ACCIONES FARMACOLÓGICAS
1. Relajación muscular
2. Efecto anticonvulsivante
3. Inductor de la anestesia
4. Hipnótico
5. Ansiolítico.
BROMUROS: NaBr
AMIDAS E IMIDAS: Glutetimida
ALDEHIDOS: Cloral hidratado
GLICOLES Y DERIVADOS: Meprobamato, carisoprodol
(discont)
CLASIFICACION ESTRUCTURAL
BARBITURICOS: Fenobarbital,
Pentobarbital, Tiopental
AZASPIRODECANODIONA:Buspirona
METATIAZANONA: Clormezanona
CICLOPIRROLONA: Zopiclona, Suriclona
IMIDAZO-PIRIDINA: Zolpidem
PIRAZOLO-PIRIMIDINA: Zaleplon
BENZODIAZEPINICOS: Diazepam, alprazolam
CLASIFICACION ESTRUCTURAL
OO
S
N
CH3
OCl
CLORMEZANONA
INDICACIONES TERAPEUTICASEstados neuróticos crónicos o agudos caracterizados por ansiedad y tensión.Tratamiento del dolor en condiciones musculo-esqueléticas dolorosas (lumbago)
REACCIONES ADVERSASSomnolencia, mareos, debilidad, ataxia, letargia, depresión mental, rx de hipersensibilidadCONTRAINDICACIONES : Embarazo y lactancia.DOSIS: 100-200mg 3-4 veces en el día
1958
Efecto depresor similar a meprobamato
ADMEBuena absorción oralConc. plasmática ansiolítica: 5 -10 mcgx mlInicio 15 a 30 min. vía oral. t½: 24 hrsExcreción renal y fecal.
NH
NH
O
O O
RR'
1
5
ACIDO BARBITURICO
BARBITURICOSACCIONES FARMACOLOGICAS
ANSIOLITICO
HIPNÓTICO
INDUCTOR DE LA ANESTESIA: TIOPENTAL
ANTICONVULSIVANTE: FENOBARBITAL
EFECTOS LATERALES
DEPENDENCIA Y TOLERANCIA
DEPRESIÓN DEL SNC
NH
NH
O
O O
RR'
1
5
ACIDO BARBITURICO
NH
NH
O
O O
C2H51
5
FENOBARBITAL
BARBITURICOSBARBITURICOS
RELACIÓN ESTRUCTURA –ACTIVIDAD
Sustituyentes en posición 5 necesarios para actividad
Ramificación de los sustituyentes en posición 5 menor vida media
NH
NH
O
O O
RR'
1
5
ACIDO BARBITURICO
NH
NH
O
O O
C2H51
5
FENOBARBITAL
NH
NH
O
S O
CH-CH2-CH2-CH3
C2H5
CH3
1
5
TIOPENTAL
BARBITURICOSBARBITURICOS
RELACIÓN ESTRUCTURA –ACTIVIDAD
1. Sustituyentes de posición 5 necesarios para actividad
2. Suma de C5 sustituyentes determina t½: 7-9 c: acción corta; 2-4 c: acción larga
3. Metilo en posición 1 o 3, vida media4. Reemplazo C de la posición 2 por S => t½
BENZODIAZEPINICOS:
Primer representante: Clorodiazepóxido (1960) Diazepam (1964) oxazepam (1965), flurazepam (1970), etc. Desarrollados por Sternbach
N
N
O
Y
X
H
ESTRUCTURA FUNDAMENTAL
BENZODIAZEPINA
1
47
1'
4'
CLASIFICACIÓN
A.-1,4 BENZODIAZEPINACLASICOS: Diazepam, Clorodiazepóxido , Clonazepam, Clorazepato, Bromazepam, Prazepam, Flunitrazepam, Flurazepam, Nitrazepam, Lorazepam, Lormetazepam, Medazepam, Temazepam, Oxazepam
TRIASOLO: Triasolam, Estazolam, Alprazolam, BrotisolamOXAZINO: KetasolamIMIDAZO: Midazolam, LoprazolamOXAZO:Oxazolam, Cloxazolam
B.-1,5-BENZODIAZEPINA: Clobazam
N
N
O
Y
X
H
ESTRUCTURA FUNDAMENTAL
BENZODIAZEPINA
1
47
1'
4'
N
N
Cl
OCH3
CLOBAZAM
BENZODIAZEPINICOS
NO5B A
RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDADRELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD
Grupo electronegativo en posición 7, esencial para la actividad típica: NO2 , Cl, etc
Actividad biológica con halógenos (F, Cl) en posición 2', pero considerablemente si estos grupos se introducen en posición 4'.
DERIVADOS BENZODIAZEPINICOSDERIVADOS BENZODIAZEPINICOS
N
N
O
O2N
Cl
H
1
47
CLONAZEPAM
N
Cl N
OCH3
DIAZEPAM
RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDADRELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD
Grupos hidroxilos en posición 3 favorecen metabolización: oxazepam, lorazepam
Sustituyentes de > tamaño que OH o CH3 en posición 3 pérdida de la actividad..
DERIVADOS BENZODIAZEPINICOSDERIVADOS BENZODIAZEPINICOS
N
NCl
Cl
OH
17
1'
4'
LORAZEPAM
RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD
Los sustituyentes en la posición 1 pueden ser de varios tipos: metilo aumenta escasamente la actividad biológica, grupos de mayor tamaño tienden a disminuirla.
Grupo metil-amino y N-óxido no son necesarios para actividad óptima: diazepam, clorodiazepoxido
N
Cl N
OCH3
DIAZEPAM
N
N
NH-CH3
Cl O
17
1'
4'
-
+
CLORODIAZEPOXIDO
RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD
CAMBIOS ISOSTERICOS
Anillo benzodiazepínico puede sufrir modificaciones isostéricas sin perder la actividad.
Anillo A puede ser sustituído por un tiofeno, pirazol, piridina o tienilo (BROTIZOLAM).
S
N
NN
N
CH3
Cl
Br
BROTIZOLAM
RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDADRELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD
CAMBIOS ISOSTERICOSCAMBIOS ISOSTERICOS
Anillo CAnillo C puede ser reemplazado por puede ser reemplazado por un anillo 2-piridilo un anillo 2-piridilo (BROMAZEPAM)(BROMAZEPAM) o un ciclohexenil. o un ciclohexenil. (TETRAZEPAM)(TETRAZEPAM)
N
N
N
O
Br
H
1
47
1'
4'
BROMAZEPAM
CH3
N
N
O
Cl
1
47
TETRAZEPAM
N
N
Cl
OCH3
CLOBAZAM
CAMBIOS ISOSTERICOSCAMBIOS ISOSTERICOS
Los nitrógenos del anillo B pueden ir en posición 1,4; 1,5 o Los nitrógenos del anillo B pueden ir en posición 1,4; 1,5 o 2,6, sin cambiar la actividad del compuesto. Ej: Clobazam2,6, sin cambiar la actividad del compuesto. Ej: Clobazam
N
Cl N
OCH3
DIAZEPAM
RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDADRELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD
FUSIÓN CON OTROS ANILLOS: FUSIÓN CON OTROS ANILLOS:
No conduce a cambios en la actividad biológica pero sí en algunos casos en la potencia del compuesto:
1.Fusión 1,2 Nitrógeno-Carbono: IMIDAZO-BZD: MIDAZOLAM
LOPRAZOLAM
N
N
N
CH3
F
Cl
MIDAZOLAM
RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDADRELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD
FUSIÓN CON OTROS ANILLOS:FUSIÓN CON OTROS ANILLOS:
ANILLO IMIDAZÓLICO
Basicidad permite la preparación de sales con HCl, solubles en agua Ej clorhidratos
Confiere estabilidad a la molécula frente a hidrólisis: protege función lactámica de posición 1-2
MIDAZOLAM LABIL AL METABOLISMO POR 1CH3
N
N
N
NN
H
Cl
O
O2N
CH3
LOPRAZOLAM
RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDADRELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD
FUSIÓN CON OTROS ANILLOSFUSIÓN CON OTROS ANILLOS:
2. Fusión 1,2 Nitrógeno-Carbono:
s-triazolo-BZD:s-triazolo-BZD: Estazolam Alprazolam,
Triasolam.
AUMENTA POTENCIA
Anillos fusionados en la posición 1,2 de anillo diazepínico actúan uniéndose al receptor benzodiazepínico
N
NN
N
CH3
Cl
ALPRAZOLAM
N
NN
N
CH3
Cl
Cl
TRIASOLAM
RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDADRELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD
FUSIÓN CON OTROS ANILLOS:
3. Fusión 4,5 Carbono-nitrógeno: PRODROGAS t de latencia
Oxacino derivados: Ketazolam)
Oxazolo derivados : Oxazolam, Cloxazolam)
O
N
N
CH3
O
Cl
H
1
45
OXAZOLAM
CH3
O
N
N O
ClO
CH3
1
45
KETAZOLAM
MECANISMOS DE ACCIÓN
Facilitan transmisión GABAergica
PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS
Bien absorbidos desde el tracto GI:
Lorazepam, absorción rápida y completa (tmax: 2 hrs)
Alprazolam 80% absorción
Vía IM: Clorodiazepóxido y diazepam absorción lenta y errática Lorazepam absorción rápida y completa.
El peak máximo de alprazolam, diazepam, triasolam, midazolam y sus respectivos metabolitos en cerebro : 1 minuto x IV
PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS (cont)
Alta unión a proteínas plasmáticas
Metabolismo hepático extenso
Generación de metabolitos activos y de larga vida media
REACCIONES METABÓLICAS:
oxidaciones (hidroxilación de la posición 3),
desalquilación de la posición 1,
Ruptura del anillo B dando origen a un grupo cetónico y amino terminal
Prodrogas, pérdida del anillo adicional.
DROGA ORIGINAL Y VIDA MEDIA METABOLITO
ALPRAZOLAM - alprazolamdesmetil alprazolam4-hidroxi-alprazolam
CLORAZEPATO (5-30 hrs) Desmetildiazepam (61 hrs)
CLORAZEPATO Desmetildiazepam
TRIASOLAM (3HRS) Hidroxitriasolam( 5-10 hrs)
KETAZOLAM Diazepam, Demetildiazepam, oxazepam (3-21hrs)N-desmetilketazolam, 3hidroxi-diazepam
MIDAZOLAM
(1,2-2,3hrs)
-hidroxi-midazolam4-hidroxi-midazolam
LORAZEPAM (15hrs) Glucuronido por OH en posición 3
PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS
BZD de efecto rápido: midazolam, flunitrazepam y lorazepam
BZD de efecto lento: oxazolam, diazepam, estazolam (6 hrs)
INDICACIONES TERAPEUTICAS DE BZD
1. HIPNOTICOS: triasolam, flurazepam, estazolam, midazolam, brotisolam
2. ANSIOLITICOS: Todos excepto los hipnóticos y anticonvulsivantes
3. ANTICONVULSIVANTES: clonazepam en el pequeño mal y el diazepam iv en el status epiléptico.
4. INDUCTORES DE LA ANESTESIA: Midazolam
5. RELAJANTES DE LA MUSCULATURA ESQUELETICA: todos excepto los hipnóticos y los anticonvulsivantes.
DOSIS
Alprazolam: 0.5-5 mg diariosBromazepam:1.5 a 3 mg 2 a 3 v/dClorodiazepoxido: 5-10 mg 3 v/dClorazepato: 30mg diarios en 3 dosisDiazepam: 2-10mg 2-4v/dFlunitrazepam: 1-2 mg al acostarseLorazepam: 1 a 10 mg en 3 dosisMidazolam: 10 mgOxazepam: 10-15 mg 3 v/dPrazepam: 20 a 60 mg diariosFlurazepam: 15-30 mg ½ hr antes de acostarseTriasolam: 0.5 mg 15 minutos antes de acostarse0.5mg de triasolam = 30 mg de Flurazepam
BZD: REACCIONES ADVERSAS
SNC: Somnolencia, ataxia, fatiga, confusión mental, debilidad vértigo y síncope. Disartria, depresión mental, tendencias suicidas, alucinaciones, tendencias homicidas
GASTRO-INTESTINAL: náuseas, orexia o anorexia, constipación, aumento o disminución de peso, sequedad bucal, aumento de las secreciones bronquiales y salivales, sabor metálico o amargo en la boca.
REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD: urticaria, rash, prurito, fotosensibilidad.
OTROS: Aumento o disminución del líbido, alteraciones menstruales, ginecomastía, galactorrea.
BZD: REACCIONES ADVERSAS
DEPENDENCIA FISICA Y PSIQUICA Y TOLERANCIASíntomas de privación son similares a los de barbitúricos y alcohol.
Dolor y tromboflebitis con la administración parenteral ( atribuida al solvente utilizado). Excepto midazolam que se administra en solución acuosa.
Administración parenteral puede producir apnea, hipotensión, bradicardia o paro cardíaco, especialmente en pacientes debilitados.
BZD: CONTRAINDICACIONES
Pacientes debilitados o con alteraciones cardio-
vasculares (vía iv)
Shock, coma, depresión respiratoria
Pacientes con alteraciones hepáticas o renales
Pacientes con neurosis depresivas o reacciones
psicóticas en los cuales no existe ansiedad.
Intoxicación alcohólica aguda con signos vitales
deprimidos.
Hipersensibilidad a la droga
BZD: CONTRAINDICACIONES
Embarazo: algunos derivados ↑ riesgo de
malformaciones congénita. Presencia de grupo NO2
en aumentaría esta condición.
Hipotonía, hipo-actividad, apnea, hiperbilirrubinemia
y kernicterus en RN, (cuyas madres han recibido mas
de 30mg de diazepam poco antes del parto.
BZD: INTERACCIONES
Sinergismo con depresores del SNC, incluyendo antiepilépticos
y alcohol
Cigarro disminuye los efectos sedantes de los BZD
Disulfiram inhibe metabolismo de BZD excepto lorazepam y
oxazepam
Cimetidina y otros inhibidores del citocromo P-450 t½E de
BZD
Clorodiazepóxido y diazepam: efecto antparkinsoniano de L-
dopa.
Clonazepam disminuye los niveles plasmáticos de fenitoina.
Carbamazepina el metaboliso del clonazepam
Antiácidos: Al(OH)3 y Mg(OH)2 velocidad de absorción de
BZD
El clorodiazepóxido puede producir un falso resultado positivo
de gravidez.
ANTAGONISTA DOPAMINERGICO.
AGONISTA PARCIAL DE SEROTONINA
Sin afinidad sobre receptor del GABA.
ANSIOSELECTIVA.
N
NNN
N
O
O
BUSPIRONA
D. azaspirodecanodiona
ADME A: Oralrápida. Cmax: 0.7 a 3.7 hrs.
Alimentos velocidad de absorción
D: 95% UP (69% a albúmina,resto a una glicoproteína ácida). M: hepático extenso:
hidroxilados, glucuronidos 1-pirimidi-piperazina (activo y conc sérica >
buspirona)Buspirona y metab pasan a leche de rata y probablemente del humano
E: Renal principalmente metabolizada, también por las heces.
t½ de eliminación: Buspirona (2.4 a 2.7 hrs) metabolito activo (4.8 hrs), Pacientes sanos : 2 a 11 hrs.
BUSPIRONABUSPIRONAN
NNN
N
O
O
BUSPIRONA
REACCIONES ADVERSAS
CARDIOVASCULAR: Hipertensión, (atribuída a metabolito activo), Taquicardia (2%)
SNC: depresión, cefaleas, mareos, nerviosismo, alteraciones del sueño e insomnio. Altas dosis produce disforia, ansiedad.
EFECTOS EXTRAPIRAMIDALES: acatisia, temblores y rigidez en altas dosis de buspirona (2.4 g x día). Episodios mioclónicos, parestesias.
ALTERACIONES ENDOCRINAS Y METABOLICAS: Hiperprolactinemia sin ginecomastía
GASTROINTESTINAL: náuseas (8%), Sequedad bucal (3%), malestar abdominal (2%), constipación y vómitos (1% ).
RESPIRATORIO: Apnea
BUSPIRONABUSPIRONA
INTERACCIONES
Sinergismo con otros depresores del SNC
Hipertensión, si se lo administra junto a IMAO (antidepresivo o antiparkinsoniano)
Fluoxetina reduce el efecto ansiolítico de la buspirona
INTERACCIONES CON TEST DE LABORATORIO
Aumenta los niveles de prolactina, lo que evidenciaría su efecto de bloqueo dopaminérgico.
BUSPIRONABUSPIRONA
BUSPIRONA: DOSIS E INDICACIONES TERAPÉUTICAS
20 a 30 mg x día; dosis inicial no debe exceder de 15 mg día (5 mg 3v/d)
Tratamiento de la ansiedad y de la depresión (sobre todo si esta cursa con ansiedad).
Ha demostrado eficacia en pacientes autistas agresivos e hiperactivos en dosis de 15 mg por día.
Efectiva en el alivio de los síntomas asociados al síndrome de retirada de nicotina. Se utiliza hasta 60 mg por día.
Se ha utilizado con buenos resultados en el sindrome de abstinencia alcohólica.
NO ES EFECTIVA EN EL SINDROME DE ABSTINENCIA A BZD.
N
N
N
N
NO
O
O
CH3
N
Cl
ZOPICLONA
PROPIEDADES FARMACOCINETICAS Rápida absorción oral: Biodisponibildad: 80%
CMax: 1 hr t½: < 4 hrs
[ ] Plasmáticas: 60-70 g por Lt, c/ dosis de 7.5 mg oral
Distribución : SNC, Leche materna, Placenta, Glándulas salivales.
Unión a proteínas: 45%
t½: 1-2.4 hrs.
Dosis: 5-10mg
CICLOPIRROLONA O PIRROLOPIRAZINA •Agonista receptor BZD 1
ZOPICLONAZOPICLONA
N
N
N
N
NO
O
O
CH3
N
Cl
ZOPICLONA
PROPIEDADES FARMACOCINETICAS METABOLITOS:
* N-óxido de menor actividad que Zopiclona y t½ 3,5 - 6 hr
* N-desmetil inactivo.
Excreción: Renal
ZOPICLONAZOPICLONA
Hipnótico: 7,5 mg 30 a 60 minutos antes de acostarse.
*
N
NCH3
CH3CH
CO - NCH3
CH3
ZOLPIDEM
DERIVADO IMIDAZO-PIRIDINAAgonista receptor BZD 1
ZOLPIDEMZOLPIDEM
Rápidamente absorbido, 70% de biodisponibilidad
Extensamente metabolizado a nivel hepático sin generar metabolitos activos → oxidación e hidroxilación
Vida media: 2,1 hrs.
Excreción renal mayoritaria
Bajo potencial de tolerancia y dependencia en las dosis prescritas
Cefaleas y somnolencia residual
Dosis: 5mg en ancianos, 10 mg en adultos
N
NN
N
CN
CH3
O
CH3
ZALEPLON
ZALEPLONZALEPLON
Derivado pirazolo-pirimidina, agonista selectivo del receptor BZ 2
Inductor del sueño con bajo índice de dependencia en las dosis indicadasAbsorción rápida, alimentos ricos en lípidos interfieren con la absorción.
Biodisponibilidad 30% (efecto de primer paso)
Extenso metabolismo hepático
t½ eliminación : 1hr
Via de excreción principal: renal
Precaución en daño hepático y renal
Dosis: 5-10mg
20 mg intravenosa o 200 mg oral = [ ] plasmáticas de 255 g LtEfecto rápido 1-5’ después de la administración iv. t ½ ~ 1 hora.
Efecto del 1er paso 16% BiodisponibilidadMetabolizada en hígado por N-demetilación
Flumazenil antagoniza el efecto sedante, anticonvulsivante y relajante de la musculatura esquelética,NO antagoniza efecto amnésico de los derivadas BZD.
N
N
N
O
F
O
CH3
FLUMAZENIL
ANTAGONISTA COMPETITIVO DEL RECEPTOR DE BENZODIAZEPINAS
FLUMAZENILINDICACIONES TERAPEUTICAS
ENCEFALOPATÍA PORTAL SISTÉMICA: condición asociada con un aumento de la neurotransmisión inhibitoria GABAérgica.
Para revertir los efectos de las BZD.
Prevención y antagonismo de tolerancia a las BZD.
EFECTOS LATERALES:
Náuseas, vómitos. Alteraciones CV. Arritmias cardiacas. Flumazenil desplaza al agonista del receptor de BZD
se podría producir convulsiones como efecto del retiro del BZD
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