria normales Minimizar comorbilidades Supervivencia población sin AR
Remisión? SI
Continuar
Biológicos FAME sintéticos dirigidos
NO
Factores de mal pronóstico Actividad elevada FR y/o ACPA Erosiones
SI
NO
Cambio FAME sintéticos convencionales Tto Combinado Tto secuencial
Añadir FAME biológico o FAME sintético dirigido Tto Combinado o Tto secuencial Cambio a Biológicos
FAME sintéticos dirigidos
Glucocorticoides como terapia puente en brotes Oral/Intraarticular/Intramuscular
Considerar objetivos terapéuticos diferentes en presencia de comorbilidades/factores pronósticos: baja actividad En pacientes intolerantes a MTX considerar
bloqueo de IL6 o FAME sintéticos dirigidos Burmester G, et al, Lancet 2017; 389: 2338–48
Continuar Remisión SI
Remisión SI
Continuar
Hernández-Cruz B. Master SER de enfermedades inmunomediadas 2017. Smolen J, et al. Ann Rheum Dis 2014;73:3–5. Fonseca JE, et al. EULAR Textbook on rheumatic diseases. 2ed BMJ Editions. 2015;265-77.
Definición y clasificación de los FAME (Fármacos Anti reumáticos Modificadores de la Enfermedad)
FAME:
1. Mejoría de los síntomas y signos de la enfermedad.
2. Beneficio en función física y calidad de vida en
el largo plazo.
3. Retardo en el daño estructural.
4. Suprime la respuesta de fase aguda
(marcadores de inflamación -VSG y PCR-)
5. Disminuye la producción de auto anticuerpos.
CLOROQUINA- HIDROXICLOROQUINA
SINTÉTICOS
BIOLÓGICOS
CONVENCIONALES
DIRIGIDOS A DIANAS ESPECIFICAS
ANTI-TNF
Biológicos biosimilares Infliximab Etanercept Rituximab
DE BAJO TECHO TERAPEUTICO
DE ALTO TECHO TERAPEUTICO
INHIBIDORES DE JAK
ORIGINALES
BIOSIMILARES
POBRE RELACION EFICACIA/TOXICIDAD
OTROS
METOTREXATO LEFLUNOMIDA SULFAZALACINA GLUCOCORTICOIDES
SALES DE ORO Y CICLOSPORINA
TOFACITINIB BARICITNINIB
OTRAS DIANAS
Ac monoclonales Infliximab Adalimumab Golimumab Certolizumab pegol
Bloqueo del receptor soluble del TNF Etanercept
Anti IL6r
Rituximab
Tocilizumab/Sarilumab
Anti CD20
Inhibidor co estimulación LT
Anti IL1R
Abatacept
Anakinrra
Hernández-Cruz B. Master SER de enfermedades inmunomediadas 2017. Smolen J, et al. Ann Rheum Dis 2014;73:3–5. Fonseca JE, et al. EULAR Textbook on rheumatic diseases. 2ed BMJ Editions. 2015;265-77.
Definición y clasificación de los FAME
FAME sintéticos convencionales
MTX, LFN, SSZ, CLQ-HCLQ
1 9 7 2
Corticoides
1 9 4 9
Clasificación de los FAME
Biosimilares Infliximab Etanercept Rituximab
FAME sintéticos dirigidos
Baricitinib Tofacitinib
2 0 1 7
Ac vs IL12/23 Ustekinumab
2 0 07
Ac vs IL6R Tocilizumab Sarilumab
Anti CD28 Abatacept
Ac vs IL17A Secukinumab
Anti CD20 Rituximab 1
9 9 9
Ac vs IL1R Anakinrra
Ac Monoclonales Infliximab
Adalimumab Certolizumab Golimumab
Anti TNFRs Etanercept
Anti TNF
Biológicos
Eficacia del tratamiento farmacológico
Burmester G, et al, Lancet 2017; 389: 2338–48
Supervivencia a FAME sintético convencional
Aletaha D, et al. J Rheumatol 2002;29:1631–8. Aletaha D, et al. Ann Rheum Dis 2003;62:944–951
Tiempo, meses
Tasa
de
rete
nci
ón
acu
mu
lad
a, %
Tasa de retención de MTX a 5 años 42%
Ʈm en MTX 3,4 años
Supervivencia FAMEb 1ª línea, según co-terapia. Cohorte Dream, Holanda
Manders S, et al. The Journal of Rheumatology 2016; 43:10; doi:10.3899/jrheum.151014
Mejores tasas de retención si el TNFi se emplea con MTX vs monoterapia
Registro Rhumadata®
Choquette D, et al. Arthritis Rheumatol. 2017; 69 (suppl 10). ABSTRACT NUMBER: 2478
Tasa
de
rete
nci
ón
acu
mu
lad
a, %
Ʈm 4,4 años
Tasas de retención a 5 años 44% para TNFi y 48% para abatacept.
Supervivencia a Tofacitinib vs otros biológicos, Registro Suizo
Finckh A, et al. Annals of the Rheumatic Diseases 2017;76(2):267.
ACR, American College of Rheumatology; ACPA, anticuerpos frente a proteínas citrulinadas; FAMEsc fármaco modificador del curso de la enfermedad sintético convencional; EULAR, European League Against Rheumatism; HAQ DI, health assessment questionnaire disability index; SER, Sociedad Española de Reumatología; Ar artritis reumatoide; FR Factor reumatoide. 1. Singh et al, Arthritis Care Res 2012;64:625–39. doi: 10.1002/acr.21641. 2. Singh JA, et al. Arthritis Care Res. 2016;68:1–25; 3. Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis 2017. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-210715 (Epub ahead of print); 4. Spanish College of Rheumatology RA Treatment Guidelines 2016
Recomendaciones ACR 20121 Recomendaciones EULAR 20163
Recomendaciones SER 20144
• Función física - HAQ DI o similar
• Enfermedad Extraarticular - Nódulos reumatoides o vasculitis
reumatoidea, síndrome de Fety’
- FR y/o ACPA+
- Erosiones
• Actividad moderada/elevada (tras FAME sintéticos convencionales
• Niveles elevados de Reactantes de Fase Aguda
• Recuento elevado de art. tumefactas
• FR y/o ACPA+, títulos elevados
• Efecto sinérgico
• Erosiones
• Fallo a ≥2 FAMEsc
• Actividad elevada de la enfermedad
• FR y/o ACPA +
• Erosiones +
Erosions
ACPA
Disease
activity
ACPAs peor pronóstico: actividad, daño estructural, manifestaciones extra-
articulares
1. Ajeganova S, Humphreys JH, Verheul MK, et al. Ann Rheum Dis 2016;75:1924–1932.
ACPA+ mayor mortalidad: diferentes cohortes de AR de inicio
*ACPA, anti-citrullinated peptide antibody; FR, factor reumatoide
1. Krol A, et al. Scand J Rheumatol. 2015;44(1):8-12. 2. McInnes IB, Schett G. N Engl J Med. 2011;365(23):2205-2219. 3. Singh JA, et al. Arthritis Care
Res (Hoboken). 2012;64(5):625-639. 4. Lindqvist E, et al. Ann Rheum Dis. 2005;64(2):196-201. 5. Smolen JS, et al. Arthritis Res Ther. 2008;10(3):208.
Autoanticuerpos3
ej. ACPA, FR*
Enfermedad extra-articular3
Erosiones3
Marcadores inflamatorios4,5
Limitación funcional3
Marcadores genéticos1,2
AR erosiva precoz
Y factores de mal
pronóstico
Factores ambientales1,2
Papel pronóstico de los anticuerpos en AR
Ero
sio
nes ó
seas
Tiempo (años)
4 2 0
0
10
20
30
40
b
b
CCP+ CCP–
a Erosiones óseas medidas por índice de Sharp–van der Heijde; b p<0.001
van der Helm-van Mil AH. Arthritis Res Ther. 2005;7(5):R949-R958.
Pacientes ACPA + y ACPA – muestran una presentación clínica similar pero la
evolución radiológica es distinta
Se aprecian cambios en la estructura cortical del hueso en individuos ACPA +
en comparación con ACPA –
ACPA– ACPA+
Flechas: adelgazamiento cortical y fenestración cortical y pequeñas
erosiones.
Kleyer A, et al. Ann Rheum Dis 2014;73:854–60.
Progresión radiográfica diferente entre pacientes AR ACPA (+) y ACPA (–)
29
El tabaquismo incrementa el riesgo de AR 20 veces.
• En pacientes
• ACPA + (Anticuerpos frente a proteínas citrulinadas)
• Genes de AR: epítopo compartido
• Relación dosis dependiente y sobre todo con índices de tabaquismo >20 paquetes año
Klaresklog L, et al. Arthritis Rheum 2006;54:38-56
Enfermedad arterial periférica
Insuficiencia cardiaca
Infarto del miocardio
Ángor
Total
Previo al Dx de AR % Post al Dx de AR
Hombres n=194
Enf. cerebrovascular
Mujeres n=581
Efecto de la comorbilidad cardiovascular en AR
• Primera causa de mortalidad en AR
• Similar a la DM tipo II
• Prevalencia población española: 10,5%
• Riesgo elevado tras ajustar por variables tradicionales
• Incidencia dos a tres veces mayor a la de población sin el padecimiento reumático
• Enfermedad cardiovascular silenciosa, infarto, muerte súbita e IC
ENFERMEDAD CV
AR
ACPA
Actividad de la AR
Enfermedad extra-articular
Nódulos
Neumonitis
PCR
Actividad física disminuida
HAQ elevado
Comorbilidad
Obesidad
HAS
Dislipemia
Tabaquismo
DMNID
Hiperuicemia
Hiperhomocistinemia
Sexo femenino
Edad
Niveles de Vitamina D
Leptinas
Tratamiento
• AINES
• Corticoides
• Pobre respuesta a FAME
GENES
HLA-DRB01*04
Polimorfismo TNFA
Y THFR
CCR5
Libby P. Am J Med 2008;121:S21. Bili A, et al. Arthritis Care Res (Hoboken) 2014;66:355. Dixon et al. Arthritis Rheum 2007;56:2905.
Gabay et al. Ann Rheum Dis 2012;71 Suppl 3:iii152. Choy E et al. Ann Rheum Dis 2009;68:460. Rodríguez-Rodríguez L, et al. Curr Pharm Des 2015;21(2):182.
Asociación compleja y multifactorial
Factores de riesgo cardiovascular clásicos y emergentes • Tabaquismo
• Diabetes mellitus
• Hipercolesterolemia
• Sedentarismo
• Obesidad
• Hipertensión
• Síndrome metabólico
• Factores de riesgo emergentes:
• Hiperuricemia
• Enfermedades inmunomediadas
Tabaquismo
• La asociación entre el tabaco y sus efectos nocivos es directa
• A mayor numero de cigarros fumados y mayor tiempo fumando, peor el riesgo
• Los pacientes con artritis reumatoide y espondilitis anquilosante que fuman tienen una enfermedad más grave y difícil de tratar.
Comorbilidad
Tabaco
Neumopatía intersticial
Cáncer de pulmón
Enfermedad cardiovascular
Incremento citoquinas
proinflamatorias
EPOC
Pobre respuesta a tratamiento
Anti-TNF
Enfermedad extraarticular
Raza K, et al. Ann Rheum Dis. 2012;71(12):1921-1923
Willemze A, et al. Nat Rev Rheumatol. 2012;8(3):144-145;
McInnes IB, et al. N Engl J Med. 2011;365(23):2205-2219;
Choy E, et al. N Engl J Med. 2001;344(12):907-916.
Klaresklog L, et al. Arthritis Rheum 2006;54:38-56
Indicadores de mal pronóstico en AR
• Accesibilidad al Reumatólogo
• Accesibilidad a los tratamientos
• Estrategia T2T
• Diagnóstico precoz
• Tratamiento oportuno
• Género
• Escolaridad
• Nivel socioeconómico
• Tabaquismo
• Comorbilidad: enf. periodontal, infecciones
• Laboral
• Cumplimiento
• Afrontamiento
• Tiempo de evolución
• ACPA
• FR
• Erosiones
• Función física
• Actividad persistente/elevada –VSG PCR-
• Tratamiento Inmunogenicidad
• Comorbilidad: cardiovascular, depresión, linfoma
• Manifestaciones Extra-articulares
• Multimedicación
AR Paciente
Sistema de Salud
Médico
FARMACÉUTICO
DESENLACE
CASO CLINICO Varón 68
años
Se inicio Baricitnib + Dosis bajas de MTX
Adecuada tolerancia
A 6 meses DAS28VSG 3,1
No acontecimientos adversos
Reducción de dosis de prednisona a 5 mg/día
Conclusiones
El manejo de la AR es complejo.
Considerar la presencia de factores pronósticos es importante
Aquellos susceptibles de tratamiento
La intervención del farmacéutico es crucial:
Vigilancia de seguridad
Manejo de comorbilidad
Multitratamiento
Inmunogenicidad